ES2267409B2 - Metodo para preparar un acido carboxilico opticamente activo. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un ácido carboxílico ópticamente activo deseado con una elevada pureza óptica, en el que el catalizador complejo usado puede ser recuperado y reutilizado como una solución acuosa. El método tiene la etapa de someter un ácido carboxílico Alfa,Beta-insaturado en agua en presencia de un complejo BINAP-Ru sufonado representado por la fórmula [3] [RuX(areno){(SO3 M)2-BINAP ]X [3] en la que X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, areno representa un benceno o un benceno sustituido con alquilo, M representa un átomo de metal alcalino, y BINAP representa 2,3''-bis(difenilfosfina)-1,1''-binaftilo, a una hidrogenación asimétrica. El complejo BINAP sulfonado-Ru puede ser recirculado.
Description
Método para preparar un ácido carboxílico
ópticamente activo.
La presente invención se refiere a un método
para preparar un ácido carboxílico ópticamente activo, útil como
producto intermedio farmacéutico, un material de cristal líquido,
perfumes, etc.
Generalmente, la mayoría de los productos
intermedios farmacéuticos son sólidos y es difícil separar un
producto intermedio farmacéutico de un catalizador mediante
destilación. La separación de los catalizadores y los productos es
un problema inevitable. En particular, los catalizadores para ser
usados en reacciones catalíticas homogéneas se disuelven fácilmente
en fases orgánicas, por lo que se requieren procedimientos
complicados, tales como destilación y recristalización, para
separar tales catalizadores y productos. Una solución del problema
es un método en el que se lleva a cabo una reacción en un
disolvente que contiene agua usando un catalizador soluble en
agua. En este método, el catalizador solo puede ser separado
fácilmente mediante extracción ya que el producto se disuelve en la
fase orgánica y el catalizador se disuelve en la fase acuosa. Los
ligandos de fosfina solubles en agua han llamado la atención como
catalizadores hidrosolubles, y se han hecho muchas publicaciones
acerca de ellos.
La hidrogenación asimétrica de cetonas e iminas
usando un BINAP sulfonado se describe en el documento
JP-A-5-170780. Sin
embargo, la hidrogenación asimétrica de olefinas no se describe en
el documento de patente, y tampoco se describe la reutilización del
catalizador disuelto en agua, que se usa en la reacción una
vez.
Un ejemplo de síntesis del fármaco analgésico
antiinflamatorio naproxen ha sido publicado en J. Catal., vol.
148, página 1, 1994. El ligando usado en la síntesis es tal que el
BINAP
(2,3'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo)
es sulfonado para tener grupos sulfona en todas las posiciones
meta de los 4 grupos fenilo. El ligando se convierte en un complejo
de rutenio y se usa para hidrogenar el deshidronaproxeno. Aunque el
exceso de enantiómero del naproxeno producido por la hidrogenación
asimétrica en metanol es un 96,1% de ee, el exceso enantiomérico se
reduce considerablemente a un 77,6% de ee en el caso de la
hidrogenación asimétrica en agua/metanol.
La hidrogenación asimétrica del
deshidronaproxeno en agua/acetato de etilo y la recirculación de la
fase acuosa se describen también en J. Catal., vol. 148, página 1,
1994. Sin embargo, el exceso enantiomérico del naproxeno obtenido
por hidrogenación asimétrica es el 81,1% de ee, y el exceso
enantiomérico es insuficientemente un 82,7% de ee en el caso de
recircular la fase acuosa. Además, hacen falta 1,5 días para
completar la hidrogenación asimétrica, por lo que el método de
síntesis necesita mejorar su practicabilidad.
Un ejemplo de hidrogenación asimétrica del ácido
tíglico se describe en J. Mol. Cat., vol. 159, página 37, 2000.
Un complejo de rutenio usado en la hidrogenación asimétrica
contiene un ligando obtenido aminando átomos de carbono en las
posiciones 5,5' del BINAP e introduciendo polietilenglicol, etc.
para hacer insoluble en agua al BINAP. La hidrogenación asimétrica
se lleva a cabo en un sistema de disolvente de dos fases de acetato
de etilo y agua, y, como resultado, el exceso enantiomérico del
producto es insuficientemente el 83% de ee. En la referencia no se
describen experimentos de recirculación del catalizador de
complejo de rutenio.
Como se describió antes, aunque hay muchas
publicaciones sobre métodos de hidrogenación asimétrica usando
ligandos de fosfina solubles en agua en sistemas de dos fases, de
fases acuosa y orgánica, la mayoría de los métodos son desventajosos
en exceso enantiomérico y actividad catalítica para ser no
prácticos. Además, la mayor parte de los métodos son
insatisfactorios en cuanto a la separación de productos y
catalizador, reutilización del catalizador, etc., dependiendo de
las reacciones y sustratos que se pretendan. Los ligandos y los
metales de transición contenidos en los catalizadores de complejo
ópticamente activos son extraordinariamente caros, por lo que se ha
deseado desarrollar un método de síntesis capaz de recircular el
catalizador para reducir todo lo posible los costes de
producción.
producción.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método capaz de producir un ácido carboxílico
ópticamente activo deseado, con una alta pureza óptica, método en
el que el catalizador de complejo usado puede ser recuperado en
forma de solución acuosa y la solución de catalizador de complejo
recuperada puede ser recirculada, a la vista de la situación
anteriormente descrita.
\newpage
Un primer método de la presente invención para
producir un ácido carboxílico ópticamente activo representado por
la fórmula [2]:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo arilo, los grupos
pueden tener un sustituyente, R^{1}, R^{2} y R^{3} no son un
átomo de hidrógeno simultáneamente, R^{3} es un grupo distinto de
un átomo de hidrógeno cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es
un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo distinto de un átomo de
hidrógeno y un grupo metilo cuando ambos grupos R^{1} y R^{2}
son átomos de hidrógeno, y R^{1} y R^{2} son grupos diferentes
distintos de un átomo de hidrógeno cuando R^{3} es un átomo de
hidrógeno, y al menos uno de los dos átomos de carbono marcados con
* representa un átomo de carbono asimétrico, que comprende la etapa
de someter un ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado representado por la
fórmula
[1]:
en la que R^{1} a R^{3} tienen
los mismos significados que los de la fórmula [2], en presencia de
un complejo BINAP sulfonado-Ru representado por la
fórmula
[3]:
[3][RuX(areno)\{(SO_{3}M)_{2}-BINAP\}]X
en la que
(SO_{3}M)_{2}-BINAP representa una
fosfina terciaria representada por la fórmula general
[4]:
M representa un átomo de un metal alcalino, X
representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de
yodo, y areno representa un benceno o un benceno sustituido con
alquilo, en un disolvente acuoso, a una hidrogenación
asimétrica.
Un segundo método de la invención para producir
un ácido carboxílico ópticamente activo representado por la
fórmula [2]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo arilo, los grupos
pueden tener un sustituyente, R^{1}, R^{2} y R^{3} no son un
átomo de hidrógeno simultáneamente, R^{3} es un grupo distinto de
un átomo de hidrógeno cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es
un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo distinto de un átomo de
hidrógeno y un grupo metilo cuando ambos grupos R^{1} y R^{2}
son átomos de hidrógeno, y R^{1} y R^{2} son grupos diferentes
distintos de un átomo de hidrógeno cuando R^{3} es un átomo de
hidrógeno, y al menos uno de los dos átomos de carbono marcados con
* representa un átomo de carbono asimétrico, que comprende la etapa
de someter un ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado representado por la
fórmula
[1]:
en la que R^{1} a R^{3} tienen
los mismos significados que los descritos antes, en presencia de un
complejo BINAP sulfonado-Ru usado en el primer
método, en agua o en un disolvente mixto de agua y un disolvente
orgánico insoluble en agua, a una hidrogenación
asimétrica.
Así, como resultado de la intensa investigación
a la vista del objeto anterior, los inventores han encontrado que
puede obtenerse un ácido carboxílico ópticamente activo con una
elevada pureza óptica mediante hidrogenación asimétrica del ácido
carboxílico \alpha,\beta-insaturado usando el
complejo BINAP sulfonado-Ru representado por la
fórmula [3] en un disolvente acuoso tal como agua o el disolvente
mixto de agua y un disolvente orgánico insoluble en agua, y el que
el catalizador complejo puede ser recirculado manteniendo una alta
actividad catalítica. La invención ha sido lograda mediante los
hallazgos.
En las fórmulas [1] y [2], el grupo alquilo
representado por R^{1}, R^{2} o R^{3} puede ser un grupo
alquilo lineal, ramificado o cíclico, que tiene un número de
carbonos de 1 a 20, preferentemente de 1 a 15, más preferentemente
de 1 a 10. Los ejemplos específicos de grupos alquilo incluyen un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo 2-propilo, un grupo n-butilo,
un grupo 2-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
terc-butilo, un grupo n-pentilo, un
grupo 2-pentilo, un grupo
2-metilbutilo, un grupo
3-metilbutilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo
n-hexilo, un grupo 2-hexilo, un
grupo 3-hexilo, un grupo
2-metil-pentano-2-ilo,
un grupo 3 metilpentano-3-ilo, un
grupo 2-metilpentilo, un grupo
3-metilpentilo, un grupo
4-metilpentilo, un grupo
2-metilpentano-3-ilo,
un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo
2-etilhexilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un
grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un
grupo ciclohexilo, etc.
El grupo alquenilo representado por R^{1},
R^{2} ó R^{3} puede ser tal que estén introducidos uno o más
dobles enlaces en los grupos alquilo anteriores que tienen dos o
más átomos de carbono. Los ejemplos específicos de grupos alquenilo
incluyen un grupo etenilo, un grupo 1-propenilo, un
grupo 2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo
1-butenilo, un grupo 2-butenilo,
un grupo 1,3-butadienilo, un grupo
2-pentenilo, un grupo 2-hexenilo,
un grupo heptenilo, un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo
decenilo, un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclopentenilo, un
grupo ciclo-hexenilo, etc.
El grupo arilo representado por R^{1}, R^{2}
ó R^{3} puede ser un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de
carbono. Los ejemplos específicos de grupos arilo incluyen un grupo
fenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo, un grupo bifenilo,
etc.
La unión del sustituyente al grupo alquilo,
alquenilo o arilo, es decir, sustituyente de un grupo alquilo
sustituido, un grupo alquenilo sustituido o un grupo arilo
sustituido, puede ser cualquier grupo que no tenga un efecto
adverso sobre la hidrogenación asimétrica de la invención, y los
ejemplos de los mismos incluyen grupos alquilo, grupos alcoxi,
grupos arilo, átomos de halógeno, etc.
El significado y los ejemplos específicos de los
grupos alquilo y los grupos arilo como sustituyentes pueden ser los
mismos que los descritos anteriormente.
El grupo alcoxi puede ser un grupo cíclico
lineal o ramificado que tiene de 1 a 20, preferentemente de 1 a 10,
más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos
específicos de grupos alcoxi incluyen un grupo metoxi, un grupo
etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo
2-propoxi, un grupo n-butoxi, un
grupo 2-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
terc-butoxi, un grupo n-pentiloxi,
un grupo 2-metilbutoxi, un grupo
3-metilbutoxi, un grupo
2,2-dimetilpropiloxi, un grupo
n-hexiloxi, un grupo
2-metilpentiloxi, un grupo
3-metilpentiloxi, un grupo
4-metilpentiloxi, un grupo.
5-metilpentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, etc.
Los ejemplos de átomos de halógeno incluyen un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de
yodo, etc.
En las fórmulas [1] y [2], R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan el anterior átomo o grupo respectivamente, y
debe observarse que R^{1}, R^{2} y R^{3} no son un átomo de
hidrógeno simultáneamente basándose en la definición de que al
menos uno de los dos átomos de carbono marcados con * en la fórmula
[2] representa un átomo de carbono asimétrico. Además, R^{3} es
un grupo distinto de un átomo de hidrógeno cuando uno de los grupos
R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo
distinto de un átomo de hidrógeno y un grupo metilo cuando ambos
grupos R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno, y R^{1} y
R^{2} son grupos distintos de un átomo de hidrógeno cuando
R^{3} es un átomo de hidrógeno.
Esto es porque, en la fórmula [2], el átomo de
carbono que se une a R^{1} y R^{2} no es un átomo de carbono
asimétrico en el caso en que R^{1} y/o R^{2} es un átomo de
hidrógeno, y el átomo de carbono que se une a R^{3} no es un
átomo de carbono asimétrico en el caso en que R^{3} es un átomo
de hidrógeno o en el caso en que ambos grupos R^{1} y R^{2} son
átomos de hidrógeno y R^{3} es un grupo metilo.
En la fórmula [3], areno representa un benceno o
un benceno sustituido con alquilo. Los ejemplos de bencenos
sustituidos con alquilo preferidos incluyen
p-cimeno, hexametilbenceno,
1,3,5-trimetilbenceno, etc.
En las fórmulas [3] y [4] el átomo de metal
alcalino representado por M puede ser un átomo de sodio, un átomo
de potasio, etc.
Los ejemplos específicos de ácidos carboxílicos
\alpha,\beta-insaturados representados por la
fórmula [1], usados como material de partida en los métodos de la
invención, incluyen ácido 2-metilbutenoico, ácido
2-metilpentenoico, ácido
2-metil-2-hexenoico,
ácido
2-etil-2-hexenoico,
ácido
2-metil-2-heptenoico,
ácido
2-metil-2-octenoico,
etc.
Los ejemplos específicos de complejos
BINAP-Ru sulfonados representados por la fórmula
[3], usados en el método de la presente invención, incluyen
[RuI(p-cimeno){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]I,
[RuBr(p-cimeno){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]Br,
[RuCl(p-cimeno){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]Cl,
[RuI(C_{6}H_{6}){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]I,
[RuBr(C_{6}H_{6}){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]Br,
[RuCl(C_{6}H_{6}){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]Cl, etc.
[RuCl(C_{6}H_{6}){(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]Cl, etc.
Los complejos BINAP-Ru
sulfonados pueden ser preparados fácilmente por los métodos
descritos en el documento
JP-A-5-170780.
Los ejemplos específicos de los ácidos
carboxílicos ópticamente activos representados por la fórmula [2],
obtenibles por los métodos de la presente invención, incluyen,
ácido (2R)-metilbutanoico, ácido
(2R)-metilpentanoico, ácido
(2R)-metilhexanoico, ácido
(2R)-etilhexanoico, ácido
(2R)-metilheptanoico, ácido
(2R)-metiloctanoico, ácido
(2S)-metilbutanoico, ácido
(2S)-metilpentanoico, ácido
(2S)-metilhexanoico, ácido
(2S)-metilheptanoico, ácido
(2S)-metiloctanoico, etc.
En los métodos de la presente invención, la
relación en moles del complejo BINAP sulfonado-Ru
representado por la fórmula [3] al ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado de un modo general se
elige apropiadamente entre el intervalo de 1 x 10^{-2} a 3 x
10^{-4} moles/mol, preferentemente entre el intervalo de 1 x
10^{-3} a 2 x 10^{-4} moles/mol.
En los métodos de la presente invención, la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un disolvente acuoso.
El disolvente acuoso es agua o el disolvente mixto en dos fases de
agua y el disolvente orgánico insoluble en agua.
Los ejemplos específicos de disolventes
orgánicos insolubles en agua usados en los métodos de la presente
invención incluyen hidrocarburos alifáticos tales como pentano,
hexano, heptano, octano, decano, y ciclohexano; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-diclorobenceno; éteres tales como
dietil-éter, diisopropil-éter, dimetoxietano, etilenglicol dietil
éter, terc-butil metil éter y cioclopentil metil
éter; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo,
acetato de n-butilo y propionato de metilo; etc.
Estos disolventes pueden usarse solos o en una combinación
apropiada de dos o más de esos disolventes.
La cantidad de disolvente orgánico insoluble en
agua se elige apropiadamente entre el intervalo de 1 a 10 partes
en peso, preferentemente entre el intervalo de 2 a 5 partes en peso
por 1 parte en peso de ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado.
El agua usada en los métodos de la presente
invención puede ser agua destilada, agua purificada, agua de
intercambio iónico, etc. Preferentemente el agua es destilada y
desgasificada.
La cantidad de agua se elige apropiadamente en
el intervalo de 1 a 25 partes en peso, preferentemente en el
intervalo de 1 a 15 partes en peso, por 1 parte en peso de ácido
carboxílico \alpha,\beta-insaturado. La cantidad
de agua afecta notablemente a la velocidad de hidrogenación
asimétrica dependiendo del número de carbonos del ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado. La cantidad de agua
puede ser 1 a 2 partes en peso en el caso de ácido tíglico que
tiene 5 átomos de carbono, y la cantidad es 10 partes en peso o más
en el caso de ácido 2-etilhexenoico, que tiene 8
átomos de carbono.
En la hidrogenación asimétrica de la invención,
la presión de hidrógeno es deseablemente 0,1 MPa o más, y
generalmente se elige apropiadamente en el intervalo de 0,5 a 10
MPa, preferentemente en el intervalo de 1 a 5 MPa, desde el punto
de vista de la eficiencia económica, etc.
La temperatura de reacción en los métodos de la
presente invención generalmente se elige apropiadamente en el
intervalo de 30 a 100ºC, preferentemente en el intervalo de 40 a
90ºC.
El tiempo de reacción depende de condiciones
tales como la temperatura de reacción, la cantidad de complejo
BINAP-Ru sulfonado, la cantidad de agua y la presión
de hidrógeno. El tiempo de reacción generalmente se elige
apropiadamente en el intervalo de 1 a 20 horas, preferentemente en
el intervalo de 3 a 10 horas.
En los métodos de la invención, la solución
acuosa del complejo BINAP sulfonado-Ru usado en la
hidrogenación asimétrica puede ser recuperada y reutilizada.
Así, el complejo BINAP
sulfonado-Ru puede ser recirculado (reutilizado) en
los métodos de la presente invención.
El complejo BINAP sulfonado-Ru o
su solución acuosa puede ser recuperado mediante una operación
común a partir de la solución de reacción (sistema de
reacción).
Específicamente, la solución acuosa del complejo
BINAP sulfonado-Ru puede ser recuperada separando
la fase acuosa de la solución de reacción en dos fases, después de
la hidrogenación asimétrica.
Además, el complejo BINAP
sulfonado-Ru puede ser recuperado fácilmente de la
fase acuosa separada mediante concentración, etc.
La solución acuosa recuperada de complejo BINAP
sulfonado-Ru (la fase acuosa separada después de la
hidrogenación asimétrica) puede ser reutilizada directamente
(recirculada) sin tratamientos ni purificaciones posteriores para
la hidrogenación asimétrica de ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado.
El complejo BINAP sulfonado-Ru
recuperado aislado puede ser reutilizado para la hidrogenación
asimétrica del ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado o para otra
hidrogenación asimétrica después de tratamiento posterior,
purificación, etc.
En el caso en que el complejo
BINAP-Ru sulfonado, que puede ser la fase acuosa
que contiene el complejo BINAP sulfonado-Ru
recuperada de la solución de reacción (sistema de reacción) o el
complejo BINAP sulfonado-Ru aislado de la fase
acuosa, es recirculado para la hidrogenación asimétrica del ácido
carboxílico \alpha,\beta-insaturado para
producir el ácido carboxílico ópticamente activo, la cantidad de
complejo BINAP sulfonado-Ru puede ser controlada
apropiadamente si es necesario, añadiendo más complejo
BINAP-Ru sulfonado, etc.
El ácido carboxílico ópticamente activo así
obtenido es útil como producto intermedio farmacéutico, material de
cristal líquido, etc.
La presente invención se describirá con más
detalle más adelante, con referencia a los Ejemplos, sin intención
de limitar el alcance de la invención.
En los ejemplos, las propiedades físicas de
miden mediante los aparatos siguientes.
- 1)
- Pureza química.
- Cromatografía de gases (GLC): columna TC-WAX.
- 2)
- Pureza óptica.
- Los ácidos carboxílicos se convirtieron en L-(-)-1-feniletilamidas para medir la pureza óptica.
- Cromatografía de gases (GLC): columna Chiraldex G-PN.
- 3)
- Rotación óptica.
- Polarímetro JASCO DIP-360.
- 4)
- Espectro de masas.
- Shimadzu GC-MS-QP2010.
- Columna de GLC: TC-WAX.
Se pusieron 10 g (0,1 moles) de ácido tíglico
(disponible de Tokio Kasei Kogyo Co., Ltd.) y 8,7 mg (6,6 x
10^{-3} mmoles) de
[RuI(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}BINAP}]I
en un autoclave de 200 mL, y la atmósfera del autoclave se
reemplazó con nitrógeno. Se añadieron a la mezcla 20 mL de cloruro
de metileno, que fue desgasificado y destilado mientras se bloquea
el flujo de aire mediante nitrógeno, y 10 mL de agua destilada
desgasificada, y se hizo reaccionar ácido tíglico a 80ºC durante 4
horas, bajo una presión de hidrógeno de 2,5 MPa. La temperatura del
autoclave se bajó hasta la temperatura ambiente, se descargó el
hidrógeno y se pasó nitrógeno por el autoclave durante
aproximadamente 30 minutos para eliminar el hidrógeno restante. La
solución de reacción se sacó del autoclave y se dejó
aproximadamente 30 minutos. La solución de reacción se separó en
dos capas, la fase oleosa de la capa inferior y la fase acuosa de
la capa superior. La solución en cloruro de metileno de la capa
inferior fue aislada y la fase acuosa se extrajo con cloruro de
metileno una vez. Las soluciones en cloruro de metileno se
mezclaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron para recuperar el disolvente, obteniéndose 9,8 g de
ácido (2R)-metilbutanoico crudo. El ácido
(2R)-metilbutanoico crudo se destiló para obtener
9,3 g de ácido (2R)-metilbutanoico purificado:
punto de ebullición 85ºC/11 mm de Hg; pureza por GC 99,7%; pureza
óptica 94,8% ee; rotación óptica [\alpha]_{D}^{20}
-19,5 (c 1,04; MeOH); espectro de masas (20 eV, m/e) 29; 41; 55;
56; 57; 73; 74; 87 y 103 (M^{+} + 1).
Se pusieron 10 g (0,1 moles) de ácido tíglico
(disponible de Tokio Kasei Kogyo Co., Ltd.) y 11,3 mg (1 x
10^{-2} mmoles) de
[RuCl(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}BINAP}]Cl
en un autoclave de 200 mL, y la atmósfera del autoclave se
reemplazó con nitrógeno. Se añadieron a la mezcla 40 mL de
diisopropil éter destilado desgasificado y 20 mL de agua destilada
desgasificada, y se hizo reaccionar ácido tíglico a 80ºC durante 3
horas, bajo una presión de hidrógeno de 2,5 MPa. La temperatura del
autoclave se bajó hasta la temperatura ambiente, se descargó el
hidrógeno y se pasó nitrógeno por el autoclave durante
aproximadamente 30 minutos para eliminar el hidrógeno restante.
Después, la solución de reacción se extrajo de un orificio de
muestreo del autoclave a una jeringuilla de vidrio de 100 mL con
una aguja con un diámetro interior de 1,5 mm, bajo flujo de
nitrógeno, utilizando la presión de nitrógeno, y se dejó durante
aproximadamente 30 minutos. La solución de reacción se separó en
dos capas, la fase orgánica de la capa superior y la fase acuosa de
la capa inferior.
La fase acuosa se aisló y se devolvió al
autoclave, y se guardó herméticamente cerrada bajo nitrógeno para
reutilizarla en la reacción siguiente. Por otra parte, la fase
oleosa se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para recuperar el disolvente, obteniéndose 9,61 g de un
residuo. El residuo se destiló para obtener 9,3 g de ácido
(2R)-metilbutanoico purificado: punto de ebullición
83ºC/10 mm de Hg; pureza por GC 99,6%; pureza. óptica 92,5% ee;
rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} -19,2 (c 1,07;
MeOH).
Después, una solución de 10 g (0,1 moles) de
ácido tíglico y 40 mL de diisopropil éter destilado desgasificado
se añadió al autoclave que contenía la fase acuosa usada en la
anterior reacción, bloqueando el aire al mismo tiempo. El ácido
tíglico se hizo reaccionar durante 3 horas bajo las mismas
condiciones de la anterior reacción, y se sometió a los
tratamientos posteriores de la misma manera que antes para obtener
10,2 g de ácido (2R)-metilbutanoico crudo: pureza
por GC 99,47%; exceso enantiomérico 92,5% ee.
La hidrogenación asimétrica del ácido tíglico se
repitió 4 veces de forma que la fase acuosa se aisló bajo nitrógeno
después de la reacción y se recirculó de la misma manera que
antes.
Fueron necesarias 4 horas y 5 horas para
completar las reacciones tercera y cuarta, respectivamente,
recirculando la fase acuosa. Se consideró que la velocidad de
reacción descendió porque la fase acuosa que contiene el catalizador
se mezcló en la fase orgánica y se eliminó con dicha fase
orgánica.
Los resultados de las reacciones recirculando la
fase acuosa se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de | Tiempo de | Conversión | Selectividad | Rendimiento de | Pureza |
| fase acuosa en | reacción | (%) | (%) | ácido 2- | óptica |
| recirculación | (h) | metilbutanoico | (% de ee) | ||
| crudo (g) | |||||
| 0 | 3 | 99,82 | 100 | 9,61 | 92,5 |
| 1 | 3 | 99,47 | 100 | 10,19 | 92,5 |
| 2 | 3 | 98,34 | 100 | 10,67 | 92,3 |
| 3 | 4 | 97,26 | 100 | 10,48 | 92,3 |
| 4 | 5 | 96,7 | 100 | 9,68 | 92,2 |
Se pusieron 11,4 g (0,1 moles) de ácido
trans-2-metil-2-pentenoico
(disponible de Tokio Kasei Kogyo Co., Ltd.) y: 59,3 mg (4,5 x
10^{-2} mmoles) de [RuI
(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]I
en un autoclave de 200 mL, y la atmósfera del autoclave se
reemplazó con nitrógeno. Se añadieron a la mezcla 20 mL de agua
destilada desgasificada y 22 mL de cloruro de metileno
desgasificado, y se hizo reaccionar ácido
trans-2-metil-2-pentenoico
a 80ºC durante 6 horas, bajo la, misma presión de hidrógeno que en
el Ejemplo 1, para obtener 11,2 g de ácido
(2R)-metilpentanoico crudo. El ácido
(2R)-metilpentanoico crudo se destiló para obtener
10,5 g de ácido (2R)-metilpentanoico purificado:
punto de ebullición 105ºC/11 mm de Hg; pureza por GC 99,1%; pureza
óptica 89,6% ee; rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} -17
(c 1,0; MeOH); espectro de masas (20 eV, m/e) 41; 43; 45; 55; 56;
71; 73; 74; 87; 101 y 117 (M^{+} + 1).
Se pusieron 12,8 g (0,1 moles) de ácido
trans-2-metil-2-hexenoico
(disponible de Tokio Kasei Kogyo Co., Ltd.) y 66 mg (5 x 10^{-2}
mmoles) de [RuI
(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}BINAP}]I en
un autoclave de 200 mL, y la atmósfera del autoclave se reemplazó
con nitrógeno. Se añadieron a la mezcla 89,6 mL de agua destilada
desgasificada y 25,6 mL de cloruro de metileno desgasificado, y se
hizo reaccionar ácido
trans-2-metil-2-hexenoico
a 80ºC durante 5 horas, bajo la misma presión de hidrógeno que en
el Ejemplo 1, para obtener 12,9 g de ácido
(2R)-metilhexanoico crudo. El ácido
(2R)-metilhexanoico crudo se destiló para obtener
11,8 g de ácido (2R)-metilhexanoico purificado:
punto de ebullición 116ºC/11 mm de Hg; pureza por GC 99,4%; pureza
óptica 89,3% ee; rotación óptica [\alpha]_{D}^{20}
-18,7 (c 1,05; MeOH); espectro de masas (20 eV, m/e) 41; 43; 55;
56; 57; 69; 73; 74; 75; 85; 87; 101; 113 y 131 (M^{+} + 1).
Se pusieron 14,2 g (0,1 moles) de ácido
2-etil-2-hexenoico
(disponible de Aldrich, trans: 94%, cis: 4,83%) y 53 mg (4,66 x
10^{-2} mmoles) de
[RuI(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}-BINAP}]I
en un autoclave de 500 mL, y la atmósfera del autoclave se
reemplazó con nitrógeno. Se añadieron a la mezcla 210 mL de agua
destilada desgasificada y 28,4 mL de cloruro de metileno
desgasificado, y se hizo reaccionar ácido
2-etil-2-hexenoico a
80ºC durante 8 horas, bajo la misma presión de hidrógeno que en el
Ejemplo 1, para obtener 13,9 g de ácido
(2R)-etilhexanoico crudo. El ácido
(2R)-etilhexanoico crudo se destiló para obtener
13,5 g de ácido (2R)-etilhexanoico purificado:
punto de ebullición 125ºC/11 mm de Hg; pureza por GC 99,1%; pureza
óptica 86,4% ee; rotación óptica [\alpha]_{D}^{20}
-9,1 (c 1,01; MeOH); espectro de masas (20 eV, m/e) 41; 43; 45; 55;
57; 73; 87; 88; 101; 115; 116 y 145 (M^{+} + 1).
Se pusieron 20 g (0,2 moles) de ácido tíglico y
26,3 mg (1 x 10^{-2}) de
[RuI(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}BINAP}]I
en un autoclave de 200 mL, y la atmósfera del autoclave se reemplazó
con nitrógeno. Se añadieron a la mezcla 80 mL de agua destilada
desgasificada y se hizo reaccionar ácido tíglico a 60ºC durante 3
horas, bajo una presión de hidrógeno de 1,8 MPa. La temperatura del
autoclave se bajó a la temperatura ambiente, se descargó el
hidrógeno y se pasó nitrógeno por el autoclave durante
aproximadamente 30 minutos para eliminar el hidrógeno restante.
Después, la solución de reacción se extrajo de un orificio de
muestreo del autoclave a una jeringuilla de vidrio de 100 mL con
una aguja con un diámetro interior de 1,5 mm, bajo flujo de
nitrógeno, utilizando la presión de nitrógeno, y se dejó durante
aproximadamente 30 minutos. La solución de reacción se separó en
dos capas, la fase orgánica de la capa superior y la fase acuosa de
la capa inferior.
La fase acuosa de aisló y se devolvió al
autoclave, y se guardó herméticamente cerrada bajo nitrógeno para
reutilizarla en la reacción siguiente. Por otra parte, la fase
oleosa se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para recuperar el disolvente, obteniéndose un residuo. El
residuo se destiló para obtener ácido
(2R)-metilbutanoico purificado. Los resultados se
muestran en la Tabla 2.
Después, se añadió una solución de 20 g (0,2
moles) de ácido tíglico y 0,8 mg de
[RuI(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}
BINAP}]I al autoclave que contenía la fase acuosa usada en la anterior reacción, bloqueando el aire al mismo tiempo. El ácido tíglico se hizo reaccionar durante 3 horas bajo las mismas condiciones de la anterior reacción, y se sometió a los tratamientos posteriores de la misma manera que antes para obtener ácido (2R)-metilbutanoico.
BINAP}]I al autoclave que contenía la fase acuosa usada en la anterior reacción, bloqueando el aire al mismo tiempo. El ácido tíglico se hizo reaccionar durante 3 horas bajo las mismas condiciones de la anterior reacción, y se sometió a los tratamientos posteriores de la misma manera que antes para obtener ácido (2R)-metilbutanoico.
La hidrogenación asimétrica del ácido tíglico se
repitió 10 veces de forma que la fase acuosa se aisló bajo
nitrógeno después de la reacción y se recirculó de la misma manera
que antes.
Los resultados de las reacciones recirculando la
fase acuosa se muestran en la Tabla 2.
| Recirculación | Tiempo (h) | Conv. | % ee | Rendimiento |
| 0 | 3 | 100 | 94,0 | 87,0 |
| 1 | 3 | 100 | 93,8 | 97,6 |
| 2 | 3 | 100 | 93,9 | 98,5 |
| 3 | 3 | 99,1 | 93,9 | 98,1 |
| 4 | 6 | 100 | 93,5 | 98,0 |
| 5 | 6 | 100 | 93,3 | 98,3 |
| 6 | 6 | 100 | 93,4 | 98,7 |
| 7 | 6 | 100 | 93,5 | 98,6 |
| 8 | 12 | 100 | 93,2 | 98,0 |
| 9 | 12 | 99,0 | 93,2 | 98,5 |
| 10 | 24 | 100 | 93,3 | 98,6 |
Las recirculaciones 1-10 se
llevaron a cabo añadiendo una cantidad de catalizador en exceso de
3% de la cantidad inicial a cada recirculación.
A medida que aumentaba el número de veces
recirculadas, la conversión descendía; sin embargo el problema se
resolvió prolongando el tiempo de reacción. En cuanto a la
conversión, no se identificó ninguna ventaja en el uso de material
destilado, aunque en cuanto a la pureza óptica sí se observó su
aumento, que se mantuvo en 93% de ee, incluso en los casos en los
que se aumentó el número de veces de la recirculación.
Ejemplos 7 a
10
La hidrogenación asimétrica se llevó a cabo de
la misma manera que se describe en el Ejemplo 1, excepto que se
reemplazaron la cantidad de
[RuI(p-cimeno){(R)-(SO_{3}Na)_{2}BINAP}]I
y el tiempo de reacción según la Tabla 3, y se obtuvieron los
resultados que se describen en la Tabla 3.
| Ejemplo | [RuI(p-cymene){(R)-(SO_{3}Na)_{2}BINAP}]I | Tiempo (h) | Conv. | % ee | % de rendimiento |
| (mg) | |||||
| 7 | 17,6 | 7 | 100 | 93,1 | 91,7 |
| 8 | 10,5 | 7 | 98,8 | 93,0 | 91,1 |
| 9 | 8,79 | 14 | 98,8 | 92,9 | 91,8 |
| 10 | 5,27 | 24 | 98,6 | 92,1 | 94,9 |
En los métodos de la invención, la hidrogenación
asimétrica del ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado se lleva a cabo en agua
o el sistema de dos fases de agua y un disolvente orgánico, para
obtener el ácido carboxílico ópticamente activo deseado con una
alta pureza óptica, con lo que los métodos no requieren operaciones
complicadas de aislamiento del ácido carboxílico ópticamente activo
preparado y del complejo BINAP sulfonado-Ru para
ser de una practicabilidad excelente. Además, los métodos de la
invención pueden reducir notablemente los costes, pueden utilizar
el catalizador eficientemente y son de una practicabilidad
excelente porque el complejo BINAP sulfonado-Ru
usado en la hidrogenación asimétrica puede ser recuperado y
reutilizado sin necesidad de procedimientos de recuperación
complicados. Además, la fase acuosa recuperada puede ser
reutilizada directamente y, así, los métodos precisan menos trabajo
y menos costes, mejorándose así aún más la practicabilidad.
Claims (6)
1. Un método para producir un ácido carboxílico
ópticamente activo representado por la fórmula [2]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo arilo, los grupos
pueden tener un sustituyente, R^{1}, R^{2} y R^{3} no son un
átomo de hidrógeno simultáneamente, R^{3} es un grupo distinto de
un átomo de hidrógeno cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2}
es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo distinto de un átomo
de hidrógeno y un grupo metilo cuando ambos grupos R^{1} y
R^{2} son átomos de hidrógeno, y R^{1} y R^{2} son grupos
diferentes distintos de un átomo de hidrógeno cuando R^{3} es un
átomo de hidrógeno, y al menos uno de los dos átomos de carbono
marcados con * representa un átomo de carbono asimétrico, que
comprende la etapa de someter un ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado representado por la
fórmula
[1]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} a R^{3} tienen
los mismos significados que los de la fórmula [2], en presencia de
un complejo BINAP sulfonado-Ru representado por la
fórmula
[3]:
[3][RuX(areno)\{(SO_{3}M)_{2}-BINAP\}]X
en la que
(SO_{3}M)_{2}-BINAP representa una
fosfina terciaria representada por la fórmula
[4]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
M representa un átomo de un metal alcalino, X
representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo,
y el areno representa un benceno o un benceno sustituido con
alquilo, en un disolvente acuoso, a una hidrogenación
asimétrica.
2. El método según la reivindicación 1ª, en el
que el disolvente acuoso es agua o un disolvente mixto de agua y
un disolvente orgánico insoluble en agua.
3. El método según la reivindicación 1ª, en el
que se recupera el complejo BINAP-Ru sulfonado.
4. El método según la reivindicación 1ª, en el
que se recircula el complejo BINAP-Ru
sulfonado.
5. Un método para preparar un ácido carboxílico
ópticamente activo representado por la fórmula [2]:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo arilo, los grupos
pueden tener un sustituyente, R^{1}, R^{2} y R^{3} no son un
átomo de hidrógeno simultáneamente, R^{3} es un grupo distinto de
un átomo de hidrógeno cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es
un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo distinto de un átomo de
hidrógeno y un grupo metilo cuando ambos grupos R^{1} y R^{2}
son átomos de hidrógeno, y R^{1} y R^{2} son grupos diferentes
distintos de un átomo de hidrógeno cuando R^{3} es un átomo de
hidrógeno, y al menos uno de los dos átomos de carbono marcados con
* representa un átomo de carbono asimétrico, que comprende la etapa
de someter un ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado representado por la
fórmula
[1]:
en la que R^{1} a R^{3} tienen
los mismos significados que los descritos antes, en presencia de
un complejo recuperado BINAP sulfonado-Ru usado en
el método según la reivindicación 1ª, en agua o en un disolvente
mixto de agua y un disolvente orgánico insoluble en agua, a una
hidrogenación
asimétrica.
6. El método según la reivindicación 5ª, en el
que el ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado se hidrogena en
presencia de una solución acuosa que contiene el complejo
BINAP-Ru sulfonado, y la solución acuosa se obtiene
separando la fase acuosa de la mezcla de reacción después de la
hidrogenación asimétrica en el método según la reivindicación
1ª.
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| WO1995022405A1 (en) * | 1994-02-22 | 1995-08-24 | California Institute Of Technology | Water-soluble chiral sulfonated binap catalyst for asymmetric synthesis of optically active compounds |
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