ES2268766T3 - Vacuna contra la bursitis infecciosa. - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una vacuna capaz de proteger a las aves de corral contra las infecciones de bursitis infecciosa, que se caracteriza por contener un virus de bursitis infecciosa tiene las propiedades combinadas de que tras la administración a un pollo causa una reducción en el tamaño de la bolsa, expresado como relación entre el peso de la bolsa/cuerpo, de menos del 55% y la capacidad de proteger la bolsa teniendo un nivel de anticuerpos ELISA de al menos 500. La invención se refiere también a virus que tengan las características mencionadas anteriormente.

Description

Vacuna contra la bursitis infecciosa.
La presente invención se refiere a una vacuna que es capaz de proteger a las aves de corral contra las infecciones por bursitis infecciosa y a nuevos virus útiles para la preparación de dichas vacunas.
La bursitis infecciosa es una enfermedad infecciosa que puede afectar a las aves de corral y que es producida por el virus de la bursitis infecciosa (IBDV). El agente de la bursitis infecciosa pertenece a la familia Birnaviridae, género Birnavirus y afecta principalmente a la bolsa de Fabricio. Éste produce una atrofia de la bolsa. La infección con virus virulentos descubierta en el campo generalmente produce la reducción del peso de la bolsa hasta aproximadamente un tercio del peso normal. Ésta se expresa normalmente como la relación en peso de la bolsa/cuerpo (BBR). La enfermedad da lugar a la degeneración y necrosis de la población de linfocitos B de la bolsa. Ésta puede producir inmunosupresión. El grado de atrofia (y la consiguiente degeneración) de la bolsa depende de la virulencia de la cepa implicada. IBDV serológicamente puede clasificarse en dos tipos diferentes: el tipo 1 se encuentra en los pollos, mientras que el tipo 2 se encuentra en los pavos. La prevención de la bursitis infecciosa se basa en la vacunación. Las cepas de vacuna actualmente en utilización se dividen en cepas muy virulentas (= intermedias más; ejemplos: Bursina Plus, Bursina 3), virulentas intermedias (p. ej. Bursina 2, D78, LZ228TC) y muy suaves atenuadas (= no virulentas; p. ej. Bursina 1).
La patente EP 600 723 da a conocer una vacuna contra la bursitis infecciosa que comprende una cantidad eficaz de un IBDV depositado en la ECACC con el nº V92052301, nº V92100106 y nº V92102209. La patente US nº 5.192.539 da a conocer una vacuna contra la IBD para ser administrada a aves de corral por los ojos, nariz, agua potable o pulverizadores. La patente US nº 4.824.668 da a conocer la cepa VR 2161 de IBD. El documento WO 91/05569 da a conocer un virus no neutralizado o unido por anticuerpos monoclonales HB 10158 que son el grupo neutralizante para todas las vacunas del IBDV y capaces de provocar la bursitis infecciosa en aves de corral. World's Poultry Science Journal, vol. 50, julio de 1994, páginas 133 a 166, estudia los virus de la bursitis infecciosa y las estrategias para el control de la enfermedad. El problema planteado por los granjeros de aves de corral es que en un régimen en el que las aves de corral se vacunan regularmente, los polluelos recién eclosionados nacen con un título elevado de anticuerpo materno. Es sabido que los títulos de anticuerpo materno interfieren con el virus de la vacuna. Las cepas muy virulentas, intermedias y no virulentas llegan a niveles de anticuerpo neutralizante del virus materno de 1:500, 1:250 o menos de 1:100, respectivamente ("Diseases of Poultry", novena edición, ed.: Calnek et al.; Iowa State University Press, 1991, pág. 659). Utilizando un sistema ELISA para controlar los anticuerpos maternos, se obtienen resultados comparables. Las vacunas virulentas (intermedias más) llegan a títulos IDDEX-ELISA de aproximadamente 500. Se observa que las cepas intermedias y suaves llegan a títulos mucho menores al producir una serorrespuesta.
La virulencia de las cepas se controla mediante el efecto sobre el peso de la bolsa (BBR) como se describió al principio o mediante cambios microscópicos. La tabla siguiente (Tabla 1) presenta el nivel de virulencia de las vacunas intermedias plus (Poulvac Bursa Plus, Delvax LZ228E) y el virus de campo virulento (cepa D6948E) en el peso de la bolsa (expresado en porcentaje de BBR en comparación con el normal).
TABLA 1
Cepa/vacuna BBR 3 sem. después de la inoculación
(% de las referencias)
Poulvac Bursa Plus 27
Delvax LZ228E 39
D6948E 10a89 27
D6948E 10a89 39
Media 33
La comparación demuestra que el producto intermedio más las vacunas afectan al peso de la bolsa tanto como el virus de campo virulento. Como consecuencia, los especialistas que deseen vacunar polluelos con títulos elevados de anticuerpo materno tienen que aceptar también las consecuencias negativas de las cepas más "calientes" (tales como las lesiones traqueales graves y una alta tasa de mortalidad). Por lo tanto, los granjeros pierden los polluelos con un título de anticuerpo > 1:500 cuando utilizan vacunas intermedias debido a que no llegan a este título, y cuando utilizan una vacuna virulenta, los granjeros pierden los polluelos debido al efecto del virus. Por consiguiente, existe una necesidad de una vacuna que sea menos virulenta y capaz de llegar a títulos elevados de anticuerpo materno al mismo tiempo. Sorprendentemente, se ha encontrado IBDV con esta serie de características.
La nueva cepa de IBDV se indica internamente como cepa 9793, una muestra de la cual se ha depositado en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes de l'Institut Pasteur en París (Francia) con el nº 1-1810 el 22 de enero de 1997. El material depositado 1-1810 está en forma de virus principal. Por lo tanto, según la presente invención, se proporciona una vacuna que es capaz de proteger a las aves de corral contra las infecciones por bursitis infecciosa, caracterizada porque el virus de la bursitis infecciosa es un virus de la cepa 9793, una muestra de la cual está depositada en el Institut Pasteur en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes con el nº 1-1810.
El virus de la vacuna se prepara a partir del virus semilla mediante una o más atenuaciones en un medio adecuado. Preferentemente, todos los virus de vacuna proceden de un grupo de virus de una única estirpe, el virus semilla principal. Opcionalmente se prepara un virus semilla operativo a partir de este virus principal mediante una o más atenuaciones, y el virus de la vacuna existente se prepara también a partir de este virus operativo mediante una o más atenuaciones. La vacuna contiene normalmente un estabilizador, tal como inositol o manitol, que se utiliza en el proceso de preparación. Si se requiere un diluyente para la vacuna puede ser cualquier solución fisiológica.
Los medios adecuados para la atenuación durante estas etapas respectivas de preparación de la semilla principal para el virus de la vacuna son por ejemplo huevos específicos exentos de patógeno (SPF), huevos específicos negativos al anticuerpo (SAN), células primarias de pollo o una línea celular aviar.
La vacuna según la presente invención contiene preferentemente virus vivos de la nueva clase IBDV descrita anteriormente. La dosis eficaz para pollos puede estar comprendida entre aproximadamente 10^{2} y aproximadamente 10^{6} EID_{50}, preferentemente entre aproximadamente 10^{3} y 10^{5} EID_{50}. La vacuna puede administrarse con seguridad a pollos de un día y en el huevo. La vacuna según la presente invención basada en el IBDV vivo se envasa preferentemente en forma liofilizada y se disuelve en agua antes de su utilización. La vacuna según la presente invención se administra preferentemente por vía enteral, p. ej. por vía oral (en el agua potable o individualmente con pipeta), por vía oculonasal o mediante atomizador. La cepa 9793 del IBDV se caracteriza por la capacidad para producir anticuerpos en aves con una concentración de anticuerpo materna \geq 500 (medida por IDDEX ELISA) y porque es mucho menos dañina para la bolsa que las vacunas calientes. La producción de anticuerpo en aves con una concentración de anticuerpo materna \geq 500 normalmente sólo es posible con las denominadas vacunas "calientes" y/o las cepas de campo virulento. Estas vacunas calientes y las cepas de campo dañarán gravemente la bolsa de Fabricio produciendo una eliminación de los linfocitos B. La cepa 9793 de IBDV es mucho menos dañina para la bolsa medida por el tamaño de la bolsa tras la infección.
Por lo tanto en otros aspectos de la invención se proporciona una vacuna que es capaz de proteger a las aves de corral contra las infecciones por bursitis infecciosa, caracterizada porque la vacuna comprende un virus de bursitis infecciosa que procede de la cepa 9793 o se desarrolla en ella, una muestra de la cual está depositada en el Institut Pasteur en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes con el nº 1-1810, estando además caracterizado el virus de la bursitis infecciosa porque presenta propiedades combinadas de la administración a un pollo de producir una reducción en el tamaño de la bolsa, expresado por la relación en peso de la bolsa/cuerpo, inferior a 55% y la capacidad para proteger a los pollos que presentan un título de anticuerpo por ELISA inferior a 500.
La invención se ilustra, pero no está limitada, por los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Preparación del virus semilla patrón
Se volvieron a poner en suspensión dos viales del material original de la cepa 9793 en 2,0 ml de agua destilada. Esta suspensión del virus se diluyó 1/10 transfiriendo 1 ml de la misma a 9 ml de solución salina. Tras el mezclado ésta se diluyó 1/30 transfiriendo 2 ml a 58 ml de solución salina para dar una suspensión que contenía aproximadamente 500 EID_{50} por 0,1 ml. Cuatrocientos embriones de huevos SAN se inocularon cada uno con 0,1 ml de la suspensión del virus anterior por vía del saco vitelino utilizando una jeringuilla de 1 ml provista de una aguja 23 G \times 1''. Se incubaron los huevos a 37ºC y se examinaron a la luz durante 24 horas. Cuarenta y nueve embriones murieron y se descartaron. Cuarenta y ocho y setenta y dos horas después de la inoculación los embriones muertos (340 huevos en total) se eliminaron de los huevos y se decapitaron. Se agruparon en grupos de aproximadamente 50 embriones. Cada grupo se homogeneizó por separado utilizando un mezclador Ystral provisto de un pequeño eje autoclavable. Cada homogeneizado se vertió otra vez de dos capas de gasa sobre un vaso de precipitados y cada filtrado se transfirió a un frasco Duran por separado. Se añadió a cada uno un volumen de estabilizador, que contenía inositol y manitol, equivalente aproximadamente a un tercio del volumen del filtrado. Se tomaron muestras de 2 ó 3 ml de cada botella para valoración o prueba de esterilidad respectivamente. Se congelaron las botellas y las muestras y se almacenaron a -70ºC hasta tratamiento posterior. Las botellas esterilizadas se congelaron y descongelaron, se agruparon y se mezclaron bien utilizando un agitador magnético. Se rellenó en viales un volumen total de 496 ml de suspensión de siembra original, 0,5 ml por vial, se colocó en Lyomaster 4000 de Edwards y se liofilizó. Los viales se cerraron al vacío con tapones de caucho y se sellaron con cápsulas de aluminio.
Ejemplo 2 Preparación de la semilla de trabajo
Se volvió a poner en suspensión un vial del material original de la cepa 9793 en 1,0 ml de agua destilada. Esto se diluyó 1/10 transfiriendo 0,2 ml de la misma en 1,8 ml de solución salina. Tras el mezclado éste se diluyó 1/200 transfiriendo 1 ml en 199 ml de solución salina para dar una suspensión que contenía aproximadamente 10^{4} EID_{50} por 0,1 ml. Seiscientos cincuenta embriones de huevos SAN se inocularon cada uno con 0,1 ml con la suspensión del virus anterior por vía del saco vitelino utilizando una jeringuilla de 1 ml provista de una aguja 23 G \times 1''. Se incubaron los huevos a 37ºC y se examinaron a la luz durante 24 y 48 horas. Se sacrificaron doce embriones después de 24 horas y once después de 48 horas. Todos éstos se descartaron. Setenta y dos horas después de la inoculación los embriones muertos se eliminaron de los huevos restantes y se decapitaron. Se agruparon en diez grupos de aproximadamente 60 embriones. Cada grupo se homogeneizó por separado utilizando un mezclador Ystral provisto de un pequeño eje autoclavable. Cada homogeneizado se vertió otra vez de dos capas de gasa sobre un vaso de precipitados y cada filtrado se transfirió a un frasco Duran por separado. Se añadió a cada uno un volumen de estabilizador, que contenía inositol y manitol, equivalente aproximadamente a un tercio del volumen del filtrado. El volumen final de cada uno estaba comprendido entre 50 y 60 ml. Se eliminó 1 ml de cada botella Duran y se agruparon. Después del mezclado esto se distribuyó en alícuotas de 1 ml en criotubos Nunc y éstos se almacenaron a -70ºC para valoración ulterior. Una alícuota más de 1 ml se eliminó de cada botella Duran y se colocó individualmente en placas de agar-agar con sangre al 5% para comprobar la esterilidad. Todas las botellas Durán se almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron. No hubo crecimiento en ninguna de las placas tras 14 días, por consiguiente las diez alícuotas se incluyeron en la semilla de trabajo.
Liofilización y experimentación de la semilla de trabajo
Cada una de las alícuotas de la semilla de trabajo se congeló y descongeló, se agruparon y se mezclaron bien en un agitador magnético utilizando un seguidor. Cuatrocientos veinte viales se rellenaron cada uno con 1 ml de suspensión de virus. Los viales se colocaron en un liofilizador Modulyo. Se realizó el liofilizado durante cuarenta horas antes de sellar los viales y se eliminaron en la sala limpia. Se aplicaron cubiertas onduladas a cada vial y se probaron todas al vacío utilizando un medidor de centelleo Edwards.
Preparación de la vacuna
El propio material de la vacuna se preparó según el método esbozado anteriormente de la semilla de trabajo. Se añadió un estabilizador (inositol, manitol) al material de la vacuna.
Ejemplo 3 Seguridad de la vacuna
Se determinó la seguridad de la vacuna preparada según el Ejemplo 1 tras la vacunación de pollos de un día según los dos métodos explicados a continuación.
Relación en peso de bolsa/cuerpo
El tamaño de la bolsa se expresa como relación en peso de la bolsa/cuerpo (BBR) según la fórmula siguiente:
BBR = \frac{peso \ de \ la \ bolsa (g) \times 1000}{peso \ corporal (g)}
Puntuación de la lesión de la bolsa
Las lesiones observadas por examen microscópico se interpretan de la manera siguiente:
Una vez pesadas, las bolsas eliminadas se colocaron en formalina al 4% para examen microscópico en el PHC, Doorn, The Netherlands. Los resultados se puntuaron como se resume en la Tabla 2.
TABLA 2
Puntuación Observaciones
0 Sin daños.
1 Alguna necrosis/linfoeliminación en folículos aislados.
2 Linfoeliminación moderada generalizada o linfoeliminación grave en folículos aislados.
Alguna fibrosis, alguna proliferación epitelial.
3 Más del 50% de los folículos con linfoeliminación grave.
Fibrosis y proliferación epitelial.
\begin{minipage}[t]{130mm} Algunos folículos se han sustituido por cavidades, inicialmente rellenas con tejido necrótico (aprox. 6 días tras la infección), después (tras la eliminación del tejido necrótico) recubiertos con epitelio. \end{minipage}
TABLA 2 (continuación)
Puntuación Observaciones
4 \begin{minipage}[t]{130mm} Todos los folículos presentan linfoeliminación grave; solamente en los linfocitos de la corteza puede ser discernible. \end{minipage}
Fibrosis marcada y proliferación epitelial.
Varios folículos se han sustituido por las cavidades mencionadas anteriormente.
5 Pérdida total de estructura folicular.
Fibrosis grave y proliferación epitelial.
Las cavidades mencionadas anteriormente están dispersas en todo el tejido de la bolsa.
Se vacunaron grupos de 30 aves con la vacuna 9793 mediante pulverización, excepto las referencias. Tres meses después de la vacunación se sacrificaron la mitad de las aves de cada grupo y se determinó la BBR. A la mitad restante de las aves de cada grupo se les practicó una prueba de provocación 3 semanas después de la vacunación. Esta prueba de provocación se realizó utilizando una cepa de campo muy virulenta (D6948E, adquirida en el Animal Health Institute en Deventer, The Netherlands). 10 a 12 días después de la prueba se sacrificaron las aves también y se determinó la BBR. A partir de un número seleccionado de grupos tanto antes como después de la prueba de provocación se examinaron las bolsas al microscopio y se determinó la puntuación de la lesión.
Resultados BBR
Los resultados de las determinaciones de BBR se resumen en la Tabla 3. Estos resultados demuestran que el % de BBR comparado con la referencia después de la vacunación como media es de aproximadamente 60. Por consiguiente, puede sacarse la conclusión que el daño a la bolsa por los virus de la vacuna es muy moderado. Además, es evidente que el efecto del virus de la prueba de provocación a la bolsa de aves vacunadas está ausente, mientras que en las aves de referencia destaca un daño considerable a la bolsa. Estos últimos datos en las aves de referencia confirman de hecho los datos iniciales presentados para los virus de campo y las cepas virulentas de la vacuna.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Prueba/barra % de BBR en comparación con las referencias
3 sem. tras la vacunación 10 a 12 días tras la prueba de provocación
1a 46 47
1b 68 56
1c* 100 37
2a 45 55
2b 46 59
2c* 100 38
3a 51 62
3b 93 40
3c* 100 27
Media vacunada 58,7 52
Media de referencia 100 34,0
*referencias no vacunadas.
Examen microscópico
El daño visible al microscopio en la bolsa se resume en la Tabla 4. La puntuación de la lesión tras la vacunación es muy baja y a un nivel aceptable para una vacuna, mientras que una puntuación muy alta se encuentra en las aves no vacunadas tras la prueba de provocación. Las bolsas de las aves vacunadas demostraron de nuevo que no estaban afectadas por el virus de la prueba de provocación.
TABLA 4
Prueba/barra Puntuación al microscopio
3 sem. tras la vacunación 10 días tras la prueba de provocación
3a 1,8 1,2
3b 1,5 1,2
3c* 0,6 4,2
Ejemplo 4 Serorrespuesta tras la vacunación
Estos estudios se realizaron con las aves utilizadas en el Ejemplo 3. Se extrajeron muestras de sangre de las aves a aproximadamente los 5 ó 6 días de vida. Se calcularon los títulos individuales 2 a 5 días después según la fórmula de Kouwenhoven (B. Kouwenhoven y J. van den Bosch; en: Proceedings of 19th World's Poultry Congress, 1992, págs. 465-468). Se dividieron las aves a continuación en diferentes grupos de valoración y se vacunaron. Durante 3 ó 4 semanas, se extrajeron muestras de sangre para examinar la seroconversión.
Resultados
Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 5. Estos datos confirman la gran eficacia de la vacuna según la presente invención. Altos niveles de anticuerpos maternos no interfieren con la vacuna. Kouwenhoven (supra) proporciona los valores de ELISA de aproximadamente 500 a los que los intermedios más las cepas son capaces de llegar. La vacuna según la presente invención llega fácilmente a concentraciones mayores de anticuerpos maternos para provocar la seroconversión.
TABLA 5
1
Ejemplo 5
Se extrajeron muestras de sangre de polluelos de un día a fin de calcular el día de vacunación utilizando la fórmula de Kouwenhoven mencionada anteriormente.
Se realizaron dos pruebas, A y B, para determinar los efectos de la cepa 9793 sobre la mortalidad. Se tomaron muestras de sangre para la prueba A a un día de vida, a los 14 (día de vacunación con la cepa 9793), 21, 28 y 35 días. Se tomaron muestras de sangre a un día de vida, a los 11 (día de vacunación con la cepa 9793), 21, 28 y 35 días para la prueba B.
En ambos experimentos se vacunó un grupo para IBD y el otro grupo actuó como referencia. Cada grupo constaba de 1.500 polluelos.
Todos los polluelos se vacunaron contra la enfermedad de Newcastle (ND) y la bronquitis infecciosa (IB) el día de la vacunación. Las vacunas utilizadas fueron Poulvac NDW (vacuna contra la enfermedad de Newcastle) y cebador de Poulvac IB (cepas H120 y D274 que contienen la vacuna contra la bronquitis infecciosa). La vacunación se realizó mediante atomización. Se realizó la serología mediante la prueba HI para ND e IB y mediante la IDEXX ELISA para IBD. Por último se controló la mortalidad. En las Tablas 6A y 6B se proporcionan los datos de serología (prueba 97-62 A y 97-62 B).
La mortalidad fue la siguiente:
Prueba A: vacunado contra IBD (grupo 1) = 7%
referencias no vacunadas (grupo 2) = 6,4%
Prueba B: vacunado contra IBD (grupo 2) = 2,8%
referencias no vacunadas (grupo 1) = 5,1%
La prueba B demuestra que IBD 9793 llega a los anticuerpos maternos > 500. En la prueba A los anticuerpos maternos eran inferiores a 500 el día de la vacunación. Los datos de la serología para IB y ND no presentan ninguna inmunosupresión por IBD 9793 en la respuesta del anticuerpo humoral a IB o ND. Los datos de mortalidad demuestran también que la vacuna es segura.
TABLA 6A Valores medios del anticuerpo HI para NDV, IBV M41 e IBV D 274 y valores medios del anticuerpo por ELISA para IBDV
2
TABLA 6B Títulos medios de anticuerpo contra ND, IB M41, IB D274 e IBD
3

Claims (6)

1. Vacuna que es capaz de proteger a las aves de corral contra las infecciones por bursitis infecciosa, caracterizada porque comprende el virus de la bursitis infecciosa de la cepa 9793, una muestra de la cual está depositada en el Institut Pasteur en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes con el nº 1-1810.
2. Vacuna que es capaz de proteger a las aves de corral contra las infecciones por bursitis infecciosa, caracterizada porque la vacuna comprende un virus de la bursitis infecciosa que procede o se desarrolla a partir de la cepa 9793, una muestra de la cual está depositada en el Institut Pasteur en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes con el nº 1-1810, estando además caracterizado el virus de la bursitis infecciosa porque presenta las propiedades combinadas de la administración a un pollo de producir una reducción en el tamaño de la bolsa, expresada por la relación en peso de la bolsa/cuerpo, inferior a 55% y la capacidad para proteger a las aves de corral que presentan un título de anticuerpo por ELISA inferior a 500.
3. Vacuna según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene el virus en una cantidad comprendida entre 10^{2} y 10^{6} EID_{50} por dosis.
4. Vacuna según la reivindicación 3, caracterizada porque contiene el virus en una cantidad comprendida entre 10^{3} y 10^{5} EID_{50} por dosis.
5. Virus de la bursitis infecciosa caracterizado porque el virus de la bursitis infecciosa es un virus de la cepa 9793, una muestra de la cual está depositada en el Institut Pasteur en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes con el nº 1-1810.
6. Virus de la bursitis infecciosa, caracterizado porque el virus de la bursitis infecciosa es un virus que procede o se desarrolla a partir de la cepa 9793, una muestra de la cual está depositada en el Institut Pasteur en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes con el nº 1-1810, estando además caracterizado dicho virus porque presenta las propiedades combinadas de la administración a un pollo de producir una reducción en el tamaño de la bolsa, expresada por la relación en peso de la bolsa/cuerpo, inferior a 55% y la capacidad para proteger a las aves de corral que presentan un título de anticuerpo por ELISA de por lo menos 500.
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