ES2265583T3 - 2"-oxo-voruscharina y derivados de la misma. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (Ver fórmula) en la que R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxitiocarbonilo, cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het1, Het1alquilo, Het1oxialquilo, Het1arilo, Het1aralquilo, Het1cicloalquilo, Het1carbonilo, Het1alcoxicarbonilo, Het1alquiltiocarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het1tiocarbonilo, Het1alcanoilo, Het1aralcanoilo, Het1ariloxialquilo, Het1alquiloxialquilo, Het1ariltioalquilo, Het1ariloxicarbonilo, Het1aralcoxicarbonilo, Het1aroilo, Het1oxialquilcarbonilo, Het1alquiloxialquilcarbonilo, Het1ariloxialquilcarbonilo, Het1carboniloxialquilo, Het1alquilcarboniloxialquilo, Het1aralquilcarboniloxialquilo, Het2alquilo; Het2oxialquilo, Het2alquiloxialquilo, Het2aralquilo, Het2carbonilo, Het2oxicarbonilo, Het2tiocarbonilo, Het2alcanoilo, Het2alquiltiocarbonilo, Het2alcoxicarbonilo, Het2aralcanoilo, Het2aralcoxicarbonilo, Het2ariloxicarbonilo, Het2aroilo, Het2ariloxialquilo, Het2ariltioalquilo, Het2oxialquilcarbonilo, Het2alquiloxialquilcarbonilo, Het2ariloxialquilcarbonilo, Het2carboniloxialquilo, Het2alquilcarboniloxialquilo, Het2aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo, aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR6=NR7 o CR6=N(OR7), con R6 y R7 siendo independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, Het1, Het1alquilo, Het1arilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, aquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y ariltiocarbonilamino.
Description
2''-oxo-voruscharina
y derivados de la misma
La presente invención se refiere a la nueva
2''-oxo-voruscharina y derivados de
la misma. Además, la presente invención se refiere a las
composiciones farmacéuticas que comprenden la nueva
2''-oxo-voruscharina o sus
derivados. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de
la 2''-oxo-voruscharina y sus
derivados, como un medicamento en la preparación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer. La presente invención también se
refiere a un procedimiento para tratar el cáncer.
Se sabe que las plantas de la familia
Asclepiadaceae son extremadamente venenosas. Un
representante bien conocido de la familia Asclepiadaceae es
Calotropis procera. Los extractos de la planta Calotropis
procera han sido utilizados tradicionalmente como un abortivo,
para infanticidio, para dolor reumático y para producir un purgante.
La planta es venenosa, pero ha sido utilizada en pequeñas
cantidades para remedios caseros para diversos padecimientos, y la
planta continúa siendo estudiada por sus propiedades anticoagulantes
y anticancerosas. Se sabe que los tallos, las flores y las hojas de
Calotropis procera contienen ciertos compuestos conocidos
como cardenólidos. Los ejemplos de glucósido de cardenólido
encontrados en C. procera incluyen asclepina, voruscharina,
uscharina, uscharidina, calotropina, calactina, calotoxina,
calotropagenina y uzarigenina. Recientemente, ha sido atribuida
actividad citotóxica a estos glucósidos de cardenólido, y éstos se
aprovechan en terapias humanas para el tratamiento de insuficiencias
cardíacas.
Se ha descrito que el cardenólido uscharina es
particularmente útil para fines médicos. La uscharina ha sido
aislada y se ha determinado su estructura química (estructura
I).
Estructura I:
uscharina
Se ha informado de que las composiciones que
comprenden uscharina o las sales de la misma se pueden utilizar para
el tratamiento de dolencias médicas relacionadas a la proliferación
celular. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 6.342.490 y el
documento WO-9852562 describen ambos composiciones
que comprenden uscharina o sales de la misma, y el uso de la
uscharina para combatir la proliferación celular, por ejemplo, en el
tratamiento del cáncer.
Algunos de los glucósidos de cardenólido
conocidos, por ejemplo, calotropina y uzarigenina, son citotóxicos
para los cultivos celulares, pero no se menciona que muestren
actividad inhibidora de los tumores in vivo. También, la
uscharina ha mostrado que tiene cierta actividad citotóxica sobre
células tumorales in vitro. Además, se ha descrito que la
uscharina tiene efectos inhibidores de los tumores, in vivo,
como se describe por ejemplo en la patente de EE.UU. 6.342.490. No
se ha informado hasta ahora de que derivados de la uscharina sean
útiles para aplicaciones médicas.
Cheung y col. (1983 J. Chem.. Soc. Perkin
Transactions 1: organic and bio-organic chemistry
(1971-1999) 812) 2827-235) describen
la estereoquímica de los glucósidos de cardenólido de
Asclepiadaceae, incluyendo la
19-desoxiuscharina, la uscharina y la
voruscharina.
En el documento US 5.645.988 se presentan
procedimientos para identificar fármacos con efectos selectivos
contra las células cancerosas. El fármaco indicado con 650362
muestra cierta similitud con la uscharina.
Un objetivo general de la presente invención es
proporcionar los nuevos glucósidos de cardenólido que tienen una
actividad citotóxica. Otro objetivo general de la presente
invención es proporcionar los nuevos glucósidos de cardenólidos,
ñeque pueden aprovecharse para aplicaciones médicas.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Fórmula
I
En la que R^{1} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxitiocarbonilo,
cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilalquilo,
ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo,
Het^{1}carbonilo, Het^{1}alcoxicarbonilo,
Het^{1}alquiltiocarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}tiocarbonilo, Het^{1}alcanoilo, Het^{1}aralcanoilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}aroilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{1}carboniloxialquilo,
Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}alquilo;
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}aralquilo,
Het^{2}carbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, Het^{2}tiocarbonilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}alquiltiocarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aralcoxicarbonilo, Het^{2}ariloxicarbonilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}carboniloxialquilo,
Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR^{6}=NR^{7} o
CR^{6}=N(OR^{7}), con R^{6} y R^{7} que se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno,
hidroxilo, alquilo, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}arilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo,
aquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquilsililoxi, arilsililoxi, alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, aralcanoiloxi, aroiloxi,
ariloxicarbonilalquiloxi, formiloxi, Het^{1}alquiloxi,
Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi, Het^{1}ariloxi,
Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi, Het^{1}carboniloxi,
Het^{1}oxicarboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{1}aroilo,
Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi, Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}aralquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en la que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{8}, SR^{8}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
SO_{2}N(OH)R^{8}, CN, CR^{8}=NR^{9},
S(O)R^{8}, SO_{2}R^{8},
CR^{8}=N(OR^{9}), N_{3}, NO_{2}, NR^{8}R^{9},
N(OH)R^{8}, C(O)R^{8},
C(S)R^{8}, CO_{2}R^{8},
C(O)SR^{8}, C(O)NR^{8}R^{9},
C(S)NR^{8}R^{9},
C(O)N(OH)R^{9},
C(S)N(OH)R^{8},
NR^{8}C(O)R^{9},
NR^{8}C(S)R^{9},
N(OH)C(O)R^{9},
N(OH)C(S)R^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10},
y NR^{8}C(S)NR^{9}R^{10},
N(OH)CO_{2}R^{8},
NR^{8}C(O)SR^{9},
N(OH)C(O)NR^{8}R^{9},
N(OH)C(S)NR^{8}R^{9},
NR^{8}C(O)N(OH)R^{9},
NR^{8}C(S)N(OH)R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9}, NHSO_{2}NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NHR^{9}, P(O)(OR^{8})(OR^{9}),
con t siendo un número entero entre 1 y 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} seleccionándose cada uno
independientemente del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo,
alquilo, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo,
alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{4} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, oxo, está reemplazado por un doble enlace entre
el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono sobre el anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno de la fórmula I; hidroxilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquenilo, alcanodiilo, alquiloxi,
alquiltio, alquilamino, alquiloxialquilo, arilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquilo, alcanoilo, cicloalquilcarbonilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquilamino,
cicloalquilalquilo, cicloalquilalcanoilo, arilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
aralcoxicarboniloxi, ariloxialquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio,
haloalquilamino, hidroxialquilo, aralcanoilo,
ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo,
Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}aroilo, Het^{2}, Het^{2}oxi, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}aralquilo, Het^{2}cicloalquilo,
Het^{2}arilo, Het^{2}alcanoilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
comprende alquilo, aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2},
cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituidos, en donde los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, ailaminioalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{11}, SR^{11}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}N(OH)R^{11}, CN, CR^{11}=NR^{12},
S(O)R^{11}, SO_{2}R^{11},
CR^{11}=N(OR^{12}), N_{3}, NO_{2}, NR^{11}R^{12},
N(OH)R^{11}, C(O)R^{11},
C(S)R^{11}, CO_{2}R^{11},
C(O)SR^{11}, C(O)NR^{11}R^{12},
C(S)NR^{11}R^{12},
C(O)N(OH)R^{12},
C(S)N(OH)R^{11},
NR^{11}C(O)R^{12},
NR^{11}C(S)R^{12},
N(OH)C(O)R^{12},
N(OH)C(S)R^{11},
NR^{11}CO_{2}R^{12},
NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, y
NR^{11}C(S)NR^{12}R^{13},
N(OH)CO_{2}R^{11},
NR^{11}C(O)SR^{12},
N(OH)C(O)NR^{11}R^{12},
N(OH)C(S)NR^{11}R^{12},
NR^{11}C(O)N(OH)R^{12},
NR^{11}C(S)N(OH)R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}NR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}NHR^{12}, P(O)(OR^{11})(OR^{12}), en
la que t es un número entero entre 1 y 2, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; y
en la que R^{5} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, oxo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcanodiilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, arilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquilo, alcanoilo, cicloalquilcarbonilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcanoilo, arilo,
aralquilo, arilalquenilo, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
aralcoxicarboniloxi, ariloxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,
aralcanoilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo,
Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}aroilo, Het^{2}, Het^{2}oxi, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}aralquilo, Het^{2}cicloalquilo,
Het^{2}arilo, Het^{2}alcanoilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
comprende alquilo, aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2},
cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituidos, en la que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, ailaminoalcoxi aralquilamino, ariloxialquilamino,
ariloxialquilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi,
ariltioalquilamino, aralquiltio, ariloxialquiltio,
arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo,
Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{11}, SR^{11}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}N(OH)R^{11}, CN, CR^{11}=NR^{12},
S(O)R^{11}, SO_{2}R^{11},
CR^{11}=N(OR^{12}), N_{3}, NO_{2}, NR^{11}R^{12},
N(OH)R^{11}, C(O)R^{11},
C(S)R^{11}, CO_{2}R^{11},
C(O)SR^{11}, C(O)NR^{11}R^{12},
C(S)NR^{11}R^{12},
C(O)N(OH)R^{12},
C(S)N(OH)R^{11},
NR^{11}C(O)R^{12},
NR^{11}C(S)R^{12},
N(OH)C(O)R^{12},
N(OH)C(S)R^{11},
NR^{11}CO_{2}R^{12},
NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, y
NR^{11}C(S)NR^{12}R^{13},
N(OH)CO_{2}R^{11},
NR^{11}C(O)SR^{12},
N(OH)C(O)NR^{11}R^{12},
N(OH)C(S)NR^{11}R^{12},
NR^{11}C(O)N(OH)R^{12},
NR^{11}C(S)N(OH)R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}NR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}NHR^{12}, P(O)(OR^{11})(OR^{12}), en
la que t es un número entero entre 1 y 2, R^{11},, R^{12} y
R^{13} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo.
En una realización, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{1} se selecciona
del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxi, tiocarbonilo,
cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilalquilo,
ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo,
Het^{1}carbonilo, Het^{1}alcoxicarbonilo,
Het^{1}alquiltiocarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}tiocarbonilo, Het^{1}alcanoilo, Het^{1}aralcanoilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}aroilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{1}carboniloxialquilo,
Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}aralquilo,
Het^{2}carbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, Het^{2}tiocabonilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}alquiltiocarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aralcoxicarbonilo, Het^{2}ariloxicarbonilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}carboniloxialquilo,
Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR^{6}=NR^{7} o
CR^{6}=N(OR^{7})
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquilsililoxi, arilsililoxi, alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, aralcanoiloxi, aroiloxi,
ariloxicarbonilalquiloxi, formiloxi, Het^{1}alquiloxi,
Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxi,
Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi, Het^{1}carboniloxi,
Het^{1}oxicarboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{1}aroilo,
Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi, Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}arilquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxilo,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en donde los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{8}, SR^{8}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
SO_{2}N(OH)R^{8}, CN, CR^{8}=NR^{9},
S(O)R^{8}, SO_{2}R^{8},
CR^{8}=N(OR^{9}), N_{3}, NO_{2}, NR^{8}R^{9},
N(OH)R^{8}, C(O)R^{8},
C(S)R^{8}, CO_{2}R^{8},
C(OR)SR^{8}, C(O)NR^{8}R^{9},
C(S)NR^{8}R^{9},
C(O)N(OH)R^{9},
C(S)N(OH)R^{8},
NR^{8}C(O)R^{9},
NR^{8}C(S)R^{9},
N(OH)C(O)R^{9},
N(OH)C(S)R^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10},
y NR^{8}C(S)NR^{9}R^{10},
N(OH)CO_{2}R^{8},
NR^{8}C(O)SR^{9},
N(OH)C(O)NR^{8}R^{9},
N(OH)C(S)NR^{8}R^{9},
NR^{8}C(O)N(OH)R^{9},
NR^{8}C(S)N(OH)R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9}, NHSO_{2}NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NHR^{9}, P(O)(OR^{8})(OR^{9}),
con t siendo un número entero entre 1 y 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} que siendo cada uno independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilo, alquiltiocarbonilamino y ariltiocarbonilamino;
y en la que R^{4} es oxo y R^{5} es
hidrógeno o alquilo.
En particular, la invención se refiere a un
compuesto que tiene la fórmula I anteriormente descrita, en la que
R^{1} es formilo (-CHO); en la que R^{2} y R^{3} son
hidroxilo; en la que R^{4} es oxo; y en la que R^{5} es
hidrógeno. Este compuesto particular es referido como
2''-oxo-voruscharina. De este modo,
la presente invención proporciona la nueva
2''-oxo-voruscharina y sus
derivados. De manera importante, estos compuestos muestran efectos
antitumorales citotóxicos in vitro así como in vivo, y
son en consecuencia muy adecuados para su uso en todo tipo de
aplicaciones terapéuticas como se describe más adelante.
Además, la presente invención se refiere a las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
anteriormente descritos. Adicionalmente, la presente invención se
refiere al uso de los compuestos como un medicamento para el
tratamiento de las enfermedades asociadas con la proliferación
celular, en particular para el tratamiento del cáncer. La presente
invención se refiere adicionalmente al uso de los compuestos
anteriormente descritos en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer, y un procedimiento para tratar el
cáncer.
La figura 1 representa la actividad antitumoral
del compuesto uscharina sobre seis líneas celulares cancerosas
humanas.
Las figuras 2 a 8 representan la actividad
antitumoral de los diferentes compuestos según la invención sobre
seis líneas celulares cancerosas humanas. La figura 2 representa la
actividad de la
2''-oxo-voruscharina. Las figuras 3,
4, 5, 6, 7 y 8 representan respectivamente la actividad de los
compuestos B, C, D, E, H e I.
La figura 9 compara la actividad citotóxica de
la uscharina y de la
2''-oxo-voruscharina sobre seis
líneas celulares cancerosas humanas. La figura 10 compara la
actividad citotóxica de la uscharina, la
2''-oxo-voruscharina y los
compuestos B, C, D, E, H e I sobre seis líneas celulares cancerosas
humanas.
Las figuras 11 y 12 representan los efectos del
compuesto uscharina y
2''-oxo-voruscharina respectivamente
sobre la cinética del ciclo celular de células cancerosas humanas
Hs683. Las figuras 13 y 14 representan los efectos del compuesto
uscharina y 2''-oxo-voruscharina,
respectivamente, sobre la cinética del ciclo celular de las células
cancerosas humanas J82. Las figuras 15 y 16 representan los efectos
del compuesto uscharina y
2''-oxo-voruscharina
respectivamente, sobre la cinética del ciclo celular de las células
cancerosas humanas HCT-15.
Las figuras 17 a la 22 representan los efectos
antitumorales del compuesto B sobre diferentes modelos de ratones
portadores de tumores. La figura 17 representa el efecto del
compuesto B a diferentes concentraciones sobre el tamaño tumoral de
ratones exportadores del tumor
MCF-7-TD5. La figura 18 representa
el efecto del compuesto B sobre el peso de los ratones portadores de
tumores MCF-7-TD5. La figura 19
representa el efecto del compuesto B a diferentes concentraciones
sobre el tamaño tumoral de ratones portadores del tumor C32. La
figura 20 representa el efecto del compuesto B sobre el peso de
ratones portadores de tumores C32. La figura 21 representa la tasa
de mortalidad de ratones portadores de tumores A549 después del
tratamiento con el compuesto B. La figura 22 representa el efecto
del compuesto B sobre el peso de ratones portadores de tumores
A549.
En una primera realización, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
Fórmula
I
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxitiocarbonilo,
cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo,
ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo,
Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}carbonilo, Het^{1}alcoxicarbonilo,
Het^{1}alquiltiocarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}tiocarbonilo, Het^{1}alcanoilo, Het^{1}aralcanoilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}aroilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{1}carboniloxialquilo,
Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}alquilo;
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}aralquilo,
Het^{2}carbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, Het^{2}tiocarbonilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}alquiltiocarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aralcoxicarbonilo, Het^{2}ariloxicarbonilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}carboniloxialquilo,
Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR^{6}=NR^{7} o
CR^{6}=N(OR^{7}), con R^{6} y R^{7} siendo
independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno,
hidroxilo, alquilo, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}arilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo,
aquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en donde R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquilsililoxi, arilsililoxi, alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, aralcanoiloxi, aroiloxi,
ariloxicarbonilalquiloxi, formiloxi, Het^{1}alquiloxi,
Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi, Het^{1}ariloxi,
Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi, Het^{1}carboniloxi,
Het^{1}oxicarboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{1}aroilo,
Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi, Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}aralquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{8}, SR^{8}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
SO_{2}N(OH)R^{8}, CN, CR^{8}=NR^{9},
S(O)R^{8}, SO_{2}R^{8},
CR^{8}=N(OR^{9}), N_{3}, NO_{2}, NR^{8}R^{9},
N(OH)R^{8}, C(O)R^{8},
C(S)R^{8}, CO_{2}R^{8},
C(O)SR^{8}, C(O)NR^{8}R^{9},
C(S)NR^{8}R^{9},
C(O)N(OH)R^{9},
C(S)N(OH)R^{8},
NR^{8}C(O)R^{9},
NR^{8}C(S)R^{9},
N(OH)C(O)R^{9},
N(OH)C(S)R^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10},
y NR^{8}C(S)NR^{9}R^{10},
N(OH)CO_{2}R^{8},
NR^{8}C(O)SR^{9},
N(OH)C(O)NR^{8}R^{9},
N(OH)C(S)NR^{8}R^{9},
NR^{8}C(O)N(OH)R^{9},
NR^{8}C(S)N(OH)R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9}, NHSO_{2}NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NHR^{9}, P(O)(OR^{8})(OR^{9}),
con t siendo un número entero entre 1 y 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} siendo cada uno independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{4} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, oxo, está reemplazado por un doble enlace entre
el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono sobre el anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno de la fórmula I: hidroxilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquenilo, alcanodiilo, alquiloxi,
alquiltio, alquilamino, alquiloxialquilo, arilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquilo, alcanoilo, cicloalquilcarbonilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquilamino,
cicloalquilalquilo, cicloalquilalcanoilo, arilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
aralcoxicarboniloxi, ariloxialquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio,
haloalquilamino, hidroxialquilo, aralcanoilo,
ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo,
Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}aroilo, Het^{2}, Het^{2}oxi, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}aralquilo, Het^{2}cicloalquilo,
Het^{2}arilo, Het^{2}alcanoilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
comprende alquilo, aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2},
cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituidos, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, ailaminoalcoxi aralquilamino, ariloxialquilamino,
ariloxialquilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi,
ariltioalquilamino, aralquiltio, ariloxialquiltio,
arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo,
Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{11}, SR^{11}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}N(OH)R^{11}, CN, CR^{11}=NR^{12},
S(O)R^{11}, SO_{2}R^{11},
CR^{11}=N(OR^{12}), N_{3}, NO_{2}, NR^{11}R^{12},
N(OH)R^{11}, C(O)R^{11},
C(S)R^{11}, CO_{2}R^{11},
C(O)SR^{11}, C(O)NR^{11}R^{12},
C(S)NR^{11}R^{12},
C(O)N(OH)R^{12},
C(S)N(OH)R^{11},
NR^{11}C(O)R^{12},
NR^{11}C(S)R^{12},
N(OH)C(O)R^{12},
N(OH)C(S)R^{11},
NR^{11}CO_{2}R^{12},
NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, y
NR^{11}C(S)NR^{12}R^{13},
N(OH)CO_{2}R^{11},
NR^{11}C(O)SR^{12},
N(OH)C(O)NR^{11}R^{12},
N(OH)C(S)NR^{11}R^{12},
NR^{11}C(O)N(OH)R^{12},
NR^{11}C(S)N(OH)R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}NR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}NHR^{12}, P(O)(OR^{11})(OR^{12}), en
la que t es un número entero entre 1 y 2, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; y
en la que R^{5} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, oxo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcanodiilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, arilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquilo, alcanoilo, cicloalquilcarbonilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcanoilo, arilo,
aralquilo, arilalquenilo, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
aralcoxicarboniloxi, ariloxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,
aralcanoilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo,
Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}aroilo, Het^{2}, Het^{2}oxi, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}aralquilo, Het^{2}cicloalquilo,
Het^{2}arilo, Het^{2}alcanoilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
comprende alquilo, aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2},
cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituidos, en la que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, ailaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
ariloxialquilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi,
ariltioalquilamino, aralquiltio, ariloxialquiltio,
arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo,
Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi
y Het^{2}oxi, OR^{11}, SR^{11}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}N(OH)R^{11}, CN, CR^{11}=NR^{12},
S(O)R^{11}, SO_{2}R^{11},
CR^{11}=N(OR^{12}), N_{3}, NO_{2}, NR^{11}R^{12},
N(OH)R^{11}, C(O)R^{11},
C(S)R^{11}, CO_{2}R^{11},
C(O)SR^{11}, C(O)NR^{11}R^{12},
C(S)NR^{11}R^{12},
C(O)N(OH)R^{12},
C(S)N(OH)R^{11},
NR^{11}C(O)R^{12},
NR^{11}C(S)R^{12},
N(OH)C(O)R^{12},
N(OH)C(S)R^{11},
NR^{11}CO_{2}R^{12},
NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, y
NR^{11}C(S)NR^{12}R^{13},
N(OH)CO_{2}R^{11},
NR^{11}C(O)SR^{12},
N(OH)C(O)NR^{11}R^{12},
N(OH)C(S)NR^{11}R^{12},
NR^{11}C(O)N(OH)R^{12},
NR^{11}C(S)N(OH)R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}NR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}NHR^{12}, P(O)(OR^{11})(OR^{12}), en
la que t es un número entero entre 1 y 2, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{1} se selecciona
del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxitiocarbonilo,
cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo,
ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo,
Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}carbonilo, Het^{1}alcoxicarbonilo,
Het^{1}alquiltiocarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}tiocarbonilo, Het^{1}alcanoilo, Het^{1}aralcanoilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}aroilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{1}carboniloxialquilo,
Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}aralquilo,
Het^{2}carbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, Het^{2}tiocabonilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}alquiltiocarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aralcoxicarbonilo, Het^{2}ariloxicarbonilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}carboniloxialquilo,
Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR^{6}=NR^{7} o
CR^{6}=N(OR^{7})
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquilsililoxi, arilsililoxi, alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, aralcanoiloxi, aroiloxi,
ariloxicarbonilalquiloxi, formiloxi, Het^{1}alquiloxi,
Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxi,
Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi, Het^{1}carboniloxi,
Het^{1}oxicarboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{1}aroilo,
Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi, Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}arilquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxilo,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{8}, SR^{8}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
SO_{2}N(OH)R^{8}, CN, CR^{8}=NR^{9},
S(O)R^{8}, SO_{2}R^{8},
CR^{8}=N(OR^{9}), N_{3}, NO_{2}, NR^{8}R^{9},
N(OH)R^{8}, C(O)R^{8},
C(S)R^{8}, CO_{2}R^{8},
C(OR)SR^{8}, C(O)NR^{8}R^{9},
C(S)NR^{8}R^{9},
C(O)N(OH)R^{9},
C(S)N(OH)R^{8},
NR^{8}C(O)R^{9},
NR^{8}C(S)R^{9},
N(OH)C(O)R^{9},
N(OH)C(S)R^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10},
y NR^{8}C(S)NR^{9}R^{10},
N(OH)CO_{2}R^{8},
NR^{8}C(O)SR^{9},
N(OH)C(O)NR^{8}R^{9},
N(OH)C(S)NR^{8}R^{9},
NR^{8}C(O)N(OH)R^{9},
NR^{8}C(S)N(OH)R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9}, NHSO_{2}NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NHR^{9}, P(O)(OR^{8})(OR^{9}),
con t siendo un número entero entre 1 y 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} siendo cada uno independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilo, alquiltiocarbonilamino y ariltiocarbonilamino;
y en la que R^{4} es oxo y R^{5} es
hidrógeno o alquilo.
Siempre que se use el término "sustituido"
en la presente invención, se entiende que indica que uno o más
hidrógenos sobre el átomo indicado en la expresión usando
"sustituido" es reemplazado con una selección del grupo
indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal
del átomo indicado, y que la sustitución dé como resultado un
compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo
suficientemente resistente para sobrevivir el aislamiento a un grado
útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación
dentro de un agente terapéutico.
Como se utiliza en este documento, el término
"halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es
genérico para flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" solo o en combinación,
significa radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o
ramificada que contienen de 1 a 10 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 1
a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
sec-butilo,
terc-butilo, 2-metilbutilo,
pentilo, iso-amilo, hexilo,
3-metilpentilo, octilo y similares.
El término "alquenilo", solo o en
combinación, define los radicales hidrocarburo de cadena lineal y
ramificada que contienen de 2 a aproximadamente 18 átomos de
carbono, preferentemente de 10 a 8 átomos de carbono, más
preferentemente 2-6 átomos de carbono, que contienen
al menos un doble enlace tal como por ejemplo, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
El término "alquinilo" solo o en
combinación, define los radicales hidrocarburo de cadena lineal y
ramificada que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, que contienen al
menos un triple enlace, más preferentemente de 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen
etinilo, propinilo, (propargilo), butinilo, pentinilo, hexinilo y
similares.
El término "cicloalquilo" solo o en
combinación, significa un radical alquilo monocíclico, bicíclico o
policíclico, saturado o parcialmente saturado, en el que cada resto
cíclico contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente
7 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo
monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Ejemplos de
radicales cicloalquilo policíclicos incluyen decahidronaftilo,
biciclo[5.4.0]undecilo, adamantilo, y similares.
El término "cicloalquilalquilo" significa
un radical alquilo como se define en este documento, en el cual al
menos un átomo de hidrógeno sobre el radical alquilo es reemplazado
por un radical cicloalquilo como se define en este documento.
Ejemplos de tales radicales cicloalquilalquilo incluyen
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo,
1-ciclohexiletilo,
2-ciclopentiletilo,
2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo,
ciclopentilpropilo, 3-ciclopentibutilo,
ciclohexilbutilo y similares.
El término "arilo" solo o en combinación se
entiende que incluye fenilo y naftilo, los cuales pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno,
hidroxilo, amino, nitro, ciano, haloalquilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilo, Het^{1}, amido, aminocarbonilo
opcionalmente mono o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, y
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxilo,
amino opcionalmente mono o disustituido, nitro, ciano,
haloalquilo(C_{1-6}), carboxilo,
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
cicloalquilo(C_{3-7}), Het^{1},
aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido, metiltio y
metilsulfonilo; con lo cual los sustituyentes opcionales sobre
cualquier grupo funcional amino son independientemente seleccionados
de alquilo, alquiloxi, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, fenilo,
feniloxi, feniloxialquilo, fenilalquilo, alquiloxicarbonilamino,
amino y aminoalquilo con lo cual cada uno de los grupos amino pueden
estar opcionalmente mono o, donde sea posible, disustituidos con
alquilo. Ejemplos de arilo incluyen los grupos fenilo,
p-tolilo, 4-metoxifenilo,
4-(terc-butoxi)fenilo,
3-metil-4-metoxifenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
3-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
3-acetamidofenilo,
4-acetamidofenilo,
2-metil-3-acetamidofenilo,
2-metil-3-aminofenilo,
3-metil-4-aminofenilo,
2-amino-3-metilfenilo,
2,4-dimetil-3-aminofenilo,
4-hidroxifenilo,
3-metil-4-hidroxifenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
3-amino-1-naftilo,
2-metil-3-amino-1-naftilo,
6-amino-2-naftilo,
4,6-dimetoxi-2-naftilo
y similares.
El término "aralquilo" solo o en
combinación, significa un alquilo como se define en este documento,
en el que un átomo de hidrógeno del alquilo es reemplazado con un
arilo como se define en este documento. Ejemplos de radicales
aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, dibencilmetilo,
metilfenilmetilo,
3-(2-naftil)-butilo, y
similares.
Como se utiliza en este documento, el término
"oxo" u "=O" forma un resto carbonilo con el átomo de
carbono al cual está enlazado. El término "formilo" o
"-CHO" es un resto aldehído mediante el cual el átomo de
carbono se une al átomo de carbono al cual está enlazado. Como se
utiliza en este documento, el término "formiloxi" u
"-OCHO" forma un resto éster fórmico mediante el cual el átomo
de oxígeno se une al átomo de carbono al cual está enlazado. Como
se utiliza en este documento, el término "carboxilo" o
"-COOH" es un resto ácido mediante la cual el átomo de carbono
se une al átomo de carbono al cual está enlazado.
El término "haloalquilo" solo o en
combinación, significa un radical alquilo que tiene el significado
como se definió anteriormente, en el que uno o más hidrógenos son
reemplazados por un halógeno, preferentemente, átomos de cloro o
flúor, más preferentemente átomos de flúor. Ejemplos de tales
radicales haloalquilo incluyen clorometilo,
1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y
similares.
El término "Het^{1}" solo o en
combinación, es definido como un heterociclo monocíclico, bicíclico
o policíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene
preferentemente 3 a 12 miembros en el anillo, más preferentemente de
5 a 10 miembros en el anillo y más preferentemente de 5 a 6 miembros
en el anillo, el cual contiene uno más heteroátomos como miembros en
el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el cual
está opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de carbono con
alquilo, alquiloxi, halógeno, hidroxilo, oxo, amino opcionalmente
mono o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono o
disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo
monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente
insaturado que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, que contiene
uno o más miembros heteroatómicos en el anillo, seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre, y mediante lo cual los sustituyentes
opcionales sobre cualquier grupo funcional amino son
independientemente seleccionados de alquilo, alquiloxi, Het^{2},
Het^{2}alquilo, Het^{2}oxi, Het^{2}oxialquilo, arilo, ariloxi,
ariloxialquilo, aralquilo, alquiloxicarbonilamino, amino y
aminoalquilo, por lo que cada uno de los grupos amino pueden estar
opcionalmente mono, o donde sea posible, disustituidos con
alquilo.
El término "Het^{2}" como un grupo o
parte de un grupo es definido como un heterociclo monocíclico,
bicíclico o tricíclico aromático que tiene preferentemente 3 a 12
miembros en el anillo, más preferentemente 5 a 10 miembros en el
anillo, y lo más preferentemente 5 a 6 miembros en el anillo, el
cual contiene uno o más heteroátomos como miembros en el anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está
opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de carbono con
alquilo, alquiloxi, halógeno, hidroxilo, amino opcionalmente mono o
disustituido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido,
metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1}, y un heterociclo
monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 12
miembros en el anillo; mediante lo cual los sustituyentes opcionales
sobre cualquier grupo funcional amino se seleccionan
independientemente de alquilo, alquiloxi, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, arilo, ariloxi,
ariloxialquilo, aralquilo, alquiloxicarbonilamino, amino y
aminoalquilo en el que cada uno de los grupos amino puede estar
opcionalmente mono, o donde sea posible, disustituido con
alquilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi",
solos o en combinación significan un radical éter de alquilo en el
que el término alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos
de radicales éter de alquilo adecuados incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
iso-butoxi,
sec-butoxi,
terc-butoxi, hexanoxi y similares.
El término "ariltioalcoxi" significa alcoxi
como se define en este documento, en el que un átomo de hidrógeno
del alquilo es reemplazado por un ariltio como se define en este
documento. Ejemplos de radicales (ariltio)alcoxi incluyen
2-(feniltio)-etoxi, y similares.
El término "alcanoilo" o
"alquilcarbonilo", solo o en combinación significa un radical
acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico, ejemplos de los cuales
incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo,
4-metilvalerilo, y similares.
El término "alquilamino" significa un
radical alquilamino, en el que el término "alquilo" es definido
como se describió anteriormente. Los ejemplos de radicales
alquilamino incluyen metilamino (NHCH_{3}), etilamino
(NHCH_{2}CH_{3}), n-propilamino, isopropilamino,
n-butilamino, isobutilamino,
sec-butilamino,
terc-butilamino,
n-hexilamino, y similares.
El término "alquiltio" significa un radical
tioéter de alquilo, en el que el término "alquilo" es como se
definió anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiltio incluyen
metiltio (SCH_{3}), etiltio (SCH_{2}CH_{3}),
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio,
terc-butiltio, n-hexiltio, y
similares.
El término "aminoalcanoilo" significa un
grupo acilo derivado de un ácido alquilcarboxílico sustituido con
amino, en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario,
secundario o terciario que contiene sustituyentes seleccionados de
radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, y similares.
El término "aminocarbonilo" solo o en
combinación, significa un grupo carbonilo (carbamoilo) sustituido
con amino, en el que el grupo amino puede ser un grupo amino
primario, secundario, terciario que contiene sustituyentes
seleccionados de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo y similares.
El término "aralcanoilo" significa un
radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con
arilo, tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo
(hidrocinamoilo), 4-fenilbutirilo,
(2-naftil)acetilo,
4-clorohidrocinamoilo,
4-aminohidrocinamoilo,
4-metoxihidrocinamoilo, y similares.
El término "aralcoxi" significa alcoxi como
se define en este documento, en el que un átomo de hidrógeno del
alquilo es reemplazado por un grupo arilo como se define en este
documento. Ejemplos de radicales aralcoxi incluyen
2-feniletoxi,
2-fenil-1-propoxi, y
similares.
El término "aralcoxicarbonilo" solo o en
combinación, significa un radical de fórmula
aralquil-O-C(O)-
en el cual el término "aralquilo" tiene el significado dado
anteriormente. Ejemplos de un radical aralcoxicarbonilo son
benciloxicarbonilo y
4-metoxifenilmetoxicarbonilo.
El término "aralquilamino" significa
alquilamino como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un arilo como se define en
este documento. Ejemplos de radicales aralquilamino incluyen
2-fenetilamino,
4-fenil-n-butilamino,
y similares.
El término "aralquiltio" significa
alquiltio como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un radical arilo como se
define en este documento. Ejemplos de radicales aralquiltio
incluyen
3-fenil-2-propiltio,
2-(2-naftil)-etiltio, y
similares.
El término "aroilo" significa un radical
acilo derivado de uno ácido arilcarboxílico, teniendo arilo el
significado dado anteriormente. Ejemplos de tales radicales ácido
arilcarboxílico incluyen el ácido benzoico o naftoico sustituido o
no sustituido, tales como benzoilo, 4-clorobenzoilo,
4-carboxibenzoilo,
4-(benciloxicarbonil)benzoilo, 1-naftoilo,
2-naftoilo,
6-carboxi-2-naftoilo,
6-(benciloxicarbonil)-2-naftoilo,
3-benciloxi-2-naftoilo,
3-hidroxi-2-naftoilo,
3-(benciloxiformamido)-2-naftoilo y
similares.
El término "arilaminoalcoxi" significa
alcoxi como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un arilamino como se define
en este documento. Ejemplos de radicales (arilamino)alcoxi
incluye 2-(fenilamino)-etoxi,
2-(2-naftilamino)-1-butoxi,
y similares.
El término "arilaminoalquilo" significa
alquilo como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un arilamino como se define
en este documento. Ejemplos de radicales arilaminoalquilo incluyen
fenilaminoetilo,
4-(3-metoxifenilamino)-1-butilo,
y similares.
El término "arilaminoalquilamino" significa
alquilamino como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un arilamino como se define
en este documento. Ejemplos de radicales
(arilamino)alquilamino incluyen
3-(naftilamino)-propilamino,
4-(fenilamino)-1-butilamino, y
similares.
El término "arilaminoalquiltio" significa
ariltio como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un arilamino como se define
en este documento. Ejemplos de radicales
(arilamino)alquiltio incluyen
2-(fenilamino)-etiltio,
3-(2-naftilamino)-n-propiltio,
y similares.
El término "ariloxi" significa un radical
de fórmula aril-O- en el cual el término
arilo tiene el significado dado anteriormente.
El término "ariloxialcanoilo" significa un
radical acilo de fórmula
aril-O-alcanoilo en el que el
alquilo y el alcanoilo tienen el significado dado anteriormente.
El término "ariloxialcoxi" significa alcoxi
como se define en este documento, en el que un átomo de hidrógeno
del alquilo es reemplazado por un ariloxi como se define en este
documento. Ejemplos de radicales (ariloxi)alcoxi incluyen
2-fenoxietoxi,
4-(3-aminofenoxi)-1-butoxi,
y similares.
El término "ariloxialquilo" significa
alquilo como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un ariloxi como se define
en este documento. Ejemplos de radicales ariloxialquilo incluyen
fenoxietilo,
4-(3-aminofenoxi)-1-butilo,
y similares.
El término "ariloxialquilamino" significa
alquilamino como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un radical ariloxi como se
define en este documento. Ejemplos de radicales
(ariloxi)alquilamino incluyen
3-fenoxi-n-propilamino,
4-fenoxibutilamino, y similares.
El término "ariloxialquiltio" significa
alquiltio como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un ariloxi como se define
en este documento. Ejemplos de radicales (ariloxi)alquiltio
incluyen 3-fenoxipropiltio,
4-(2-fluorofenoxi)-butiltio, y
similares.
El término "ariltioalquilamino" significa
alquilamino como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un ariltio como se define
en este documento. Ejemplos de radicales
(ariltio)alquilamino incluyen
2-(feniltio)-etilamino, y similares.
El término "ariltioalquiltio" significa
alquiltio como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un ariltio como se define
en este documento. Ejemplos de radicales (ariltio)alquiltio
incluyen 2-(naftiltio)-etiltio,
3-(feniltio)-propiltio, y similares.
El término "cicloalquilalcoxicarbonilo"
significa un grupo acilo derivado de un ácido
cicloalquilalcoxicarboxílico de fórmula
cicloalquilalquilo-O-COOH en el que
el cicloalquilalquilo tiene el significado dado anteriormente.
El término "cicloalquilcarbonilo" significa
un grupo acilo derivado de un ácido monocíclico o
cicloalcanocarboxílico con puente, tal como ciclopropilcarbonilo,
ciclohexilcarbonilo, adamantilcarbonilo, y similares, o a partir de
un ácido cicloalcancarboxílico monocíclico
benzo-fusionado el cual está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo,
alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, haloalquilo,
carboxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
alcanoilamino, amido, amino mono y
dialquil-sustituido, amido mono y
dialquil-sustituido y similares, tales como
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo,
2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo.
El término "Het^{2}alcoxi" significa
alcoxi como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un Het^{2} como se define
en este documento. Ejemplos de radicales Het^{2}alcoxi incluyen
2-piridilmetoxi,
2-(1-imidazolil)butoxi, y similares.
El término "Het^{2}alquilo" significa
alquilo como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un Het^{2} como se define
en este documento. Ejemplos de radicales Het^{2}alquilo incluyen
2-piridilmetilo,
3-(4-tiazolil)-propilo, y
similares.
El término "Het^{2}alquilamino" significa
alquilamino como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un Het^{2} como se define
en este documento. Ejemplos de radicales Het^{2}alquilamino
incluyen 4-piridimetilamino,
3-(2-furanil)-propilamino, y
similares.
El término "Het^{2}alquiltio" significa
alquiltio como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno del alquilo es reemplazado por un Het^{2} como se define
en este documento. Ejemplos de radicales Het^{2}alquiltio
incluyen 3-piridilmetiltio,
3-(4-tiazolil)-propiltio, y
similares.
El término "Het^{2}amino" significa
Het^{2} como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno sobre el anillo de Het^{2} es reemplazado por un
nitrógeno. Radicales Het^{2}amino incluyen, por ejemplo,
4-tiazolilamino, 2-piridilamino, y
similares.
El término "Het^{2}oxi" significa
Het^{2} como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno sobre el anillo de Het^{2} es reemplazado por un
oxígeno. Radicales Het^{2}oxi incluyen por ejemplo,
4-piridiloxi, 5-quinoliloxi, y
similares.
El término "Het^{2}oxicarbonilo"
significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico
representado por Het^{2}-O-COOH en
el que Het^{2} tiene el significado dado anteriormente.
El término "Het^{2}tio" significa
Het^{2} como se define en este documento, en el que un átomo de
hidrógeno sobre el anillo de Het^{2} es reemplazado por un azufre.
Radicales Het^{2}tio incluyen, por ejemplo,
3-piridiltio, 3-quinoliltio,
4-imidazoliltio, y similares.
El término "Het^{1}alcanoilo" es un
radical acilo derivado de un ácido alquilcarboxílico sustituido con
Het^{1} en el que Het^{1} tiene el significado dado
anteriormente.
El término "Het^{1}alcoxicarbonilo"
significa un grupo acilo derivado de
Het^{1}-O-COOH en el que Het^{1}
es como se definió anteriormente.
Como se utiliza anteriormente en este documento,
el término "uno o más" cubre la posibilidad de que todos los
átomos de carbono disponibles, donde sea apropiado, estén
sustituidos, preferentemente uno, dos o tres. Cuando cualquier
variable, por ejemplo, halógeno o alquilo, aparece más de una vez en
cualquier constituyente, cada definición es independiente.
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De acuerdo con otra realización más, la presente
invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, en la
que R^{1} se selecciona del grupo que comprende hidrógeno,
alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxiarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi cicloalquilalquiloxi,
aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, ariloxicarbonilalquiloxi,
formiloxi, Het^{1}alquiloxi, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi,
Het^{1}ariloxi, Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi,
Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi, Het^{1}aralcanoiloxi,
Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi,
Het^{2}oxialquiloxi, Het^{2}aralquiloxi,
Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independiente del grupo indicado en la reivindicación 1; y
en la que R^{4} se selecciona del grupo que
comprende oxo, hidroxialquilo, alquilo, alquenilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo y R^{5} es hidrógeno,
oxo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alquenilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo.
De acuerdo con una realización adicional, la
presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula
I, en la que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi,
aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, ariloxicarbonilalquiloxi,
formiloxi, Het^{1}alquiloxi, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi,
Het^{1}arilo, Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi,
Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi, Het^{1}aralcanoiloxi,
Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{2}oxi, Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}aralquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo indicado anteriormente;
y
en la que R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno
o alquilo.
Según una realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, en la
que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alcanoilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo,
arilcarbonilo, ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo,
formilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
formiloxi, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcalnoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo indicado anteriormente;
y
en la que R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno
o alquilo.
Según otra realización preferida más, la
presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I,
en la que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo,
aralquilo, arilalquenilo, ariltioalquilo, carboxilo, formilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado anteriormente; en la que R^{2} y
R^{3} son hidroxilo, y en la que R^{4} es oxo y R^{5} es
hidrógeno.
Según una realización aún más preferida, la
presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I
en la que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquilalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, carboxilo, formilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado anteriormente; en la que R^{2} y
R^{3} son hidroxilo, R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno.
El compuesto aún más preferido según la
invención tiene un radical R^{1} que se selecciona del grupo que
comprende alquilo, carboxilo, formilo; un grupo R^{2} y R^{3}
que es hidroxilo; un grupo R^{4} que es oxo y un R^{5} que es
hidrógeno.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, en la
que R^{1} es formilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} que
es oxo y R^{5} es hidrógeno. Este compuesto particular es
referido en este documento como
2''-oxo-voruscharina y es
representado por la fórmula II:
Fórmula II:
2''-oxo-voruscharina
Según otra realización adicional, la presente
invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, en la
que R^{1} se selecciona del grupo que comprende hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, hidroxialquilo,
alquiltioalquilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltioalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
formiloxi, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcalnoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo indicado en la
reivindicación 1; y
en la que R^{4} es oxo, hidroxialquilo,
alquilo, alquenilo, arilcarbonilarilo, alquilcarbonilalquilo y
R^{5} es hidrógeno o alquilo.
En otra realización preferida adicional, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la
que R^{1} se selecciona del grupo que comprende hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiltioalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, ariltioalquilo,
carboxilo, formilo, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en la que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo y en la que R^{4} es
hidroxialquilo, arilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo y
R^{5} es hidrógeno.
En una realización más preferida, el compuesto
de fórmula I tiene R^{1} que se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, carboxilo, formilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en la que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es hidroxialquilo,
arilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo y R^{5} es
hidrógeno.
En particular, la presente invención se refiere
a los compuestos de fórmula I en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende alquilo, hidroxialquilo, carboxilo, formilo; en
la que R^{2} y R^{3} son hidroxilo, y en la que R^{4} es
arilcarbonilalquilo, y R^{5} es hidrógeno. Más en particular, la
presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en la
que R^{1} es hidroxialquilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo,
R^{4} es arilcarbonilalquilo, y R^{5} es hidrógeno.
La presente invención está dirigida a
proporcionar nuevos glucósidos de cardenólido, los cuales tienen una
actividad citotóxica, y los cuales pueden consecuentemente usarse en
aplicaciones médicas.
Como se explicó anteriormente, la presente
invención proporciona la nueva
2''-oxo-voruscharina y sus
derivados. En otro aspecto, la presente invención también se refiere
a los nuevos derivados del glucósido de cardenólido uscharina de
C. procera. Los nuevos derivados de uscharina según la
invención pueden ser extraídos de la planta o sintetizados.
En otra realización, la presente invención se
refiere por lo tanto a un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Fórmula
I
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, sililoxialquilo, carboxilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}alquiltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} tienen la misma
definición que se ha indicado anteriormente;
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo como se ha indicado
anteriormente, y
en la que R^{4} y R^{5} son hidrógeno o
alquilo.
En una realización preferida el derivado de
uscharina según la invención es un compuesto que tiene la fórmula I,
en la que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alcanoilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo,
arilcarbonilo, ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, sililoxialquilo,
carboxilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
CR^{6}=NR^{7}, CR^{6}=N(OR^{7}), con R^{6} y
R^{7} siendo independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo, alquinilo,
aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
alquiltiocarbonilamino y ariltiocarbonilamino; en la que R^{2} y
R^{3} tienen la misma definición que se indicó anteriormente; en
la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo como se indicó anteriormente, y en la que R^{4} y R^{5}
son hidrógeno o alquilo.
En una realización aún más preferida, la
invención se refiere a un derivado de uscharina que tiene la fórmula
Ia, en la que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo,
aralquilo, arilalquenilo, ariltioalquilo, sililoxialquilo,
carboxilo, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado anteriormente; en la que R^{2} y
R^{3} son hidroxilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno o
alquilo.
En otra realización preferida, la invención se
refiere a un derivado de uscharina que tiene la fórmula Ia, en la
que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquilalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, carboxilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{12}ariloxialquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado anteriormente; en la que R^{2} y
R^{3} son hidroxilo, y en la que R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
hidrógeno.
Otra realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la fórmula Ib
Fórmula
Ib
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, sililoxialquilo, carboxilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo como se indicó anteriormente,
en la que R^{2} y R^{3} son hidroxilo, y en
donde R^{4} es reemplazado por un doble enlace entre el átomo de
nitrógeno y el átomo de carbono del anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno de la fórmula I; y en la que R^{5} es
hidrógeno.
De acuerdo con esta realización, este compuesto
puede ser también representado por la fórmula III:
Fórmula
III
En una realización adicional, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula III en la que R^{1}
se selecciona del grupo que comprende alquenilo, alquinilo,
alquiloxialquilo, cicloalquilalquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, carboxilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo indicado
anteriormente.
Ejemplos no limitantes de compuestos según la
presente invención incluyen el compuesto de fórmula I en la que
R^{1} es formilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es oxo
y R^{5} es hidrógeno; el compuesto de fórmula I en la que R^{1}
es hidroximetileno, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es
fenilcarbonilmetileno y R^{5} es hidrógeno, el compuesto de
fórmula I con R^{1} siendo hidroximetileno, R^{2} y R^{3} son
hidroxilo, R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno, el compuesto de
fórmula I con R^{1} siendo acetiloximetileno, R^{2} y R^{3}
son hidroxilo, R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno; el compuesto
de fórmula I en la que R^{1} es benzoiloximetileno, R^{2} y
R^{3} son hidroxilo, R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno; el
compuesto de fórmula I en la que R^{1} es hidroximetileno, R^{2}
y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es reemplazado por un doble enlace
entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno de la fórmula I; y R^{5} es
hidrógeno; el compuesto de fórmula I en la que R^{1} es
acetiloximetileno, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es
reemplazado por un doble enlace entre el átomo de nitrógeno y el
átomo de carbono del anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de
la fórmula I; y R^{5} es hidrógeno; el compuesto de la fórmula I
en la que R^{1} es benzoiloximetileno, R^{2} y R^{3} son
hidroxilo, R^{4} es reemplazado por un doble enlace entre el átomo
de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno de la fórmula I; y R^{5} es hidrógeno.
Siempre que se usen de aquí en adelante, el
término "compuestos de la invención" o "derivados" o
"análogos" o un término similar, se entiende que incluye los
compuestos de fórmula general I, fórmula II o fórmula III, es decir,
la 2''-oxo-voruscharina y sus
derivados, los derivados de uscharina y cualquier subgrupo de los
mismos. Este término también se refiere a los compuestos como se
describen en la Tabla A y sus N-óxidos, sales, formas
estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y
metabolitos, así como sus derivados de nitrógeno cuaternizado. Se
entiende que las formas de N-óxido de dichos compuestos
comprenden los compuestos en los que uno o varios átomos de
nitrógeno son oxidados al denominado N-óxido.
El término "profármaco" como se utiliza en
este documento, significa los derivados farmacológicamente
aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, tal que el
producto de biotransformación in vivo resultante del derivado
es el fármaco activo. La referencia de Goodman y Gilman (The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª Ed.,
McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of
Drugs", p. 13-15) que describe los profármacos en
general, se incorpora por referencia en este documento. Los
profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse
modificando grupos funcionales presentes en el componente, de tal
manera que las modificaciones son escindidas, ya se en manipulación
rutinaria o in vivo, hasta el compuesto progenitor. Ejemplos
típicos de profármacos se describen por ejemplo en los documentos
WO99/33795, WO99/33815, WO99/33793 y WO99/33792 todos incorporados
por referencia en este documento. Los profármacos se caracterizan
por una excelente solubilidad en agua, biodisponibilidad
incrementada y son fácilmente metabolizados hasta los inhibidores
activos in vivo.
Los compuestos según la invención pueden también
existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no son
indicadas explícitamente en los compuestos descritos aquí, se
pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
El término formas estereoquímicamente isoméricas
de los compuestos según la invención, como se utiliza en este
documento, define todos los posibles compuestos constituidos por los
mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces, pero que
tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son
intercambiables, las cuales pueden poseer los compuestos de la
presente invención. A no ser que se mencione o se indique de otro
modo, la designación química de un compuesto en este documento
abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente
isoméricas, las cuales puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla
puede contener uno de los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la
estructura molecular básica de dicho compuesto. Se entiende que
todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
la invención, ya sea en forma pura o mezcladas entre sí están
abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Para el uso terapéutico, las sales de los
compuestos según la invención son aquellas en las que el ion
contrario es farmacéutica o fisiológicamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención, es decir, en forma de productos
solubles o dispersables en agua o en aceite, incluyen las sales no
tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se
forman por ejemplo a partir de ácidos o bases orgánicas o
inorgánicas. Ejemplos de tales sales por adición de ácido incluyen
acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato,
bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato,
fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato,
metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato,
oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,
succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales
de base incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino
tales como las sales de sodio y potasio, las sales de metal
alacalinotérreo tales como las sales de calcio y magnesio, las
sales con bases orgánicas tales como las sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y las sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así
sucesivamente. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno
pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo
inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de
etilo, de propilo y de butilo; los sulfatos de dialquilo como de
dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de
cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de
laurilo, de miristilo y de estearilo, haluros de aralquilo como los
bromuros de bencilo y de fenetilo, y otros. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sulfato y de
etanolato.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos según la invención se refieren a los ésteres no tóxicos,
preferentemente los ésteres de alquilo tales como los ésteres de
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo, de
los cuales el éster metílico es preferido. No obstante, otros
ésteres tales como el fenil-alquilo, pueden ser
empleados, si se desea.
Los compuestos según la invención muestran
actividades citotóxicas, lo cual implica que pueden ser usados en
diversas aplicaciones médicas. Como se demuestra en los ejemplos
dados a continuación, los compuestos según la invención tienen
actividad antitumoral in vitro.
Además, los compuestos según la invención
muestran un bajo nivel de toxicidad. La "toxicidad" está
relacionada al efecto perjudicial que un compuesto puede mostrar
sobre células, tejidos u órganos sanos. El nivel de toxicidad de
los compuestos según la invención es sorprendentemente bajo. Los
compuestos según la invención combinan las características
esenciales de una buena actividad antitumoral y un bajo nivel de
toxicidad. En consecuencia, los compuestos según la invención
pueden ser utilizados en composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de diversas enfermedades. Además, debido a que éstos
tienen un bajo nivel de toxicidad, los compuestos según la invención
pueden ser utilizados durante periodos más prolongados de
tratamientos.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica de un
compuesto según a la invención. Más en particular, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de la
2''-oxo-voruscharina y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se utiliza en este documento, significa aquella
cantidad del compuesto o del componente activo o del componente
farmacéutico que obtiene la respuesta biológica o medicinal en un
tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por un
investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, que
incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que se trata.
La composición farmacéutica puede ser preparada
de una manera conocida per se para un experto en la materia.
Para este propósito, al menos un compuesto según la invención que
tiene la fórmula I o cualquier subgrupo o derivado del mismo, uno o
más excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en
combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, son llevados
a una forma de administración o forma de dosificación adecuada, que
puede ser luego utilizada como un producto farmacéutico en medicina
humana o en medicina veterinaria.
Formas particulares de la composición
farmacéutica pueden ser, por ejemplo, soluciones, suspensiones,
emulsiones, cremas, comprimidos, cápsulas, pulverizadores nasales,
liposomas o microdepósitos, especialmente composiciones en forma
oralmente ingerible o inyectable estéril, por ejemplo, como
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles o
supositorios. La forma preferida de la composición preferida
contemplada es la forma sólida seca, la cual incluye cápsulas,
gránulos, comprimidos, píldoras, bolos y polvos. El portador sólido
puede comprender uno o más excipientes, por ejemplo lactosa,
cargas, agentes desintegradores, aglutinantes, por ejemplo,
celulosa, carboximetilcelulosa o almidón o agentes
anti-adherentes, por ejemplo estearato de magnesio,
para prevenir que los comprimidos se adhieran al equipo de
fabricación de comprimidos. Los comprimidos, píldoras y bolos
pueden ser formados para desintegrarse rápidamente o para
proporcionar liberación lenta del ingrediente activo.
Con el fin de aumentar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de una composición farmacéutica según
la invención, puede ser ventajoso emplear \alpha-,
\beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus
derivados. Además, los codidisolventes tales como alcoholes pueden
mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos. En la
preparación de composiciones acuosas, la adición de las sales de los
compuestos de la invención es obviamente más adecuada debido a su
solubilidad incrementada en agua.
Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha-,
\beta- o \gamma-ciclodextrinas (CD) o
éteres y éteres mixtos de las mismas, en los que uno o más de los
grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la
ciclodextrina están sustituidos con alquilo, particularmente metilo,
etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD
aleatoriamente metilada; hidroxialquilo, particularmente
hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo,
particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo,
particularmente acetilo; alquiloxicarbonilalquilo o
carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo o
carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente
2-acetiloxipropilo. Especialmente dignos de mención
como formadores de complejos y/o solubilizadores son
\beta-CD, \beta-CD
aleatoriamente metiladas,
2,6-dimetil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\gamma-CD,
2-hidroxipropil-\gamma-CD
y
(2-carboximetoxi)propil-\beta-CD,
y en particular
2-hidroxipropil-\beta-CD
(2-HP-\beta-CD).
El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los que
al menos dos grupos hidroxilo de la ciclodextrina están eterificados
con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e
hidroxietilo. Una manera interesante de formular los compuestos
según la invención en combinación con una ciclodextrina o un
derivado de la misma, ha sido descrita en el documento EPA721.331.
Aunque las formulaciones descritas en ese documento son con
ingredientes activos antifúngicos, éstos son igualmente interesantes
para formular los compuestos según la invención. Dichas
formulaciones pueden hacerse también más gratas al paladar mediante
la adición de edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente
aceptables.
Más en particular, las composiciones pueden ser
formuladas en una formulación farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de partículas constituidas por una
dispersión sólida de los compuestos de la invención, y uno o más
polímeros solubles en agua, farmacéuticamente aceptables.
El término "una dispersión sólida" define
un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o
gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en los que un
componente es dispersado más o menos uniformemente por todo el otro
componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los
componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme
u homogéneo en su totalidad, o consiste en una fase como se define
en termodinámica, tal dispersión sólida es denominada como "una
solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos
preferidos debido a que los componentes en ellas son usualmente
fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se les
administran. El termino "una dispersión sólida" también
comprende las dispersiones que son menos homogéneas a todo lo largo
de las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y
físicamente uniformes en su totalidad, o comprenden más de una
fase.
El polímero soluble en agua es convenientemente
un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s
cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20°C. Polímeros
preferidos solubles en agua son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC.
HPMC que tiene un grado de sustitución de metoxi de aproximadamente
0,8 a aproximadamente 2,5, y una sustitución molar de hidroxipropilo
de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0, y son en general
solubles en agua. El grado de sustitución de metoxi se refiere al
número promedio de grupos éter de metilo presentes por unidad de
anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de
hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de
propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de
la molécula de celulosa. Los compuestos según la invención como se
definieron anteriormente en este documento, pueden ser preparados
preparando en primer lugar una dispersión sólida de los compuestos
según la invención, y luego triturando o moliendo opcionalmente esa
dispersión. Existen diversas técnicas para la preparación de
dispersiones sólidas, incluyendo extrusión en forma fundida, secado
por pulverización y evaporación de solución, siendo preferida la
extrusión en forma fundida.
Puede ser conveniente además formular los
compuestos según la invención en la forma de nanopartículas que
tienen un modificador superficial adsorbido sobre la superficie de
las mismas, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de
partícula promedio eficaz de 1000 nm. Los modificadores de la
superficie adecuados, pueden ser preferentemente seleccionados de
excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales
excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso
molecular, productos naturales y tesioaactivos. Los modificadores
de la superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y
aniónicos.
Otra manera interesante de formular los
compuestos según la invención implica una composición farmacéutica
mediante la cual los compuestos son incorporados en polímeros
hidrofílicos, y aplicar esta mezcla como una película de
recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo así una
composición con buena biodisponibilidad, que puede ser
convenientemente fabricada y que es adecuada para preparar formas de
dosis farmacéutica para la administración oral. Dichas perlas
comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una
película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente
antirretroviral y (c) una capa polimérica de recubrimiento de
sellado. Los materiales adecuados para el uso como núcleos en las
perlas son variados, con la condición de que dichos materiales sean
farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza
apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias
inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los
mismos.
Otra característica importante atribuida a los
compuestos según la invención es su amplia posibilidad de
aplicación. Los compuestos según la invención son altamente activos
contra diversos tipos de cánceres. Como se mostrará en los ejemplos
descritos más adelante, los compuestos según la invención ejercen
efectos antitumorales significativos sobre diversos modelos
tumorales probados, incluyendo glioma, cáncer de colon, de pulmón y
de vejiga (ver ejemplos). De manera importante, los compuestos
según la invención muestran actividad anti-tumoral
sobre una amplia gama de tipos de tumores histológicos.
\newpage
Por lo tanto, debido a sus propiedades
farmacológicas favorables, los compuestos de acuerdo con la presente
invención son particularmente adecuados para el uso como
medicamentos en el tratamiento de individuos que sufren de
enfermedades asociadas con la proliferación celular. En otra
realización más, los compuestos según la presente invención son
utilizados como un medicamento. En otra realización más, los
compuestos según la presente invención son utilizados en la
preparación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con
la proliferación celular. En particular, los compuestos de acuerdo
con la presente invención son utilizados en la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer.
El término "individuo", como se usa en este
documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y lo
más preferentemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento,
observación y experimentación.
El término "enfermedades asociadas con la
proliferación celular" como se usa en este documento, se refiere,
pero no está limitado a, cualquier tipo de cáncer o dolencia que
implique la proliferación celular. Los compuestos de la invención
pueden ser especialmente usados en el tratamiento de cánceres tales
como, pero no limitados a, leucemia, cáncer de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon,
cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario,
cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, glioma, cáncer de
vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer de
piel, cáncer de hígado, cáncer de hueso y linfoma.
Además, los compuestos según la invención pueden
ser también muy adecuados en el tratamiento de tejido cicatrizante y
heridas. Se cree que la mayoría, si no todos, los compuestos de la
presente invención pueden actuar como ingredientes activos en el
tratamiento del tejido de cicatrizante y en la promoción de la
curación de heridas y la regeneración tisular.
En otra realización más, la invención se refiere
a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades asociadas con
la proliferación celular, que comprende la administración a un
individuo en necesidad de tal tratamiento de una composición
farmacéutica según la invención. En particular, la invención se
refiere a un procedimiento de tratamiento del cáncer que comprende
administrarle a un individuo en necesidad de tal tratamiento una
composición farmacéutica según la invención.
Para estos propósitos, la composición
farmacéutica de la presente invención puede ser administrada por vía
oral, parenteral, es decir incluyendo inyecciones subcutáneas,
técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular o
intraesternal, mediante pulverización de inhalación, o por vía
rectal, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores,
adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos
convencionales.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, la composición farmacéutica puede ser administrada
separadamente en diferentes momentos durante el transcurso de la
terapia o concurrentemente en formas de combinación, divididas o
simples. Se entiende por lo tanto que la presente invención abarca
todos los regímenes tales de tratamiento simultáneo o alternado, y
el término "administración" debe ser interpretado en
consecuencia.
Esencialmente, los modos primarios de
tratamiento de cánceres tumorales sólidos comprenden cirugía,
radioterapia y quimioterapia, separadamente y en combinación. Los
compuestos según la invención son adecuados para el uso en
combinación con estas técnicas médicas. Los compuestos de la
invención pueden ser útiles en el incremento de la sensibilidad de
las células tumorales a la radiación en radioterapia, y también en
la potenciación o el aumento del daño a los tumores por agentes
quimioterapéuticos. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden ser también útiles para sensibilizar a las células
tumorales resistentes a múltiples fármacos. Los compuestos según la
invención son compuestos terapéuticos útiles para la administración
conjuntamente con otros fármacos citotóxicos que dañan el ADN, o la
radiación usada en radioterapia para potenciar su efecto.
En otra realización más del procedimiento de la
invención, la administración puede ser realizada con los alimentos,
por ejemplo, una comida rica en grasas. El término "con los
alimentos" significa el consumo de una comida ya sea durante o no
más de aproximadamente una hora antes o después de la administración
de una composición farmacéutica según la invención.
Para una forma de administración oral, las
composiciones de la presente invención pueden ser mezcladas con
aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o
diluyentes inertes, y por medio de los procedimientos acostumbrados
llevadas a formas de administración adecuadas, tales como
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones
acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes
adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato
de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de
maíz. En este caso, la preparación puede ser llevada a cabo como
gránulos tanto secos como húmedos. Los excipientes o disolventes
oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como
aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Disolventes
adecuados para las soluciones acuosas o alcohólicas son agua,
etanol, soluciones de azúcar o mezclas de las mismas. Los
polietilenglicoles y los propilenglicoles son también útiles como
auxiliares adicionales para otras formas de administración. Como
comprimidos de liberación inmediata estas composiciones pueden
contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón,
estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes,
aglutinantes, extensores, desintegradores, diluyentes y lubricantes
conocidos en la técnica.
La administración oral de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, se logra
adecuadamente al mezclar uniforme e íntimamente entre sí una
cantidad adecuada de un compuesto según la invención en forma de un
polvo, que incluye también opcionalmente un portador sólido
finamente dividido, y encapsulando la mezcla en, por ejemplo, una
cápsula de gelatina dura. El portador sólido puede incluir una o
más sustancias, las cuales actúan como aglutinantes, lubricantes,
agentes desintegradores, agentes colorantes y similares. Portadores
sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de
fusión y resinas de intercambio iónico.
La administración oral de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, puede lograrse
también mediante la preparación de cápsulas o comprimidos que
contienen la cantidad deseada de un compuesto según la invención,
opcionalmente mezclado con un portador sólido como se describió
anteriormente. Los comprimidos compactos que contienen la
composición farmacéutica de la invención pueden ser preparados al
mezclar uniformemente y de manera íntima el ingrediente activo con
un portador sólido tal como se describió anteriormente, para
proporcionar una mezcla que tiene las propiedades de compresión
necesarias, y luego compactando la mezcla en una máquina adecuada a
la forma y tamaño deseados. Los comprimidos moldeados pueden ser
elaborados mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla
del compuesto en polvo según la invención humedecida con un
diluyente líquido inerte.
Cuando se administran mediante aerosol nasal o
inhalación, estas composiciones pueden ser preparadas de acuerdo con
las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación
farmacéutica, y pueden ser preparadas como soluciones en solución
salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados,
promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad,
fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizadores o dispersantes
conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas, adecuadas
para la administración en la forma de aerosoles o pulverizadores
son, por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones de los
compuestos de la invención o sus sales fisiológicamente tolerables
en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tales como etanol o
agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la
formulación puede también contener además otros auxiliares
farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y
estabilizantes así como un propelente.
Para la administración subcutánea o intravenosa,
los compuestos activos de la invención, si se desea con las
sustancias acostumbradas para los mismos tales como solubilizadores,
emulsionantes o auxiliares adicionales, se llevan a solución,
suspensión o emulsión. Los compuestos de la invención pueden
también ser liofilizados, y los liofilizados obtenidos se usan, por
ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o de
infusión. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución
salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol,
glicerol, además también de soluciones de azúcar tales como
soluciones de glucosa o de manitol, o alternativamente mezclas de
los diversos disolventes mencionados. Las soluciones o suspensiones
inyectables pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica
conocida, utilizando diluyentes o disolventes no tóxicos,
parenteralmente aceptables, adecuados, tales como manitol,
1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución
isotónica de cloruro de sodio, o agentes dispersantes o humectantes
y suspensores adecuados, tales como aceites fijos, blandos,
estériles, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos
grasos, incluyendo ácido oleico.
Cuando se administran rectalmente en forma de
supositorios, estas formulaciones pueden ser preparadas mediante el
mezclado de los compuestos de la presente invención con un
excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao, ésteres
de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, los cuales son
sólidos a las temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven
en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser administradas a los humanos en intervalos de
dosificación específicos para cada compuesto de la invención,
comprendido en las composiciones. Los compuestos comprendidos en la
composición pueden ser administrados conjunta o separadamente.
Se entenderá, no obstante, que el nivel de dosis
específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente
particular pueden ser variados, y dependerán de una variedad de
factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado
de la invención, la estabilidad metabólica y la duración de acción
de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el
sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad
de excreción, la combinación de los fármacos, la severidad de la
condición particular, y el huésped sometido a terapia.
Los compuestos según la invención pueden ser
preparados mediante un procedimiento de síntesis química, comenzando
a partir de la 2''-oxo-voruscharina
o de la uscharina u otros compuestos. Los procedimientos de
síntesis de los compuestos según la invención implican
modificaciones químicas de la
2''-oxo-voruscharina o de la
uscharina o de los derivados de las mismas. La
2''-oxo-voruscharina o la uscharina
pueden ser obtenidas mediante cualquier procedimiento conveniente,
por ejemplo síntesis química. Alternativamente, éstos pueden ser
también obtenidos a partir de la extracción y purificación por
ejemplo, a partir de plantas de la familia Asclepiadacaeae,
que producen la 2''-oxo-voruscharina
y la uscharina de manera natural, por ejemplo Calotropis
procera.
Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran
la presente invención. Estos ejemplos son presentados para
ejemplificar la invención y no deben ser considerados como
limitantes del ámbito de la invención.
El Ejemplo 1 proporciona una lista no limitante
de ejemplos de compuestos según la invención. El Ejemplo 2 ilustra
la preparación de ciertos compuestos según la invención. Los
Ejemplos 3 y 4 ilustran los efectos anti-tumorales
in vitro de diversos compuestos según la invención. Los
ejemplos anti-tumorales de los compuestos según la
invención se comparan con la actividad anti-tumoral
de la uscharina. El Ejemplo 5 se refiere a la determinación de la
Dosis Máxima Tolerada para los compuestos según la invención. El
Ejemplo 6 se refiere a la determinación de la farmacología
anti-tumoral in vivo de los compuestos según
la invención, en diferentes modelos de cáncer.
\global\parskip0.990000\baselineskip
| * \begin{minipage}[t]{130mm} significa un doble enlace entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de la fórmula I.\end{minipage} |
El siguiente ejemplo ilustra la preparación de 8
derivados según la invención. Estos compuestos son representados en
la tabla B a continuación.
| * \begin{minipage}[t]{130mm} significa un doble enlace entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de la fórmula I.\end{minipage} |
La
2''-oxo-voruscharina fue aislada a
partir de Calotropis procera. En primer lugar las hojas, los
tallos, las cortezas y las raíces de la planta se trituraron hasta
obtener un polvo fino. El polvo fue luego extraído con
diclorometano durante al menos 6, 12, 18 o preferentemente 24 horas
utilizando un extractor tipo Soxhlet. La fase de diclorometano se
decantó y se filtró utilizando un vidrio sinterizado de porosidad nº
3. El filtrado se evaporó y se obtuvo un extracto seco. El
extracto seco se suspendió en hexano y se agitó magnéticamente a
temperatura ambiente durante al menos 12 a 16 horas. La suspensión
en hexano fue luego decantada y filtrada con vidrio sinterizado de
porosidad nº 3. La parte insoluble fue luego extraída con metanol
durante al menos 6, 12 a 16 horas, y la mezcla se filtró con vidrio
sinterizado de porosidad No. 3. La parte insoluble de la mezcla fue
luego sometida a cromatografía en columna utilizando gel de sílice
instantáneo injertado C18 utilizando un diluyente binario de
metanol/agua en proporción variable de 50:50 a 80:20.
Se observó actividad biológica en las fracciones
en las que las proporciones de eluyente binario estaban comprendidas
entre 60:40 y 70:30. Estas fracciones fueron evaporadas hasta
sequedad y sometidas posteriormente a cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice utilizando como eluyente binario
diclorometano/metanol, que permitió el aislamiento de dos compuestos
puros: 2''-oxo-voruscharina y
uscharina.
Con el fin de preparar el compuesto B, se
agregaron 5 equivalentes de NaBH_{4} (7,5 mg, 1,98 x 10^{-4}
mol) a una solución magnéticamente agitada de 23,9 mg de
2''-oxo-voruscharina (0,39 x
10^{-4} mol) en 2 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 1
hora. El disolvente se evaporó luego bajo presión reducida. Una
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2};
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del producto en bruto proporcionó 15,9
mg del compuesto B. El rendimiento de este proceso de preparación
comprendió el 66%.
Otro derivado más consistió en el compuesto C.
Este compuesto fue preparado mediante acetilación del compuesto B,
descrito anteriormente. Una solución de 3,04 mg del compuesto B
(5,0 x 10^{-6} mol) en 1 ml de una mezcla de anhídrido
acético/piridina 50/50 se agitó durante 1 hora y 20 minutos a
temperatura ambiente. Se agregó a continuación 1 ml de agua a 0°C
bajo agitación. Después de 15 minutos, el disolvente se evaporó
bajo presión reducida. Una cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99:1) del producto
en bruto proporcionó 3.00 mg del Compuesto C. El rendimiento de este
proceso de preparación comprendió el 92%.
El compuesto F fue preparado mediante
benzoilación del Compuesto B. Una solución de 10,05 mg del
Compuesto B (1,66 x 10^{-5} mol) y 0,5 ml de piridina se agitó
magnéticamente y se agregaron 5 gotas de cloruro de benzoilo durante
25 minutos. El residuo se recogió con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de la separación, la fase orgánica se
evaporó a vacío. Una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 99:1, 98:2, 97:3, 96:4)
del producto en bruto proporcionó 8,13 mg del Compuesto F. El
rendimiento de este proceso de preparación comprendió el 69%.
El compuesto D fue preparado mediante la adición
de 5,5 equivalentes de NaBH_{4} (1,68 mg, 4,44 10^{-4} mol) a
una solución magnéticamente agitada de 47 mg de uscharina (0,80 x
10^{-4} mol) en 3 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 10
minutos. El disolvente se evaporó luego bajo presión reducida. Una
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2};
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95:5) del producto en bruto proporcionó 31,5
mg del Compuesto D. El rendimiento de este proceso de preparación
comprendió el 67%.
Otro derivado hemisintético consistió en el
compuesto E. Este compuesto fue preparado mediante la acetilación
del compuesto D. Una solución de 6,09 mg del Compuesto D (0,10 x
10^{-4} mol) en 2 ml de una mezcla de anhídrido acético/piridina
50/50 se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron
2 ml de agua a 0°C bajo agitación. Después de 15 minutos, el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. Una cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) del
producto en bruto proporcionó 5,86 mg del Compuesto E. El
rendimiento de este proceso de preparación comprendió el 90%.
El compuesto G fue preparado mediante
benzoilación del Compuesto D. Una solución de 15,13 mg del
Compuesto D (2,57 x 10^{-5} mol) y 0,5 ml de piridina se agitó
magnéticamente, y se agregaron 5 gotas de cloruro de benzoilo con
agitación durante 15 minutos. El residuo se recogió con agua y se
extrajo con diclorometano. Después de la separación, la capa
orgánica se evaporó a vacío. Una cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) del
producto en bruto proporcionó 12,5 mg del compuesto G. El
rendimiento de este proceso de preparación comprendió el 70%.
Los compuestos H e I fueron preparados
utilizando el Compuesto D como un material de partida según el
esquema 1:
Esquema
1
En 2 ml de tetrahidrofurano se agregaron
sucesivamente 37,3 mg del compuesto D (589 g/mol, 63,3 x 10^{-6}
mol) y 30 \mul de BF_{3} \cdot Et_{2}O (141,9 g/mol, 3
equivalentes). La mezcla se agitó a 0°C bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a
-78°C. Se agregó finalmente una solución de 75,0 mg de
1-fenil-1-(trimetilsililoxi)etileno
(4 equivalentes) en 0,5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a
-78°C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después de la neutralización de la solución con una
solución de carbonato ácido de sodio 1N, la mezcla se extrajo con
diclorometano y la capa orgánica se evaporó a vacío. Los 2
isómeros, el Compuesto H y el Compuesto I, fueron aislados mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (SiO_{2}, longitud
= 20 cm, diámetro = 1 cm, gradiente de elución: CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1, 98:2).
Fueron obtenidos 8,4 mg (709 g/mol) del
Compuesto H puro (rendimiento = 19%) y fueron obtenidos 3,5 mg (709
g/mol) del Compuesto I (rendimiento = 8%). Además, se aislaron 3,3
mg (709 g/mol) de una mezcla de los Compuestos H e I (rendimiento =
75%). El rendimiento global de este proceso fue del 34% para los 2
isómeros. Los isómeros obtenidos fueron analizados mediante
espectroscopia de infrarrojos y mediante espectrometría de
Resonancia Magnética Nuclear de Protones (RMN ^{1}H).
Con el fin de caracterizar las actividades in
vitro de los compuestos de acuerdo con la presente invención,
fueron llevadas a cabo pruebas MTT. La prueba MTT, la cual es una
prueba bien conocida en la técnica, es una técnica indirecta que
mide rápidamente, es decir, al cabo de 5 días, el efecto de un
producto dado sobre el desarrollo celular general. Esta prueba mide
el número de células vivas metabólicamente activas que son capaces
de transformar el producto MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio),
que tiene un color amarillento, al producto azul tinte de formazán,
mediante reducción mitocondrial. La cantidad de formazán obtenida
al final del experimento es medida con un espectrofotómetro y es
directamente proporcional al número de células vivas. La
determinación de la densidad óptica hace posible una medición
cuantitativa del efecto de los compuestos investigados en
comparación con la condición control (células no tratadas) y para
compararlo con otro compuesto de referencia. En los siguientes
ejemplos, fueron probados diferentes compuestos según la invención y
comparados con el compuesto de referencia que es uscharina.
Seis líneas celulares cancerosas humanas,
descritas en la Tabla C, fueron probadas en presencia de los
compuestos según la invención. Estas líneas celulares cubrieron
cuatro tipos histológicos de cáncer, siendo glioma, cáncer de colon,
de pulmón y de vejiga. Las células se dejaron crecer en placas de
microtitulación de 96 pocillos con un fondo plano, con una cantidad
de 100 \mul de suspensión celular por pocillo a razón de 4000
células/pocillo dependiendo del tipo celular. Cada línea celular
fue sembrada en su propio medio de cultivo celular (Tabla C).
\vskip1.000000\baselineskip
| Líneas Celulares | Código de ATCC | Tejido | Medio | Ref. de la Bibliografía |
| Hs683 | HTB-138 | Glioma | MEM con 5% | J. Natl. Cancer Inst. 56: 843-849, |
| de suero | 1976; ibid. 58: 1455-1463, 1977 | |||
| U-373 MG | HTB-17 | Glioma | MEM con 5% | Acta Pathol. Microbial. Scand. 74: |
| de suero | 465-486, 1968 | |||
| HCT-15 | CCL-225 | Colon | MEM con 5% | Cancer Res. 39: 1020-1025, 1979 |
| de suero | ||||
| LoVo | CCL-229 | Colon | MEM con 5% | Exp. Cell Res. 101: 414-416, 1976; |
| de suero | J. Natl. Cancer Inst. 61: 75-83, 1978; | |||
| Cancer Res. 39: 2630-2636, 1979 | ||||
| A549 | CCL-185 | Pulmón | MEM con 5% | J. Natl. Cancer Inst. 51: 1417-1423, |
| de suero | 1973; Int. J. Cancer 17: 62-70, 1976 | |||
| J82 | HTB-1 | Vejiga | MEM con 5% | Br. J. Cancer 38: 64-76, 1978; In Vi- |
| de suero | tro models for cancer research Vol | |||
| IV. CRC Press, 103-125, 1986 |
Después de un periodo de 24 horas de incubación
a 37°C, el medio de cultivo fue reemplazado por 100 \mul de medio
fresco en el cual había sido disuelto el compuesto a ser probado, a
las diferentes concentraciones requeridas. Diferentes compuestos
fueron probados a 10^{-9} M, 5 x 10^{-9}, 10^{-8} M, 5 x
10^{-8} M, 10^{-7} M, 5 x 10^{-7} M, 5 x 10^{-6} y 10^{-5}
M. Cada condición experimental es llevada a cabo seis veces. Los
compuestos probados son
2''-oxo-voruscharina, y los
compuestos B, C, D, E, H e I representados en la Tabla B
anterior.
Después de 72 horas de incubación a 37°C con el
compuesto (condiciones experimentales) o sin el compuesto (condición
control), el medio fue reemplazado por 100 \mul de MTT a la
concentración de 1 mg/ml disuelto en RMPI. Los micropocillos fueron
subsecuentemente incubados durante 3 horas a 37°C y centrifugados a
400 g durante 10 minutos. El MTT fue removido y los cristales de
formazán formados se disolvieron en 100 \mul de DMSO. Los
micropocillos se agitaron durante 5 minutos y leídos en un
espectrofotómetro a las longitudes de onda de 570 nm correspondiente
a la longitud de onda de absorbancia máxima del formazán, y de 630
nm, la cual es la longitud de onda del ruido de fondo.
Para cada condición experimental, se calculó la
densidad óptica (DO) media asociada con el SEM (error estándar de la
media) para cada condición (6 pocillos). El porcentaje de células
vivas remanentes en comparación con el control fue calculado. Los
resultados de estos experimentos son representados en las Figuras 2
a 8.
La Figura 1 representa la actividad
anti-tumoral del compuesto conocido uscharina sobre
5 de las 6 líneas celulares probadas (ver Tabla D). La línea
celular tumoral humana proveniente de vejiga (J82) mostró una
sensibilidad más débil a la uscharina.
Como se ilustra en las Figuras 2 a 8 los
compuestos según la invención también ejercieron una actividad
anti-tumoral para 5 de las 6 líneas celulares
probadas. Unicamente las líneas celulares tumorales humanas
provenientes de la vejiga presentaron sensibilidad más débil a los 6
compuestos que las 5 líneas celulares remanentes. Entre los 7
compuestos, los compuestos C y E presentaron la actividad citotóxica
más débil.
La concentración a la cual los compuestos según
la invención matan al 50% de la población celular, es decir, el
valor de CI_{50}, es representada en la Tabla D.
| Hs683 | U-373 | HCT-15 | LoVo | A549 | J82 | |
| Uscharina | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 10^{-8}-5x 0^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 10^{-5}x5-10^{-6} |
| 2''-oxo-voruscharina | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 10^{-8}-5x10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | >10^{-5} |
| Compuesto B | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-9}-10^{-9} | 10^{-8} | 10^{-5}-5x10^{-6} |
| Compuesto C | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | >10^{-5} |
| Compuesto D | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 10^{-5}-5x10^{-6} |
| Compuesto E | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | 5x10^{-6}-10^{-6} | >10^{-5} |
| Compuesto H | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-6}-10^{-6} |
| Compuesto I | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-8}-10^{-8} | 5x10^{-9}-10^{-9} | 5x10^{-6}-10^{-6} |
Los valores de CI_{50} para la uscharina y
para la 2''-oxo-voruscharina
estuvieron en el intervalo entre 5x10^{-8} y 10^{-9} M
dependiendo de la línea celular probada, excepto para J82 donde el
valor de CI_{50} estuvo en el intervalo entre 10^{-5} y
5x10^{-6} M para la uscharina y mayor de 10^{-5} M para la
2''-oxo-voruscharina (ver tabla
D).
El valor de CI_{50} de la uscharina y el de la
2''-oxo-voruscharina fueron 1000
veces más bajos que el valor de CI_{50} del compuesto B para la
línea celular Hs683. El crecimiento de las líneas celulares
U-373, HCT-15, LoVo, A549 fue
afectado de la misma manera por la uscharina, la
2''-oxo-voruscharina y los
compuestos B, D, H e I. Dependiendo de la línea celular, el valor
de la CI_{50} de la uscharina y de la
2''-oxo-voruscharina fue 100 a 1000
veces mas bajo que el valor de CI_{50} de los compuestos C y E.
La línea celular J82 fue menos sensible que las otras líneas
celulares probadas.
La Figura 9 compara la actividad citotóxica de
la uscharina y de la
2''-oxo-voruscharina sobre las 6
líneas celulares. Ambos compuestos indujeron un efecto
anti-tumoral similar sobre cada línea celular
probada. La línea celular J82 (cáncer de vejiga) fue menos sensible
que las otras líneas celulares probadas. La Figura 10 compara la
actividad citotóxica de la uscharina,
2''-oxo-voruscharina y los
compuestos B, C, D, E, H e I. Sobre Hs683, la uscharina y la
2''-oxo-voruscharina presentaron una
actividad más fuerte que el compuesto B. El crecimiento de las
líneas celulares U-373, HCT-15,
LoVo, A549 fue afectado de la misma manera por la uscharina, la
2''-oxo-voruscharina y los
compuestos B, D, H e I. La línea celular J82 fue menos sensible que
las otras líneas celulares probadas.
En conclusión, el nuevo compuesto
2''-oxo-voruscharina según la
invención muestra efectos anti-tumorales dramáticos
sobre 5 líneas celulares cancerosas humanas evaluadas en los
presentes experimentos. Estos efectos
anti-tumorales correspondieron a disminuciones
marcadas en el crecimiento total de estos modelos de cáncer humano
pertenecientes a cuatro tipos histológicos representativos.
También la uscharina, la
2''-oxo-voruscharina y los
compuestos B, C, D, E, H e I muestran actividades
anti-tumorales.
Según los experimentos realizados por medio del
ensayo colorimétrico de MTT descrito en el Ejemplo 2, está claro que
los compuestos según la invención, disminuyen el crecimiento general
de la mayoría de las líneas celulares cancerosas humanas sometidas
al ensayo de MTT. En el siguiente ejemplo se probó el efecto del
compuesto 2''-oxo-voruscharina según
la invención sobre la cinética celular, y se comparó al compuesto
del compuesto conocido uscharina.
Las líneas celulares fueron sembradas en
matraces (25 cm^{2} de área) que contenían 7 ml de medio de
cultivo. Después de 48 horas de incubación a 37°C el medio de
cultivo celular fue reemplazado por un medio fresco en el cual la
sustancia que se iba a probar había sido disuelta a las diferentes
concentraciones requeridas. La uscharina y la
2''-oxo-voruscharina fueron probadas
a las concentraciones, las cuales matan al 50% y 30% de la población
celular, representada por los valores de CI_{50} e CI_{30},
respectivamente. Después de 24 ó 72 horas de tratamiento, las
células fueron cosechadas en suspensión, lavadas en solución salina
tampón fosfato (PBS) a 4°C y permeabilizadas con etanol al 70% (a
4°C) toda la noche a -20°C. Las células fueron luego
lavadas con PBS) e incubadas con solución de yoduro de propidio (80
\mug/ml) durante 30 minutos a 37°C y después de esto a 4°C toda la
noche. Se agregó ribonucleasa A (3% v/v) a la solución de PI para
romper el ARN de doble hebra. La similitud del ciclo celular fue
establecida para cada muestra. El software incorporado dentro del
citómetro de flujo fue utilizado para definir de manera precisa el
porcentaje de las células en las diferentes fases del ciclo celular.
Cada fase de ciclo celular fue determinada en términos de la
superficie máxima y calculada como un porcentaje. La superficie del
ciclo celular completo fue de 100%. Cada experimento fue llevado a
cabo 3 veces. Se calcularon el porcentaje medio de cada fase
diferente y el error estándar de la media relacionada. Cada fase de
ciclo celular de una condición dada fue comparada con la misma fase
de control del ciclo celular. Las células no tratadas constituyeron
el control.
La uscharina y la
2''-oxo-voruscharina son altamente
tóxicas para las líneas celulares tumorales humanas. Las
concentraciones utilizadas en los experimentos de citometría de
flujo fueron elegidas de acuerdo con los resultados de MTT (Ejemplo
2). Tres líneas celulares cancerosas humanas, Hs683, J82 y
HCT-15 fueron probadas y se aplicaron las dosis que
matan al 30 y 50 por ciento de las células, para investigar si la
uscharina y la 2''-oxo-voruscharina
promovieron una acumulación de una de las fases del ciclo celular,
cuando los cultivos celulares fueron tratados durante 24 ó 72 horas
con concentraciones cada vez mayores de los compuestos. Los valores
de CI_{50} e IC_{30} para la uscharina y la
2''-oxo-voruscharina
correspondientes a las tres líneas celulares probadas, se
representan en la Tabla E.
| Líneas Celulares | Uscharina | 2''-oxo-voruscharina | ||
| CI_{50} | CI_{30} | CI_{50} | CI_{30} | |
| Hs683 | 1,7 x 10^{-7} M | 4,3 x 10^{-8} M | 1,7 x 10^{-7} M | 8,3 x 10^{-8} M |
| J82 | 4,3 x 10^{-6} M | 1,7 x 10^{-6} M | 4,1 x 10^{-6} M | 1,7 x 10^{-6} M |
| HCT-15 | 4,3 x 10^{-8} M | 8,5 x 10^{-9} M | 1,2 x 10^{-8} M | 4,1 x 10^{-9} M |
El análisis de las células Hs683 tratadas con
uscharina (Figura 11) mostró una acumulación de las células en la
fase S cuando las Hs683 fueron tratadas con uscharina a
1,7x10^{-7} M durante 24 y 72 horas. Este efecto fue
estadísticamente significativo. Se observó una acumulación
significativa en la fase G2/M cuando las células fueron tratadas con
uscharina a 1,7x10^{-7} M durante 24 horas. La
2''-oxo-voruscharina indujo una
acumulación en la fase G2/M a 8,3x10^{-9} M después de 24 horas de
tratamiento y a ambas concentraciones para el tratamiento de 72
horas (Figura 12). Estos efectos fueron significativos.
Los análisis del ciclo celular de las células
J82 tratadas con uscharina (Figura 13) mostraron que ocurrió un
incremento significativo en la población S independientemente de las
concentraciones aplicadas o de la sincronización del tratamiento.
La 2''-oxo-voruscharina indujo un
incremento de la población S únicamente después de 72 horas de
tratamiento a ambas concentraciones probadas (Figura 14).
Los análisis del ciclo celular de las células
HCT-15 tratadas con uscharina (Figura 15) y con la
2''-oxo-voruscharina (Figura 16)
mostraron que ambos compuestos indujeron una acumulación en la fase
S después de 72 horas de tratamiento a la más alta concentración
probada, respectivamente 4,3x10^{-8} M y 1,2x10^{-8} M.
La siguiente Tabla F recapitula los efectos más
importantes obtenidos con la uscharina y la
2''-oxo-voruscharina sobre la
cinética del ciclo de las 3 líneas celulares utilizadas después de
24 y 72 horas de tratamiento. En conclusión, la uscharina indujo una
acumulación en la fase S en cada línea celular probada. La
2''-oxo-voruscharina indujo una
acumulación en la fase S y en la fase G2/M. Estos resultados
indican que la uscharina indujo más acumulación de las células en la
fase S que la 2''-oxo-voruscharina.
La acumulación de las células en la fase S después del tratamiento
con la uscharina indica que las células sufren daño o roturas del
ADN. De este modo, una mayor acumulación de las células en la fase
S durante el tratamiento con uscharina que durante los tratamientos
con 2''-oxo-voruscharina, indica que
la 2''-oxo-voruscharina tiene una
menor toxicidad que la uscharina, y de este modo puede inducir menos
efectos secundarios sobre células saludables.
| Líneas Celulares | Tiempo | Uscharina | 2''-oxo-voruscharina | ||||
| G0/G1 | S | G2/M | G0/G1 | S | G2/M | ||
| Hs683 | 24 h | n.s. | *** | *** | n.s. | n.s. | *** |
| 72 h | n.s. | *** | n.s. | n.s. | n.s. | ** | |
| J82 | 24 h | n.s. | *** | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
| 72 h | n.s. | *** | n.s. | n.s. | ** | n.s. | |
| HCT-15 | 24 h | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
| 72 h | n.s. | ** | n.s. | n.s. | *** | n.s. | |
| \begin{minipage}[t]{158mm} Donde n.s. significa no significativo; ** significa altamente significativo; *** significa muy altamente significativo\end{minipage} |
La Dosis Máxima Tolerable (MTD) de un fármaco
dado es definida como la cantidad máxima de un fármaco que puede ser
administrada de forma aguda (por ejemplo en una única dosis
intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o per os) a animales
sanos, por ejemplo animales no injertados con tumores. Los tiempos
de supervivencia y los pesos de los animales se registran hasta 14
días después de la inyección. Se utilizan cinco diferentes dosis de
cada fármaco para la determinación del índice MTD. Cuando el índice
MTD es mayor de 160 mg/kg (administración intraperitoneal) se
considera usualmente que el fármaco es no tóxico, y la más alta
dosis administrada a los ratones que poseen tumor es MTD/2 = 80
mg/kg. Cada grupo experimental se componía de 3 ratones para la
determinación del índice MTD.
El índice MTD fue medido para la
2''-oxo-voruscharina, el compuesto
B, el compuesto C, el compuesto D, el compuesto H y el compuesto I.
El índice MTD medido para una administración única en ratones de
estos compuestos fue de 20 mg/kg para la
2''-oxo-voruscharina, 80 mg/kg para
el compuesto B, superior a 40 mg/kg para el compuesto C, 10 mg/kg
para el compuesto D, 80 mg/kg para el compuesto H y 80 mg/kg para el
compuesto I.
Fueron obtenidos tres tipos de resultados con la
farmacología anti-tumoral in vivo: 1) la
toxicidad acumulativa de las administraciones quimioterapéuticas a
través del registro de los pesos de los ratones portadores de
tumores durante el tratamiento, 2) el efecto
anti-tumoral efectivo ejercido al nivel del
desarrollo tumoral. Si los modelos tumorales son injertados
subcutáneamente (s.c.), el tamaño del tumor se mide tres veces a la
semana por medio de un calibrador y se expresan como un área
(mm^{2}) al multiplicar conjuntamente los dos diámetros
perpendiculares más grandes, y 3) la ganancia en la supervivencia
para los animales tratados, que es evaluada por medio del índice
T/C. Este índice es la proporción entre el tiempo de supervivencia
media del grupo de animales tratados (T) y aquel del grupo control.
Se considera que el fármaco es activo si el valor de T/C es superior
al 130% (P<0.05), y tóxico para un valor menor del 70%.
La actividad antitumoral del compuesto B fue
evaluada en diferentes modelos xenoinjertados: modelo subcutáneo:
MCF-7-TD5 (cáncer de mama) y C32
(cáncer de melanoma) y modelo ortotópico: A549 (cáncer de
pulmón).
El modelo
MCF-7-TD5 descrito en este documento
es una forma sensible a las hormonas de MCF-7,
transfectada con un oncogen v-Ha-ras
y con un gen de resistencia a la neomicina. El compuesto B fue
ensayado a MTD/8 (10 mg/kg) y MTD/16 (5 mg/kg) cinco veces a la
semana.
La adición de estradiol al medio de crecimiento
no incrementó la velocidad de proliferación de
MCF-7-TD5 in vitro, mientras
que produjo una estimulación significativa de las células
progenitoras (Int. J. Cancer, 46, 522-532 (1990)).
Después de la inyección s.c. de
MCF-7-TD5 en ratones hembra no
tratados nu/nu, MCF-7-TD5 produjo
tumores después de periodos de latencia de 7 a 18 semanas. El
tratamiento de ratones con estradiol adicional dio como resultado un
acortamiento drástico del periodo de latencia y un desarrollo
tumoral más rápido. No se utilizó estradiol durante los
experimentos descritos en este ejemplo.
La Figura 17 muestra que 60 administraciones de
10 mg/kg y 5 mg/kg del compuesto B disminuyeron significativamente
el crecimiento del tumor MCF-7-TD5,
pero este efecto no fue suficiente para incrementar
significativamente los periodos de supervivencia de ratones
portadores del tumor MCF-7-TD5. la
Figura 18 indica que el esquema de administración del compuesto B
utilizado en el presente experimento no indujo efectos secundarios
tóxicos importantes ya que los ratones exportadores del tumor
MCF-7-TD5 no perdieron peso
significativamente durante las administraciones constantes del
compuesto B. En las Figuras 17 a 22, \uparrowMx o \downarrowMx
se refiere al día donde el ratón promedio muere en cada
experimento.
El compuesto B ejerce un efecto
anti-tumoral significativo sobre el modelo de cáncer
de mama MCF-7-TD5 sin efectos
secundarios significativos.
Los melanomas experimentales fueron establecidos
en ratones al pintar sus pieles con un carcinógeno. Estos melanomas
experimentales muestran ciertas características morfológicas
parecidas a aquellas de los melanomas humanos, pero son menos
agresivas biológicamente. El compuesto B fue ensayado a DMT/4 (20
mg/kg), DMT/8 (10 mg/kg) y DMT/16 (5 mg/kg) tres veces a la semana.
El compuesto B a esquemas de administración de 25 x 20 mg/kg, 28 x
10 mg/kg y 21 x 5 mg/kg no incrementó significativamente los
periodos de supervivencia de los ratones que poseen cáncer de pulmón
C32. Más bien, los valores del índice T/C medidos fueron
respectivamente 95%, 107% y 81%.
Las Figuras 19 y 20 indican que el esquema de
administración del compuesto B utilizado en el presente experimento
disminuyó el área tumoral y no indujo efectos secundarios tóxicos
importantes ya que los ratones portadores del tumor C32 no perdieron
peso significativamente durante la administración constante del
compuesto B. El efecto más importante fue obtenido con un esquema
de administración de 10 mg/kg.
El compuesto B por lo tanto ejerce un efecto
anti-tumoral significativo sobre el modelo de cáncer
de melanoma C32 al disminuir el área tumoral.
El cáncer de pulmón es la causa principal de
muertes por cáncer en todo el mundo. La mayoría de los pacientes
mueren de enfermedad metástatica progresiva, a pesar de las terapias
locales y sistémicas agresivas. La patogénesis del cáncer de pulmón
sigue siendo altamente elusiva debido a su naturaleza biológica
agresiva y a la heterogeneidad considerable, en comparación a otros
cánceres. Los modelos de cáncer pulmonar ortotópico son descritos
en la bibliografía utilizando la inyección endobronquial,
intratorácica o intravenosa de las suspensiones de células
tumorales, o mediante implantación quirúrgica de tejido tumoral
fresco. Las células tumorales son directamente inyectadas en el
pulmón de los ratones desnudos. Las ventajas de los modelos
ortotópicos incluyen captación tumoral mejorada y propiedades
invasoras y metastáticas aumentadas.
El compuesto B fue ensayado a DMT/2 (40 mg/kg),
DMT/4 (20 mg/kg) y DMT/8 (10 mg/kg) tres veces a la semana. El
compuesto B en un esquema de administración de 3 x 40 mg/kg no
incrementó significativamente los periodos de supervivencia de los
ratones exportadores del cáncer de pulmón A549 después del análisis
del índice T/C para el cual el valor fue de 124%. En contraste,
cuando el compuesto B fue administrado a 7 x 20 mg/kg y 10 x 10
mg/kg, los índices T/C fueron respectivamente de 152% y 186%. Estos
valores son estadísticamente significativos.
La Figura 21 representa la proporción de muerte
de nueve ratones en cada uno de los grupos control y de prueba
durante el experimento. Se utilizó análisis estadístico de
Kaplan-Meier. El valor estadístico subraya el
ajuste general del control de prueba en comparación con el ajuste
general del grupo control. Como se puede observar a partir de la
Figura 22, cualquiera que sea la dosis utilizada en este
experimento, el compuesto B prolonga significativamente la
supervivencia de los ratones en comparación a los ratones no
tratados. El nivel de significancia fue de p<0.05.
La Figura 22 indica que el esquema de
administración con el compuesto B utilizado en el presente
experimento no indujo efectos secundarios tóxicos importantes, ya
que los ratones portadores del tumor A549 no perdieron peso
significativamente durante las administraciones constantes del
compuesto B, excepto durante la primera semana de administración a
40 mg/kg donde se observó una pérdida de peso significativa.
El compuesto B ejerce un efecto
anti-tumoral significativo sobre el modelo de cáncer
pde pulmón A549 al incrementar significativamente el periodo de
supervivencia.
En conclusión, el compuesto B tiene un efecto
anti-tumoral significativo sobre todos los modelos
utilizados en las actuales series de experimentos. Estos modelos
representan un panel de tipos tumorales histológicos, incluyendo
cáncer de mama, cáncer de pulmón y melanomas. Estos modelos son
clínicamente relevantes debido a que éstos imitan las etapas
clínicas específicas de los cánceres humanos.
Claims (30)
1. Un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
fórmula
I
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxitiocarbonilo,
cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilalquilo,
ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo,
Het^{1}carbonilo, Het^{1}alcoxicarbonilo,
Het^{1}alquiltiocarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}tiocarbonilo, Het^{1}alcanoilo, Het^{1}aralcanoilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}aroilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{1}carboniloxialquilo,
Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}alquilo;
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}aralquilo,
Het^{2}carbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, Het^{2}tiocarbonilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}alquiltiocarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aralcoxicarbonilo, Het^{2}ariloxicarbonilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}carboniloxialquilo,
Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR^{6}=NR^{7} o
CR^{6}=N(OR^{7}), con R^{6} y R^{7} siendo
independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno,
hidroxilo, alquilo, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}arilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo,
aquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquilsililoxi, arilsililoxi, alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, aralcanoiloxi, aroiloxi,
ariloxicarbonilalquiloxi, formiloxi, Het^{1}alquiloxi,
Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi, Het^{1}ariloxi,
Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi, Het^{1}carboniloxi,
Het^{1}oxicarboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{1}aroilo,
Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi, Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}aralquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1},
Het^{2}, Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino,
Het^{2}amino, Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino,
Het^{1}tio, Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio,
Het^{1}oxi y Het^{2}oxi, OR^{8}, SR^{8},
SO_{2}NR^{8}R^{9}, SO_{2}N(OH)R^{8}, CN,
CR^{8}=NR^{9}, S(O)R^{8}, SO_{2}R^{8},
CR^{8}=N(OR^{9}), N_{3}, NO_{2}, NR^{8}R^{9},
N(OH)R^{8}, C(O)R^{8},
C(S)R^{8}, CO_{2}R^{8},
C(O)SR^{8}, C(O)NR^{8}R^{9},
C(S)NR^{8}R^{9},
C(O)N(OH)R^{9},
C(S)N(OH)R^{8},
NR^{8}C(O)R^{9},
NR^{8}C(S)R^{9},
N(OH)C(O)R^{9},
N(OH)C(S)R^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10},
y NR^{8}C(S)NR^{9}R^{10},
N(OH)CO_{2}R^{8},
NR^{8}C(O)SR^{9},
N(OH)C(O)NR^{8}R^{9},
N(OH)C(S)NR^{8}R^{9},
NR^{8}C(O)N(OH)R^{9},
NR^{8}C(S)N(OH)R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9}, NHSO_{2}NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NHR^{9}, P(O)(OR^{8})(OR^{9}),
con t siendo un número entero entre 1 y 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} siendo cada uno independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{4} se selecciona del grupo que
comprende oxo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcanodiilo, alquiloxi, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquilo,
arilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, alcanoilo,
cicloalquilcarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi,
cicloalquiltio, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo,
cicloalquilalcanoilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo,
arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi,
ariloxialquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio, haloalquilamino,
hidroxialquilo, aralcanoilo, ariloxicarbonilalquilo,
ariloxialcanoilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo,
Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}aroilo,
Het^{2}, Het^{2}oxi, Het^{2}alquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}aralquilo, Het^{2}cicloalquilo, Het^{2}arilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}aralcanoilo, Het^{2}aroilo,
Het^{2}ariloxialquilo, aminocarbonilo, aminoalcanoilo,
aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituidos, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, ailaminoalcoxi aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{11}, SR^{11}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}N(OH)R^{11}, CN, CR^{11}=NR^{12},
S(O)R^{11}, SO_{2}R^{11},
CR^{11}=N(OR^{12}), N_{3}, NO_{2}, NR^{11}R^{12},
N(OH)R^{11}, C(O)R^{11},
C(S)R^{11}, CO_{2}R^{11},
C(O)SR^{11}, C(O)NR^{11}R^{12},
C(S)NR^{11}R^{12},
C(O)N(OH)R^{12},
C(S)N(OH)R^{11},
NR^{11}C(O)R^{12},
NR^{11}C(S)R^{12},
N(OH)C(O)R^{12},
N(OH)C(S)R^{11},
NR^{11}CO_{2}R^{12},
NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, y
NR^{11}C(S)NR^{12}R^{13},
N(OH)CO_{2}R^{11},
NR^{11}C(O)SR^{12},
N(OH)C(O)NR^{11}R^{12},
N(OH)C(S)NR^{11}R^{12},
NR^{11}C(O)N(OH)R^{12},
NR^{11}C(S)N(OH)R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}NR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}NHR^{12}, P(O)(OR^{11})(OR^{12}), en
la que t es un número entero entre 1 y 2, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; y
en la que R^{5} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, oxo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcanodiilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, arilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquilo, alcanoilo, cicloalquilcarbonilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcanoilo, arilo,
aralquilo, arilalquenilo, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
aralcoxicarboniloxi, ariloxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,
aralcanoilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}arilo,
Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}aroilo, Het^{2}, Het^{2}oxi, Het^{2}alquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}aralquilo, Het^{2}cicloalquilo,
Het^{2}arilo, Het^{2}alcanoilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
comprende alquilo, aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2},
cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, ailaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{11}, SR^{11}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}N(OH)R^{11}, CN, CR^{11}=NR^{12},
S(O)R^{11}, SO_{2}R^{11},
CR^{11}=N(OR^{12}), N_{3}, NO_{2}, NR^{11}R^{12},
N(OH)R^{11}, C(O)R^{11},
C(S)R^{11}, CO_{2}R^{11},
C(O)SR^{11}, C(O)NR^{11}R^{12},
C(S)NR^{11}R^{12},
C(O)N(OH)R^{12},
C(S)N(OH)R^{11},
NR^{11}C(O)R^{12},
NR^{11}C(S)R^{12},
N(OH)C(O)R^{12},
N(OH)C(S)R^{11},
NR^{11}CO_{2}R^{12},
NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, y
NR^{11}C(S)NR^{12}R^{13},
N(OH)CO_{2}R^{11},
NR^{11}C(O)SR^{12},
N(OH)C(O)NR^{11}R^{12},
N(OH)C(S)NR^{11}R^{12},
NR^{11}C(O)N(OH)R^{12},
NR^{11}C(S)N(OH)R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}NR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}NHR^{12}, P(O)(OR^{11})(OR^{12}), en
la que t es un número entero entre 1 y 2, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltiocarbonilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxitiocarbonilo,
cicloalquiltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilalquiltiocarbonilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilalquilo,
ariloxialcanoilo, carboxilo, formilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}arilo, Het^{1}aralquilo, Het^{1}cicloalquilo,
Het^{1}carbonilo, Het^{1}alcoxicarbonilo,
Het^{1}alquiltiocarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}tiocarbonilo, Het^{1}alcanoilo, Het^{1}aralcanoilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}aroilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{1}carboniloxialquilo,
Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}alquilo;
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}aralquilo,
Het^{2}carbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, Het^{2}tiocarbonilo,
Het^{2}alcanoilo, Het^{2}alquiltiocarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcanoilo,
Het^{2}aralcoxicarbonilo, Het^{2}ariloxicarbonilo,
Het^{2}aroilo, Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}carboniloxialquilo,
Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, ciano, aminocarbonilo,
aminoalcanoilo, aminoalquilo, CR^{6}=NR^{7} o
CR^{6}=N(OR^{7}), con R^{6} y R^{7} siendo
independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno,
hidroxilo, alquilo, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo,
Het^{1}arilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo,
aquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquilsililoxi, arilsililoxi, alquiloxialquilcoxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, aralcanoiloxi, aroiloxi,
ariloxicarbonilalquiloxi, formiloxi, Het^{1}alquiloxi,
Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi, Het^{1}ariloxi,
Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi, Het^{1}carboniloxi,
Het^{1}oxicarboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{1}aroilo,
Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi,Het^{2}oxialquiloxi,
Het^{2}aralquiloxi, Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo,
aralquilo, arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo,
alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil-S(=O)_{t}, hidroxilo, ciano,
halógeno o amino opcionalmente mono o disustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi,
ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino,
arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino,
aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio,
alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{1}alquilo, Het^{2}alquilo, Het^{1}amino, Het^{2}amino,
Het^{1}alquilamino, Het^{2}alquilamino, Het^{1}tio,
Het^{2}tio, Het^{1}alquiltio, Het^{2}alquiltio, Het^{1}oxi y
Het^{2}oxi, OR^{8}, SR^{8}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
SO_{2}N(OH)R^{8}, CN, CR^{8}=NR^{9},
S(O)R^{8}, SO_{2}R^{8},
CR^{8}=N(OR^{9}), N_{3}, NO_{2}, NR^{8}R^{9},
N(OH)R^{8}, C(O)R^{8},
C(S)R^{8}, CO_{2}R^{8},
C(O)SR^{8}, C(O)NR^{8}R^{9},
C(S)NR^{8}R^{9},
C(O)N(OH)R^{9},
C(S)N(OH)R^{8},
NR^{8}C(O)R^{9},
NR^{8}C(S)R^{9},
N(OH)C(O)R^{9},
N(OH)C(S)R^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10},
y NR^{8}C(S)NR^{9}R^{10},
N(OH)CO_{2}R^{8},
NR^{8}C(O)SR^{9},
N(OH)C(O)NR^{8}R^{9},
N(OH)C(S)NR^{8}R^{9},
NR^{8}C(O)N(OH)R^{9},
NR^{8}C(S)N(OH)R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9}, NHSO_{2}NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NHR^{9}, P(O)(OR^{8})(OR^{9}),
con t siendo un número entero entre 1 y 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} siendo cada uno independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno
o alquilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende hidrógeno,
alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxiarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi cicloalquilalquiloxi,
aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, ariloxicarbonilalquiloxi,
formiloxi, Het^{1}alquiloxi, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi,
Het^{1}ariloxi, Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi,
Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi, Het^{1}aralcanoiloxi,
Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi,
Het^{2}oxialquiloxi, Het^{2}aralquiloxi,
Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independiente del grupo indicado en la reivindicación 1; y
en la que R^{4} se selecciona del grupo que
comprende oxo, hidroxialquilo, alquilo, alquenilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonialquilo y R^{5} es hidrógeno,
oxo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alquenilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo, alquiloxi,
alquiloxialquiloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi,
aralquiloxi, ariloxialquiloxi, sililoxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, ariloxicarbonilalquiloxi,
formiloxi, Het^{1}alquiloxi, Het^{1}oxi, Het^{1}oxialquiloxi,
Het^{1}ariloxi, Het^{1}aralquiloxi, Het^{1}cicloalquiloxi,
Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcanoiloxi, Het^{1}aralcanoiloxi,
Het^{1}ariloxialquiloxi, Het^{2}oxi, Het^{2}alquiloxi,
Het^{2}oxialquiloxi, Het^{2}aralquiloxi,
Het^{2}cicloalquiloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}ariloxi,
Het^{2}ariloxialquiloxi,
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo indicado en la
reivindicación 1; y
en la que R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno
o alquilo.
5. Un compuestos según las reivindicaciones 1,
2 ó 4, en el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
alcanoilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo,
cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo,
aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo, ariltioalquilo,
aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
CR^{6}=NR^{7}, CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
formiloxi, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcalnoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi,
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo indicado en la
reivindicación 1; y
en el que R^{4} es oxo y R^{5} es hidrógeno
o alquilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 4 a 5, en el que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiltioalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, ariltioalquilo,
carboxilo, formilo, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en el que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo, y en el que R^{4} es oxo y
R^{5} es hidrógeno.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 4 a 6, caracterizado porque R^{1} se
selecciona del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquiloxialquilo, cicloalquilalquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, carboxilo, formilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo indicado en
la reivindicación 1; en el que R^{2} y R^{3} son hidroxilo,
R^{4} es oxo y R^{5} es
hidrógeno.
hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 4 a 7, en el que R^{1} que se selecciona
del grupo que comprende alquilo, carboxilo, formilo; en el que
R^{2} y R^{3} que son hidroxilo; y en el que R^{4} es oxo y
R^{5} es hidrógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en
el que R^{1} es formilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4}
es oxo y R^{5} es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3,
en el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, hidroxialquilo,
alquiltioalquilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquiltioalquilo,
sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, carboxilo, formilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilcarbonilo, Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{2}ariloxialquilcarbonilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi,
formiloxi, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alcalnoiloxi,
Het^{1}aralcanoiloxi, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alcanoiloxi,
Het^{2}aralcanoiloxi,
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo indicado en la
reivindicación 1; y
en el que R^{4} es oxo, hidroxialquilo,
alquilo, alquenilo, arilcarbonilarilo, alquilcarbonilalquilo y
R^{5} es hidrógeno o alquilo.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 10, en el que R^{1} es hidroxialquilo,
R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es oxo y R^{5} es
hidrógeno.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 10, en el que R^{1} que se selecciona del
grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo,
aralquilo, arilalquenilo, ariltioalquilo, carboxilo, formilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en el que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es hidroxialquilo,
arilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo y R^{5} es
hidrógeno.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3, 10 ó 12, caracterizado porque R^{1}
se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, cicloalquiloxialquilo,
siloxialquilo, aralquilo, arilalquenilo, carboxilo, formilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente
sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en el que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{4} es hidroxialquilo,
arilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo y R^{5} es
hidrógeno.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3, 10, 12, ó 13 en el que R^{1} se selecciona
del grupo que comprende alquilo, hidroxialquilo, carboxilo, formilo;
en el que R^{2} y R^{3} son hidroxilo y en el que R^{4} es
arilcarbonilalquilo, y R^{5} es hidrógeno.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{1} es hidroxialquilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo,
R^{4} es arilcarbonilalquilo y R^{5} es hidrógeno.
16. Un compuesto según la reivindicación 15,
caracterizado porque R^{1} es hidroximetileno, R^{2} y
R^{3} son hidroxilo, R^{4} es fenilcabonilmetileno y R^{5} es
hidrógeno.
\newpage
17. Un compuesto que tiene la fórmula Ia o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo
fórmula
Ia
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, sililoxialquilo, carboxilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}alquiltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{2} y R^{3} tienen la misma
definición que en la reivindicación 1;
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo como se indicó en la
reivindicación 1, y
en la que R^{4} y R^{5} son hidrógeno o
alquilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en
el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alcanoilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo,
arilcarbonilo, ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, sililoxialquilo,
carboxilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo,
Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{1}oxialquilcarbonilo, Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilcarbonilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
CR^{6}=NR^{7}, CR^{6}=N(OR^{7}), con R^{6} y
R^{7} siendo independientemente seleccionados del grupo que
comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, Het^{1},
Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo, alquinilo,
aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
alquiltiocarbonilamino y ariltiocarbonilamino; en el que R^{2} y
R^{3} tienen la misma definición que en la reivindicación 1; en el
que R^{1}, R^{2} y R^{3} están opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
como se indicó en la reivindicación 1, y en el que R^{4} y R^{5}
son hidrógeno o alquilo.
19. Un compuesto según la reivindicación 17 ó
18, en el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquiltioalquilo, sililoxialquilo,
aralquilo, arilalquenilo, ariltioalquilo, sililoxialquilo,
carboxilo, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{1}ariltioalquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, Het^{2}ariltioalquilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en el que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno o
alquilo.
20. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que R^{1} se selecciona del grupo
que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
cicloalquilalquilo, sililoxialquilo, aralquilo, arilalquenilo,
carboxilo, Het^{1}oxialquilo, Het^{1}ariloxialquilo,
Het^{1}alquiloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo indicado en la reivindicación 1; en el que
R^{2} y R^{3} son hidroxilo y en el que R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
21. Un compuesto que tiene la fórmula Ib o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
fórmula
Ib
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que comprende alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoilo,
cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiltioalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
cicloalquilcarboniloxialquilo, sililoxialquilo, aralquilo,
arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
ariltioalquilo, aralcanoilo, aroilo, sililoxialquilo, carboxilo,
alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}alcoxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{1}ariltioalquilo, Het^{1}ariloxicarbonilo,
Het^{1}aralcoxicarbonilo, Het^{1}oxialquilcarbonilo,
Het^{1}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{1}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{1}carboniloxialquilo, Het^{1}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{1}aralquilcarboniloxialquilo, Het^{2}oxialquilo,
Het^{2}alquiloxialquilo, Het^{2}oxicarbonilo,
Het^{2}alcoxicarbonilo, Het^{2}aralcoxicarbonilo,
Het^{2}ariloxicarbonilo, Het^{2}ariloxialquilo,
Het^{2}ariltioalquilo, Het^{2}oxialquilcarbonilo,
Het^{2}alquiloxialquilcarbonilo, Het^{2}ariloxialquilcarbonilo,
Het^{2}carboniloxialquilo, Het^{2}alquilcarboniloxialquilo,
Het^{2}aralquilcarboniloxialquilo, CR^{6}=NR^{7},
CR^{6}=N(OR^{7}),
con R^{6} y R^{7} siendo independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo, Het^{1}arilo, alquenilo,
alquinilo, aminoalquilo, aminoarilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino y
ariltiocarbonilamino;
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo como se indicó en la reivindicación 1, y
en la que R^{2} y R^{3} son hidroxilo, y en
la que R^{4} es reemplazado por un doble enlace entre el átomo de
nitrógeno y el átomo de carbono del anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno de la fórmula I; y en la que R^{5} es
hidrógeno.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que R^{1} se selecciona del grupo que comprende alquenilo,
alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquilalquilo, sililoxialquilo,
aralquilo, arilalquenilo, carboxilo, Het^{1}oxialquilo,
Het^{1}ariloxialquilo, Het^{1}alquiloxialquilo,
Het^{2}oxialquilo, Het^{2}alquiloxialquilo,
Het^{2}ariloxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo indicado en
la reivindicación 1; en el que R^{2} y R^{3} son hidroxilo y en
el que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en
el que R^{1} tiene la misma definición que en la reivindicación
20, en el que R^{2} y R^{3} son hidroxilo; en el que R^{4} es
reemplazado por un doble enlace entre el átomo de nitrógeno y el
átomo de carbono del anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de
la fórmula I; y en el que R^{5} es hidrógeno.
24. Un compuesto de la fórmula I, en la que
R^{1} es hidroxialquilo, en la que R^{2} y R^{3} son
hidroxilo; en la que R^{4} es reemplazado por un doble enlace
entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno de la fórmula I; y en la que
R^{5} es hidrógeno.
25. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-24.
26. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación
9.
27. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación
11.
28. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 para su uso como un medicamento.
29. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, para la preparación de un medicamento para
tratar el cáncer.
30. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 para su uso en el tratamiento de cáncer.
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