ES2266489T3

ES2266489T3 - Constructo farmaceutico de liberacion para retencion gastrica.

Info

Publication number: ES2266489T3
Application number: ES02725786T
Authority: ES
Inventors: Jose Gutierrez-Rocca; Josephine Dunne; Matthew Lally
Original assignee: Kos Life Sciences Inc
Current assignee: Kos Life Sciences Inc
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2022-04-23
Also published as: DE60214154T2; EP1383375B1; AU2002256333B2; ATE336891T1; WO2002085112A1; CA2444601A1; US20030008007A1; DE60214154D1; EP1383375A4; MXPA03009661A; JP2004528327A; EP1383375A1

Abstract

Un constructo farmacéutico que comprende: (a) al menos una primera región del constructo que comprende un primer hidrogel superporoso que tiene un medicamento asociado con el mismo para formar una primera región asociada, (b) al menos una segunda región del constructo que comprende un segundo hidrogel superporoso, compatible con dicho primer hidrogel, superponiendo al menos una porción de dicha primera región asociada y sellando dicho medicamento asociado.

Description

Constructo farmacéutico de liberación para retención gástrica.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a un constructo farmacéutico, y, más particularmente a un constructo que comprende (a) un medicamento seleccionado y al menos, (b) una primera capa que comprende un hidrogel superporoso que contiene un primer grupo funcional, que tiene una superficie a la cual está asociado dicho medicamento, para formar al menos una superficie asociada.

Descripción de la técnica afín

Existen muchos fármacos cuyos sitios de absorción preferidos son el duodeno, el yeyuno y el íleon localizados poco después del estómago de un mamífero, tal como un humano. Dichos fármacos pueden ser absorbidos también subsiguientemente en el tracto gastrointestinal, pero en muchos casos en menor grado. De acuerdo con ello, estas áreas pueden tratarse como el área diana primaria para absorción de tales fármacos.

Con objeto de reducir el número de dosis de un fármaco requeridas en un tiempo dado, es útil aumentar la cantidad de tiempo que una plataforma responsable del suministro del fármaco se mantiene en una posición adecuada para suministrar el fármaco para absorción en estas áreas. Dado que el cuerpo mueve el alimento a lo largo del tracto gastro-intestinal ("GI") constantemente en una sola dirección, la plataforma de suministro debe estar posicionada en o antes de estas áreas de absorción máxima. Un lugar ideal para localizar la plataforma de suministro del fármaco es el estómago, que se encuentra inmediatamente delante de estas áreas diana.

Para tener una plataforma de suministro del fármaco desde el estómago, la misma debe hacer lo siguiente:

(1): permanecer intacta durante la duración del periodo de suministro del fármaco, a pesar de las presiones y el pH en el estómago;

(2): permanecer en el estómago durante dicha misma duración, a pesar de los esfuerzos de los músculos del estómago para expulsarla;

(3): liberar el fármaco en forma adecuada y con una tasa adecuada; y

(4): ser no tóxica. A este respecto, se ha observado que el estómago ejerce presiones equivalentes a 100-130 cm H_{2}O. Estas presiones son resultado de la ondas peristálticas producidas por los músculos del estómago, que se utilizan para convertir el alimento en quimo por mezcla del mismo con el fluido gástrico, que contiene ácido clorhídrico y enzimas digestivas. Las ondas de gestión interna son un tipo específico de onda peristáltica y se utilizan para descomponer el alimento indigestible. Son estas ondas las que presentarán el mayor riesgo para la plataforma de suministro. La plataforma utilizada tiene que ser capaz de resistir las presiones producidas por tales ondas, así como presiones mayores que pueden ser resultado de fuerzas de cizallamiento localizadas.

El quimo y otro alimento restante se libera del estómago periódicamente a través del esfínter pilórico situado en el fondo del estómago. El esfínter pilórico puede dilatarse para permitir que las partículas de alimento no digerido y quimo salgan del estómago al tracto GI. Se considera generalmente que las partículas mayores de 1 a 2 mm quedan retenidas en el estómago, aunque no existe consenso total acerca de este punto.

El comportamiento fisiológico del estómago está determinado usualmente por el hecho de que el mismo contenga alimento o esté vacío. El alimento se mezcla y se digiere parcialmente en el estómago distal (antro). A medida que el estómago sufre contracciones, el material parcialmente digerido se descarga al intestino delgado y el material no digerido es empujado hacia atrás a la parte principal del estómago para digestión ulterior. En el estado con alimento, el material no digerible no es capaz generalmente de abandonar el estómago. Al final del tiempo de digestión, el estómago entra en la etapa de ayuno y comienza un ciclo denominado ciclo del motor mioeléctrico interdigestivo o IMMC.

El IMMC puede considerarse dividido en cuatro fases: (1) fase 1, que es un periodo de aproximadamente 1 hora sin contracción alguna; (2) fase 2, que es un periodo de aproximadamente 40 minutos de potenciales y contracciones intermitentes que aumentan en intensidad a lo largo del tiempo; (3) fase 3, que es un periodo relativamente corto, comprendido por regla general entre aproximadamente 5 y 15 minutos, de contracciones intensas (la "onda de gestión interna") que vacía completamente el estómago; y (4) fase 4, que es un período transitorio corto entre la actividad intensa de la fase 3 y el reposo de la fase 1. Las diferentes fases se mueven distalmente desde el estómago al íleon terminal durante un periodo de aproximadamente 2 horas a medida que se repite el ciclo. Dado que el ciclo se interrumpe al ser recibido alimento por el estómago, es posible retardar la fase de vaciado, fase 3, manteniendo un estado alimentado. Sin embargo, no es práctico mantener regularmente el estado alimentado a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Por consiguiente, existe necesidad de un dispositivo de suministro o plataforma que pueda permanecer en el estómago durante un periodo significativo, tanto si está en estado alimentado o en estado de ayuno, y suministrar agente activo al estómago durante un periodo de tiempo prolongado.

Se han realizado una diversidad de estudios en perros y humanos para determinar los tamaños de objetos que podían quedar retenidos en el estómago durante la etapa alimentada y también en la etapa de ayuno cuando está presente IMMC. Khosla y Davis, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 62 (1990), páginas R9-R11, han consignado que un tamaño de partícula menor que 2 mm da generalmente como resultado el vaciado del estómago del perro. Tabletas no desintegrantes que tenían tamaños de 7, 11 y 13 mm de diámetro se vaciaron del estómago humano, pero las tabletas de tamaño mayor tendían a quedar en el estómago durante más tiempo que las tabletas de tamaño pequeño. Las tabletas mayores que 11 mm tendían a vaciarse solamente durante el IMMC. Davis et al., Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 10 (1991) ha descrito la retención de cápsulas de radio-telemetría que tienen un tamaño de 25 x 8 mm en el estómago de humanos después de la fase 3 del IMMC. Timmermans et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 82, No. 8 (1993) han consignado que el diámetro pilórico residual medio en humanos es 12,8 \pm 7,0 mn. De acuerdo con ello, es importante que los vehículos de suministro de retención gástrica estén adaptados para desintegrarse, disolverse o erosionarse hasta tamaños que permitan la eliminación eventual del vehículo sin causar obstrucción gástrica.

Diversos intentos para proporcionar dispositivos de suministro de agentes aditivos que se mantienen en el estómago durante periodos de tiempo prolongados han sido descritos previamente. Por ejemplo, la patente U.S. No. 4.851.232 describe un depósito de hidrogel que contiene píldoras diminutas que tienen un núcleo de agente activo rodeado por una pared que controla el suministro de agente activo al estómago. El hidrogel se hincha en el estómago para facilitar la retención del depósito del agente activo en el estómago a lo largo del tiempo.

La patente U.S. No. 4.871.548 describe una forma de dosificación que incluye una mezcla de polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular medio numérico bajo y alto y agente activo que se hincha cuando se encuentra en el estómago.

La patente U.S. No. 4.767.627 describe dispositivos sustancialmente planos formados por un polímero bioerosionable que incluyen agente activo que puede estar comprimido y plegarse para administración oral y liberarse y desplegarse luego en el estómago, donde los dispositivos deben retenerse durante un periodo de tiempo prolongado. Los dispositivos tienen un diámetro máximo comprendido entre 1,6 y 5 cm. Se sucede que como alternativa a la incorporación del agente activo en el dispositivo, puede pegarse o fijarse al dispositivo un módulo de agente activo de liberación controlada accionado mecánica u osmóticamente.

La patente U.S. No. 5.443.843 describe una pluralidad de brazos de retención compresibles y un dispositivo de liberación controlada unido que, en la forma expandida, resiste el tránsito gastrointestinal. El sistema puede tener un collar o un cinturón para recibir y retener un agente activo y controlar un dispositivo de liberación controlada administrable por vía oral que contiene agente activo. En una configuración totalmente expandida para uso humano, el sistema se caracteriza por tener divisiones mínimas y máximas de 2,5 y 6,0 centímetros, respectivamente.

La patente U.S. No. 5.007.790 describe una forma de dosificación de agente activo de liberación sostenida en la forma de una cápsula o tableta que incluye una pluralidad de partículas de polímero hidrófilas susceptibles de hinchamiento en agua, reticuladas que se hinchan en el estómago para promover la retención gástrica y permitir que el fluido gástrico penetre en las partículas para disolver el agente activo y suministrarlo al estómago en estado de solución. Se indica que las partículas retienen su integridad física durante todo el periodo de dosificación. Las partículas de tamaño inicial, que se indica son preferiblemente esféricas, se describen como comprendidas en el intervalo de 50 \mum a 2 mm, y se hinchan a un tamaño de aproximadamente 3 mm. La pluralidad de partículas están compactadas en una cápsula para administración a un paciente.

La patente U.S. No. 5.582.837 describe una forma de dosificación similar a la de la patente U.S. No. 5.007.790, sin el uso de un polímero hidrófilo reticulado. Las partículas se describen como resbaladizas y blandas, preferiblemente esféricas, y con dimensiones del orden de 5 a 18 mm en estado hinchado. Las partículas pueden compactarse en cápsulas que contienen 7-25 partículas esféricas, dependiendo del tamaño, o formuladas en tabletas que tienen 2 a 25 partículas esféricas.

El uso de hidrogeles de polivinilpirrolidona reticulada con albúmina para suministrar mononucleótidos de flavina a perros ha sido descrito por Park et al. en Journal of Controlled Release, Vol. 19 (1992) páginas 131-134. Los hidrogeles se mantuvieron en los estómagos de los perros durante periodos prolongados, incluso en ayunas. Los geles que tenían un núcleo vítreo tendían a permanecer en el estómago más que los hidrogeles sin el núcleo vítreo. El control del tamaño del núcleo se intentó por administración de agua al estómago.

Si bien es importante que el dispositivo o plataforma de suministro esté adaptado para permanecer en el estómago durante un periodo prolongado, es también importante que el dispositivo suministre el agente activo de manera controlada. Los sistemas de suministro, tales como los descritos a continuación, son representativos de los muchos sistemas diferentes que han sido sugeridos para tal suministro controlado de agentes activos durante un periodo de tiempo prolongado.

Por ejemplo, la patente U.S. No. 4.290.426 concedida a Lusted et al describe un dispensador cilíndrico para suministrar un agente beneficioso a un entorno fluido a una tasa que está gobernada por la relajación inducida por el fluido de un agente polímero contenido en el interior del dispensador. El dispensador cilíndrico incluye un recipiente impermeable que tiene en su interior un depósito y un conducto desde el depósito al exterior del recipiente. El recipiente contiene un polímero y un agente beneficioso. El polímero embebe el fluido del entorno y por ello sufre relajación, liberando el agente beneficioso del dispositivo. La cantidad de agente liberada depende de la tasa de relajación del polímero a lo largo del tiempo.

Se han propuesto también formas de dosificación recubiertas para suministro de una cantidad controlada de un agente beneficioso a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. La patente U.S. No. 5.256.440 describe un proceso para producir una forma de dosificación recubierta de película. Una ranura continua está inscrita en un núcleo de la forma de dosificación. Una película de látex está aplicada en forma de capa sobre el núcleo, definiendo una ranura una zona fija y una zona susceptible de desprendimiento para la película. La porción susceptible de desprendimiento de la película de látex se desprende cuando la misma se expone al ambiente de uso, dejando con ello al descubierto una porción discreta de la superficie del núcleo de la forma de dosificación. El resto de la película se mantiene unido al núcleo de la forma de dosificación. La porción expuesta de la superficie de la forma de dosificación se erosiona y libera el agente activo al ambiente de uso.

Tabletas recubiertas para liberación de agente activo constante y prolongada han sido descritas por Conte et al. en J. Controlled Release, Vol. 26, (1993) páginas 39-47. Estos GEOMATRIX™ Systems son matrices susceptibles de hinchamiento que están recubiertas o preparadas en forma de tabletas con capas de barrera de polímero. Las eficiencias de liberación de los sistemas están moduladas como resultado de la reducción de la superficie de desprendimiento expuesta al medio de disolución por los recubrimientos de capa de barrera de polímero. A medida que aumenta la extensión de recubrimiento de la superficie del sistema, la cinética de liberación del sistema se desplaza hacia liberación constante. Estos sistemas se describen adicionalmente en la patente U.S. No. 4.839.177 concedida a Colombo et al.

La patente U.S. No. 5.534.263 describe una forma de dosificación útil para suministro prolongado de una formulación de agente activo en la forma de una matriz que tiene dos o más bandas insolubles en la superficie de la matriz. Las superficies expuestas de la matriz se erosionan de una manera que crea áreas de superficie adicionales para proporcionar liberación prolongada de una formulación de agente activo con perfiles de liberación determinados.

Formas adicionales de dosificación oral con liberación controlada incluyen bombas osmóticas elementales, tales como las descritas en la patente U.S. No. 3.845.770, bombas mini-osmóticas tales como las descritas en las patentes U.S. Núms. 3.995.631, 4.034.756 y 4.111.202, y sistemas osmóticos de cámaras múltiples a los que se hace referencia como bombas osmóticas de vaivén (push-pull), de empuje-fusión (push-melt) y de empuje-pegado (push-stick), tales como las descritas en las patentes U.S. Núms. 4.320.759, 4.327.725, 4.449.983, 4.765.989 y 4.940.465.

La administración de aciclovir por solución tomada a sorbos a lo largo de un periodo de 4 horas ha sido descrita en Br. J. Clin. Pharmac., 21, 459-462 (1986) para conseguir un tiempo de contacto incrementado con el estómago y el tracto gastrointestinal humanos. La cantidad total de aciclovir absorbida se incrementó con respecto a la observada con administración de tabletas de aciclovir. La influencia del alimento en el tiempo de retención gástrica y la absorción de tabletas de aciclovir ha sido consignada en International Journal of Pharmaceutics, Vol. 38(1987), páginas 221-225. Como se consigna en dicho lugar, comparada con una comida más ligera, la comida más pesada ralentizaba la tasa de vaciado gástrico, prolongaba el tiempo de tránsito a través del intestino delgado y reducía la absorción del agente activo.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a un constructo farmacéutico, y, más particularmente, a un constructo que comprende un medicamento seleccionado asociado con al menos una superficie de una primera capa que comprende un primer hidrogel superporoso, donde al menos una porción de la al menos una superficie está cubierta por una segunda capa que comprende un segundo hidrogel superporoso que es atraído o está unido al primer hidrogel superporoso por medio de grupos funcionales en cada capa respectiva.

Breve descripción de los dibujos

La presente invención se comprenderá más fácilmente haciendo referencia al dibujo siguiente tomado en asociación con la descripción detallada, en donde:

Fig. 1 es una vista parcial en corte transversal de un constructo o plataforma farmacéutico(a) de la invención;

Fig. 2 es una vista esquemática de un constructo o una forma de dosificación de agente activo alternativa de la invención; y

Figs. 3, 4 y 5 son vistas esquemáticas de otros constructos de la invención.

Descripción detallada de la invención

Un hidrogel superporoso ("SPH") es un hidrogel que tiene poros de tamaño supergrande en su interior. Los poros son superiores a 100 \mum, usualmente de varios centenares de micrómetros hasta el campo de los milímetros. El SPH puede hincharse en un ambiente líquido compatible hasta un tamaño de equilibrio en menos de 1 minuto. El ambiente propuesto es el estómago de un animal, v.g. un ser humano, tal como los fluidos gástricos contenidos en el mismo.

Los poros del SPH están conectados de tal manera que pueden actuar como canales a través de los cuales pueden penetrar agua y otros fluidos. Por comparación, los hidrogeles regulares tienen poros equivalentes en tamaño a los espacios entre las cadenas de polímero que los constituyen. La absorción de agua en tales sistemas es únicamente por difusión. Debido a la naturaleza altamente porosa de los hidrogeles superporosos, el material seco puede hincharse hasta centenares de veces su tamaño original cuando se pone en agua o en el estómago de un animal, v.g. un ser humano. Los geles hinchados pueden estar también hechos de modo que tengan alta resistencia mecánica. El cambio de la composición puede alterar las propiedades actuales del material. Pueden prepararse materiales compuestos con croscarmelosa sódica de la marca Ac-Di-Sol para resistencia, y pueden utilizarse plastificantes para hacer el material más flexible.

Debe indicarse que el SPH puede hacerse biodegradable, v.g. degradable por la pepsina del estómago de un ser humano u otro animal. Por ejemplo, el SPH puede preparase en forma de cápsulas y después de ingestión por el paciente, v.g. un ser humano, el mismo se hincha hasta un tamaño de varios centímetros que es demasiado grande para ser vaciado por el estómago de dicho paciente. Un fármaco asociado con él se libera a una tasa controlada y el SPH se degrada, v.g. por la acción de la pepsina, y últimamente se vacía del estómago.

Tal como se utilizan en esta memoria, los términos "asociarse", "asociado" o "asociación" deben entenderse en el sentido de que un medicamento seleccionado se combina con o se mezcla con al menos un SPH o está encapsulado o atrapado por la matriz polímera resultante o forma parte de la matriz polímera resultante o está depositado sobre una superficie de dicha matriz de al menos un SPH.

Los SPHs son bien conocidos en la técnica como los son sus métodos de síntesis. A este respecto, se hace referencia a Chen et al., "SYNTHESIS OF SUPERPOROUS HYDROGELS", pp. 53-62 44; Chen et al., Journal of Biomedical Material Research, I (1999), Patente U.S. No. 4.750.585; Gemeinhart et al., Proceet. Int.'l Symp. Control. Rel. (1999); patente U.S. No. 5.750.585; Gemeinhart et al., Proceed. Int.'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26 (1999), 5449, todos los cuales se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad.

Monómeros adecuados que se polimerizan para preparar un SPH son ácido acrílico y acrilamida; vinilpirrolidona; acrilato de sulfopropilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo y acrilato de hidroetilo. SPHs preferidos son P(AASPAK), P(AA-AM), P(AA-HEMA-AM), P(AA), P(AA-HEMA-HGA). SPHs muy preferidos son P(AA-SPAK), P(AA-AM), P(AA-HEMA-AM), P(AA), P(AA-HEMA-HGA), donde las abreviaturas individuales se explican en la TABLA 1 más adelante y donde "P" significa poli.

El monómero de SPH puede combinarse con un reticulador adecuado para unir las cadenas del polímero SPH que se forman. Algunos reticuladores típicos incluyen, N'-metileno-bis-acrilamida, diacrilato de polietilen-glicol, diacrilato de dietilen-glicol, divinil-glicol, etc. El monómero de SPH y el reticulador o mezclas de reticuladores se combinan en cantidades apropiadas, v.g. 50 ml de AA para 0,5 g de BN-acrilamida, y se mezclan luego con agua bajo un control de pH adecuado, p.ej. 3 a 8, y se someten a agentes de formación de espuma, iniciadores para formar canales capilares.

TABLA I

Ingrediente	Acrónimo
Ácido acrílico	AA
Acrilamida	AM
Vinilpirrolidona	VP
Metacrilato de hidroxietilo	HEMA
Acrilato de 3-sulfopropilo, sal de potasio	SPAK
N,N'-metilenobisacrilamida	Bis
Persulfato de amonio	APS
Metacrilato de 1-hidroxipropilo	HPMA

TABLA I (continuación)

Ingrediente	Acrónimo
N,N,N',N'-tetrametilenodiamina	TEMED
Pluronic F127	PF127
Acrilato de hidroxietilo	HEA
Diacrilato de dietilen-glicol	DEGDA
Diacrilato de polietilen-glicol	PEGDA
Persulfato de amonio	APS

\vskip1.000000\baselineskip

Pueden emplearse también otros aditivos de polimerización tales como un agente de formación de espuma, v.g. Pluronic F127, un agente tensioactivo, un agente mejorador de la polimerización por radicales libres, v.g. tetrametilenodiamina, persulfato de amonio, un agente mejorador de la resistencia/flexibilidad, v.g. Ac-Di-Sol® (croscarmelosa sódica) y plastificantes, v.g. glicerol.

Típicamente, el transcurso de tiempo entre la iniciación de la polimerización y la formación de espuma está relacionado con el tamaño de poros del SPH resultante. Sin embargo, el pH debe controlarse cuidadosamente debido a que afecta a la tasa de formación de espuma. La tasa de polimerización es mayor en condiciones básicas.

Haciendo referencia a Fig. 1, se muestra una vista parcial en sección transversal de un primer constructo de la presente invención. Se selecciona un ingrediente activo de medicamento adecuado. El ingrediente de medicamento está contenido típicamente en una formulación de liberación controlada 11. Típicamente, un medicamento constituido por partículas se encierra o se recubre con una capa de liberación a tiempos o liberación controlada, v.g. una capa de laca, capa de celulosa, capa de acrilato, etc. A este respecto se hace referencia a las patentes U.S. Núms. 4.166.800, 4.389.330, 4.839.177; y Conte et al., J. Controlled Release, Vol. 26, (1993), páginas 39-47; todas las cuales se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad.

Preferiblemente, el ingrediente activo de la formulación se añade en la forma de micropartículas, aumentando con ello el proceso de liberación a tiempos.

Se forma una primera capa u hoja de SPH 12, v.g. que comprende poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) ("PHEMA"), asociándose después, v.g. por incrustación o encapsulación, con la formulación de medicamento 11 para formar una región asociada 13. La formulación puede mezclarse con el monómero de SPH antes de la polimerización, después lo cual se encapsula, se mezcla físicamente en toda la matriz o forma parte de la matriz, o, alternativamente, puede combinarse con la matriz de polímero del SPH, con lo cual aquélla queda embebida físicamente en la superficie del mismo.

Se forma una segunda capa u hoja de SPH 14, v.g. que comprende polímeros poliacrílicos o copolímeros, atraídos a la primera capa 12, que cubre al menos una porción de la región 13. Por el término "atraído" se entiende que la primera capa 12 y la segunda capa 14 están unidas una a otra, sea unidas químicamente entre sí, v.g. por enlaces de hidrógeno, enlaces polares, enlaces covalentes y/o iónicos etc., o unidas una a otra físicamente, v.g. por fuerzas de Van Der Waals, fuerzas magnéticas, etc. Este enlace o atracción se realiza debido a grupos sustituyentes en sus superficies respectivas. Por ejemplo, cuando la capa 12 comprende PHEMA, existen grupos hidroxilo (-OH) en sus superficies exteriores o expuestas que enlazan el hidrógeno con el exterior o los grupos carboxilo (-COOH) de la superficie expuesta de la capa 14 cuando la misma comprende polímeros o copolímeros de poli(ácido acrílico). De acuerdo con ello, el enlace de hidrógeno es un enlace muy fuerte, típicamente con el 10% de la fuerza de un enlace covalente, lo que permite una conexión o enlace suficientemente fuerte de las capas 12 y 14 meramente por mojado de la superficie de cada una y prensado conjunto de ambas.

Es importante indicar que el SPH de las capas 12 y 14 tiene que ser compatible en términos de cinética de hinchamiento dentro del ambiente del estómago del paciente que se esté tratando. Si un SPH se hincha más rápidamente que el otro, resultará una tensión en el gel hinchado que resulta cuando el constructo o la plataforma se introduce en el estómago, destruyendo con ello el constructo 10 dentro del estómago. El cambio de la densidad de monómeros y la densidad del reticulador del SPH alterará la fuerza y la cinética de hinchamiento del SPH. Es también importante saber que los hidrogeles seleccionados deben tener un tiempo de permanencia o retención gástrica adecuados en el estómago. Dicho de otro modo, el constructo o la forma de dosificación 10 debe permanecer en el estómago del paciente, v.g. del ser humano, durante un periodo de tiempo deseado, v.g. por regla general desde aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.

El constructo 10 puede prepararse por cualquier medio convencional conocido en la técnica de los polímeros y/o la técnica farmacéutica, v.g., compresión, tecnología de producción de tabletas, tecnología de pulverización, tecnología de encapsulación, etc. Preferiblemente, capas u hojas 12 y 14, que tienen el ingrediente activo asociado con la capa 12 ó 14 o ambas, se prensan juntas para encapsular un depósito de la formulación 11. Típicamente, las hojas o capas 12 y 14 se extienden sobre rodillos de presión separados, se alimentan continuamente entre los rodillos y se prensan juntas. Las hojas 12 y 14 se pulverizan con la formulación 11 y un agente humectante convencional, v.g., agua, voranol, etc., antes de ser prensadas de esta manera.

Como se ha indicado previamente, los SPHs pueden hincharse hasta centenares de veces su tamaño original en un minuto dentro del estómago. Así, por supuesto, el SPH, v.g. en la forma de una hoja o película, puede hacerse razonablemente fuerte. Si el constructo 10 es ingerido por un paciente, v.g., un ser humano, y entra en el estómago, el mismo se hincha en el fluido gástrico aunque se ponga en agua. El constructo 10 puede ser ingerido fácilmente si está contenido en una cápsula u otra forma que se degrade fácilmente, por ejemplo en un ambiente ácido como el que el que se encuentra en el estómago de un animal, tal como un ser humano, dado que el constructo o la plataforma 10 no se expandirá en la garganta de dicho animal.

Una vez alcanzado el estómago, la cápsula sensible al pH se degrada, liberando la plataforma de SPH interior o constructo 10. Esta plataforma se hinchará en el estómago, y debido a su gran tamaño será incapaz de pasar a través del esfínter pilórico. Las ondas de mantenimiento entrarán en juego con el tiempo a fin de eliminar la plataforma indigestible 10 y por tanto la plataforma 10 debe ser suficientemente fuerte para resistir la presión a la que se verá expuesta.

Dentro de la plataforma del SPH 10 será la formulación de fármacos 11 de liberación a tiempos la que permitirá gradualmente que el fármaco escape al fluido gástrico y llegue a convertirse en parte del quimo liberado a través del esfínter pilórico. El constructo de SPH 10 no dificultará esto en modo alguno, debido a los canales abiertos que contiene en toda su estructura. Esencialmente, el único propósito de la plataforma del SPH será retener la formulación de liberación a tiempos en el estómago.

En una realización alternativa de la presente invención, se emplea una multicapa o sistema o constructo sándwich de varios pisos. Haciendo referencia a Fig. 2, se muestra una plataforma o constructo de SPH 20 que tiene al menos tres capas que comprenden material SPH. El constructo 20 tiene una primera capa u hoja 21 que comprende un primer SPH, v.g. PHEMA, una capa interna 22, que comprende un segundo SPH, diferente pero compatible (en términos de la cinética de hinchamiento), v.g. poli(ácido acrílico), etc.; y una tercera hoja 23 que comprende el primer SPH o un tercer SPH diferente, que es compatible con los otros SPHs empleados en las capas 21 y 22. Las hojas primera y tercera 21 y 23, de nuevo, tienen un grupo o grupos funcionales, v.g. hidroxi, en sus superficies, que son atraídos hacia un grupo funcional, v.g. carboxilo en la superficie de la capa o piso interno o segundo 22. De este modo, se proporciona un enlace entre las capas 21 y 23, respectivamente, y la capa 22.

Debe insistirse en que una formulación farmacéutica de liberación controlada puede estar asociada con cualquier capa individual 21 ó 23, v.g. a lo largo de sus superficies interiores, v.g. mezclarse, embeberse, encapsularse, etc., o con ambas capas 21, 23, o con la capa interna 22, v.g. en sus superficies, solas o con cualquiera de las capas 21, 23, o ambas capas 21 y 23.

Como se ilustra en Fig. 2, la capa interna 22 está fabricada de tal modo que se forme en su interior un orificio, abertura o bolsa 24. La abertura 24 está destinada a contener el ingrediente activo del medicamento o la formulación de liberación controlada de un fármaco o medicamento seleccionado (no representado).

Como se ha expuesto previamente, las capas u hojas exteriores 21, 23 de la plataforma 20 se tratan, v.g. se laminan, se comprimen, etc., con lo cual aquéllas son atraídas o se unen a la hoja interna 22 y se unen así a la misma, con lo cual el ingrediente activo del medicamento o la formulación (no representada) contenido en la bolsa 24 queda sellada en su interior, en espera de la introducción en el estómago del paciente de que se trate.

Una plataforma multi-piso alternativa 30 se muestra en Fig. 3. El constructo o plataforma 30 tiene capas u hojas alternantes 31 que comprenden el mismo o diferentes pero compatibles SPHs que tienen grupos funcionales en sus superficies que son atraídos hacia las superficies de la segunda serie de hojas 32 que tienen SPHs diferentes pero compatibles, como se ha descrito previamente. Aplicado a o contenido dentro de una o ambas series de hojas 31, 32 se encuentra un ingrediente activo o formulación de liberación sostenida (no representada). Típicamente, las micropartículas del fármaco o de la formulación se pulverizan o se depositan de una manera convencional sobre las superficies deseadas, con lo cual las capas pulverizadas o depositadas se sellan luego por la serie alternante de hojas cuyas superficies se ven atraídas hacia las superficies depositadas, como se ha descrito previamente.

Una plataforma o constructo de tipo núcleo 40 se describe en Fig. 4. Una envoltura circundante 41 que comprende un SPH seleccionado, v.g. P(AA-SPAK), P(HEMA-AA-AM), etc., se forma por cualquier técnica de polimerización convencional, v.g., polimerización por radicales libres, etc., seguido por secado. El ingrediente activo del medicamento seleccionado o la formulación de liberación controlada, v.g. semisólidos, micropartículas, etc., se combina con un vehículo adecuado. Un vehículo adecuado es uno que es sólido a la temperatura ambiente, v.g., aproximadamente 25ºC, pero que se licúa fácilmente a temperaturas ligeramente superiores a la temperatura ambiente, v.g., 30 a 85ºC, y es inerte con el medicamento seleccionado. Dicho vehículo incluye ácidos grasos de cadena larga, cera, compuestos polisaturados y glicéridos. El medicamento se combina con el vehículo en su forma líquida para formar una mezcla de medicamento inyectable. La mezcla inyectable se inyecta luego en la envoltura 41 del SPH utilizando técnicas convencionales, y la mezcla pasa a través de los poros (no representado) de la envoltura 41 hacia su centro para formar un núcleo de medicamento sólido 42 después del enfriamiento de la plataforma de tipo núcleo 40. El núcleo sólido 42 permanece así hasta que la plataforma 40 entra en el estómago del paciente de que se trate.

Un sistema de plataforma de cápsulas se describe en Fig. 5. La cápsula 50 comprende una envoltura de SPH 51 que ha sido polimerizada y secada como se ha expuesto previamente. Contenido dentro de una abertura o bolsa 52 de la envoltura 51 se encuentra el medicamento o la formulación de liberación controlada seleccionado(a) 53. En un extremo 54 de la envoltura 51 existe un tapón 56 que comprende el mismo SPH que la envoltura 51 o un SPH diferente que es compatible (en cuanto a cinética de hinchamiento en el estómago del paciente que esté siendo tratado con la forma de dosificación). El tapón 56 asegura que la formulación 53 no se escapará de la bolsa 52 durante el almacenamiento y la administración a un paciente. Cualquier espacio no usado dentro de la bolsa 52 se llena con un grano de SPH, v.g. P(SPAK), P(AA), P(HEMA).

Típicamente, el constructo o la plataforma de núcleo 50 se fabrica de la manera siguiente. La envoltura de SPH sólida secada 51 se taladra simplemente y se sella luego con el tapón 56. El tapón 56 puede estar hecho para tapar el orificio o simplemente llenar el extremo 54. El mismo se mantendrá fuertemente en su lugar por una tasa de hinchamiento ligeramente más rápida que el resto de la cápsula, o por enlaces hidrógeno (lo cual va acompañado por la utilización del mismo método descrito arriba). No obstante, el tapón 56 puede utilizar también ambas propiedades (enlaces hidrógenos e hinchamiento más rápido), o ninguna de ellas. Puede ser del mismo polímero superporoso de hidrogel que el resto de la cápsula 51. Sin embargo, el hinchamiento rápido de la cápsula o tapón 56 puede hacer que la cápsula salte. La perforación simple de un bloque entero de polímero y el corte de cápsulas en forma cuboide a partir del bloque producirá muchas unidades.

La finalidad de llenar el depósito a la vez con el ingrediente activo y el grano de hidrogel polímero superporoso triturado es asegurar que no quede espacio alguno vacío o lleno de aire en la cápsula 50, lo cual podría dar como resultado que la cápsula 50 se deteriorara más fácilmente en el estómago. El grano de polímero triturado se hinchará del mismo modo que las paredes circundantes de la cápsula 50, pero permitirá la integración de los ingredientes activos en la plataforma de hidrogel superporoso. Las partículas trituradas actuarán también como una especie de tapón cuando se deja que las mismas se hinchen en el estómago.

Alternativamente, la cápsula 50 puede fabricarse de tal modo que exista en ella una bolsa o cavidad relativamente grande 52 y una puerta o abertura de entrada relativamente pequeña que deba taponarse. La bolsa 52 contiene no sólo la formulación 53, sino también el tapón 56 que comprende un SPH que se hincha más rápidamente que el SPH de la envoltura 51. Después de la introducción en el estómago, el tapón 56 se hincha más rápidamente que el resto de la cápsula 50, sellando de este modo herméticamente la bolsa 52.

En el constructo o plataforma o forma de dosificación de la invención, la cantidad del ingrediente activo o medicamento, depende del medicamento propiamente dicho, la tasa de administración deseada y el metabolismo del paciente a tratar. La relación en peso del primer SPH a cualesquiera otros SPHs, v.g. segundo SPH compatible pero diferente, es por lo general aproximadamente 1 a aproximadamente 1.

Debe entenderse que las realizaciones arriba descritas son simplemente ilustrativas de los principios de la invención. Diversas otras modificaciones y cambios pueden ser ideados por los expertos en la técnica que materializarán los principios de la invención y caerán dentro del espíritu y alcance de la misma.

Claims

1. Un constructo farmacéutico que comprende:

(a) al menos una primera región del constructo que comprende un primer hidrogel superporoso que tiene un medicamento asociado con el mismo para formar una primera región asociada,

(b) al menos una segunda región del constructo que comprende un segundo hidrogel superporoso, compatible con dicho primer hidrogel, superponiendo al menos una porción de dicha primera región asociada y sellando dicho medicamento asociado.

2. Una plataforma de medicamento que comprende:

(a) una primera capa que comprende un primer hidrogel superporoso que tiene un primer grupo funcional en una superficie del mismo;

(b) una segunda capa que comprende un segundo hidrogel superporoso que tiene un segundo grupo funcional en una superficie del mismo, en donde dicho segundo grupo funcional está unido a dicho primer grupo funcional; con lo cual dicha segunda capa cubre de modo susceptible de sellado al menos una porción de dicha primera capa;

(c) un medicamento asociado con dicha primera capa o dicha segunda capa o las dos capas citadas y que está contenido de manera susceptible de sellado en dicha porción.

3. El constructo que se define en la reivindicación 1, en el cual dicho primer y dicho segundo hidrogeles tienen grupos funcionales en una superficie respectiva que coinciden y unen dichas regiones respectivas una a otra para formar dicha porción de dicha primera región asociada.

4. El constructo que se define en la reivindicación 1, en el cual dicho primer hidrogel se selecciona del grupo constituido por poli(ácido acrílico), poli(acrilato de sulfopropilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico-acrilamida) y cualquier mezcla de los hidrogeles que anteceden.

5. El constructo que se ha definido en la reivindicación 1, en el cual dicho segundo hidrogel se selecciona del grupo constituido por poli(ácido acrílico), poli(acrilato de sulfopropilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico-acrilamida) y una mezcla de cualquiera de los hidrogeles que anteceden.

6. La plataforma que se define en la reivindicación 2, en la cual dicho primer hidrogel se selecciona del grupo constituido por poli(ácido acrílico), poli(acrilato de sulfopropilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico-acrilamida) y cualquier mezcla de los hidrogeles que anteceden, y dicho segundo hidrogel se selecciona del grupo constituido por poli(ácido acrílico), poli(acrilato de sulfopropilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico-acrilamida) y cualquier mezcla de los hidrogeles que anteceden.

7. La plataforma que se define en la reivindicación 6, en la cual dicho primer hidrogel comprende poli(ácido acrílico), y dicho segundo hidrogel comprende poli(metacrilato de hidroxietilo).

8. La plataforma que se define en la reivindicación 2, en la cual dicho medicamento está presente en una cantidad comprendida entre 0,01% y 100% en peso del peso total de la plataforma.

9. La plataforma que se define en la reivindicación 2, en la cual dicho primer y dicho segundo hidrogeles comprenden un polímero derivado de un monómero seleccionado del grupo constituido por ácido acrílico, ácido sulfopropil-acrílico, ácido hidroxietil-metacrílico, ácido acrílico-acrilamida y cualquier mezcla de las anteriores.

10. Una forma de dosificación de agente activo adaptada para retención gástrica, que comprende:

(a) una primera matriz polímera de un primer hidrogel superporoso que es susceptible de hinchamiento cuando se expone al ambiente del estómago de un animal a tratar;

(b) una segunda matriz polímera de un segundo hidrogel superporoso enlazada a y que cubre al menos una porción de dicha primera matriz polímera, donde dicho segundo hidrogel es compatible en lo referente a hinchamiento con dicho primer hidrogel y donde cada uno de dichas matrices primera y segunda tiene una superficie expuesta al ambiente de uso; y

(c) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo asociado con al menos una de dichas matrices primera y segunda que definen dicha porción.

11. La forma de dosificación que se define en la reivindicación 10, en la cual dicho primer hidrogel se selecciona del grupo constituido por poli(ácido acrílico), poli(acrilato de sulfopropilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico-acrilamida) y una mezcla de cualquiera de los hidrogeles anteriores.

12. La forma de dosificación que se define en la reivindicación 10, en la cual dicho segundo hidrogel se selecciona del grupo constituido por poli(ácido acrílico), poli(acrilato de sulfopropilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico-acrilamida) y una mezcla de cualquiera de los hidrogeles anteriores.

13. Uso de un constructo como se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratamiento de una condición de enfermedad en un ser humano u otro animal.

14. Un método de formación del constructo de la reivindicación 1 que comprende:

(a) polimerización para formar un polímero;

(b) limpieza y secado del polímero resultante; y

(c) adición de dichos polímeros SPH y medicamento;

(d) adición a dicho polímero de dicho polímero SPH y dicho medicamento.