ES2265664T3 - Tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino o de la vejiga urinaria. - Google Patents
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Abstract
Se describe un procedimiento de tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino y de trastornos inflamatorios de la vejiga urinaria. Se describe también un procedimiento de modulación de la función de los monocitos. El procedimiento implica el tratamiento de la sangre de un paciente con un compuesto fotoactivable seguido de activación con luz ultravioleta del compuesto fotoactivable. La sangre así tratada se devuelve al paciente en un proceso conocido como fotoféresis extracorpórea.
Description
Tratamiento de enfermedades inflamatorias del
intestino o de la vejiga urinaria.
La fotoféresis extracorpórea es un proceso en el
que se administra oralmente 8-Metoxipsoraleno
(8-MOP), un compuesto sensible a la luz existente en
la naturaleza, dos horas antes del tratamiento; posteriormente se
extrae sangre del paciente, se anticoagula y los glóbulos blancos
sanguíneos son separados mediante centrifugación y recogidos como
una fracción enriquecida en leucocitos. Estos leucocitos que
contienen 8-MOP son luego irradiados con luz
ultravioleta A (UVA) que une el 8-MOP a las bases
pirimidínicas del ADN y a proteínas intra y extracelulares. Estos
leucocitos tratados son devueltos al paciente y el resultado es una
inmunomodulación que se ha encontrado que tiene beneficio clínico en
varios estados de enfermedad [Edelson, R.L. Photopheresis: a
clinically relevant immunobiologic response modifier. [Revisión]
Ann. N.Y. Acad. Sci. 191; 636:154-64].
Existen varias enfermedades que se cree que
implican principalmente a células T o que están mediadas por células
T. Se cree que enfermedades tales como el linfoma cutáneo de células
T, el rechazo de aloinjertos de órganos después del trasplante, la
esclerosis sistémica progresiva (PSS), la enfermedad inflamatoria
intestinal (IBD), la artritis reumatoide (AR) y la diabetes mellitus
de aparición juvenil (JODM) están mediadas por células T.
El linfoma cutáneo de células T (CTCL) es una
enfermedad maligna que es progresiva. Las opciones terapéuticas son
limitadas. Edelson y col. llevaron a cabo un ensayo multicéntrico
[Edelson, R., Berger, C., Gasparro, F. y col. Treatment of cutaneous
T cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy: Preliminary
results. N. Engl. J. Med. 1987; 316:297-303]
que mostró que 24 de 29 (83%) pacientes eritrodérmicos
experimentaron una mejora significativa de su enfermedad. Estas
respuestas positivas fueron observadas en un tiempo medio de 22,4
semanas después del inicio de la terapia. De significación clínica,
estos pacientes fueron aquellos cuyas enfermedades eran resistentes
a la terapia anterior, por lo que eran considerados como un grupo de
mal pronóstico. Además, se observó una disminución del nivel de
implicación de la sangre periférica (células de Sezary). Los datos
actuariales indicaron que la supervivencia media se había
incrementado hasta más de 60 meses desde el comienzo del tratamiento
en comparación con un tiempo de supervivencia medio histórico de
menos de 30 meses. En este grupo original de pacientes, las
remisiones se mantuvieron en ocho de los sujetos que eran
leucémicos. Las reacciones adversas asociadas con la fotoféresis
fueron poco frecuentes.
Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por
una disregulación del sistema inmune, caracterizada por la
destrucción específica mediada celularmente o humoralmente de
órganos o tejidos específicos del paciente. Ejemplos de tales
enfermedades son la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica
progresiva.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
inflamatoria que finalmente da lugar a la destrucción de las
articulaciones y es una enfermedad generalizada que implica muchos
sistemas orgánicos. Hay muchos agentes farmacéuticos en uso para la
AR, sin embargo se necesitan agentes bien tolerados con un potencial
modificador de la enfermedad, ya que la enfermedad dura toda la
vida. En particular, se observa una pérdida de eficacia y una
progresión de la enfermedad en un número elevado de pacientes
después de comenzar la terapia de segunda línea para la AR. Muchos
de los agentes de segunda línea son inmunosupresores y son ellos
mismos la razón de los principales efectos colaterales tales como
infección. La necesidad de desarrollar una terapia inmunomoduladora
no tóxica, más específica, es grande [Malawista, S., Trock, D.,
Edelson, R. Treatment of rheumatoid arthritis by extracorporeal
photochemotherapy: a pilot study. Arthritis Rheum. 1991;
34:646-54].
La esclerosis sistémica progresiva (PSS) es una
enfermedad del tejido conectivo caracterizada por cambios
inflamatorios y fibróticos en la piel y en las vísceras. El
tratamiento ha sido difícil. Los fármacos antiinflamatorios y los
corticosteroides son útiles en las etapas tempranas de la
enfermedad, pero no parecen influir sobre la progresión de la
enfermedad. Se están realizando ensayos con
D-penicilamina, metotrexato, ciclosporina,
bloqueantes de los canales de calcio y prostaglandinas, pero estos
agentes no parecen influir sobre la progresión global de la
enfermedad. Como se ha considerado que esta enfermedad está mediada
por células T, Rock y colaboradores han tratado a pacientes de PSS
con fotoféresis [Rock, A.H., Freundlich, B., Jegasothy, B.V. y col.
Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal
photochemotherapy: Results of a multicenter trial. Arch.
Dermatol. 1992; 128:337-46]. En este estudio
tomaron parte 56 pacientes en un ensayo clínico no ciego
aleatorizado. Se observó un nivel de respuesta significativamente
más elevado en el grupo tratado con fotoféresis (nivel de respuesta
del 68%) en comparación con el grupo de
D-penicilamina (control) (nivel de respuesta del
32%).
Se cree que la diabetes mellitus de aparición
juvenil (JODM) está mediada por el sistema inmune, teniendo como
resultado la destrucción de las células del páncreas responsables de
la producción de insulina. Los pacientes con esta enfermedad tienen
no sólo una mala regulación de sus niveles de azúcar sanguíneo, sino
que la enfermedad se caracteriza por una vasculopatía que tiene como
resultado un daño en órganos específicos, dando lugar a morbilidad y
mortalidad significativas.
La IBD se limita al colon (colitis ulcerosa) o
bien afecta al colon y al intestino delgado. Además, existen
manifestaciones intraintestinales de la enfermedad incluyendo
pioderma gangrenoso, eritema nodoso, colangitis esclerosante,
espondilitis anquilosante, hepatitis, artritis y uveitis. La IBD
implica una disfunción de los mecanismos inmunorreguladores que
disminuyen de forma regulada las respuestas inmunes a los productos
de la digestión, mientras se mantiene la capacidad de desarrollar
una respuesta inmune específica hacia patógenos. La exposición a
metoxsaleno, activado por luz UV, modula la función
inmunorreguladora, permitiendo a las células T mucosales producir
una respuesta proliferativa hacia antígenos microbianos comunes
menor que la de las células T periféricas.
Otros fenómenos mediados por células T incluyen
el rechazo de tejidos que son foráneos para el huésped. En el caso
de un trasplante de aloinjertos de órganos, es deseable impedir el
rechazo con respecto al órgano trasplantado, manteniendo sin embargo
por otra parte la competencia del sistema inmune con el fin de
permitir que el organismo combata las infecciones y para permitir
otras defensas normales del organismo. Los tratamientos estándar
después del trasplante son limitados, ya que se utilizan regímenes
de inmunosupresión para producir un estado de inmunosupresión
generalizada, lo cual da lugar a infecciones microbianas u
oportunistas, la reacción adversa más común a este tratamiento. Una
inmunomodulación que no tuviera marcadas propiedades
inmunosupresoras sería más deseable. La fotoféresis ha demostrado
ser eficaz, e investigadores de la Loyola University han podido
tratar con éxito mediante fotoféresis 13 de 14 casos de rechazo
cardíaco refractario a los agentes inmunosupresores estándar. En una
variación de esta situación, se ha utilizado con éxito fotoféresis
para tratar a un paciente con enfermedad de injerto contra huésped
crónica [Rossetti y col., 1995, Transplant, 59:1, pp.
149-151]. Esta enfermedad se caracteriza por un
huésped inmunoincompetente inducido introgénicamente, donde células
inmunocompetentes (células madre de médula ósea o periféricas) son
infundidas a un paciente en situaciones tales como el tratamiento de
varias enfermedades malignas y leucemia. En este caso las células
inmunocompetentes trasplantadas atacan al paciente ("el
huésped") y la cuestión es modular las células inmunocompetentes
sin producir una marcada inmunosupresión posterior y los efectos
colaterales de la misma.
La fotoféresis implica la exposición
extracorpórea de leucocitos de sangre periférica a
8-metoxipsoraleno (8-MOP)
fotoactivado por luz ultravioleta A, seguido por la reinfusión de
los glóbulos blancos sanguíneos tratados.
Las moléculas de
8-metoxipsoraleno en la sangre entran en los núcleos
de los glóbulos blancos sanguíneos y se intercalan en la hélice de
ADN de doble hebra. En un circuito extracorpóreo, luz ultravioleta
de onda larga es dirigida a la fracción de sangre enriquecida en
leucocitos en el Sistema de Fotoféresis UVAR®. El fármaco
fotoactivado, respondiendo a la energía UVA, se une a la base
timidina de la hélice de ADN. Esto tiene como resultado el
entrecruzamiento de las bases de timidina, lo cual impide que el ADN
se desenrolle durante la transcripción. El plasma y los leucocitos
alterados son luego reinfundidos al paciente. La reinfusión de los
leucocitos dañados por la fotoféresis tiene como resultado un ataque
inmune retardado contra estos leucocitos dañados, además de contra
glóbulos blancos sanguíneos por lo demás no modificados que
presenten los mismos antígenos en la superficie celular.
El metoxsaleno es una sustancia fotoactiva
existente en la naturaleza encontrada en la semilla de Ammi majus
(una planta umbelífera). Pertenece a una clase de compuestos
conocidos como psoralenos o furocumarinas. El nombre químico es
9-metoxi-7H-furo[3,2-g][1]-benzopiran-7-ona.
La formulación del fármaco es un líquido estéril a una concentración
de 20 mcg/ml en un vial de 10 ml. La actividad farmacocinética del
metoxsaleno está disponible en el folleto del investigador
[Investigator's Brochure for A Comparison Study of the Use of
Extracorporeal Chemotherapy (ECP) With and Without Alpha Interferon
in Treatment of Patients with Chronic HCV. Junio, 1996]. Los
estudios toxicológicos de la fotoquimioterapia extracorpórea y
diferentes dosificaciones de UVADEX® y luz ultravioleta en perros
Beagle se encuentran en el folleto del investigador.
El tratamiento consta de tres fases, incluyendo:
1) la recogida de la fracción de la capa leucoplaquetaria
(enriquecida en leucocitos), 2) la irradiación de la fracción de la
capa leucoplaquetaria recogida y 3) la reinfusión de los glóbulos
blancos sanguíneos tratados. La fase de recogida tiene seis ciclos
de las etapas de extracción de sangre, centrifugación y reinfusión.
Durante cada ciclo, la sangre completa es centrifugada y separada en
un cuenco para aféresis pediátrica. De esta separación, el plasma
(su volumen se determina en cada ciclo por el operador del
instrumento UVAR®) y 40 ml de la capa leucoplaquetaria son
reservados en cada ciclo de recogida. Los glóbulos rojos y todo el
plasma adicional son reinfundidos al paciente antes de comenzar el
siguiente ciclo de recogida. Finalmente, un total de 240 ml de la
capa leucoplaquetaria y 300 ml de plasma son separados y reservados
para la irradiación con UVA.
La irradiación de la sangre enriquecida en
leucocitos dentro del circuito de irradiación comienza durante la
recogida de la capa leucoplaquetaria del primer ciclo de recogida.
El plasma y la capa leucoplaquetaria recogidos son mezclados con 200
ml de solución salina normal heparinizada y 200 mcg de UVADEX®
(8-metoxipsoraleno soluble en agua). Esta mezcla
fluye en una capa de 1,4 mm de espesor a través de la Cámara de
Fotoactivación PHOTOCEPTOR®, que está insertada entre dos hileras de
lámparas UVA del PHOTOSETTE®. Las lámparas UVA del PHOTOSETTE®
irradian ambos lados de esta cámara PHOTOCEPTOR® transparente a UVA,
permitiendo una exposición de 180 minutos a la luz ultravioleta A,
produciendo una exposición media por linfocito de
1-2 J/cm^{2}. La preparación final de la capa
leucoplaquetaria contiene de un 20% a un 25% estimado del componente
total de células mononucleares de sangre periférica y tiene un
hematocrito de 2,5% a 7%. Después del periodo de fotoactivación, el
volumen es reinfundido al paciente durante un periodo de 30 a 45
minutos.
Se conocen sistemas que emplean estas técnicas
mediante los cuales se acomete el tratamiento extracorpóreo de la
sangre de un paciente. Por ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº
4.573.960-Goss, se administra a un paciente un
fármaco que requiere fotoactivación y posteriormente se extrae la
sangre del paciente y se separa en sus componentes. Los componentes
no tratados (glóbulos rojos sanguíneos, parte de plasma, etc.) son
retornados al paciente. El paciente es posteriormente desconectado
del aparato de tratamiento y los componentes separados, por ejemplo
los glóbulos blancos sanguíneos, son expuestos a luz ultravioleta.
Después de la fotoactivación las células tratadas son retornadas al
paciente.
En las Patentes de EE.UU. N^{os} 4.321.919;
4.398.906 y 4.464.166, publicadas por Edelson, se discuten los
métodos de tratamiento externo para enfermedades en las que hay un
incremento patológico de linfocitos, tales como el linfoma cutáneo
de células T. En estos métodos, la sangre del paciente en presencia
de un agente químico o de un anticuerpo es irradiada con luz
ultravioleta. La luz ultravioleta produce un enlace entre los
linfocitos y el agente químico o el anticuerpo, inhibiendo de este
modo los procesos metabólicos de los linfocitos.
Una variedad de virus humanos son capaces de
infectar y de replicarse en células mononucleares, o bien partículas
víricas infecciosas pueden permanecer presentes en las células
mononucleares. Las células mononucleares pueden actuar como una
fuente para la replicación vírica y la propagación del virus, o como
un reservorio de partículas víricas infecciosas que son difíciles de
eliminar por el sistema inmune. La incapacidad para eliminar estas
fuentes de virus infecciosos puede dar lugar al establecimiento de
una condición crónica. Los virus que pueden infectar, replicarse en,
o residir en las células mononucleares incluyen, pero no se limitan
a, virus portados por artrópodos, enterovirus, paramixovirus (RSV),
virus herpes, citomegalovirus (CMV), virus de
Epstein-Barr (VEB), virus de la hepatitis B (VHB),
virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis D (VHD), virus
de la hepatitis G (VHG) y retrovirus (tales como VIH).
Una variedad de agentes patógenos no víricos de
humanos son capaces de infectar y de replicarse en las células
mononucleares, o bien los agentes patógenos infecciosos no víricos
pueden permanecer presentes en las células mononucleares. Las
células mononucleares pueden actuar como una fuente para la
replicación y la propagación de los agentes patógenos no víricos, o
como un reservorio de agentes patógenos infecciosos no víricos que
son difíciles de eliminar por el sistema inmune. La incapacidad para
eliminar estas fuentes de agentes patógenos infecciosos no víricos
puede dar lugar al establecimiento de una condición crónica. Los
agentes patógenos no víricos que pueden infectar, replicarse en, o
residir en las células mononucleares incluyen, pero no se limitan a,
bacterias tales como bacterias portadas por artrópodos, especies de
micoplasma y especies de micobacterias, y parásitos tales como
especies de plasmodium y otros parásitos portados por
artrópodos.
La fotoféresis extracorpórea (ECP) ha sido
utilizada con éxito para tratar la infección por VIH (Patente de
EE.UU. Nº 4.960.408) y se ha demostrado que los compuestos de
psoraleno con luz ultravioleta de longitud de onda larga inactivan
ciertos virus in vitro, tales como VIH (Quinnan, G.V. y col.,
1986, Transfusion, 26, pp. 481; Bisaccia, A. y col., 1990,
Am. Intern. Med., 113, pp. 270; Bisaccia, A. y col., 1991,
Ann. N.Y. Acad. Sci., 636, pp. 321), el virus de la gripe y
el virus del herpes simple (Redfield, D.C. y col., 1981, Infect.
and Immun., 32, pp. 1216). Bisaccia ha estudiado la ECP en un
ensayo piloto como terapia para pacientes con el complejo
relacionado con el SIDA. La base lógica era que una combinación de
psoraleno con activación mediante UVA podría dañar al VIH in
vitro y que la reinfusión del virus dañado podía iniciar una
respuesta inmune. Los autores encontraron que la ECP producía un
incremento de la producción de Ab frente al VIH, un incremento de
los linfocitos CD8(+), una disminución del título del antígeno p24 y
la incapacidad para cultivar VIH en 3 pacientes. Once de los 20
pacientes tuvieron una mejora de sus reactividades con el antígeno
en ensayos cutáneos.
Además, se informó de una incidencia reducida de
episodios de infección en los pacientes que recibieron tratamiento
mediante fotoféresis para la inmunosupresión después de cirugía de
trasplante (Meiser, B.M. y col., 1984, Transplantation, 57,
pp. 563). Sin embargo, los resultados observados en los pacientes de
cirugía de trasplante no se correlacionaban con el tratamiento
mediante fotoféresis, ya que en general se registraron episodios de
infección que incluían a los pacientes que recibieron una variedad
de tratamientos para prevenir el rechazo del órgano
trasplantado.
trasplantado.
US-A-5368841
describe un método para tratar una enfermedad inflamatoria
proliferativa de las articulaciones en un paciente, que comprende a)
la administración a dicho paciente de un compuesto citotóxico
fotoactivable o de un precursor del mismo, de tal manera que dicho
compuesto o precursor se acumule en el tejido sinovial de dicho
paciente, y posteriormente b) la administración de luz de una
longitud de onda fotoactivadora a dicho tejido sinovial con el fin
de activar dicho compuesto o precursor para producir la destrucción
de dicho tejido.
WO-A-9324134
describe un método para tratar una condición patológica
caracterizada por la hiperproliferación de células cutáneas o
epiteliales que comprende la exposición de las células cutáneas o
epiteliales a una cantidad inhibidora de la hiperproliferación de un
oligómero seleccionado de (a) un oligómero antisentido que tiene una
secuencia complementaria a una secuencia de ARN transcrita a partir
de un gen diana presente en las células; (b) un oligómero de una
tercera hebra que tiene una secuencia complementaria a una secuencia
de ácido nucleico de doble hebra seleccionada de un gen diana
presente en las células, y (c) un par de oligómeros de triple
hélice que es complementario a una secuencia de ácido nucleico de
hebra sencilla de un gen diana o de su producto de transcripción,
donde dicho gen diana es seleccionado de los definidos, mediante lo
cual disminuye la hiperproliferación de las células. El oligómero
puede contener un grupo modificador del ácido nucleico que sea
fotorreactivo.
US-A-5383847
describe un método para incrementar de manera no específica la
respuesta del sistema inmune de un mamífero inmunodeficiente a un
antígeno, comprendiendo el método las etapas de: a) determinación de
si el recuento de células T cooperadoras/inductoras del mamífero es
de al menos 150 por milímetro cúbico de sangre y, si es así, la
realización de las etapas (b)-(d) siguientes; b) la extracción de
material que contenga leucocitos del mamífero; c) el tratamiento de
los leucocitos extraídos de una manera que altere las células y d)
el retorno de los leucocitos tratados al mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona la utilización de un compuesto fotoactivable que
comprende psoraleno o un derivado de psoraleno, en la fabricación de
un medicamento para tratamiento extracorpóreo según se define en las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento que forma parte de la invención
está dirigido a la utilización de fotoféresis para tratar pacientes
que tengan una enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo, pero
sin limitarse a, IBD, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o
pacientes que tengan una enfermedad inflamatoria de la vejiga
urinaria, incluyendo, pero sin limitarse a, cistitis, tal como
cistitis intersticial.
Se cree que la fotoquimioterapia extracorpórea
utilizando metoxsaleno (fotoféresis) produce una inmunización frente
a las células T anormales (cancerosas, en el caso de CTCL). Durante
la fotoféresis, el metoxsaleno entra en los núcleos de los glóbulos
blancos sanguíneos y se intercala en la hélice de ADN de doble
hebra. En un circuito extracorpóreo, luz ultravioleta de onda larga
es dirigida al volumen de sangre enriquecida en leucocitos. El
metoxsaleno, respondiendo a la energía UVA, se une a la base
timidina de la hélice de ADN. Esto tiene como resultado el
entrecruzamiento de las bases de timidina que impide que el ADN se
desenrolle durante la transcripción. La luz ultravioleta A (UVA)
daña a las células T anormales, convirtiéndolas en más
inmunogénicas. Una vez que las células han sido fotoactivadas, la
reinfusión de estas células T alteradas produce una reacción
inmunológica que está dirigida a las células T que llevan los mismos
antígenos de superficie [Edelson, R.L. Photopheresis: a clinically
relevant immunobiologic response modifier. [Revisión] Ann. N.Y.
Acad. Sci. 191; 636:154-64]. Esto tiene como
resultado la producción de una respuesta inmune altamente específica
contra las células anormales (ya sea un clon canceroso o quizá
células T que expresen antígenos víricos en su superficie). Se
calcula que un 25-50% aproximadamente del
compartimento 5 de células mononucleares de sangre periférica
totales es tratado por cada sesión de fotoféresis (programa de 2
días consecutivos).
El trabajo de Vowels [Vowels, B.R., Cassin, M.,
Boufal, M.H. y col. Extracorporeal photochemotherapy induces the
production of tumor necrosis factor-alpha by
monocytes: Implications for the treatment of cutaneous T cell
lymphoma and systemic sclerosis. J. Invest. Dermatol. 1992;
98:686-92] demostró que monocitos tratados en un
circuito extracorpóreo de plasma que contenía
8-metoxipsoraleno y expuestos a luz ultravioleta A
(fotoféresis) liberan factor de necrosis tumoral alfa,
IL-1, IL-6 y posiblemente
IL-8. Se cree que la fotoféresis modula la actividad
de los monocitos/macrófagos de sangre periférica.
De acuerdo con la presente invención, un
compuesto fotoactivable o fotosensible es administrado primeramente
a la sangre de un paciente que tiene una enfermedad inflamatoria
intestinal o una enfermedad inflamatoria de la vejiga urinaria. El
compuesto fotoactivable o fotosensible es administrado in
vitro a una porción de la sangre del paciente (la capa
leucoplaquetaria enriquecida en leucocitos) que ha sido extraída del
paciente empleando técnicas convencionales de extracción de
sangre.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto fotoactivable o fotosensible debe ser capaz de unirse a
los ácidos nucleicos tras su activación mediante exposición a una
radiación electromagnética de un espectro recomendado, por ejemplo,
luz ultravioleta.
A continuación, la porción de la sangre del
paciente a la que se ha administrado el compuesto fotoactivo es
tratada sometiendo la porción de la sangre a fotoféresis utilizando
luz ultravioleta. La etapa de fotoféresis se lleva a cabo in
vitro utilizando un aparato de fotoféresis extracorpórea. Un
aparato de fotoféresis extracorpórea actualmente preferido para ser
utilizado en los métodos de acuerdo con la invención, es fabricado
actualmente por Therakos, Inc., bajo la marca UVAR®. Una descripción
de tal aparato puede encontrarse en la Patente de EE.UU. Nº
4.683.889. La exposición de la sangre a luz ultravioleta en un
aparato de fotoféresis está dentro de la capacidad de las personas
con experiencia habitual en la técnica.
En la realización de la etapa de fotoféresis
in vitro, al menos una fracción de la sangre tratada es
devuelta al paciente. El método de tratamiento descrito en la
presente es repetido en un intervalo de una vez por semana a una vez
cada cuatro semanas. Los compuestos fotoactivos para ser utilizados
de acuerdo con la presente invención son los compuestos conocidos
como psoralenos (o furocumarinas) así como derivados de psoraleno
tales como los descritos en la Patente de EE.UU. Nº 4.321.919 y en
la Patente de EE.UU. Nº 5.399.719. Alternativamente, la sangre del
paciente puede ser separada en un dispositivo estándar de tipo
aféresis y fotoactivada en un dispositivo separado.
\newpage
Los compuestos fotoactivables o fotosensibles
preferidos para ser utilizados de acuerdo con la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
- Psoraleno y derivados de psoraleno; 8-metoxipsoraleno; 4,5',8-trimetilpsoraleno; 5-metoxipsoraleno; 4-metilpsoraleno; 4,4-dimetilpsoraleno; 4-5'-dimetilpsoraleno; 4'-aminometil-4,5',8-trimetilpsoraleno; 4'-hidroximetil-4,5',8-trimetilpsoraleno; 4',8-metoxipsoraleno y 4'-(omega-amino-2-oxa)alquil-4,5'-8-trimetilpsoraleno, incluyendo, pero sin limitarse a, 4'-(4-amino-2-oxa)butil-4,5',8-trimetilpsoraleno. El compuesto fotosensible más particularmente preferido para ser utilizado de acuerdo con la invención es 8-metoxipsoraleno.
El compuesto fotosensible es administrado a la
sangre del paciente después de su extracción del paciente y antes
de, o simultáneamente con, la exposición a luz ultravioleta. El
compuesto fotosensible puede ser administrado a sangre completa o a
una fracción de la misma, con la condición de que las células
sanguíneas diana o los componentes sanguíneos diana reciban el
compuesto fotosensible.
El tratamiento mediante fotoféresis que forma
parte de la presente invención se lleva a cabo utilizando luz
ultravioleta de longitud de onda larga (UVA) a una longitud de onda
en el rango de 320 a 400 nm. La exposición a luz ultravioleta
durante el tratamiento mediante fotoféresis tiene preferiblemente
una duración de longitud suficiente para administrar a la sangre
1-2 J/cm^{2} aproximadamente.
En primer lugar, un compuesto fotosensible como
el descrito anteriormente en la presente es administrado a al menos
una porción de la sangre del donante después de su extracción del
paciente (esto es, es administrado in vitro). Una porción de
la sangre del donante es procesada primeramente utilizando métodos
conocidos para eliminar sustancialmente los eritrocitos y el
compuesto fotoactivo es administrado posteriormente a la fracción de
leucocitos enriquecida resultante.
En cualquier caso, la porción de sangre (la
fracción de leucocitos enriquecida de la misma) a la cual se ha
administrado el compuesto fotosensible es sometida a un tratamiento
de fotoactivación utilizando luz ultravioleta, preferiblemente UVA,
de la forma previamente descrita. La fracción de leucocitos
enriquecida tratada se vuelve a administrar posteriormente al
donante.
El tratamiento actual de las enfermedades
inflamatorias intestinales incluye agentes quimioterapéuticos tales
como aminosalicilatos, corticosteroides e inmunosupresores. Se
producen efectos colaterales significativos procedentes de estos
tratamientos quimioterapéuticos. Muchos pacientes desarrollan
efectos colaterales de los aminosalicilatos antes de alcanzar una
dosis terapéutica. Los efectos colaterales de nauseas, malestar,
dolor de cabeza y mialgia tienen a menudo como resultado el no
cumplimiento por parte del paciente. Los efectos colaterales de la
utilización de corticosteroides durante mucho tiempo (aspecto
Cushingoide, hipertensión, formación de cataratas, osteoporosis y
necrosis aséptica) están bien documentados. Además, aunque los
corticosteroides pueden ser eficaces para tratar un brote de la
enfermedad, no se ha demostrado la capacidad de estos fármacos para
impedir una recidiva. Un riesgo incrementado de desarrollar cáncer,
neutropenia y supresión de la médula ósea están bien documentados en
la población receptora de trasplantes de órganos.
Una descripción resumida de ciertas enfermedades
inflamatorias intestinales que son tratadas en el método de la
presente invención incluye, pero no se limita a:
La colitis ulcerosa es una enfermedad de la
mucosa que afecta al colon y que está asociada con una morbilidad y
mortalidad significativas. Existen manifestaciones extraintestinales
asociadas a esta enfermedad que incluyen artritis, espondilitis
anquilosante, hepatitis, uveitis, pioderma grangrenoso, eritema
nodoso y colangitis esclerosante. Puede aparecer cáncer en las áreas
de inflamación crónica. Los síntomas específicos de la colitis
ulcerosa incluyen diarrea, sangrado intestinal, pérdida de peso y
dolores y calambres abdominales. Esta enfermedad puede afectar a
individuos de cualquier edad. Los niños con esta enfermedad no
crecen ni se desarrollan normalmente.
La Enfermedad de Crohn se caracteriza por
inflamación focal, transmural y asimétrica que implica a uno o más
segmentos del canal alimentario, extendiéndose por cualquier lugar
desde la boca hasta el ano. La áreas más comúnmente implicadas
incluyen el íleon distal y el colon derecho. Una implicación
exclusiva del colon tiene lugar en el 20% aproximadamente de los
pacientes afectados por la Enfermedad de Crohn y una enfermedad
limitada al intestino delgado tiene lugar en el
15-20% de los pacientes afectados por la Enfermedad
de Crohn. Las ulceraciones asociadas con la Enfermedad de Crohn se
extienden linealmente, aislando a menudo bolsas de mucosa normal,
produciendo esta enfermedad un aspecto de guijarros
característico.
Una descripción resumida de ciertas enfermedades
inflamatorias de la vejiga urinaria que son tratadas en el método de
la presente invención incluye, pero no se limita a:
La cistitis intersticial (CI) es una grave
enfermedad crónica de la vejiga similar a la IBD en cuanto a que es
una enfermedad autoinmune que se manifiesta como un ataque a la
pared de la vejiga en lugar de a la pared del intestino. Igual que
la IBD, la CI puede ser identificada histológicamente como una
infiltración inflamatoria unifocal o multifocal de la pared de la
vejiga con ulceración mucosal y la formación de cicatrices. Tiene
como resultado la contracción del músculo liso, una capacidad
urinaria disminuida, síntomas de frecuencia, hematuria, urgencia,
nocturia, dolor al orinar y dolor pélvico suprapúbico. Tratamientos
con amitriptilina, hidroxizina, dimetil sulfóxido, clorpactina y
heparina pueden mejorar los síntomas pero no alteran el curso de la
enfermedad a largo plazo.
La utilización de la presente invención para
enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo, pero sin
limitarse a, IBD y Enfermedad de Crohn y para enfermedades
inflamatorias de la vejiga urinaria incluyendo pero sin limitarse a,
cistitis, tal como CI, es una eliminación de los síntomas de la
enfermedad reflejada como una reducción del índice de actividad de
la enfermedad y/o como una reducción significativa de la dosis de
esteroides (particularmente para aquéllas que son dependientes de
esteroides) y/o como la evitación de cirugía (extracción del tejido
afectado) y como un incremento de los intervalos sin síntomas en
estos pacientes.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar la presente invención y no deben ser considerados como una
limitación de la misma.
Pacientes que tenían un brote agudo de su
colitis ulcerosa fueron los sujetos de esta investigación clínica.
Para ser incluidos en este protocolo tenían que cumplirse los
siguientes criterios de inclusión/exclusión:
- Los pacientes deben pesar 40 kg
- Las mujeres con potencial de procrear deben
presentar un ensayo negativo de embarazo en orina las 24 horas
anteriores al comienzo del tratamiento del estudio. Debe practicarse
un control de natalidad eficaz desde un mes antes del tratamiento
del estudio hasta el final de la fase de tratamiento del protocolo.
Las mujeres no deben ser lactantes.
- Valores de laboratorio antes del estudio
de:
- \bullet
- Número de glóbulos blancos (WBC) mayor de 3,0 cmm
- \bullet
- Hemoglobina mayor de 6,5 mg/dl
- \bullet
- Recuento de plaquetas > 75.000/Ul
- \bullet
- Tiempo de protrombina no más de 3 segundos por encima del rango normal
- Capaces de proporcionar consentimiento
informado
- Acceso venoso adecuado
- Capaces y deseosos de cumplir con el protocolo
del estudio y los programas de medicación
- El diagnóstico de colitis ulcerosa debe ser
confirmado por la historia y un examen físico, evaluación
endoscópica e histológica. La extensión de la enfermedad debe ser de
al menos 10 cm desde el borde anal
- Con el fin de estar cualificado para el
estudio:
- \bullet
- El paciente debe estar experimentando una recurrencia aguda, de moderada a grave, de su CU y cumplirá al menos tres de los siete criterios enumerados:
- -
- Diarrea >6/día
- -
- Sangre densa en las heces
- -
- Fiebre >37,7
- -
- Ritmo cardíaco >90/minuto
- -
- Anemia inferior al 75% de los valores normales
- -
- ESR >30
- -
- Dependiente de esteroides
- o
- \bullet
- Candidato para intervención quirúrgica.
Los tratamientos de fotoféresis se realizaron en
dos días consecutivos durante cuatro semanas (8 tratamientos de
fotoféresis) y posteriormente se realizaron en dos días consecutivos
en semanas alternas durante las siguientes ocho semanas (8
tratamientos adicionales) en un total de 16 procedimientos de
fotoféresis a lo largo de 12 semanas. (Definidas como periodo de
tratamiento I). El objetivo del periodo de tratamiento I era evaluar
los parámetros primarios de eficacia (índice de actividad de la
enfermedad [DAI], determinación de la necesidad de intervención
quirúrgica, determinación de la capacidad de los pacientes para
dejar gradualmente los esteroides u otras medicaciones
inmunosupresoras utilizadas para controlar los síntomas de la CU y
determinación de la respuesta al tratamiento a nivel
endoscópico/histológico). Para los fines de este protocolo, se
definió una respuesta con éxito al tratamiento como:
- Una disminución del 50% del índice de actividad de la enfermedad (DAI), la evitación de cirugía o la reducción/eliminación de los esteroides y una mejora del grado endoscópico y de la histología, son todos considerados como clínicamente significativos.
Una vez que se completó la fase I del
tratamiento, el paciente fue seguido posteriormente durante nueve
meses después del cese del tratamiento. Los brotes (puestos en
evidencia por un incremento de la sintomatología de la colitis
ulcerosa [diarrea, sangrado y dolor]) durante este periodo de
seguimiento fueron tratados con fotoféresis, según el criterio del
investigador. El objetivo de este protocolo de seguimiento era
calcular: (1) los intervalos sin enfermedad, (2) determinar si los
brotes de la enfermedad pueden ser controlados mediante fotoféresis
y (3) proporcionar datos sobre la retirada progresiva de la terapia
de fotoféresis.
Durante el tratamiento y los periodos de
seguimiento, el paciente tuvo las siguientes evaluaciones de
eficacia:
A. Índice de actividad de la enfermedad:
Éste es una escala de Truelove y Witts modificada según está
descrito por Lichtiger y col. (Tabla 1). Esta escala determina el
número de movimientos intestinales sanguinolentos, la presencia de
diarrea nocturna, incontinencia, dolor abdominal, bienestar general
y dolor abdominal a la presión. La puntuación mínima es 0. La
puntuación máxima es 21. Se considera que puntuaciones de 12 o
superiores están en la categoría de graves. Una mejora significativa
indica una disminución del DAI en un 50%. Puntuaciones menores de 4
indican remisión clínica.
| Actividad de la Enfermedad | Puntuación |
| Diarrea (número de deposiciones diarias) | |
| 0-2 | 0 |
| 3-4 | 1 |
| 5-6 | 2 |
| 7-9 | 3 |
| >10 | 4 |
| Diarrea nocturna | |
| No | 0 |
| Si | 1 |
| Sangre visible en heces (% de BM) | |
| 0% | 0 |
| <50% | 1 |
| >50% | 2 |
| 100% | 3 |
| Actividad de la Enfermedad | Puntuación |
| Incontinencia fecal | |
| No | 0 |
| Si | 1 |
| Dolor abdominal | |
| Ninguno | 0 |
| Leve | 1 |
| Moderado | 2 |
| Grave | 3 |
| Bienestar general | |
| Perfecto | 0 |
| Muy bueno | 1 |
| Bueno | 2 |
| Medio | 3 |
| Malo | 4 |
| Terrible | 5 |
| Dolor abdominal a la presión | |
| Ninguna | 0 |
| Leve y localizada | 1 |
| De leve a moderada y difusa | 2 |
| Severa o de rebote | 3 |
| Necesidad de antidiarreicos | |
| No | 0 |
| Si | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
B. Hallazgos Endoscópicos: fueron
puntuados de acuerdo con una escala modificada determinada por
Blackstone y col., que evalúa la gravedad de la granularidad
mucosal, el patrón vascular, la friabilidad, la ulceración y el
mucopus. El análisis de los hallazgos endoscópicos se realizó
separadamente de las puntuaciones para la evaluación de los síntomas
(Tabla 2). En la evaluación endoscópica se incluían la determinación
de la longitud de la enfermedad endoscópica y su gravedad mucosal
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Actividad | Puntuación | Aspecto |
| Quiescente | 0 | \bullet Patrón vascular mucosal distorsionado o ausente |
| \bullet Granularidad | ||
| Leve | 1 | \bullet Eritema continuo o focal |
| \bullet Friabilidad | ||
| Moderada | 2 | \bullet Exudado mucopurulento |
| \bullet Úlceras individuales o múltiples (<5 mm), menos de 10/segmento de 10 cm | ||
| Grave | 3 | \bullet Úlceras grandes (>5 mm), más de 10 por segmento de 10 cm |
| \bullet Sangrado espontáneo. |
\newpage
C. Histología: fue valorada por un
patólogo. La puntuación de la graduación histológica es un sistema
que clasifica la actividad y la gravedad de la enfermedad. El índice
(o la puntuación) histológico fue expresado sumando los valores de
los cinco criterios, y este total fue expresado como el total de una
puntuación total máxima de quince.
Criterio
#1
Método: Se contó el número de neutrófilos en un
campo con alto aumento (x40) del área más activamente inflamada de
la mucosa intacta. Se excluyeron los desechos de úlceras y el tejido
de granulación.
- 0
- = no hay neutrófilos
- 1
- = 1-10/hpf
- 2
- = 11-20/hpf
- 3
- = >21/hpf.
\vskip1.000000\baselineskip
Criterio
#2
Método: Evaluación de la infiltración de
neutrófilos en las criptas, incluyendo los abscesos en las criptas y
la destrucción de las criptas por la inflamación aguda.
- 0
- = no hay criptitis
- 1
- = infiltración de neutrófilos en las criptas; no hay abscesos en las criptas; no hay destrucción activa de las criptas
- 2
- = abscesos en las criptas +; no hay destrucción activa de las criptas
- 3
- = destrucción activa de las criptas.
\vskip1.000000\baselineskip
Criterio
#3
- 0
- = no hay erosión ni ulceración
- 1
- = solamente erosión mucosal focal de espesor parcial
- 2
- = presencia de tejido necrótico inflamado de manera agua desprovisto de mucosa (= úlcera superficial)
- 3
- = presencia de tejido de granulación inflamado de manera agua (= úlcera profunda)
\vskip1.000000\baselineskip
Criterio
#4
- 0
- = normal
- 1
- = deformación leve
- 2
- = deformación moderada con ramificaciones claras
- 3
- = deformación severa
\newpage
Criterio
#5
Método: Determinación del número de linfocitos,
de células plasmáticas y de eosinófilos (subjetiva, sin contar).
- 0
- = normal
- 1
- = incremento leve
- 2
- = incremento moderado
- 3
- = enfermedad grave.
Los acontecimientos adversos fueron evaluados
según sigue:
- -
- La frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos clasificados por su relación con el dispositivo, el fármaco y la enfermedad
- -
- La frecuencia de parámetros de laboratorio anormales y de nueva sintomatología en cada visita de tratamiento
A. Determinaciones Basales (dentro de las
48 horas anteriores al primer tratamiento mediante fotoféresis)
- -
- CBC
- -
- Química
- -
- Velocidad de sedimentación
- -
- Índice de actividad de la enfermedad (DAI)
- -
- Listado de la medicación concomitante
- -
- Endoscopia con evaluación histológica
- -
- Cuestionario sobre la calidad de vida.
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- CBC
- -
- Listado de la medicación concomitante.
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Panel de química
- -
- Velocidad de sedimentación
- -
- Índice de actividad de la enfermedad (DAI).
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Cuestionario sobre la calidad de vida
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Análisis de embarazo en orina (si es aplicable).
- -
- Evaluación endoscópica e histológica
- -
- Cuestionario sobre la calidad de vida
- -
- CD4/CD8 (semana #12 únicamente).
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- CBC
- -
- Velocidad de sedimentación
- -
- Química
- -
- Índice de actividad de la enfermedad (DAI)
- -
- CD4/CD8
- -
- Cuestionario sobre la calidad de vida
- -
- Listado de la medicación concomitante.
- -
- CBC
- -
- Velocidad de sedimentación
- -
- Química
- -
- Índice de actividad de la enfermedad (DAI)
- -
- Cuestionario sobre la calidad de vida
- -
- Listado de la medicación concomitante.
- -
- Índice de actividad de la enfermedad (DAI).
| Evaluación | Visita de | Pre-Foto | Pre-Foto | Pre-Foto | Pre-Foto | Pre-Foto |
| Selección | Tx #5 | Tx #9 | Tx #11 | Tx #13 | Tx #15 | |
| Puntuación de la Actividad de la CU por Histología | 6 | 1 | ||||
| Puntuación de la Cronicidad de la CU | 3 | 2 | ||||
| Puntuación en la Endoscopia | 2 | 1 | ||||
| Implicación de la CU en cm desde el Borde Anal | 20 | 10 | ||||
| Cuestionario sobre la Calidad de Vida | 151 | 169 | 208,5 | |||
| ESR | 9 | 7 | 7 | 9 | ||
| Índice de Actividad de la Enfermedad | 8 | 5 | 2 | 2 | ||
| 20/2/98 | 12/3/98 | 17/4/98 | 2/5/98 | |||
| Paciente de CU 1/1 |
Resumen: mujer de 26 años de edad con
diagnóstico de colitis ulcerosa confirmado endoscópicamente e
histológicamente.
Evaluación Basal: Entró en el protocolo
teniendo diarrea más frecuente de 7-9 veces al día,
incontinencia fecal, sangre densa en las heces y fiebre por encima
de 37,7ºC. La colonoscopia mostró cambios mucosales de 20 a 0 cm.
Los hallazgos incluían un aspecto eritematoso, erosiones
superficiales, erosiones aftoides y áreas de hemorragia manifiesta.
La puntuación de la actividad mediante histología fue de 6, la
puntuación de cronicidad de la CU fue de 3 y la puntuación
endoscópica fue de 2. El índice de actividad de la enfermedad del
paciente fue 8 de 20 y el cuestionario sobre la calidad de vida del
paciente alcanzó un total de 151 de los 224 puntos posibles. La
paciente informó en el diario del paciente que se encontraba
"regular" y que estaba experimentando un dolor
"moderado".
Evaluación a las Dos Semanas: El índice
de actividad de la enfermedad del paciente disminuyó hasta 5 de 20,
notándose las áreas principales de mejora como un número disminuido
de episodios de diarrea hasta 3-4 veces por día y
sin incontinencia fecal. La calidad de vida de la paciente se
incrementó hasta 169 de los 224 puntos posibles. La paciente informó
en el diario del paciente que se encontraba "bien" con
solamente un dolor "leve", la paciente seguía informando
todavía de sangre en las heces.
Evaluación a las Seis Semanas: El índice
de actividad de la enfermedad de la paciente cayó hasta 2 de 20,
notándose las principales áreas de mejora como una disminución del
número de episodios de diarrea hasta 0-2 veces al
día y sin incontinencia fecal. La calidad de vida de la paciente se
incrementó hasta 208 de los 224 puntos posibles. La paciente informó
en el diario del paciente que se encontraba "muy bien",
"sin" dolor, e informó de muchos más días sin sangre en las
heces. La sigmoidoscopia mostró cambios mucosales en el recto, con
cambios eritematosos y granulares. El colon visualizado (hasta 30
cm) era sumamente normal. La puntuación por histología de la CU
disminuyó de 6 a 1, la puntuación de cronicidad de la CU disminuyó
de 3 a 2 y la puntuación endoscópica se redujo de 2 a 1.
| Evaluación | Visita de | Pre-Foto | Pre-Foto | Pre-Foto |
| Selección | Tx #1 | Tx #3 | Tx #5 | |
| Puntuación de la Actividad de la CU Por Histología | 4 | |||
| Puntuación de la Cronicidad de la CU | 0 | |||
| Puntuación en la Endoscopia | 2 | |||
| Implicación de la CU en cm desde el Borde Anal | 40 | |||
| Cuestionario sobre La Calidad de Vida | Puntuación | Puntuación | ||
| total = 188 | total = 212 | |||
| ESR | 15 | |||
| Índice de Actividad de la Enfermedad | 3 | 3 | 3 | |
| 23/4/98 | ||||
| X | ||||
| X | X | |||
| Listado de | Prednisona | Prednisona | Prednisona | Prednisona |
| Medicamentos | 20 mg QOD | 20 mg QOD | 15 mg QOD | 10 mg QOD |
| Concomitantes | ||||
| Paciente de CU 1/3 |
Resumen: Hombre de 42 años de edad con una
historia de +5 años de dependencia de esteroides para controlar los
síntomas de la colitis ulcerosa.
Evaluación Basal: Entró en el protocolo
con heces sanguinolentas, colonoscopia mostrando cambios mucosales
de 0 cm a 40 cm. Los hallazgos endoscópicos incluían edema, un
aspecto eritematoso y friable, erosiones aftoides, (un borde de
eritema, un cráter central de color gris amarillento, ausencia de
margen elevado), un patrón vascular impreciso/romo. El DAI era 3 y
el paciente estaba recibiendo 20 mg de Prednisona en días alternos.
La calidad de vida basal era de 188 de los 224 puntos posibles.
Evaluación a las Dos Semanas: El DAI
todavía de 3, pero se había disminuido al paciente la dosis de
Prednisona a 10 mg en días alternos, sin aumentar los síntomas. La
calidad de vida se había incrementado de 188 a 212.
Los sujetos de esta investigación clínica son
pacientes que tienen un brote agudo de su Enfermedad de Crohn. Para
ser incluido en este protocolo, se cumplieron los siguientes
criterios de inclusión/exclusión:
- -
- Edad entre 18 y 65 años
- -
- Diagnóstico de la Enfermedad de Crohn según los criterios de Malchow y el índice de actividad de Crohn (CDAI)
- -
- Localización radiológica y/o endoscópica y/o sonográfica documentada en los últimos 12 meses antes del comienzo del estudio
- -
- Curso de la enfermedad dependiente de esteroides con un tratamiento necesario documentado de al menos 10 mg de Prednisona por día durante al menos los últimos tres meses para conseguir una remisión (se define remisión como un CDAI <200 durante dos semanas sucesivas). La dependencia de esteroides debe ser confirmada por una historia de al menos una recidiva (CDAI >200) en un intento de reducir la dosis de esteroides a <10 mg
- -
- Consentimiento escrito u oral en presencia de un testigo una vez que el paciente haya sido informado meticulosamente por el médico asistente
- -
- Antes de comenzar el tratamiento, todas las mujeres en edad de procrear deben dar un test de embarazo de beta-HCG sérica negativo documentado en las 24 horas anteriores al primer tratamiento. Además, deben estar de acuerdo en seguir una forma de anticoncepción adecuada durante el estudio
- -
- Sin alergia conocida a la heparina o al 8-metoxipsoraleno.
- -
- Pacientes incapaces de cooperar con los procedimientos de selección o tratamiento
- -
- Pacientes con una elevada probabilidad de necesitar intervención quirúrgica debido a hemorragias, abscesos o peritonitis
- -
- Pacientes con estenosis clínicamente relevante del tracto gastrointestinal
- -
- Pacientes con estoma intestinal
- -
- Exposición simultánea o previa en los últimos tres meses a un tratamiento con ciclosporina-A
- -
- Sin exposición previa (en los últimos tres meses), o sin estar bajo una dosis estable de azatioprina en los últimos tres meses
- -
- Más de tres fases de tratamiento antibiótico con ciproxina o metronidazol durante un periodo de catorce días con cada uno en los últimos tres meses con identificación confirmada del patógeno
- -
- Mujeres lactantes o embarazadas
- -
- Pacientes con una enfermedad grave concomitante
- -
- Inestabilidad cardiovascular que no permita la extracción del volumen requerido de sangre durante la fotoféresis
- -
- Tratamiento con fármacos con potencial fotosensibilizante conocido
- -
- Pacientes con un mal acceso venoso
- -
- Pacientes con VIH, antígeno Hbs o positivos para VHC
- -
- Pacientes con los siguientes hallazgos de laboratorio:
- \bullet
- Hemoglobina inferior a 10,5 g/dl
- \bullet
- plaquetas inferiores a 100 x 10^{9}/l
- \bullet
- glóbulos blancos (WBC) <4000 x 10^{9}/l
- \bullet
- bilirrubina sérica >3 mg/dl
- \bullet
- creatinina sérica >2 mg/dl
- \bullet
- PT <60%, PTT >50 segundos.
Fase Preliminar
0
En la fase preliminar del estudio, se
seleccionaron los pacientes que cumplían los criterios de inclusión
o que podrían cumplirlos en una observación futura. Debe estar
garantizada una documentación retrospectiva del curso de la
enfermedad del paciente dependiente de esteroides.
Se determinó el CDAI de cada paciente seis
semanas antes del comienzo del estudio. En las siguientes seis
semanas, el paciente fue estabilizado a la dosis de mantenimiento,
que era la dosis más baja de esteroides que aseguraba la inactividad
de los síntomas de Crohn (definida como un CDAI <200 en dos
semanas sucesivas). Los pacientes fueron introducidos en el estudio
con la dosis de mantenimiento que debe ser >10 mg de Prednisona
por día.
Una monitorización adicional de los pacientes
tuvo lugar en la primera semana antes del comienzo del estudio
(semana -1).
Evaluación en la Semana (-1):
- -
- Demografía
- -
- Historia de la Enfermedad de Crohn
- -
- Localización de la Enfermedad de Crohn
- -
- Historia quirúrgica previa
- -
- Tratamiento previo de la Enfermedad de Crohn
- -
- Documentación de la evidencia de la dependencia de esteroides según la definición de los criterios de inclusión
- -
- Historia y estado físico
- -
- Evaluación del laboratorio (CBC con recuento diferencial, ESR, CRP, glicoproteína ácida 1, eectrolitos séricos, creatinina, BUN, SGOT, SGPT, bilirrubina, \gamma-GT, glucosa sérica, PTT, PT y urianálisis
- -
- Suero congelado para un estudio futuro
- -
- CDAI
- -
- Documentación de las manifestaciones extraintestinales de la Enfermedad de Crohn
- -
- Listado de la medicación concomitante
- -
- Ensayo de \beta-HCG en orina (cuando sea aplicable)
- -
- Comprobación del cumplimiento
- -
- Ensayo de permeabilidad triple: sacarosa, lactulosa, manitol
- -
- Índice de la calidad de vida.
Fase Preliminar
1
Los pacientes que cumplían los criterios de
inclusión fueron introducidos en el estudio durante la fase
preliminar de seis meses. Debe garantizarse en la fase preliminar
una documentación prospectiva de la actividad de la enfermedad y de
la dosis acumulativa de esteroides.
En la fase preliminar, se hicieron intentos
continuos de reducir la dosis de esteroides según un programa fijado
de reducción de esteroides. Se hicieron intentos repetidos para
reducir la dosis a un nivel menor que la dosis de mantenimiento de
acuerdo con el programa respectivo. La dosis de mantenimiento estuvo
reducida permanentemente en la fase real de tratamiento.
Se utilizó la actividad clínica del paciente,
medida por el CDAI, como criterio para decidir si se disminuían
gradualmente los esteroides según el programa de disminución gradual
de esteroides.
La reducción de esteroides comenzó el primer día
de tratamiento en la fase 1. La dosificación fue reducida alternando
la dosis inicial de esteroides con el siguiente nivel de dosis más
bajo de una serie de dosis estándar (esto es, 50 mg, 37,5, mg, 25
mg, 15 mg, 10 mg, 5 mg) durante dos semanas. Durante las dos semanas
siguientes, se hizo un intento para reducir la dosis a este nivel.
Si se mantenía la remisión clínica (no había incremento del CDAI
>60 por encima del nivel inicial o >200 después de la segunda
semana), se reducía la dosis de esteroides en un nivel adicional de
dosis durante cuatro semanas, según se describió anteriormente.
Una recurrencia de la enfermedad primaria
(incremento del CDAI >60 sobre el valor inicial o >200 durante
dos semanas) fue tratada volviendo a la dosis de esteroides del
siguiente nivel de dosis superior de la serie de dosis durante las
dos semanas previas al brote. Si no podía conseguirse una remisión
clínica con esta dosis (CDAI <200 durante dos semanas), se
incrementaba la dosis de esteroides hasta 50 mg por día durante una
semana, con una reducción posterior de la dosis según el programa
estándar de disminución gradual de esteroides. Sin embargo, la dosis
se redujo únicamente a la dosis a la cual se observó más
recientemente una remisión clínica. Esta dosis puede ser diferente
de la dosis de mantenimiento y es referida como "dosis de
estabilización de la remisión", la dosis es de nuevo reducida
según el programa de disminución gradual de esteroides. No puede
descartarse la posibilidad de que la dosis de mantenimiento al final
de la fase de tratamiento difiera de la de la fase preliminar del
estudio.
El curso clínico de la Enfermedad de Crohn del
paciente era estable durante las últimas dos semanas antes del
comienzo de la fase de tratamiento mediante fotoféresis.
En las dos últimas semanas antes del comienzo de
la fase de tratamiento mediante fotoféresis, se dio al paciente un
diario de Crohn para que documentara los síntomas asociados con su
enfermedad.
En la fase preliminar, se obtuvo una muestra de
sangre cada cuatro semanas para CBC con recuento diferencial,
química, CRP y glicoproteína ácida 1.
Fase de
Tratamiento
Los tratamientos mediante fotoféresis fueron
realizados en dos días consecutivos mensualmente durante seis
meses.
Antes del primer día de tratamiento en cada una
de las visitas mensuales, se realizaron las evaluaciones
siguientes:
- -
- Evaluación del estado clínico
- -
- CDAI
- -
- Documentación de los síntomas extraintestinales de la Enfermedad de Crohn
- -
- Documentación de la dosis de esteroides y de otras medicaciones concomitantes
- -
- Determinaciones en el laboratorio: muestras de sangre para CBC con recuento diferencial, química, CRP y glicoproteína ácida 1
- -
- Evaluación de los acontecimientos adversos
- -
- Índice de la calidad de vida
- -
- Ensayo de permeabilidad (únicamente los meses 0 y 6)
- -
- La colonoscopia con biopsia era opcional.
La reducción de esteroides comenzó con el primer
día de tratamiento. La reducción de la dosis ascendía a 5 mg de
Prednisona en cuatro semanas según el programa estándar de
disminución gradual de esteroides. Recidivas de la Enfermedad de
Crohn con valores del CDAI de más de 450 daban lugar a la
finalización del estudio.
Durante esta fase de tratamiento, se redujeron
los esteroides y se controlaron los síntomas de la Enfermedad de
Crohn (CDAI <200) mientras se recibía la fotoféresis.
Los sujetos de esta investigación clínica son
pacientes que tienen un brote agudo de su cistitis intersticial.
Para ser incluido en este protocolo, deben cumplirse los siguientes
criterios de inclusión/exclusión:
- -
- Edad entre 18 y 65 años
- -
- Consentimiento escrito u oral en presencia de un testigo una vez que el paciente ha sido informado minuciosamente por el médico asistente
- -
- Antes de comenzar el tratamiento, todas las mujeres en edad de procrear deben dar un test de embarazo de beta-HCG sérica negativo documentado en las 24 horas anteriores al primer tratamiento. Además, deben estar de acuerdo en seguir una forma de anticoncepción adecuada durante el estudio
- -
- Sin alergia conocida a la heparina o al 8-metoxipsoraleno
- -
- El paciente debe tener dolor en la vejiga cuando está llena y alivio al vaciarse la vejiga y
- -
- El paciente debe tener dolor suprapúbico, pélvico, uretral, vaginal o perineal y
- -
- El paciente debe tener una frecuencia de micturación cuando está despierto >5 veces por día y nocturia >2 veces por noche y
- -
- El paciente debe tener glomerulación después de hidrodistensión en la citoscopia o
- -
- Úlcera de Hunner.
- -
- Pacientes incapaces de cooperar con los procedimientos de selección o tratamiento
- -
- Pacientes con tumores benignos o malignos de la vejiga
- -
- Pacientes con cistitis inducida por radiación, bacterias o ciclofosfamida
- -
- Pacientes con vaginitis
- -
- Pacientes con divertículo uretral sintomático
- -
- Pacientes con cáncer uterino, cervical, vaginal o uretral
- -
- Pacientes con herpes activo
- -
- Pacientes con cálculos en la vejiga o en la uretra inferior
- -
- Los síntomas de la cistitis son aliviados por antibióticos, antisépticos urinarios, analgésicos urinarios
- -
- La duración de los síntomas ha sido inferior a 12 meses
- -
- El paciente tiene contracciones involuntarias de la vejiga producidas por agentes urodinámicos
- -
- A una capacidad de la vejiga de 400 ml, hay ausencia de urgencia sensorial
- -
- Mujeres lactantes o embarazadas
- -
- Pacientes con una enfermedad grave concomitante
- -
- Inestabilidad cardiovascular que no permita la extracción del volumen requerido de sangre durante la fotoféresis
- -
- Tratamiento con fármacos con potencial fotosensibilizante conocido
- -
- Pacientes con un mal acceso venoso
- -
- Pacientes con VIH, antígeno Hbs o positivos para VHC
- -
- Pacientes con los siguientes hallazgos de laboratorio:
- \bullet
- Hemoglobina inferior a 10,5 g/dl
- \bullet
- plaquetas inferiores a 100 x 10^{9}/l
- \bullet
- glóbulos blancos (WBC) <4000 x 10^{9}/l
- \bullet
- bilirrubina sérica >3 mg/dl
- \bullet
- creatinina sérica >2 mg/dl
- \bullet
- PT <60%, PTT >50 segundos.
Los tratamientos mediante fotoféresis se
realizan en dos días por semana consecutivos durante cuatro semanas
(8 tratamientos de fotoféresis) y posteriormente se realizan en dos
días consecutivos en semanas alternas durante las siguientes ocho
semanas (8 tratamientos adicionales) en un total de 16
procedimientos de fotoféresis a lo largo de 12 semanas. La
fotoféresis es reducida gradualmente después de 12 semanas hasta una
frecuencia mensual y más distanciada, dependiendo de la respuesta
del paciente a largo plazo. El tratamiento puede ser reiniciado para
tratar un brote de la enfermedad.
Se espera una reducción significativa del dolor,
la hematuria y la frecuencia de micción resultante del método de
tratamiento de esta invención. Se reduce el tipo y la cantidad de
medicaciones concomitantes que requieren los pacientes para el
tratamiento de la CI, teniendo como resultado un incremento global
de la calidad de vida y la reducción de la enfermedad.
Claims (7)
1. Utilización de un compuesto fotoactivable que
comprende psoraleno o un derivado de psoraleno en la fabricación de
un medicamento para un tratamiento mediante fotoféresis
extracorpórea, que consta de 1) la recogida de la capa
leucoplaquetaria enriquecida en leucitos, 2) la irradiación de dicha
capa leucoplaquetaria enriquecida en leucocitos en una cámara con
luz ultravioleta A en presencia del compuesto fotoactivable y 3) la
reinfusión de la capa leucoplaquetaria enriquecida en leucocitos
tratada, de una enfermedad inflamatoria intestinal o de una
enfermedad inflamatoria de la vejiga urinaria, donde las etapas 1 a
3 se realizan en un intervalo de una vez por semana hasta una vez
cada cuatro semanas.
2. La utilización de la reivindicación 1, en la
que la enfermedad inflamatoria intestinal es Enfermedad de Crohn o
colitis ulcerosa.
3. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el tratamiento es de una enfermedad inflamatoria de la vejiga
urinaria.
4. La utilización de la reivindicación 3, en la
que la enfermedad inflamatoria de la vejiga urinaria es cistitis o
cistitis intersticial.
5. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto fotoactivable es
8-metoxipsoraleno.
6. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la capa leucoplaquetaria tiene un
valor de hematocrito del 2,5% al 7%.
7. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la capa leucoplaquetaria tiene de
un 20% a un 25% estimado del componente total de células
mononucleares de sangre periférica.
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