ES2266725T3 - Conversion de 9-dihidro-13-acetilbacatina iii en 10-deacetilbacatina iii. - Google Patents
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Abstract
Método de conversión de 9-dihidro-13-acetilbacatina III en 10-deacetilbacatina II que comprende los pasos de: (a) proteger el grupo C-7 de la 9-dihidro-13- acetilbacatina III sustituyendo el grupo hidroxilo en C-7 por un grupo protector; (b) oxidar el grupo hidroxilo C-9 en el producto resultante utilizando un pirazol 3, 5-disustituido y un óxido metálico para producir una cetona C-9; y (c) desproteger la cetona C-9 para formar 10- deacetilbacatina III.
Description
Conversión de
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en 10-deacetilbacatina III.
Esta invención se refiere a un método de
conversión de
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en 10-deacetilbacatina III.
Se están estudiando y ensayando agresivamente
para su utilización como agentes para el tratamiento del cáncer
muchos taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel. Tal como se
describen en muchas publicaciones, por ejemplo en la Solicitud de
Patente Canadiense Nº 2.188.190 publicada el 18 de abril de 1998,
Zamir y col., los taxanos son activos en varios sistemas tumorales.
Los taxanos son sustancias que se producen de forma natural en los
tejos, por ejemplo en el Taxus canadensis, común en Canadá
Oriental y Estados Unidos. Uno de los productos químicos extraídos
de las agujas del Taxus canadensis es la
9-dihidro-13-acetilbacatina
III, que se utiliza para producir, entre otros,
10-deacetilbacatina III, producto intermedio que
sirve para la preparación de paclitaxel y de análogos del
mismo.
Se han propuesto varios métodos de conversión de
la
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en 10-deacetilbacatina III (véase, por ejemplo,
CA 2.188.190 anteriormente mencionada y las Solicitudes de Patente
Internacionales WO 01/70717 y WO 98/50378). Sin embargo, se ha
descubierto que estos métodos dan un escaso rendimiento en cuanto
al producto acabado. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de un
método eficaz de conversión de
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en 10-deacetilbacatina III (DAB III).
El objeto de la presente invención consiste en
satisfacer la necesidad anteriormente definida proporcionando un
método relativamente eficaz para convertir
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en DAB III.
En consecuencia, la invención se refiere a un
método de conversión de
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en 10-deacetilbacatina III que comprende los
pasos de:
- a)
- proteger el grupo C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III mediante la sustitución del grupo hidroxilo en C-7 por un grupo protector;
- b)
- oxidar el grupo hidroxilo C-9 del producto resultante para producir una cetona en C-9; y
- c)
- desproteger la cetona C-9 para formar 10-deacetilbacatina III.
El primer paso en el método de la presente
invención implica la disolución de
9-dihidro-13-acetilbacatina
III (1) en un disolvente seco como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3},
THF, Et_{2}O o Bz. Se añade a la solución una base seca, por
ejemplo piridina, TEA o NaHCO_{3} y/o una cantidad catalítica de
p-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), seguido
de 1-6 equivalentes de un reactivo protector (TMSCI,
TESCI ó Ac_{2}O), a una temperatura de entre temperatura ambiente
y -78ºC. Se agita continuamente la mezcla durante
0,5-6 horas antes de ser activada por la adición de
agua. Se vierte la mezcla en acetato de etilo y se lava
secuencialmente con un ácido diluido, agua y salmuera, y se seca
sobre sulfato de magnesio. La solución se evapora a vacío para
producir un sólido crudo (9-bacatina III protegida
en 7-OH (2) hasta un rendimiento del 91%).
Se añade un pirazol
3,5-disustituido tal como
3,5-dimetilpirazol a una suspensión de un óxido
metálico, por ejemplo trióxido de cromo (2-20
equivalentes), en un disolvente. Este reactivo fue utilizado en un
primer momento para la oxidación de alcoholes por Corey y col.;
véase E.J. Corey y G.W.J. Fleet, "Chromium
trioxide-3,5-dimethylpyrazole
complex as a reagent for oxidation of alcohols to carbonyl
compounds", Tetrahedron Letters, nº 45, pp.
4499-4501, 1973. Los disolventes adecuados incluyen
CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, THF, Et_{2}O y Bz. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante un mínimo de 15 minutos. A la
solución se añade, en una sola adición,
9-dihidro-13-acetilbacatina
III protegida en 7-OH en el mismo disolvente y se
agita la mezcla durante media hora a una semana para producir una
cetona en C-9 (3) con un rendimiento de hasta un
90%.
Se disuelve la cetona C-9 en un
disolvente orgánico adecuado tal como un alcohol, un éter,
CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3}, con o sin agua, y se somete a
reacción con un ácido, una base o un nucleófilo fuerte, por ejemplo
con un bicarbonato, un carbonato, amoniaco, una amina, una
hidrazina, un hidróxido, un hidroperóxido o un alquillitio. Se
agita la mezcla de reacción así producida a una temperatura
controlada (0ºC hasta reflujo del disolvente). La reacción se
controla por cromatografía en capa fina hasta que haya progresado
satisfactoriamente. Se realiza una extracción de líquido rutinaria
seguida de la evaporación del disolvente para producir
10-deacetilbacatina III en bruto (4) con un
rendimiento del 85%.
El esquema de reacción para el procedimiento
general anteriormente descrito es como sigue:
Según una realización preferente de la
invención, en la fórmula anterior R es un grupo acetilo.
El esquema de reacción para la realización
preferente es como sigue:
Se llevaron a cabo varios experimentos
utilizando diversos reactivos para producir
9-bacatina III protegida en 7-OH
con distintos grupos protectores en la posición 7. Los resultados de
los experimentos se muestran en las Tablas 1 y 2 (por simplicidad,
todos las tablas encuentran al final de esta descripción).
Se realizaron experimentos adicionales en los
cuales R en las fórmulas anteriores era un grupo acetilo.
En el método para producir
9-dihidro-7,13-diacetilbacatina
III, se disolvió
9-dihidro-13-acetilbacatina
III (0,1 mmol) en 2,5 ml de cloruro de metileno seco y se enfrió a
-23ºC utilizando un suspensión de CCl_{4} y nitrógeno líquido. Se
añadieron a la mezcla 0,6 mmol de piridina seca y una cantidad
catalítica de DMAP (5% en mol), seguido de 0,3 mmol de anhídrido
acético. Se agitó la mezcla durante 1,5 h y la reacción se activó
por la adición de 5,0 ml de agua. Se vertió la mezcla en 25 ml de
acetato de etilo y se lavó secuencialmente con 15 ml de HCl al 1%,
15 ml de agua y 10 ml de salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Se
evaporó la solución a vacío y produjo un sólido crudo (rendimiento
del 95%, 91% de
9-dihidro-7,13-diacetilbacatina
III).
Los detalles y resultados de experimentos
similares se muestran en la Tabla 2.
Los detalles de los experimentos utilizando
diversos reactivos y condiciones se muestran en la Tabla 3.
Se realizaron experimentos de oxidación
posteriores (que están numerados como Ejemplos 45 a 49 en la Tabla
4) utilizando la
9-dihidro-7,13-diacetilbacatina
III (2’) como material de partida.
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En un experimento, se añadieron 3,3 mmol de
3,5-dimetilpirazol (DMP) a una suspensión de 3,0
mmol de trióxido de cromo (CrO_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, y se
agitó la mezcla durante 15 minutos. En el mismo disolvente se
añadieron 0,15 mmol de
9-dihidro-7,13-diacetilbacatina
III a la solución resultante DMP/CrO_{3}, y se agitó la mezcla
así producida durante dos días. Se filtró la mezcla a través de gel
de sílice y se evaporó para producir un producto sólido.
Los detalles de los experimentos (Ejemplos 45 a
49) se encuentran en la Tabla 4.
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Se realizaron varios experimentos utilizando
diversos reactivos y condiciones. Los detalles de los experimentos
figuran en los Ejemplos 50 a 75, Tablas 5 y 6.
\newpage
Se llevaron a cabo experimentos adicionales
utilizando la 7,13-diacetilbacatina III (3’) como
material de partida para dar el producto deseado,
DAB-III. En una reacción específica de este tipo,
una solución de 4,5 mg (0,00675 mmol) de
7,13-diacetilbacatina III en 0,08 ml de etanol al
95% fue enfriada a 7ºC. A la solución se añadieron 0,08 ml de
hidrato de hidrazina, y se mantuvo a 7ºC durante 141,5 horas. La
mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo y después se
lavó secuencialmente con cloruro amónico acuoso saturado, agua y
salmuera. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a vacío para producir 4,2 mg de producto bruto. La
espectroscopía NMR reveló que el producto se componía principalmente
de 10-deacetilbacatina III (4’), además de trazas
de los subproductos (5’) y (6’). Las condiciones y resultados de los
experimentos de hidrólisis basada en hidrazina se muestran en los
Ejemplos 76 a 112, en la Tabla 6.
A partir de lo que antecede, y en particular a
partir de los ejemplos específicos, se evidencia fácilmente que el
método preferente para convertir
9-dihidro-13-acetilbacatina
III en 10-deacetilbacatina III implica los pasos
de:
- a)
- proteger la posición C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con un grupo acetilo utilizando anhídrido acético en presencia de una base y DMAP para producir 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina IIII,
- b)
- oxidar la 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III utilizando CrO_{3}/DMP para producir 7,13-diacetilbacatina III (aquí la elección del oxidante es importante para su éxito), y
- c)
- sustituir los tres grupos OAc en C-7, C-10 y C-13 de la 7,13-diacetilbacatina III por grupos OH utilizando hidrato de hidrazina.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a un método de preparación de paclitaxel o de un análogo
que comprende la preparación de 10-deacetilbacatina
III utilizando un método de acuerdo con la invención y la
conversión de la 10-deacetilbacatina III resultante
en paclitaxel o en un análogo. La conversión de
10-diacetilbacatina III en paclitaxel o en un
análogo puede llevarse a cabo por medios conocidos (véase, por
ejemplo, CA2, 188, 190).
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| Ejp. | Reactivos y Condiciones | Rendimiento | |
| 1 | R=TES | TES-Cl (7,5 eq), piridina, CH_{2}Cl_{2}, T amb, 24 h | 43% |
| 2 | R=TES | TES-Cl (5 eq), TEA, CH_{2}Cl_{2}, T amb, 2,5 h | |
| 3 | R=TES | TES-Cl (3 eq), piridina, CH_{2}Cl_{2}, T amb, 24 h | |
| 4 | R=TES | TES-Cl (5 eq), TEA, CH_{2}Cl_{2}, -89ºC, 4 h | >90% |
| 5 | R=TES | TES-Cl (5 eq), TEA, CH_{2}Cl_{2}, -89ºC, 2,5 h | >95% |
| 6 | R=TES | TES-Cl (5 eq), TEA, CH_{2}Cl_{2}, -89ºC, 2 h | >97% |
| 7 | R=Ac | Ac_{2}O (10 eq), TEA, DMAP, CH_{2}Cl_{2}, -89ºC, 5 h | >51% |
| 8 | R=CBz | Cl-CBz (4 eq), TEA, CH_{2}Cl_{2}, T amb, 20 h | a |
| 9 | R=CO_{2}Me | MeOCOCl (2eq), DMAP, TEA, CH_{2}Cl_{2}, T amb, 24 h | b |
| 10 | R=CO_{2}Me | MeOCOCl (5 eq), TMP, CH_{2}Cl_{2}, T amb, 24 h | c |
| 11 | R=CO_{2}CF_{3} | (CF_{3}CO)_{2}O (5 eq), Piridina, T amb, 24 h | d |
| 12 | R=Ac | Ac_{2}O (5 eq), Piridina, DMAP, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 6 h | >50% |
| 13 | R=CO_{2}CCl_{3} | CCl_{3}COCl (2 eq), TEA, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 24 h | e |
| a: | Ninguna reacción | ||
| b: | Carbonato formado con 9-OH | ||
| c: | Producto principal 7,9-carbonato | ||
| d: | Descompuesto | ||
| e: | Bajo rendimiento |
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| Ejp. | 9-DHB | Ac_{2}O | Disolvente (ml) | DMAP | T (ºC) | Tiempo | Rdto. | 7-Acetil |
| (mmol) | (mmol) | Reacción | (%) | (%) | ||||
| 14 | 0,25 | 0,375 | Piridina (5) | Sí | 0-Tamb | 20 | 55 | 76 |
| 15 | 0,1 | 0,3 | Piridina(2,5) | Sí | 0 | 1:20’ | >95 | 78-82 |
| 16 | 0,1 | 0,3 | Piridina(2,5) | Sí | T amb | 1:20’ | >95 | 55-69 |
| 17 | 0,1 | 0,4 | TEA(2),THF(1) | Sí | 0 | 2 | >95 | 42-62 |
| 18 | 0,1 | 0,3 | Piridina(2,5) | Sí | 0 | 53’ | >90 | 71-83 |
| 19 | 0,1 | 0,3 | Piridina(2,5), THF(1) | Sí | -23 | 3 | >92 | 84-92 |
| 20 | 0,1 | 0,3 | Piridina(1), DCM(2) | Sí | -23 | 1,5 | >97 | 85-89 |
| 21 | 0,1 | 0,3 | Piridina(1), DCM(2) | Sí | -43 | 1,5 | >93 | 85-95 |
| 22 | 0,1 | 0,3 | Piridina(6 eq), DCM (2,5) | Sí | -23 | 1,5 | >95 | 87-94 |
| 23 | 0,1 | 0,3 | TEA(6 eq), DCM (2,5) | Sí | -23 | 1,5 | >98 | 79 |
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| Ejp. | Reactivos y Condiciones | Rdto. | |
| 24 | R=TES | CrO_{3}-Piridina_{2}, (12 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb | a |
| 25 | R=TES | DMSO (4,8 eq), (COCl)_{2} (2,2 eq), TEA (5 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 26 | R=TES | DMSO (4,8 eq), (COCl)_{2} (2,2 eq), TEA (5 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 27 | R=TES | DMSO (9,6 eq), (COCl)_{2} (4,4 eq), TEA (10 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 28 | R=TES | DMSO (2,2 eq), (COCl)_{2} (2,2 eq), TEA (5 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 29 | R=TES | DMSO (2,4 eq), (COCl)_{2} (2,2 eq), TEA (5 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 30 | R=TES | DMSO (9,6 eq), (COCl)_{2} (4,4 eq), TEA (10 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 31 | R=TES | DMSO (9,6 eq), (COCl)_{2} (4,4 eq), TEA (10 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 32 | R=TES | DMSO (5 eq), (COCl)_{2} (5,5 eq), TEA (6 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 33 | R=TES | DMSO (5,5 eq), (COCl)_{2} (5,5 eq), TEA (6 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 34 | R=TES | NaClO_{2}, NaH_{2}PO_{4}, t-BuOH, 2-metil-2-buteno | b |
| 35 | R=TES | Al(OPr-I)_{3}, Acetona, C_{6}F_{5}OH | b |
| 36 | R=TES | CrO_{3} (6 eq), 3,5-DMP (6,3 eq), CH_{2}Cl_{2} | b |
| 37 | R=TES | Br_{2}, HMPA, CH_{2}Cl_{2} | b |
| 38 | R=TES | Ca(OCl)_{2}, HOAc | b |
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| Ejp. | Reactivos y Condiciones | Rdto. | |
| 39 | R=Ac | CrO_{3} (10 eq), 3,5-DMP (12 eq), CH_{2}Cl_{2} | 85% |
| 40 | R=Ac | DMSO (12 eq), (COCl)_{2} (10 eq), TEA (20 eq), CH_{2}Cl_{2} | b |
| 41 | R=Ac | CrO_{3}-Piridina_{2} (6 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb, 2 días | b |
| 42 | R=TES | CrO_{3} (10 eq), 1H-tetrazol (10,2 eq), CH_{2}Cl_{2} | a |
| 43 | R=TES | CrO_{3} (10 eq), 2-(1H)-piridona (10,2 eq), CH_{2}Cl_{2} | b |
| 44 | R=Ac | MnO_{2} (20 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb, 2 días | b |
| a: | Descompuesto | ||
| b: | Ninguna reacción |
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| Ejp. | Reactivos y Condiciones | Peso de SM (mg) | Rdto. (%) |
| 45 | CrO_{3} (20 eq), DMP (22 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb, 2 días | 43,2 | 80-90 (a) |
| 46 | CrO_{3} (2,7 eq), DMP (2,7 eq), CH_{2}Cl_{2}, Tamb, 3 días | 20,4 | 80-90 (a) |
| 47 | CrO_{3} (10 eq), DMP (11 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb, 7 días | 250,0 | 68 (b,c) |
| 48 | \begin{minipage}[t]{80mm}CrO_{3} (20 eq), DMP (22 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb, 5 eq de complejo CrO_{3}\text{-}DMP añadido después de 1 hora de rxn, 2 días\end{minipage} | 100,9 | 80-90 (a) |
| 49 | \begin{minipage}[t]{80mm}CrO_{3} (3 eq), DMP (3 eq), CH_{2}Cl_{2}, T amb, 3 eq de complejo CrO_{3}\text{-}DMP añadido después de 23 horas de rxn, 26 horas\end{minipage} | 103,2 | 80-90 (a) |
| sm: Materia prima; a: Rdto. Basado en NMR de producto en bruto; b: Rdto. basado en producto puro aislado; | |||
| c: Se formaron productos secundarios |
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| Ejp. | Reactivos y Condiciones | Notas | |
| 50 | R=Ac | CH_{3}Li (15 eq), THF, -89ºC, aprox. 2 h | a |
| 51 | R=Ac | H_{2}NNH_{2} H_{2}O, 95%EtOH, 13 h | (4) y (5) (b) |
| 52 | R=Ac | H_{2}NNH_{2} H_{2}O, 95%EtOH, 20 h | (4) y (5) (b) |
| 53 | R=Ac | n-BuLi (6 eq), THF, -89ºC, aprox. 2 h | (6) (c) |
| 54 | R=Ac | H_{2}NNH_{2} MeOH, H_{2}O, 3 días | (4) y (5) (b) |
| 55 | R=Ac | NH_{3,} H_{2}O, MeOH, H_{2}O, 4 días | Desc. |
| 56 | R=Ac | NHMe_{2}, MeOH, 1 día | Descompuesto |
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| Ejp. | Reactivos y Condiciones | Notas | |
| 57 | R=Ac | NMe_{3}, MeOH, H_{2}O, 20 h | Descompuesto |
| 58 | R=Ac | NaHCO_{3}, MeOH, 3 días a T amb, 3,5 h a 50ºC | Descompuesto |
| 59 | R=Ac | NHEt_{2}, MeOH, H_{2}O, aprox. 20 h | Descompuesto |
| 60 | R=Ac | H_{2}NNHCOPh, MeOH, 2 días a T amb, ca 6 h a 50ºC | No reacción |
| 61 | R=Ac | DMAP, MeOH, aprox. 2 días a 50ºC | No reacción |
| 62 | R=Ac | NaHCO_{3}, H_{2}O_{2}, THF, 3 días a T amb | No reacción |
| 63 | R=Ac | H_{2}NNH_{2}, MeOH, aprox. 26 h | Complicado |
| 64 | R=Ac | n-BuLi (6 eq), THF, -89ºC, aprox. 0,5 h | (6) (c) |
| 65 | R=Ac | n-BuLi (6 eq), THF, -40 a -45ºC, aprox. 1 h | (6) (c) |
| 66 | R=Ac | n-BuLi (6 eq), CH_{2}Cl_{2}, -40 a -45ºC, aprox. 5 h | Complicado |
| 67 | R=Ac | LiOh, H_{2}O_{2}, THF, 20 h a T amb | (5) (d) |
| 68 | R=Ac | sec-BuLi (20 eq), THF, -40 a -45ºC, a 0,5, 1 día a Tamb | No reacción |
| 69 | R=Ac | n-BuLi (3 eq), THF, -40 a -45ºC, aprox. 5 h | Complicado |
| 70 | R=Ac | n-BuOLi (10 eq), THF, -40 a -45ºC, aprox. 6 h | Complicado |
| 71 | R=Ac | H_{2}NNH_{2}, MeOH, aprox. 26 h a 50-55ºC | Desc. |
| 72 | R=Ac | LiOH, H_{2}O, THF, 20 h a T amb | (5) (d) |
| 73 | R=Ac | H_{2}NNH_{2}, THF, aprox. 26 h a T amb | Descompuesto |
| 74 | R=Ac | H_{2}NNH_{2}, 95% EtOH, 50-55ºC, 24 h | Descompuesto |
| 75 | R=Ac | n-BuLi (6 eq), THF, -40 a -50ºC, aprox. 0,5 h | (5) (d) |
| a: Producto complicado, el reactivo (CH_{3}Li) no fue valorado | |||
| b: \begin{minipage}[t]{155mm}Productos complicados que contienen (5) como producto más importante y menos importante (6) más otros productos desconocidos.\end{minipage} | |||
| c: Compuesto (4) como producto más importante más otros productos desconocidos. | |||
| d: Compuesto (5) como producto más importante, n-Butillitio no fue valorado. |
| HMH: | Monohidrato de hidrazina | |
| a: | El grupo C-10 es OH, el grupo C-13 es OAc en el producto (5’) | |
| b: | El grupo C-10 es OH, el grupo C-13 es OH en el producto (4), que es DAB-III. | |
| c: | El grupo C-10 es OAc, el grupo C-13 es OH en el producto (6’). |
Claims (12)
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1. Método de conversión de 9-dihidro-13-acetilbacatina III en 10-deacetilbacatina II que comprende los pasos de:(a) proteger el grupo C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III sustituyendo el grupo hidroxilo en C-7 por un grupo protector;(b) oxidar el grupo hidroxilo C-9 en el producto resultante utilizando un pirazol 3,5-disustituido y un óxido metálico para producir una cetona C-9; y(c) desproteger la cetona C-9 para formar 10-deacetilbacatina III. - 2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque se somete a reacción la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con un reactivo protector en presencia de una base seca para producir una 9-dihidro-13-acetilbacatina III protegida en C-7.
- 3. Método según la reivindicación 2, caracterizado porque la cetona C-9 se desprotege sometiendo a la cetona C-9 a hidrólisis utilizando un reactivo seleccionado de entre el grupo formado por un ácido, una base y un nucleófilo fuerte, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en un bicarbonato, un carbonato, amoníaco, una amina, una hidrazina, un hidróxido, un hidroperóxido y un alquillitio.
- 4. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo hidroxilo C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III se sustituye por un grupo acetilo para producir 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III; la 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III se oxida para producir 7,13-diacetilbacatina III; y la 7,13-diacetilbacatina III se desprotege para producir 10-deacetilbacatina III.
- 5. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque se somete a reacción la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con anhídrido acético en presencia de piridina y de p-N,N-dimetilaminopiridina para producir 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III.
- 6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque la 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III es oxidada mediante la utilización de un pirazol 3,5-disustituido con un oxidante de óxido de cromo.
- 7. Método según la reivindicación 6, caracterizado porque el pirazol 3,5-disustituido es 3,5-dimetilpirazol y el oxidante es trióxido de cromo.
- 8. Método según la reivindicación 1, que comprende los pasos de:(a) proteger el grupo C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III sustituyendo el grupo hidroxilo en C-7 por un grupo acetilo para producir 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina IIII,(b) oxidar la 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III utilizando un pirazol 3,5-disustituido y un óxido metálico para producir 7,13-diacetilbacatina III, y(c) sustituir los grupos acetilo C-7, C-10 y C-13 en la 7,13-dihidrobacatina III por grupos OH para formar 10-deacetilbacatina III.
- 9. Método según la reivindicación 1, que comprende los pasos de:(a) proteger el grupo C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III sustituuendo el grupo hidroxilo en C-7 por un grupo acetilo utilizando anhídrido acético en presencia de piridina y de p-N,N-dimetilaminopiridina para producir 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina IIII;(b) oxidar la 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III utilizando un pirazol 3,5-disustituido y un óxido metálico para producir 7,13-diacetilbacatina III; y(c) sustituir los grupos acetilo C-7, C-10 y C-13 en la 7,13-dihidrobacatina III por grupos OH para formar 10-deacetilbacatina III.
- 10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque la 9-dihidro-7,13-diacetilbacatina III se oxida utilizando CrO_{3}/3,5-dimetilpirazol para producir 7,13-diacetilbacatina III.
- 11. Método según la reivindicación 10, caracterizado porque los grupos acetilo C-7, C-10 y C-13 en la 7,13-diacetilbacatina III son sustituidos por grupos hidroxilo utilizando hidrato de hidrazina para formar 10-deacetilbacatina III.
- 12. Método para preparar paclitaxel o un análogo, que comprende la preparación de 10-deacetilbacatina III por medio de un método según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y la conversión de la 10-deacetilbacatina III en paclitaxel o en un análogo.
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