ES2267818T3

ES2267818T3 - Activadores de la absorcion.

Info

Publication number: ES2267818T3
Application number: ES01972344T
Authority: ES
Inventors: Roger Randal Charles New
Original assignee: Axcess Ltd
Current assignee: Axcess Ltd
Priority date: 2000-10-06
Filing date: 2001-10-05
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2021-10-05
Also published as: GB0024543D0; DK1326644T3; EP1326644B1; ATE332147T1; WO2002028436A1; EP1326644A1; AU2001292119A1; US20040028736A1; DE60121355T2; GB2368792A; PT1326644E; US7303762B2; DE60121355D1

Abstract

Una composición para administración oral que consiste en una cápsula entérica capaz de soportar el tránsito a través del estómago, que contiene una mezcla consistente en: (a) un principio activo y (b) al menos un 25% en peso de un incrementa- dor de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico, donde la cápsula entérica se vuelve permeable a un pH de 5, 5 a 7.

Description

Activadores de la absorción.

La presente invención se relaciona con el uso de alcoholes aromáticos hidrofílicos para aumentar la captación de moléculas, incluyendo macromoléculas biológicamente activas, en el organismo a través de la pared intestinal desde la luz del intestino. En particular, la presente invención se relaciona con nuevas composiciones para administración oral que contienen un principio activo para su absorción a través de la pared intestinal.

Se han empleado alcoholes aromáticos hidrofílicos, tales como fenoxietanol, feniletanol y alcohol bencílico, en la práctica farmacéutica durante muchos años como solventes y plastificantes y tienen un bajo perfil de toxicidad cuando se administran por diversas vías, incluyendo la vía oral.

El solicitante ha visto que alcoholes aromáticos hidrofílicos tales como el fenoxietanol y compuestos relacionados, incluyendo el feniletanol y el alcohol bencílico, tienen un rango de acciones sobre las células intestinales. Uno de cuyos efectos es que, cuando están presentes en concentración local relativamente alta, los alcoholes aromáticos aumentan transitoriamente la permeabilidad de una capa de barrera de células intestinales. Se postula que esto es debido a la apertura de las estrechas uniones entre estas células creando poros a través de los cuales pueden pasar incluso grandes moléculas (macromoléculas) por difusión.

En base al descubrimiento de que sólo se ve un aumento en la permeabilidad de una capa de barrera de células intestinales a concentraciones locales relativamente altas de alcohol aromático hidrofílico, la investigación del solicitante ha mostrado que una solución de alcohol aromático hidrofílico coadministrada oralmente (como un elixir) con una molécula detectable no produce aumento de captación. Se postula que esto es porque, antes de alcanzar el sitio de absorción (en el intestino), el alcohol hidrofílico se diluye rápidamente en el tracto gastrointestinal a una concentración por debajo de la cual no puede ejercer su efecto. Además, las moléculas cuya captación se busca provocar se diluirán también antes de alcanzar el intestino.

WO 93/06854 proporciona una composición farmacéutica consistente en una calcitonina y una cantidad efectiva de incrementador de la absorción, que es un glicirricinato, junto con una cantidad efectiva de alcohol bencílico y un soporte farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona una composición para administración oral que consiste en una cápsula entérica capaz de soportar el tránsito a través del estómago, que contiene una mezcla consistente en:

(a): un principio activo y

(b): al menos un 25% en peso de un incrementador de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico,

donde la cápsula entérica se vuelve permeable a un pH de 5,5 a 7.

La invención proporciona además una composición para administración oral que consiste en una cápsula entérica capaz de soportar el tránsito a través del estómago y que está libre de glicirricinato y de ácido glicirricínico, que contiene una mezcla consistente en:

(a): un principio activo y

(b): un incrementador de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico,

donde la cápsula entérica se vuelve permeable a un pH de 5,5 a 7.

La invención proporciona también el uso, en una composición para administración oral, de un alcohol aromático hidrofílico como incrementador para la absorción de moléculas a través de la pared intestinal, para uso en una composición para administración oral, donde la composición contiene al menos un 25% en peso del alcohol aromático hidrofílico.

La invención proporciona además un alcohol aromático hidrofílico como incrementador para la absorción de moléculas a través de la pared intestinal para uso en una composición para administración oral, donde la composición está libre de glicirricinato y de ácido glicirricínico.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un alcohol aromático hidrofílico en la fabricación de un medicamento administrable por vía oral que contiene un principio activo, con objeto de aumentar la absorción del principio activo a través de la pared intestinal al organismo humano o animal, donde la composición contiene al menos un 25% en peso de un alcohol aromático hidrofílico.

La invención también proporciona el uso de un alcohol aromático hidrofílico en la fabricación de un medicamento administrable por vía oral que contiene un principio activo, con objeto de aumentar la absorción del principio activo a través de la pared intestinal al organismo humano o animal, donde la composición está libre de glicirricinato y de ácido glicirricínico.

Los alcoholes aromáticos adecuados para uso como incrementadores de la absorción según la invención son moléculas hidrofílicas que contienen al menos un anillo aromático y al menos un grupo hidroxílico. Preferiblemente, el alcohol aromático hidrofílico no contiene un grupo ácido carboxílico; aún más preferiblemente, el alcohol aromático hidrofílico no contiene un grupo ácido carboxílico o un grupo amida. Los alcoholes aromáticos hidrofílicos preferidos para uso en la invención tienen un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que está sin substituir o substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltío C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} y tienen al menos un grupo hidroxilo o bien unido directamente al anillo o bien a los grupos substituyentes sobre el anillo. Preferiblemente, no hay grupos hidroxilo unidos directamente al anillo del alcohol aromático hidrofílico. En realizaciones preferidas de la invención, el alcohol aromático hidrofílico es un líquido a la temperatura normal del cuerpo (37ºC). Como ejemplos de los alcoholes aromáticos hidrofílicos más preferidos para uso en la invención, se incluyen fenoxietanol, alcohol bencílico, feniletanol y análogos, homólogos y derivados de los mismos.

Las moléculas y principios activos que entran dentro del alcance de la invención incluyen todas las moléculas capaces de tener un efecto beneficioso cuando se absorben en el organismo humano o animal a través de la pared intestinal. El efecto beneficioso puede ser, por ejemplo, terapéutico, cosmético o preventivo, tal como profiláctico o contraceptivo. Las moléculas y principios activos pueden ser pequeñas moléculas o macromoléculas y pueden ser de origen natural (biológico), sintético o semisintético.

Como ejemplos de pequeñas moléculas y de principios activos de pequeña molécula, se incluyen cualesquiera moléculas de menos de 3.000 Da, preferiblemente menos de 2.000 Da y más preferiblemente menos de 1.000 Da que puedan tener un efecto beneficioso en el tratamiento de trastornos de la sangre, el riñón, el cerebro, el hígado, el hueso, la piel, los folículos pilosos, las articulaciones, el ojo, el oído, la nariz y la garganta, el tracto alimentario, los órganos reproductores, el tejido conectivo o los órganos cardiovasculares, respiratorios, endocrinos, musculares, urinarios, inmunes o nerviosos, incluyendo moléculas que son efectivas en el tratamiento del cáncer, de las infecciones, de las enfermedades geriátricas, de la epilepsia, de la enfermedad de Parkinson, de la enfermedad de Alzheimer, de la CJD, de los trastornos del sueño, de la migraña, de la diabetes, de la osteoporosis y de la inflamación, que se emplean para vencer los efectos del envenenamiento, para la detoxicación, para la corrección de alteraciones del agua, de los electrolitos o del equilibrio ácido, para el alivio del dolor, para el ajuste del peso corporal, para el control del apetito, para la anestesia o para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, o que pueden producir un cambio beneficioso en el estado del sistema inmune. Dichas moléculas pueden incluir vitaminas, hormonas, contraceptivos, fármacos para la fertilidad, tónicos, antidepresivos, agentes anticancerosos, anticoagulantes, antibióticos tales como antibacterianos, antiparasitarios, agentes antifúngicos y antivíricos, agonistas y antagonistas de receptores, inhibidores de enzimas, promotores de enzimas, agentes intercalantes de ADN, agentes de unión a ADN, antihistamínicos, inmunosupresores, inmunoestimuladores u otros fármacos que sean capaces de contrarrestar los efectos colaterales tóxicos de las moléculas antes citadas.

Las macromoléculas son preferiblemente definidas como moléculas que tienen un peso molecular de más de 1.000 Da, preferiblemente de más de 2.000 Da y más preferiblemente de más de 3.000 Da. Como ejemplos de macromoléculas, incluyendo principios activos macromoleculares, se incluyen:

1. Polipéptidos y proteínas, tales como insulina; calcitonina; hormona del crecimiento; factores de liberación de la hormona del crecimiento; galanina; hormona paratiroidea; proteínas de coagulación de la sangre, tales como kinógeno, protrombina, fibrinógeno, Factor VII, Factor VIII y Factor IX; eritropoyetinas y miméticos EPO; factores estimulantes de las colonias, incluyendo GCSF y GMCSF; factores de crecimiento derivados de plaquetas; factores de crecimiento epidérmico; factores de crecimiento de los fibroblastos; factores de crecimiento transformante; GLP-1; GAG; citokinas; factores de crecimiento de tipo insulina; factores inductores del hueso y del cartílago; factores neurotróficos; interleukinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11 e IL-12; interferones, incluyendo interferon gamma, interferon \beta-1a e interferon alfa; TNF alfa; TNF beta; TGF-beta, fragmentos A y B de la toxina del cólera; fragmentos A y B de la enterotoxina de E. coli; secretina; enzimas, incluyendo la superóxido dismutasa, la catalasa, la adenosina desaminasa, la timidina kinasa, la citosina desaminasa, proteasas, lipasas, carbohidrasas, nucleotidasas, polimerasas, kinasas y fosfatasas; proteínas de transporte o de unión, especialmente las que se unen a y/o transportan una vitamina, un ion metálico, un aminoácido o lípido o lipoproteína, tal como proteína de transferencia de ésteres de colesterol, proteína de transferencia de fosfolípidos o proteína de unión a HDL; proteínas del tejido conectivo, tales como un colágeno, elastina o fibronectina; una proteína muscular, tal como actina, miosina, distrofina o minidistrofina; una proteína neuronal, hepática, cardíaca o adipocítica; una proteína citotóxica; un citocromo; una proteína que es capaz de causar replicación, crecimiento o diferenciación de células; una molécula señalizadora, tal como una proteína señalizadora intracelular o una proteína señalizadora extracelular (v.g., hormona); factores tróficos, tales como BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3 y HARP; apolipoproteínas; moléculas de anticuerpo; receptores en forma soluble, tales como receptores de células T y receptores para citokinas, interferones o quimiokinas; proteínas o péptidos que contienen epitopos y fragmentos antigénicos, y derivados, conjugados y variantes de secuencia de los anteriores. Estas y otras proteínas pueden derivar de fuentes humanas, vegetales, animales, bacterianas o fúngicas y pueden ser extraídas de fuentes naturales, preparadas como recombinantes por fermentación o sintetizadas químicamente.

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2. Polinucleótidos, tales como ADN de hélice sencilla, doble o triple lineal o circular de cadena larga, ARN de hélice doble o triple, oligonucleótidos tales como ADN o ARN antisentido y sus análogos, incluyendo PNA y derivados fosfotioato. En una realización, se prefiere que los polinucleótidos usados en la invención contengan una unidad CpG. La secuencia codificante del polinucleótido puede codificar un producto terapéutico; en particular, la secuencia codificante puede codificar una proteína extracelular (v.g., una proteína segregada); una proteína intracelular (v.g., proteína citosólica, nuclear o de membrana); una proteína presente en la membrana celular; una proteína sanguínea, tal como una proteína de coagulación (v.g., kinógeno, protrombina, factor VII, factor VIII o factor IX del fibrinógeno); una enzima, tal como una enzima gastrointestinal catabólica o anabólica, metabólica (v.g., glicolisis o ciclo de Krebs) o de señalización celular, una enzima que destruye o modifica lípidos, ácidos grasos, glicógeno, aminoácidos, proteínas, nucleótidos, polinucleótidos (v.g., ADN o ARN) o carbohidratos (v.g., proteasa, lipasa o carbohidrasa), o una enzima modificadora de proteínas, tal como una enzima que añade o recoge restos químicos de una proteína (v.g., una kinasa o fosfatasa); una proteína de transporte o de unión (v.g., que se une a y/o transporta una vitamina, ion metálico, aminoácido o lípido, tal como proteína de transferencia de ésteres del colesterol, proteína de transferencia de fosfolípidos o una proteína de unión a HDL); una proteína del tejido conectivo (v.g., un colágeno, elastina o fibronectina); una proteína muscular (v.g., actina, miosina, distrofina o minidistrofina); una proteína neuronal, hepática, cardíaca o adipocítica; una proteína citotóxica; un citocromo; una proteína que es capaz de causar la replicación, crecimiento o diferenciación de células; una proteína que ayuda a la transcripción o traducción de un gen o que regula la transcripción o traducción (v.g., un factor de transcripción o una proteína que se une a un factor de transcripción o polimerasa); una molécula señalizadora, tal como una molécula señalizadora intracelular o extracelular (v.g., una hormona); una proteína del sistema inmune, tal como un anticuerpo, receptor de células T, molécula MHC, citokina (v.g., IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-\alpha, TGF-\beta), un interferon (v.g., IFN-\alpha, IFN-\beta, IFN-\gamma), quimiokina (v.g, MIP-1\alpha, MIP-1\beta, RANTES), un receptor inmune (v.g., un receptor para una citokina, interferon o quimiokina, tal como un receptor para cualquiera de las citokinas, interferones o quimiokinas antes mencionados) o un marcador de la superficie celular (v.g., macrófago, célula T, célula B, célula NK o marcador de la superficie de células dendríticas) (v.g., CD 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40 ó 45, o un ligando natural de éstos), un factor trófico (v.g., BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T5, HARP) o una apolipoproteína; un supresor tumoral (v.g., p53, Rb, Rap1A, DCC o k-rev); o una proteína suicida (timidina kinasa o citosina desaminasa). Las proteínas y péptidos codificados por los polinucleótidos útiles en la invención pueden ser inmunogénicos, es decir, que contienen un antígeno específico para la actividad de la proteína contra la que se generan anticuerpos por el sistema inmune.

El polinucleótido puede tener secuencias de control operablemente unidas a la secuencia codificante. Las secuencias de control pueden ser típicamente las de cualquier eucarionte o de un virus que infecte a dichos eucariontes. El polinucleótido puede incluir un origen de replicación.

Los polinucleótidos pueden estar químicamente modificados. Esto puede aumentar su resistencia a las nucleasas o puede aumentar su capacidad para entrar en las células. Por ejemplo, se pueden usar oligonucleótidos fosforotioato. Otros análogos de desoxinucleótidos incluyen metilfosfonatos, fosforamidatos, fosforoditioatos, N3'P5'-fosforamidatos y fosforotioatos de oligorribonucleótidos y sus análogos 2'-O-alquílicos y metilfosfonatos de 2'-O-metilrribonucleótidos. Alternativamente, se pueden usar oligonucleótidos de esqueleto mixto ("MBO"). Los MBO contienen segmentos de oligodesoxinucleótidos fosfotioato y segmentos apropiadamente situados de oligodesoxi- u oligorribonucleótidos modificados. Los MBO contienen segmentos de uniones fosforotioato y otros segmentos de otros oligonucleótidos modificados, tales como metilfosfonato, que es no iónico y muy resistente a las nucleasas, o
2'-O-alquiloligorribonucleótidos.

El polinucleótido adecuado para uso en la invención está preferiblemente en una forma en la cual está substancialmente libre de células o asociado a ellas o a material celular, procariótico, eucariótico, nuclear, cromatínico, histónico o proteico. Puede estar en forma substancialmente aislada, o puede estar en forma substancialmente purificada, en cuyo caso constituirá generalmente más de un 90%, v.g. (más de o al menos) un 95%, 98% o 99%, del polinucleótido o masa seca en la preparación. Así, el polinucleótido puede estar en forma de "ADN desnudo".

3. Polisacáridos, tales como heparina, heparina de bajo peso molecular, polimanosa, ciclodextrinas y lipopolisacárido.

4. Cualquiera o todos de los anteriores por separado o en combinación entre sí (por ejemplo, en forma de un heteroconjugado) con agentes adicionales.

En realizaciones preferidas de la invención, las moléculas/principios activos son macromoléculas/principios activos macromoleculares. En las realizaciones más preferidas de la invención, se selecciona la molécula/principio activo que se ha de absorber entre calcitoninas, insulina, heparina de bajo peso molecular y polimanosa.

La cápsula entérica usada en la composición de la invención es seleccionada apropiadamente para que soporte la condición natural del estómago y para que se haga permeable en la localización deseada del intestino. Se determina esto preferiblemente por las condiciones de pH que modulan a lo largo del intestino. En la composición de la invención, se prefiere que la cápsula entérica se haga permeable y libere sus contenidos a un pH de 5,5 a 7, preferiblemente de 5,5 a 6,5. Más preferiblemente, la cápsula revestida entérica se hace permeable y libera sus contenidos en la región del yeyuno del tracto gastrointestinal de mamíferos.

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Los revestimientos entéricos adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen polimetacrilatos, tales como los seleccionados de la serie L y S de Eudragits, en particular los Eudragits L12.5P, L12.5, L100, L100-55, L30 D-55, S12.5P, S12.5 y S100. La selección de un revestimiento apropiado para la cápsula, que es preferiblemente una cápsula de gelatina, puede ser fácilmente realizada por el experto en la técnica en base a su conocimiento y a la literatura disponible que soporta los productos Eudragit.

La cantidad de alcohol aromático y de principio activo macromolecular en las composiciones de la invención es seleccionada de tal forma que se consiga, en la capa de barrera de células intestinales (pared intestinal), una concentración efectiva de alcohol aromático para causar una mayor absorción en la co-presencia de una cantidad adecuada del principio activo, el cual, al absorberse, ejercerá su efecto beneficioso normal. El practicante de la invención seleccionará las cantidades del alcohol aromático y del principio activo en base a la cantidad (por ejemplo, nivel de concentración en sangre) del principio activo en cuestión necesaria para la efectividad terapéutica. Por ejemplo, la razón de peso de alcohol aromático a principio activo en la mezcla contenida en la cápsula puede ser de 1.000:1 a 1:3, preferiblemente de 750:1 a 3:1 y más preferiblemente de 600:1 a 9:1.

En una realización de la invención, la mezcla contenida en la cápsula (sin incluir la propia cápsula) contiene al menos un 25%, preferiblemente al menos un 50% y más preferiblemente al menos un 75%, en peso del alcohol aromático. El alcohol aromático hidrofílico es usado como incrementador de la absorción en composiciones que contienen al menos un 25%, preferiblemente al menos un 50% y más preferiblemente al menos un 75% del alcohol aromático hidrofílico en peso de la composición total.

La cantidad absoluta del principio activo macromolecular sería seleccionada en base a la dosificación de la substancia requerida para ejercer el efecto beneficioso normal con respecto al régimen de dosificación usado y al paciente en cuestión. La determinación de estas cantidades entra dentro del alcance de quien practica la invención.

En la composición para administración oral, se prefiere que los contenidos de la cápsula tengan una cantidad adecuada del principio activo para conseguir su efecto terapéutico normal. Por ejemplo, la composición puede contener de un 0,05 a un 50%, preferiblemente de un 0,1 a un 25%, más preferiblemente de un 0,1 a un 10% en peso del principio activo en base al peso de los contenidos de la cápsula (sin incluir la propia cápsula).

La mezcla contenida en la cápsula en la composición de la invención puede contener también uno o más agentes solubilizantes. Éstos son preferiblemente anfifílicos, tales como los mencionados a continuación. Los anfifílicos son preferiblemente utilizados en las composiciones de la invención en cantidades de hasta un 25%, preferiblemente de hasta un 20% y más preferiblemente de hasta un 15% en peso de los contenidos de la cápsula (sin incluir la propia cápsula).

La composición de la invención puede contener también uno o más compuestos incrementadores de la absorción distintos, por ejemplo sales biliares, ácidos grasos de cadena media y monoglicéridos de cadena media. En una realización de la invención, la composición no contiene ácido glicirricínico o sus sales como incrementador de la absorción. En realizaciones más preferidas de la invención, el alcohol aromático hidrofílico es el único componente incrementador de la absorción.

La composición de la invención puede eventualmente incluir también cualquier aditivo convencional usado en la formulación de productos farmacéuticos, incluyendo, por ejemplo, antioxidantes, antimicrobianos, agentes suspensores, rellenantes, diluyentes, reguladores de la viscosidad, plastificantes y reguladores de la acidez (particularmente los que ajustan el medio intestinal a entre 7 y 7,5).

En la composición de la invención, la mezcla contenida en la cápsula que contiene el incrementador de la absorción a base de alcohol aromático y el principio activo es preferiblemente substancialmente anhidra. En realizaciones más preferidas de la invención, la totalidad de la composición es substancialmente anhidra. Substancialmente anhidra en el contexto de esta invención significa menos de un 5%, preferiblemente menos de un 1% y más preferiblemente menos de un 0,5% de agua en peso de la mezcla.

Las composiciones de la invención pueden, dependiendo del principio activo utilizado en ellas, ser usadas en el tratamiento de una variedad de condiciones y enfermedades del organismo humano o animal mediante terapia o, alternativamente, pueden ser usadas para introducir macromoléculas esenciales para el diagnóstico de enfermedades y condiciones en el organismo humano o animal. Las composiciones de la invención son preferiblemente composiciones farmacéuticas o cosméticas.

En realizaciones preferidas de la invención, la mezcla contenida en la cápsula es un líquido que está en forma de una solución o de una dispersión microparticulada. Es decir, el/los principio(s) activo(s) para absorción es/son incorporado(s) al alcohol aromático hidrofílico en forma de solución o como dispersión microparticulada.

Las composiciones de la invención son preferiblemente producidas preparando una mezcla substancialmente anhidra del principio activo y del alcohol aromático hidrofílico y luego rellenando cápsulas entéricas pre-revestidas con la mezcla o rellenando cápsulas no revestidas con la mezcla y revistiéndolas después con una mezcla polimérica apropiada para conseguir las propiedades de permeabilidad deseadas.

En muchos casos, se puede conseguir una solución transparente del principio activo en el incrementador simplemente mezclando la molécula y el alcohol aromático hidrofílico entre sí. En otros casos, particularmente cuando el principio activo es una macromolécula, se puede aumentar la solubilidad del principio activo en el alcohol aromático hidrofílico mezclando el principio activo con el alcohol aromático hidrofílico junto con uno o más agentes solubilizantes, tales como anfífilos.

La adecuación de anfífilos particulares puede variar según el principio activo que se ha de incorporar, pero, como norma general, se prefieren anfífilos con grupos de cabeza polioxietilados, anfífilos hidroxilados o anfífilos poliméricos, tales como polivinilpirrolidona. Se puede disolver el anfífilo en el alcohol aromático antes de la adición del principio activo. Como alternativa, se pueden co-disolver el anfífilo y el principio activo en una fase acuosa, se puede eliminar el agua, por ejemplo por liofilización, deshidratación por aspersión o filtración de un precipitado y se puede disolver luego el complejo libre de agua resultante en el alcohol aromático.

Son anfífilos preferidos para uso en esta invención: surfactantes que contienen polioxietileno con un alto HLB, tales como monoestearato de polioxietileno 40, éter cetílico de polioxietileno 20 y polisorbato 80; copolímeros de bloques tales como Lutrol F68; sales biliares tales como quelato, glicolato, desoxicolato, glicodesoxicolato, quenodesoxicolato, taurodesoxicolato, ursodesoxicolato y fusidato, y polímeros anfifílicos tales como polivinilpirrolidona.

Un método alternativo para aumentar la solubilidad del principio activo en el alcohol aromático hidrofílico de la invención es tratar el principio activo antes de la incorporación con un agente solubilizante adecuado, por ejemplo cadenas de polietilenglicol.

En un tercer método para aumentar la solubilidad de los principios activos, se puede preparar una dispersión estable del principio activo en el alcohol aromático por previa disolución del principio activo en alta concentración en una fase hidrofílica, tal como el agente solubilizante polietilenglicol o propanodiol, seguido de adición al alcohol aromático con mezcla vigorosa.

En algunos casos, los métodos anteriores pueden dar dispersiones más que soluciones, que pueden tener también la eficacia deseada en el aumento de la captación de la macromolécula incorporada, particularmente si esa macromolécula está en una forma que sea fácilmente disoluble en una fase acuosa.

En esta invención, la absorción de macromoléculas (principio activo macromolecular) aumenta si la absorción es más rápida a lo largo de un período de tiempo preespecificado o más completa. Con objeto de confirmar que cualquier alcohol aromático hidrofílico particular que se ajuste a la descripción es adecuado para uso como incrementador de la absorción, es posible realizar un experimento de prueba, por ejemplo la prueba descrita a continuación en el Ejemplo 11, en donde se disuelve polietilenglicol radiactivo u otra substancia adecuada en el material de ensayo y se administra la solución a animales, seguido de toma de muestras de sangre para determinar si se ha producido realmente el aumento de la captación por el torrente sanguíneo.

Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.

Ejemplo 1

Se formuló insulina bovina con alcohol bencílico a una concentración de 1.000 UI por gramo de alcohol bencílico como sigue y se introdujo en cápsulas de gelatina duras.

1. En un vial de centelleo de vidrio con tapón de rosca de 20 ml, pesar 1,785 g de ursodesoxicolato de sodio y añadir luego 10 g de agua destilada. Lavar con nitrógeno, tapar herméticamente, sellar con parafina e incubar a 37ºC para obtener una solución transparente.

2. En un vial de centelleo de vidrio con tapón de rosca de 20 ml, pesar 100 mg de insulina y añadir luego con mezcla suave 3,3 g de solución de ursodesoxicolato de sodio de la etapa 1, seguido de 2,8 ml de agua destilada. Lavar con
nitrógeno, tapar bien y mezclar a 37ºC con agitación hasta que se produzca la disolución (aproximadamente una hora).

3. Dividir la solución obtenida en la etapa 2 anterior en dos alícuotas iguales transfiriendo 3,1 g de la solución a un nuevo vial de centelleo. Congelar los contenidos de ambos viales en nitrógeno líquido y liofilizar durante la noche.

4. Al día siguiente, añadir a cada uno de los residuos secos en los viales obtenidos en la etapa 3 anterior 1,4 g de alcohol bencílico, lavar con nitrógeno, tapar bien y mezclar en una mezcladora rotatoria a temperatura ambiente hasta obtener una solución transparente.

5. Dispensar 242,9 mg de la solución de insulina obtenida en la etapa 4 anterior en cada una de 12 cápsulas de gelatina dura (tamaño 4).

Ejemplo 2

Se formuló insulina bovina con fenoxietanol a una concentración de 1.000 UI por gramo de fenoxietanol de un modo idéntico al descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3

Se formuló heparina de bajo peso molecular con alcohol bencílico a una concentración de 62,5 mg por gramo de alcohol bencílico como sigue y se introdujo luego en cápsulas de gelatina dura.

1. Pesar 3,00 g de polivinilpirrolidona en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml y añadir 20 ml de agua destilada. Tapar bien y mezclar en una mezcladora rotatoria hasta completarse la disolución.

2. En un vial de vidrio de 20 ml nuevo, pesar 1,200 g de heparina de bajo peso molecular y añadir luego 16,0 g de la solución obtenida en la etapa 1 anterior. Tapar bien y mezclar en una mezcladora rotatoria hasta completarse la disolución.

3. Transferir 4,3 g de la solución obtenida en la etapa 2 anterior a cada uno de tres viales de vidrio de 20 ml nuevos.

4. A cada uno de los viales 1 a 4 obtenidos en las etapas 2 y 3 anteriores, añadir 1 ml de agua destilada y mezclar bien, congelar luego todos los viales en nitrógeno líquido y liofilizar durante la noche.

5. Al día siguiente, añadir 4,80 g de alcohol bencílico a cada uno de los viales. Mezclar en una mezcladora rotatoria hasta completarse la disolución.

6. Rellenar cada una de veinte cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 con 950 mg de solución de los viales obtenidos en la etapa 5 anterior.

Ejemplo 4

Se formuló heparina de bajo peso molecular con fenoxietanol a una concentración de 62,5 mg por gramo de fenoxietanol de un modo idéntico al descrito en el ejemplo 3.

Ejemplo 5

Se formuló calcitonina de salmón con alcohol bencílico a una concentración de 2 mg por gramo de alcohol bencílico como sigue y se introdujo después en cápsulas de gelatina duras.

1. Pesar 100 mg de polivinilpirrolidona en un vial de vidrio de 8 ml y añadir 0,9 g de agua destilada. Tapar bien y mezclar en una mezcladora rotatoria hasta completarse la disolución.

2. En un vial de vidrio de 8 ml nuevo, pesar 20 mg de calcitonina de salmón y añadir luego 0,8 g de la solución obtenida en la etapa 1 anterior. Tapar bien y mezclar en una mezcladora rotatoria hasta completarse la disolución.

3. Transferir 0,41 g de la solución obtenida en la etapa 2 anterior a un nuevo vial de vidrio de 8 ml.

4. Congelar los viales obtenidos en las etapas 2 y 3 anteriores en nitrógeno líquido y liofilizar durante la noche.

5. Al día siguiente, añadir 5,0 g de alcohol bencílico a cada vial y mezclar en una mezcladora rotatoria hasta completarse la disolución.

6. Rellenar cada una de dieciocho cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 con 505 mg de la solución del vial 1 obtenido en la etapa 5 anterior.

Ejemplo 6

Se formuló calcitonina de salmón con fenoxietanol a una concentración de 2 mg por gramo de fenoxietanol de un modo idéntico al descrito en el ejemplo 5.

Ejemplo 7

Se formuló polietilenglicol marcado con ^{14}C, con un peso molecular de 4.000 (^{14}C-PEG 4.000) con alcohol bencílico a una concentración de 25 \muCi por ml como sigue.

1. Transferir 200 \mul de ^{14}C-PEG 4.000 en solución acuosa (actividad nominal 10 \muCi) a un vial de vidrio de 2 ml y liofilizar durante la noche en un liofilizador centrífugo para eliminar todo el agua.

2. Añadir a los contenidos del vial 400 \mul de alcohol bencílico, tapar el vial, mezclar en el vórtex el líquido durante 30 segundos y dejar luego en una mezcladora rotatoria a temperatura ambiente durante 30 minutos.

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Ejemplo 8

Se formuló polietilenglicol marcado con ^{14}C, con un peso molecular de 4.000 (^{14}C-PEG 4.000) con fenoxietanol a una concentración de 25 \muCi por ml de un modo idéntico al descrito en el ejemplo 7.

Ejemplo 9

Se administraron formulaciones preparadas como se ha descrito en los ejemplos 1 y 2 (una cápsula por animal) directamente al intestino de cerdos conscientes (40 a 60 kg) mediante un estoma interno implantado quirúrgicamente en el yeyuno. Antes y después de la administración, a los intervalos mostrados, se tomaron muestras de sangre para análisis de los niveles de glucosa en sangre. Como control, se administraron también cápsulas que contenían 200 UI de insulina no formulada intrayeyunalmente. En la siguiente Tabla 1 se muestran las caídas en la glucosa en sangre a lo largo del tiempo para cada grupo (+ s.d.). Las marcadas caídas en la glucosa para la insulina formulada, pero no para el control, demuestran la eficacia de alcoholes hidrofílicos, tales como el alcohol bencílico y el fenoxietanol, como incrementadores de la permeación.

TABLA 1 Cambios en la glucosa plasmática (mmol/l)

Tiempo en minutos	Ejemplo 1	Ejemplo 2	Control
	(insulina en alcohol bencílico)	(insulina en fenoxietanol)	(insulina no formulada)
-10	0,00	0,00	0,00
15	-0,80 + 0,40	-0,80 + 0,77	0,01 + 0,24
30	-2,02 + 1,77	-1,78 + 1,50	-0,05 + 0,21
45	-2,22 + 1,47	-1,69 + 1,40	-0,06 + 0,17
60	-1,92 + 1,31	-1,06 + 1,18	-0,32 + 0,23
90	-1,41 + 1,06	-0,71 + 0,83	-0,17 + 0,21
120	-1,17 + 0,66	-0,72 + 0,68	-0,22 + 0,32
180	-0,90 + 0,50	-0,68 + 0,46	-0,13 + 0,21
240	-0,84 + 0,58	-0,79 + 0,74	-0,34 + 0,32

Ejemplo 10

Se administraron formulaciones preparadas como se ha descrito en los ejemplos 5 y 6 (una cápsula por animal) directamente al intestino de cerdos conscientes (40 a 60 kg) mediante un estoma interno implantado quirúrgicamente en el yeyuno. Antes y después de la administración, a los intervalos mostrados, se tomaron muestras de sangre para análisis de los niveles de calcio. En las Tablas 2 y 3, respectivamente, se muestran las caídas en el calcio plasmático y la calcitonina plasmática a lo largo del tiempo para cada grupo (+ s.d.). Las marcadas caídas en el calcio para la calcitonina formulada demuestran la eficacia de alcoholes hidrofílicos, tales como el alcohol bencílico y el fenoxietanol, como incrementadores de la permeación.

TABLA 2 Cambios en el calcio plasmático (mmol/l)

Tiempo en minutos	Ejemplo 5	Ejemplo 6
	(calcitonina en alcohol bencílico)	(calcitonina en fenoxietanol)
-10	0,00	0,00
15	-0,16 + 0,07	-0,08 + 0,11
30	-0,35 + 0,10	-0,36 + 0,10
45	-0,55 + 0,08	-0,53 + 0,11

TABLA 2 (continuación)

Tiempo en minutos	Ejemplo 5	Ejemplo 6
	(calcitonina en alcohol bencílico)	(calcitonina en fenoxietanol)
60	-0,66 + 0,09	-0,64 + 0,12
120	-0,80 + 0,25	-0,88 + 0,12
180	-0,66 + 0,41	-0,85 + 0,18
240	-0,38 + 0,30	-0,45 + 0,31
360	-0,11 + 0,16	-0,05 + 0,12

TABLA 3 Cambios en la calcitonina plasmática (pg/ml)

Tiempo en minutos	Ejemplo 5	Ejemplo 6
	(calcitonina en alcohol bencílico)	(calcitonina en fenoxietanol)
0	0	0
15	98,66 + 124,28	98,73 + 94,74
30	75,23 + 69,01	93,25 + 76,12
45	29,30 + 41,50	103,89 + 117,05
60	21,69 + 28,47	45,89 + 46,64
120	0	0

Ejemplo 11

Se administraron 40 \mul de las formulaciones descritas en los ejemplos 7 y 8 por inyección directamente en el duodeno de ratas anestesiadas (\sim200 g). Se retiraron muestras de sangre a los intervalos mostrados antes y después de la administración y se analizaron en cuanto a radiactividad por recuento de centelleo. Como control, se administró ^{14}C-PEG 4.000 en solución salina tamponada con fosfatos en el duodeno, en ausencia de alcohol bencílico o de fenoxietanol. En la siguiente Tabla 4 se muestran los cambios en la radiactividad sanguínea a lo largo del tiempo para cada grupo (+ s.d.). Los mayores niveles de radiactividad en el torrente sanguíneo tras la administración del PEG formulado, en comparación con el control, demuestran la capacidad de alcoholes hidrofílicos, tales como el alcohol bencílico y el fenoxietanol, para actuar como incrementadores de la permeación.

TABLA 4 Cambios en la radiactividad plasmática (dpm/150 \mul)

Tiempo en minutos	Ejemplo 7	Ejemplo 8	Control
	(PEG en alcohol bencílico)	(PEG en fenoxietanol)	(PEG no formulado)
0	0,1 + 0,13	0,3 + 0,59	0,7 + 0,93
30	14,1 + 5,87	20,6 + 9,39	4,7 + 1,84
60	8,9 + 3,71	8,0 + 2,61	4,1 + 1,56
90	6,6 + 2,75	5,4 + 1,69	4,2 + 2,36
120	6,2 + 2,57	4,8 + 3,86	3,3 + 1,32
150	5,9 + 3,68	5,9 + 5,72	2,7 + 1,44
180	5,5 + 2,86	6,1 + 9,50	1,9 + 0,57

Ejemplo 12

Se formuló polietilenglicol marcado con ^{14}C, con un peso molecular de 4.000 (^{14}C-PEG 4.000) con alcohol bencílico a una concentración de 800 \muCi por ml como sigue.

1. Transferir 800 \mul de ^{14}C-PEG 4.000 en solución acuosa (actividad nominal 40 \muCi) a un vial de vidrio de 2 ml y liofilizar durante la noche en un liofilizador centrífugo para eliminar todo el agua.

2. Añadir a los contenidos del vial 50 \mul de alcohol bencílico, tapar el vial, mezclar en el vórtex el líquido durante 30 segundos y dejar luego en una mezcladora rotatoria a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Ejemplo 13

Se formuló polietilenglicol marcado con ^{14}C, con un peso molecular de 4.000 (^{14}C-PEG 4.000) con solución salina tamponada con fosfato a una concentración de 800 \muCi por ml de un modo idéntico al descrito en el Ejemplo 12.

Ejemplo 14

Se administraron 5 \mul de las formulaciones descritas en los Ejemplos 12 y 13 por aplicación directamente bajo la lengua de ratas anestesiadas (\sim200 g). Se retiraron muestras de sangre a los intervalos mostrados y después de la administración y se analizaron en cuanto a la radiactividad por recuento de centelleo. En la siguiente Tabla 5 se muestran los cambios en la radiactividad sanguínea a lo largo del tiempo para cada grupo (+ s.d.). Como puede verse, contrariamente a la administración por vía intestinal, una formulación de alcohol bencílico aplicada sublingualmente no muestra aumento en la captación de macromolécula en el torrente sanguíneo. Esta observación ilustra el hecho generalmente aceptado de que el éxito en la administración de materiales por una vía no indica o garantiza la probabilidad de éxito por una vía diferente.

TABLA 5 Cambios en la radiactividad plasmática (dpm/150 \mul)

Tiempo en minutos	Ejemplo 12	Ejemplo 13
	(PEG en alcohol bencílico)	(PEG en solución salina tamponada con fosfatos)
0	1,4 \pm 1,9	1,6 \pm 1,9
30	8,8 \pm 9,7	7,4 \pm 4,3
60	9,2 \pm 7,4	4,4 \pm 2,7
90	14,0 \pm 9,1	12,1 \pm 5,5
120	17,4 \pm 9,9	10,0 \pm 5,2
150	13,2 \pm 10,5	14,2 \pm 10,7
180	12,1 \pm 6,2	8,0 \pm 2,4

Ejemplo 15

Se cultivaron células Caco-2 (una línea celular derivada de adenocarcinoma de colon humano) como monocapa confluente sobre la superficie de una membrana porosa (tamaño de poro 0,4 \mum, área superficial 0,33 cm^{2}) que separaba dos compartimentos acuosos, el compartimento superior llenado con 200 \mul de medio de cultivo y el compartimento inferior que contenía 600 \mul. Se midió la resistencia eléctrica a través de la monocapa usando un voltiohmímetro epitelial conectado a electrodos insertados en el medio a cada lado de la monocapa en los compartimentos superior e inferior. Se midió esta resistencia eléctrica transepitelial ("TEER") inmediatamente antes y 15 minutos después de la adición de alcoholes aromáticos al compartimento superior (véase la siguiente Tabla 6). Se emplearon cuatro réplicas para cada compuesto, cuyas concentraciones son mostradas en la tabla. El uso de los compuestos diluidos dos a cuatro veces por debajo de las concentraciones mostradas elimina las caídas en la resistencia eléctrica observadas. Se considera que la caída en la TEER es indicativa de la aparición de canales acuosos entre las células y es una evidencia de que el mecanismo de acción de los alcoholes aromáticos estudiados, ejerciendo su actividad incrementadora de la absorción, es a través de la apertura o aflojamiento de las uniones estrechas entre las células intestinales.

TABLA 6

Agente	Concentración (\mul/ml)	TEER (ohm.cm^{2})
		Antes de la adición	15 minutos después
Feniletanol	20	480,5 \pm 30,2	-2,3 \pm 4,7
Alcohol bencílico	40	447,2 \pm 76,9	-1,6 \pm 3,2
Fenoxietanol	20	471,1 \pm 22,4	8,0 \pm 2,6

Claims

1. Una composición para administración oral que consiste en una cápsula entérica capaz de soportar el tránsito a través del estómago, que contiene una mezcla consistente en:

(a): un principio activo y

donde la cápsula entérica se vuelve permeable a un pH de 5,5 a 7.

2. Una composición para administración oral que consiste en una cápsula entérica capaz de soportar el tránsito a través del estómago y que está libre de glicirricinato y de ácido glicirricínico, que contiene una mezcla consistente en:

(a): un principio activo y

donde la cápsula entérica se vuelve permeable a un pH de 5,5 a 7.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, donde la mezcla consistente en el principio activo y el incrementador de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico es substancialmente anhidra.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el incrementador de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico es un compuesto que tiene un anillo alicíclico o heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que está sin substituir o substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltío C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} y que tiene al menos un grupo hidroxilo o bien unido directamente al anillo o bien a los grupos substituyentes sobre el anillo.

5. Una composición según la reivindicación 4, donde el incrementador de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico es seleccionado entre fenoxietanol, alcohol bencílico y feniletanol.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la mezcla contenida en la cápsula está en forma de una solución o de una dispersión microparticulada.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la mezcla contenida en la cápsula contiene uno o más agentes que ayudan a solubilizar el principio activo en el alcohol aromático hidrofílico.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el principio activo es una macromolécula.

9. Una composición según la reivindicación 8, donde el principio activo es un polipéptido o proteína, un polinucleótido, un polisacárido o una mezcla de éstos.

10. Una composición según la reivindicación 8 ó 9, donde el agente que ayuda a solubilizar el principio activo es un anfífilo.

11. Una composición según la reivindicación 10, donde el anfífilo es seleccionado entre surfactantes que contienen polioxietileno con un alto HLB, tales como monoestearato de polioxietileno 40, éter cetílico de polioxietileno 20 y polisorbato 80; copolímeros de bloques tales como Lutrol F68; sales biliares tales como quelato, glicolato, desoxicolato, glicodesoxicolato, quenodesoxicolato, taurodesoxicolato, ursodesoxicolato y fusidato, y polímeros anfifílicos tales como polivinilpirrolidona.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el principio activo es calcitonina derivada de fuentes humanas, vegetales, animales, bacterianas o fúngicas, cuya calcitonina puede ser extraída de fuentes naturales, preparada como un recombinante por fermentación o químicamente sintetizada.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el principio activo es insulina derivada de fuentes humanas, vegetales, animales, bacterianas o fúngicas, cuya insulina puede ser extraída de fuentes naturales, preparada como un recombinante por fermentación o químicamente sintetizada.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, donde la mezcla contenida en la cápsula contiene menos de un 5% de agua en peso.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el alcohol aromático hidrofílico es el único incrementador de la absorción en la composición.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en el tratamiento terapéutico o diagnóstico del cuerpo humano o animal.

17. Un método para preparar una composición según las reivindicaciones 8 ó 9, cuyo método consiste en codisolver el principio activo y el anfífilo en una fase acuosa y en eliminar el agua, por ejemplo por liofilización, deshidratación por aspersión o filtración de un precipitado, y en disolver el complejo libre de agua resultante en un incrementador de la absorción a base de alcohol aromático hidrofílico.

18. Un alcohol aromático hidrofílico como incrementador para la absorción de moléculas a través de la pared intestinal, para uso en una composición para administración oral, donde la composición contiene al menos un 25% en peso del alcohol aromático hidrofílico.

19. Uso de un alcohol aromático hidrofílico en la fabricación de un medicamento administrable por vía oral que contiene un principio activo, para aumentar la absorción del principio activo a través de la pared intestinal hacia el interior del cuerpo humano o animal, donde la composición contiene al menos un 25% en peso del alcohol aromático hidrofílico.

20. Un alcohol aromático hidrofílico como incrementador de la absorción de moléculas a través de la pared intestinal, para uso en una composición para administración oral, donde la composición está libre de glicirrizinato y de ácido glicirrizínico.

21. Uso de un alcohol aromático hidrofílico en la fabricación de un medicamento administrable por vía oral que contiene un principio activo, para aumentar la absorción del principio activo a través de la pared intestinal hacia el interior del cuerpo humano o animal, donde la composición está libre de glicirrizinato y de ácido glicirrizínico.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde el alcohol aromático hidrofílico es el único incrementador de la absorción.

23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, donde la composición es substancialmente anhidra.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, donde el alcohol aromático hidrofílico es un compuesto que tiene un anillo alicíclico o heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que está sin substituir o substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltío C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} y que tiene al menos un grupo hidroxilo o bien unido directamente al anillo o bien a los grupos substituyentes sobre el anillo.

25. Uso según la reivindicación 24, donde el alcohol aromático hidrofílico es el fenoxietanol, el alcohol bencílico o el feniletanol.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, que consiste en incorporar la(s) molécula(s)/principio activo que se han de absorber al alcohol aromático hidrofílico en forma de una solución o como una dispersión microparticulada.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, donde la(s) molécula(s)/principio activo que se han de absorber son una macromolécula.

28. Uso según la reivindicación 27, donde la(s) molécula(s)/principio activo que se han de absorber son un polipéptido o proteína, un polinucleótido, un polisacárido o una mezcla de éstos.