ES2268086T3 - Metodo de administracion de bisfosfonatos por inhalacion en el tratamiento o prevencion de la resorcion osea y la osteoporosis. - Google Patents

Metodo de administracion de bisfosfonatos por inhalacion en el tratamiento o prevencion de la resorcion osea y la osteoporosis. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica por inhalación que comprende un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos en la que se recubre el ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezcla de los mismos con un polímero entérico.

Description

Método de administración de bisfosfonatos por inhalación en el tratamiento o prevención de la resorción ósea y la osteoporosis.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento y la prevención de enfermedades óseas en seres humanos, que incluyen la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, la enfermedad de Paget y la hipercalcemia, mediante la administración de un bisfosfonato en forma de inhalación. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas por inhalación adecuadas para el tratamiento y la prevención de enfermedades óseas.
Antecedentes de la invención
En la técnica los bisfosfonatos son conocidos como inhibidores de la resorción ósea. Los ejemplos de bisfosfonatos incluyen alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico; tiludronato, ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico; pamidronato, ácido (3-amino-hidroxipropiliden)bisfosfónico; etidronato; ácido (1-hidroxietiliden)bisfosfónico; risedronato, ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-bisfosfónico; zoledronato, ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-bisfosfónico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
Los bisfosfonatos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades óseas tales como la osteoporosis. Específicamente los bisfosfonatos son útiles para el tratamiento de la urolitiasis y pueden inhibir la resorción ósea. Los bisfosfonatos son útiles también en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres osteoporóticas y como agente terapéutico para la hipercalcemia y la enfermedad de Paget.
Los tratamientos actuales para los estados anteriores comprenden la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un ácido bisfosfónico en formas farmacéuticas por vía oral tales como comprimidos. Los bisfosfonatos también pueden administrarse por métodos intravenosos. Los beneficios de los bisfosfonatos se observan por su efecto sobre la masa y densidad ósea. Sin embargo las formas farmacéuticas por vía oral e intravenosa poseen una biodisponibilidad muy baja. En algunos casos la biodisponibilidad es inferior al 1%. Por consiguiente sería deseable encontrar una vía de administración de bisfosfonastos que aumentara considerablemente su biodisponibilidad. Además, formas farmacéuticas por vía oral de la forma libre del ácido de ciertos bisfosfonatos, por ejemplo, el ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico pueden dar como resultado una irritabilidad gástrica, y por eso también sería deseable administrar estos bisfosfonatos por una vía que evitara tales problemas gastrointestinales.
El documento US 5.958.907 da a conocer composiciones que comprenden un pirofosfato inorgánico (PPi) en una forma que consigue que el PPi sea accesible a las proteínas ABC.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra un diagrama de las disgregaciones de plasma por minuto ("DPM") que siguen a la administración por vía intratraqueal de 250 \mug de alendronato a ratas.
La figura 2 muestra un diagrama de las disgregaciones de plasma por minuto ("DPM") que siguen a la administración por vía intravenosa de 250 \mug de alendronato a ratas.
La figura 3 muestra el porcentaje de liberación de fármaco con respecto al tiempo en fosfato a pH 6,8 y HCl 0,1 N para perlas de alendronato.
La figura 4 muestra el porcentaje de liberación de fármaco con respecto al tiempo en fosfato a pH 6,8 y HCl 0,1 N para perlas de alendronato recubiertas con un polímero entérico.
Descripción de la invención
Se ha encontrado, según la presente invención, que la administración de una dosis farmacéuticamente eficaz de un ácido bisfosfónico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de la inhalación directa al tracto respiratorio produce una biodisponibilidad mucho más alta que la administración por vía oral o intravenosa y evita los problemas gastrointestinales asociados a las formas farmacéuticas por vía oral de los bisfosfonatos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, y al tratamiento de la urolitiasis y la inhibición de la resorción ósea mediante la administración de un bisfosfonato recubierto con un polímero entérico en forma de inhalación. La invención se refiere también a composiciones de inhalación adecuadas para el tratamiento de y la prevención de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y al tratamiento de la urolitiasis y la inhibición de la resorción ósea.
Los ejemplos de los bisfosfonatos de la presente invención incluyen alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico; tiludronato, ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico; pamidronato, ácido (3-aminohidroxipropiliden)bisfosfónico; etidronato, ácido (1-hidroxietiliden)bisfosfónico; risedronato, 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-bisfosfónico; zoledronato, ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-bisfosfónico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos bisfosfónicos anteriores incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo Na, K), metales alcalinotérreos (por ejemplo Ca), sales de ácidos inorgánicos, tal como HCl y sales de ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y aminoácidos. Se prefieren las formas de sales de sodio. Cuando se usa alendronato, lo que más se prefiere es la forma trihidratada de sal monosódica. En una realización alternativa el alendronato puede administrarse en su forma anhídrida.
Las formulaciones de bisfosfonato de la presente invención se administran en una forma farmacéutica por inhalación directamente al tracto respiratorio. Los compuestos de bisfosfonato pueden administrarse por cualquiera de los métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por inhalación. Tales métodos incluyen la dosis medida, los nebulizadores, inhaladores activados por la respiración o en polvo.
En una realización, la vía de administración se encuentra forma de polvo. El principio activo puede usarse como un polvo con un tamaño de partícula de desde 1 hasta 10 micrómetros, preferiblemente de 2-8 micrómetros. Para propósitos farmacéuticos el tamaño de partícula del polvo no debería ser de manera deseable superior a 100 micras de diámetro, dado que partículas más grandes pueden obstruir la válvula o el orificio del recipiente. Preferiblemente el tamaño de partícula del polvo sólido finamente dividido debería ser por razones fisiológicas inferior a aproximadamente 25 micras y preferiblemente inferior a aproximadamente 10 micras de diámetro. De la manera más preferible el tamaño de partícula del polvo para la terapia por inhalación debería estar en el intervalo de desde 2 hasta 10 micras.
No existe un límite inferior para el tamaño de partícula excepto al impuesto por el uso pretendido del producido. Cuando el polvo es un medicamento sólido, el límite inferior del tamaño de partícula es aquél que se absorberá y retendrá sobre o en los tejidos corporales. Cuando se administran por inhalación partículas inferiores a aproximadamente media micra de diámetro el paciente tiende a exhalarlas.
La concentración del medicamento depende de la dosis deseada pero en general se encuentra en el intervalo de desde el 0,1 hasta el 5% en peso. Una dosis preferida en una forma de inhalación sería de 50-100 microgramos por día y la administración de la composición de inhalación sería en un programa de una vez al día o de una vez a la semana. Sin embargo la cantidad de dosis terapéutica precisa dependerá de la edad, tamaño, sexo y estado del sujeto, la naturaleza y gravedad del trastorno, y otros factores de este tipo. Un médico o médico clínico medianamente experto puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para un paciente en particular.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen formulaciones en aerosol en polvo que comprenden el principio activo suspendido o disperso en un propelente o un propelente y disolvente.
El propelente comprende generalmente una mezcla de clorofluorocarbonos (CFC) licuados que se seleccionan para proporcionar la estabilidad y presión de vapor deseada de la formulación. Los propelentes 11, 12 y 114 son los propelentes más ampliamente utilizados en formulaciones en aerosol para la administración por inhalación. Otros propelentes comúnmente utilizados incluyen los propelentes 113, 142b, 152a 124 y el éter dimetílico. El compuesto 1,1,2-tetrafluoroetano también es un propelente comúnmente utilizado para las formulaciones médicas en aerosol. El propelente comprende desde el 40 hasta el 90% en peso de la composición de inhalación total.
La composición de inhalación también puede contener agentes dispersantes y disolventes, tales como cloruro de metileno, etanol o una solución salina tamponada con fosfato (PBS). También se han utilizado agentes tensioactivos como agentes dispersantes. Tales agentes incluyen trioleato de sorbitano, alcohol oleílico, ácido oleico, lecitina o aceites derivados de fuentes naturales, tales como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semillas de algodón y aceite de semillas de girasol que son útiles para mantener la forma de partículas suspendidas aglomerada. Los agentes activos de superficie están presentes generalmente en cantidades que no exceden el 5 por ciento en peso de la formulación total. Habitualmente se presentarán en la razón de peso de desde 1:100 hasta 10:1 de agente activo de superficie a bisfosfonato, pero el agente activo de superficie puede exceder esta razón de peso en casos en los que la concentración del fármaco en la formulación sea muy baja.
La composición de inhalación en polvo de esta realización de la presente invención puede comprender también un lubricante tal como miristato de isopropilo, aceite mineral liviano u otras sustancias que proporcionen un deslizamiento entre las partículas del compuesto así como la lubricación de las partes componentes de la válvula del dispositivo de inhalación.
La formulación de inhalación de la presente invención puede suministrarse en cualquier dispositivo de inhalación convencional empleado en la técnica para la administración de un compuesto médico.
En realizaciones alternativas, el bisfosfonato puede administrarse al tracto respiratorio por medio de cualquier forma de inhalación conocida en la técnica.
En los métodos y composiciones de la presente invención, el principio activo se administra normalmente en una mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados. Además, en caso necesario o si se desea, pueden incorporarse también aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación y colorantes adecuados a la mezcla del (de los) principio(s) activo(s) y los materiales de vehículo inertes. Los aglutinantes adecuados pueden incluir almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, y edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, croscarmelosa sódica, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Cuando se usa un dispositivo de inhalación, el fármaco que no llega a los pulmones alcanzará finalmente el estómago donde se convertirá en una forma ácida. Se sabe que la forma ácida del alendronato presenta toxicidades esofágicas graves. Para evitar esto, las partículas de alendronato pueden recubrirse con un polímero recubierto entérico de manera que el fármaco no se liberará hasta que alcance el intestino delgado. Una vez se haya liberado el fármaco en el intestino delgado, no volverá al esófago durante la reacción de reflujo. En una realización alternativa de la presente invención el principio activo, el alendronato, puede recubrirse con polímeros entéricos que incluyen sureteric, acetato ftalato de celulosa, copolímero del ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, aquacoat ECD 30, goma laca y ceína.
A continuación se ilustrará la invención mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Se obtiene alendronato ^{14}C de sodio de Chemsyn Science Laboratories y se almacena congelado a -80ºC. Antes de su uso, se diluye la solución utilizando PBS para hacer una solución de dosificación.
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley con catéteres en la vena yugular y femoral de Hilltop (Scottsdale, Pittsburgh, PA). Cada rata pesa entre 250-300 gramos.
Ejemplo 1
En este ejemplo se evalúan los parámetros farmacocinéticos tras dosis por vía intratraqueal (i.t.) e intravenosa (i.v.) del alendronato ^{14}C. Se eligieron aleatoriamente y dividieron en dos grupos dieciséis ratas (N = 8/grupo, 4 machos y 4 hembras/grupo). Las ratas recibirán una dosis por vía intratraqueal e intravenosa de alendronato ^{14}C, 250 \mug (24,5 \mugCi/animal). Para ambos grupos se recogieron muestras de sangre (\sim0,15 ml) de la vena yugular o cefálica durante la dosis previa (de 2 a 0,25 horas antes de la dosis), 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 4, 8, 12 y 16 horas de la dosis posterior. Se almacenan las muestras de sangre completa congeladas a aproximadamente -20ºC hasta ser analizadas mediante recuento radiactivo por medio de un procedimiento líquido de centelleo.
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TABLA 1 Asignaciones de grupo
1
Se anestesió cada rata del grupo de dosis i.t. durante aproximadamente 5 minutos con anestésico isoflurano (oxígeno con desde el 3,0 hasta el 5,0% de isoflurano). Se mantiene cada rata verticalmente colgando su mandíbula superior a una cinta de goma que se tensa utilizando dos soportes de bureta. Se administra la dosis i.t. mediante una de aguja de acero inoxidable roma para la introducción intratraqueal con una aguja de gavaje insertada dentro de la traquea a través de la boca justo por encima de la carina principal.
Las ratas en el grupo i.v. recibieron un tratamiento anestésico similar.
TABLA 2 Niveles de la dosis
2
Se recogieron para ambos grupos muestras de sangre de la vena yugular o cefálica durante la dosis previa (de 2 a 0,25 horas antes de la dosis), 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 4, 8, 12 y 16 horas de la dosis posterior. Se analizaron las muestras con respecto al alendronato C^{14} en un contador de centelleo para determinar la concentración máxima en la sangre (C_{MAX}), el tiempo hasta la máxima concentración en sangre (T_{MAX}), el área bajo la concentración en sangre frente a la curva del tiempo (AUC), y la vida media terminal (t_{1/2}). A continuación se muestran los resultados en la tabla 3.
TABLA 3 Farmacocinética del alendronato tras la administración por vía intratraqueal (IT) e intravenosa (IV) a ratas
3
La media C_{MAX} de alendronato tras la administración por vía i.t. fue de 9501 de muestra/DPM con un T_{MAX} medio de 0,5 horas. La biodisponibilidad de la dosis i.t de alendronato con respecto a la dosis i.v. fue del 114%.
En las figuras 1 y 2 se muestran las concentraciones en plasma frente al tiempo. Tres de las ratas en el grupo i.t. no recibieron la dosis en el pulmón, pero sí en el estómago; los resultados para estas ratas se muestran como línea discontinua en la parte inferior de la figura 1.
Los datos en la figura 1 y 2 muestran que el alendronato se absorbe rápida y completamente por los pulmones. Por lo tanto, se estima que la biodisponibilidad del alendronato administrado directamente a los pulmones es del 100%. Sin embargo, la cantidad de fármaco que puede suministrarse a los pulmones utilizando un dispositivo de inhalación varía del 30-70%.
Ejemplo 2
Se recubrió en el ejemplo siguiente el alendronato con Eudragit L-30D-55, un polímero entérico que comprende el copolímero del ácido metacrílico. Se prepararon las formulaciones siguientes:
I: Perlas de alendronato sin recubrir
Nu-Parelis (esferas de azúcar) tamiz de 20/25 868,055 mg/g
Alendronato sodio 47,454* mg/g
Povidona 70,602 mg/g
Talco 13,889 mg/g
Agua purificada eliminada
*equivalente a 36,363 mg/g de alendronato
II: Perlas de alendronato recubiertas
Perlas de alendronato forma I 754,955 mg/g
Eudragit L-30D-55 181,129 mg/g
Talco 36,383 mg/g
Citrato trietílico 27,533 mg/g
Agua purificada eliminada
Se prepararon las perlas de alendronato sin recubrir disolviendo povidona y alendronato sodio en agua purificada. Se suspendió el talco en el agua purificada y se combinaron la solución y la suspensión. Se pulverizaron la suspensión de povidona, alendronato sodio y talco sobre Nu-Parelis. Se pasaron por un tamiz las perlas de alendronato sin recubrir.
Se combinaron el Eudragit y el citrato trietílico para formar una suspensión para preparar las perlas de alendronato recubiertas. Se combinaron talco y agua purificada para formar una segunda suspensión; y se combinaron las dos suspensiones. Se pulverizaron el Eudragit, el citrato trietílico y las suspensiones de talco sobre las perlas de alendronato sin recubrir. Se pasaron por un tamiz las perlas recubiertas terminadas.
Se sometieron a prueba las perlas de alendronato recubiertas de manera entérica terminadas para determinar la disolución en función del tiempo. Los resultados de la disolución mostraron que las perlas de alendronato sin recubrir se liberaron en HCl 0,1 N y en tampón fosfato de pH 6,8. Las perlas de alendronato recubiertas de manera entérica no presentaron liberación de fármaco durante 2 horas en HCl 0,1 N y mostraron una liberación de fármaco similar a las perlas sin recubrir en tampón fosfato de pH 6,8. En las figuras 3 y 4 pueden encontrarse gráficos de la prueba de disolución. Los resultados muestran que el alendronato puede recubrirse de manera entérica de modo que se detenga la liberación del fármaco en HCl 0,1 N y liberarse entonces en tampón fosfato de pH 8,6.

Claims (10)

1. Composición farmacéutica por inhalación que comprende un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos en la que se recubre el ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezcla de los mismos con un polímero entérico.
2. Composición farmacéutica por inhalación según la reivindicación 1 que comprende una dosis de 50-100 microgramos de ácido bisfosfónico para la administración diaria.
3. Composición farmacéutica por inhalación según la reivindicación 1 o 2 que comprende:
(a)
un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos,
(b)
un propelente
(c)
un lubricante opcional, y
(d)
un agente tensioactivo opcional.
4. Composición farmacéutica por inhalación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que se selecciona el ácido bisfosfónico del grupo que consiste en alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico; tiludronato, ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico; pamidronato, ácido (3-aminohidroxipropiliden)bisfosfónico; etidronato; ácido (1-hidroxietiliden)bisfosfónico; risedronato, 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-bisfosfónico; zoledronato, ácido 2-(imidazol-1-il)1-hidroxietano-1,1-bisfosfónico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
5. Composición farmacéutica por inhalación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el ácido bisfosfónico es alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1- bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
6. Composición farmacéutica por inhalación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en sureteric, acetato ftalato de celulosa, copolímero del ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, aquacoat ECD 30, goma laca y ceína.
7. Uso de un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la resorción ósea, en el que el medicamento es una composición farmacéutica por inhalación que comprende un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos recubiertos en un polímero entérico.
8. Uso de un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas en el que el medicamento es una composición farmacéutica por inhalación que comprende un ácido bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos recubiertos en un polímero entérico.
9. Uso según la reivindicación 7 u 8 en el que el ácido bisfosfónico se selecciona del grupo que consiste en alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico; tiludronato, ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico; pamidronato, ácido (3-aminohidroxipropiliden)bisfosfónico; etidronato, ácido (1-hidroxietiliden)bisfosfónico; risedronato, ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-bisfosfónico; zoledronato, ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-bisfosfónico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
10. Uso según la reivindicación 7 u 8 en el que el ácido bisfosfónico es alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
ES02769132T 2001-05-02 2002-05-02 Metodo de administracion de bisfosfonatos por inhalacion en el tratamiento o prevencion de la resorcion osea y la osteoporosis. Expired - Lifetime ES2268086T3 (es)

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