ES2268795T3 - Componentes que mejoran la penetracion en la piel. - Google Patents

Componentes que mejoran la penetracion en la piel. Download PDF

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Abstract

Formulación tópica para el tratamiento de una afección dermatológica que comprende un macrólido inmunosupresor seleccionado de entre sirolimús y derivados farmacológicamente activos del mismo; un modulador de permeación seleccionado de entre un ácido alcanoico y un ácido alquénico; en la que el modulador de permeación y el macrólido o el derivado farmacológicamente activo de los mismos están presentes en cantidades relativas de manera que cuando se aplica una cantidad terapéutica a la piel, se produce un efecto mínimo sistémico.

Description

Componentes que mejoran la penetración en la piel.
La presente invención se refiere a un tratamiento eficaz de la psoriasis y de otras afecciones dermatológicas utilizando un agente inmunosupresor aplicado por vía tópica. La formulación preferida no permite que el agente aparezca en la sangre o en otro sistema circulatorio en ninguna concentración significativa.
Las afecciones dermatológicas pueden ser incómodas y molestas para el paciente, de modo que se requiere un tratamiento seguro y eficaz. Algunas afecciones dermatológicas son producidas por una hiperactividad del sistema inmunitario, ejemplos son la psoriasis, alopecia, liquen plano, lupus eritematoso, piodermia gangrenosa, vitíligo y enfermedad injerto contra huésped. Otras pueden ser debidas a infecciones bacterianas o pustulosas de la piel.
Las afecciones dermatológicas producidas por un sistema inmunitario hiperactivo pueden ser tratadas por macrólidos inmunosupresores, por ejemplo sirolimús (rapamicina), FK-506 (tacrolimús) o SDZ ASM 981. Las que son producidas por bacterias o que son infecciones cutáneas más profundas, tales como el acné y la hidrosadenitis, pueden ser tratadas mediante antibióticos con macrólidos, por ejemplo eritromicina, azitromicina y claritromicina. Los agentes anteriores pueden ser aplicados por medio de cremas y lociones tópicas o tomados por vía oral.
La psoriasis afecta al 2,4% de la población y la comprensión actual de la patogénesis de la enfermedad es que está dirigida inicialmente por inmunocitos. Éstos y los queratinocitos se estimulan mutuamente y se activan mediante la producción de citocinas, TGFa, IL-6 e IL-8 de los linfocitos. Esto conduce a una epidermis hiperproliferante con ciclo rápido de 36 horas del compartimento amplificador transitorio de los queratinocitos.
Otras formas de tratamiento de afecciones dermatológicas pueden incluir la utilización de esteroides tópicos pero éstos presentan efectos indeseables tales como la atrofia irreversible y la púrpura.
En el tratamiento del cuerpo humano o animal, una de las consideraciones es que cualquier medicamento en la medida posible deberá afectar únicamente a la parte afectada. Es bien conocido que cantidades de fármaco en circulación deberían mantenerse tan bajas como sea posible para evitar mutaciones indeseadas. Un problema con la aplicación tópica de los medicamentos a la piel por ejemplo, es que el medicamento tiende a penetrar en la piel y establecerse en el sistema de circulación de la sangre. Esto no es lo que se pretende en el tratamiento de las afecciones dermatológicas.
El antibiótico macrocíclico rapamicina de lactona por ejemplo como se da a conocer en el documento EP-A-0533433 se ha utilizado ya por vía tópica para tratar dichos trastornos de la piel como la psoriasis y la dermatitis. Sin embargo no se ha intentado reducir la cantidad de rapamicina desplazada a través de la piel dentro del sistema general. No existe ninguna exposición de la reducción de las concentraciones de rapamicina circulante ni de otro fármaco macrólido que proporcione al mismo tiempo un tratamiento terapéuticamente eficaz para una variedad de trastornos de la piel.
Los presentes investigadores han descubierto que esto puede conseguirse mediante la adición de dichos fármacos de un modulador de permeación. Los potenciadores de permeación son bien conocidos como una clase de facilitadores del desplazamiento del fármaco pero el objetivo de éstos es aumentar el flujo de fármaco a través de la piel. Un modulador de permeación sin embargo tiene facilidad para permitir al fármaco penetrar en la piel, y particularmente en la capa córnea, sin paso significativo a través de la 
\hbox{epidermis en el sistema general (p. ej. los
sistemas  sanguíneo o linfático).}
Es también sabido que los agentes inmunosupresores digeridos por vía oral y los esteroides aplicados por vía tópica pueden ser utilizados para tratar las afecciones dermatológicas, tales como la psoriasis o el eccema. Sin embargo, con frecuencia no son específicos en su actuación lo que conduce a efectos secundarios indeseables. Por lo tanto sería deseable desarrollar una formulación para administración tópica de un agente inmunosupresor que trate preferentemente las zonas enfermas y evite la exposición general significativa; reduciendo de este modo los efectos secundarios perjudiciales.
El sirolimús es un antibiótico macrocíclico de lactona producido por el organismo Streptomyces hygroscopicus; es sabido que presenta potentes actividades inmunosupresoras. El sirolimús actúa mediante la unión específica de una familia de inmunofilinas citosólicas denominadas proteínas de fijación a FK (FKBP). El complejo FKBP del sirolimús actúa en por lo menos tres zonas. En primer lugar, bloqueando la activación de fosforilación de la p70 s6 cinasa, una enzima que actúa sobre la proteína s6 de la subunidad ribosómica 40S, reduciendo de este modo la eficacia de la traducción. En segundo lugar impidiendo la activación de los factores específicos del alargamiento requeridos para la síntesis proteica. En tercer lugar, inhibe la actividad enzimática de la ciclina dependiente del complejo cinasa cdK-ciclina E que forma uno de los controles ajustados de la transición G1/S en la división celular inhibiendo la disminución normal del inhibidor p27 cdk que seguiría la estimulación de IL-2. El sirolimús presenta una ventaja sobre otros agentes inmunosupresores en el tratamiento de la psoriasis ya que presenta un efecto inhibidor sobre la proliferación de queratinocitos. Los experimentos in vitro han demostrado que este efecto inhibidor tiene lugar a concentraciones comprendidas entre 3 y 10 \mug/ml. Puede emplearse un intervalo más amplio por ejemplo entre 1 y 20 \mug/ml, pero el intervalo más eficaz está comprendido entre 5 y 8 \mug/ml.
Según el primer aspecto de la invención, se proporciona una formulación tópica para el tratamiento de una afección dermatológica que comprende un macrólido inmunosupresor seleccionado de entre sirolimús y derivados farmacológicamente activos del mismo; un modulador de permeación seleccionado de entre un ácido alcanoico y un ácido alquénico; en la que el modulador de permeación y el macrólido o el derivado farmacológicamente activo de los mismos están presentes en cantidades relativas de manera que cuando se aplica una cantidad terapéutica a la piel, se produce un efecto mínimo generalizado.
Preferentemente, el macrólido inmunosupresor es el sirolimús.
La expresión "efecto mínimo generalizado", significa que la cantidad de principio activo detectable en el torrente circulatorio es preferentemente inferior a 0,3 ng/ml durante 4 a 24 horas después de la administración, más preferentemente inferior a 0,1 ng/ml durante el mismo periodo.
El sirolimús es un antibiótico eficaz que es útil en la conservación microbiológica de la formulación. Las propiedades microbiológicas del sirolimús son asimismo útiles en el tratamiento de la psoriasis en el cuero cabelludo y angular, la dermatitis seborreica y en el eccema atópico secundario.
Preferentemente, el ácido alcanoico o el ácido alquénico se selecciona de entre el ácido cáprico, el ácido octanoico y el ácido oleico.
El modulador de permeación ayuda a la penetración del macrólido inmunosupresor a través de la capa córnea, barrera principal para la penetración de los fármacos. La capa córnea es una acumulación de esqueletos apilados, aplanados de células rellenas de queratina intercaladas con estructuras en monocapa de lípidos y agua. La adición del modulador de permeación a la formulación produce la destrucción parcial de los componentes de la barrera, particularmente de las estructuras de lípidos. Un gradiente del fármaco puede producirse entonces a través de la capa córnea particularmente, que facilita la difusión del macrólido inmunosupresor a través de la capa córnea en la epidermis viva. Las concentraciones relativas del macrólido y del modulador de permeación se seleccionan de modo que únicamente tiene lugar la penetración parcial de la piel; los macrólidos inmunosupresores alcanzan las áreas que requieren tratamiento pero se evita la absorción significativa de dichos fármacos en la circulación general reduciendo de esta manera la probabilidad de cualquier efecto secundario general.
El modulador de permeación se utiliza convenientemente junto con un sistema disolvente. Preferentemente, el sistema disolvente comprende un alcohol aromático o un derivado de benceno biológicamente aceptable, con o sin una mezcla de monoglicéridos y/o un éster de ácido graso (p. ej. miristato de isopropilo). Otros disolventes que pueden utilizarse, incluyen benzaldehído, benzoato de bencilo y acetona. La combinación de disolvente y modulador de permeación comprende además el paso del macrólido inmunosupresor a través de la capa córnea.
Preferentemente, la formulación comprende hasta 10% en peso de macrólido inmunosupresor o de un derivado del mismo; estando presente el modulador de permeación entre 0,1 y 60% en peso.
Preferentemente, la afección dermatológica se selecciona de entre psoriasis, alopecia, dermatitis por eccema, liquen plano, lupus eritematoso, piodermia gangrenosa, vitíligo, enfermedad injerto contra huésped, infecciones cutáneas pustulosas, infecciones cutáneas bacterianas o acné común.
Preferentemente, la afección dermatológica es la dermatitis por eccema y la concentración de macrólido inmunosupresor o un derivado del mismo está comprendida entre 0,05% y 2% en peso.
La expresión "% en peso" utilizada en la presente memoria se refiere al "% en peso de la formulación final".
Preferentemente, el modulador de permeación comprende ácido cáprico y el sistema disolvente comprende alcohol bencílico.
Preferentemente, la concentración del sistema disolvente está comprendida entre 5% y 90% en peso.
Preferentemente un agente espesante está presente en la formulación. Si la formulación debe usarse por vía tópica, debería ser de una consistencia apropiada. Por consiguiente, pueden añadirse agentes espesantes tales como el alcohol cetoestearílico o parafina blanda blanca de calidad médica disponible en el mercado. Preferentemente, el agente espesante se selecciona de entre parafina blanca blanda, alcohol cetoestearílico, parafina blanda amarilla, alcohol cetílico, alcohol esterílico, jabones de ácido carboxílico divalentes y cera de carnauba. Éstos pueden reducir la penetración del agente inmunosupresor pero se necesitan para una aplicación eficaz. Las formulaciones de la invención son particularmente adecuadas para el tratamiento de afecciones del cuero cabelludo.
Además de los vehículos líquidos y sólidos indicados anteriormente, las formulaciones pueden incluir adicionalmente uno de las siguientes: agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas y fluidificantes.
La formulación puede además disolverse o ponerse en suspensión en cualquier portador o vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. Dicho portador o vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona la utilización de un macrólido inmunosupresor seleccionado de entre sirolimús y derivados farmacológicamente activos del mismo para la preparación de la formulación tópica.
Preferentemente, el macrólido inmunosupresor está presente en hasta 10% en peso de la composición.
La invención se describirá a continuación únicamente a título ilustrativo, haciendo referencia a los ejemplos, tablas y figuras adjuntos a la memoria siguientes:
La Figura 1 es una representación gráfica del efecto sobre el flujo (\mug/h/cm^{2}) de sirolimús (y) a través de la capa córnea variando la relación de ácido cáprico y alcohol bencílico, en la que x es el porcentaje de ácido cáprico en el alcohol bencílico.
La Figura 2 es una representación gráfica del efecto sobre el flujo (\mug/h/cm^{2}) de sirolimús (y) a través de la capa córnea variando la relación de ácido octanoico y alcohol bencílico, en la que x es el porcentaje de ácido octanoico en el alcohol bencílico.
La Figura 3 es una representación gráfica del efecto sobre el flujo (\mug/h/cm^{2}) de sirolimús (y) a través de la capa córnea variando la relación de ácido oleico y alcohol bencílico, en la que x es el porcentaje de ácido oleico en el alcohol bencílico.
La Figura 4 es una representación gráfica del efecto sobre el flujo (\mug/h/cm^{2}) de sirolimús (y) a través de la capa córnea variando la concentración de sirolimús (mg/ml) (x) mientras se mantiene constante la relación de ácido cáprico a ácido bencílico.
La Figura 5 es una representación gráfica de los resultados de la puntuación clínica (y) determinados tras la aplicación de la formulación de sirolimús ( ) y la referencia (: : :) en el Ejemplo 3.
La Figura 6 es una representación gráfica de la diferencia en la puntuación clínica tras la aplicación con la formulación de sirolimús en el Ejemplo 3, en la que y es el número de individuos en cada grupo. Una puntuación positiva (x) presenta la mejora con la utilización de la formulación activa.
Las Figuras 1 a 4 se obtuvieron por experimentación in vitro. Los resultados se utilizaron para optimizar la concentración de sirolimús y 
\hbox{la relación de
potenciador de permeación y disolvente utilizados en los
experimentos   in vivo .}
Ejemplo 1
Se preparó una formulación de sirolimús al 8% y 92% de un vehículo de ácido cáprico (50%) con alcohol bencílico (50%). Ésta se probó en experimentos de una única aplicación en cuatro individuos con piel normal. Se tomaron muestras de sangre venosa a las 4, 7 y 24 horas después de la aplicación y no se detectaron concentraciones significativas de sirolimús utilizando MSGCMS, que es capaz de detectar las concentraciones de sirolimús inferiores a 0,1 ng/ml.
En paralelo, se extrajeron biopsias cutáneas de los individuos después de 7 horas, las muestras de biopsia de adhirieron a un portaobjetos de vidrio y se seccionaron en serie horizontalmente en 4 capas cada una de 0,7 mm de espesor y se extrajeron con acetonitrilo. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1.
La Tabla 1 presenta las concentraciones tisulares de sirolimús 7 horas después de la aplicación de ácido cáprico:alcohol bencílico (50:50) que contiene sirolimús al 8%. Las secciones cutáneas horizontales eran cada una de 0,7 mm. Por consiguiente, por ejemplo, la sección de piel denominada 2 era la capa horizontal de piel entre 0,7 a 1,4 mm de la superficie de la piel.
Sección de piel Concentración de sirolimús \mug/mg
1 = superficie
A B C D
1 0,059 0,288 0,301 0,216
2 No efectuada 0,108 0,144 0,126
3 0,255 0,173 0,339 0,256
4 0,239 0,214 0,370 0,241
Ejemplo 2
Una formulación de sirolimús (2,2%) en un vehículo que comprende 40% de miristato de isopropilo, 10% de alcohol bencílico y 50% de ácido cáprico se probó en experimentos de una única aplicación en tres individuos con piel normal. Se tomaron muestras de sangre venosa a las 4, 7 y 24 horas después de la aplicación y no se detectaron concentraciones significativas de sirolimús utilizando MSGCMS.
Después de 7 horas se tomaron muestras de biopsia de dos de los individuos. Éstas se biseccionaron en paralelo a la superficie para dar una mitad superior e inferior, aproximadamente correspondiente a la epidermis y a la dermis. La piel se homogeneizó con acetonitrilo y se determinó la concentración de sirolimús por HPLC. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2.
La Tabla 2 presenta las concentraciones tisulares de sirolimús 7 horas después de la aplicación de ácido cáprico:miristato de isopropilo:alcohol bencílico (50:40:10) que contiene sirolimús al 2,2%.
Concentración de segmento de piel Concentración de sirolimús \mug/mg
Individuo A Individuo B
Superior (1) 0 1,5
Inferior (2) 0,333 0,5
Ejemplo 3
Se realizó una comparación doble a ciegas, de izquierda a derecha del efecto de la aplicación tópica de sirolimús en las formulaciones descritas en los Ejemplos 1 y 2, a 24 pacientes con psoriasis de placas crónica (durante tres meses). (Se analizaron finalmente 22 de los 24 pacientes). Se trató una única placa diana durante las 6 primeras semanas con la formulación de menor potencia del Ejemplo 2. Después de esto se aumentó el tratamiento activo con la formulación de mayor potencia del Ejemplo 1 durante 6 semanas a menos que haya tenido lugar ya una clara mejora en una cara.
El estudio incluía adultos con psoriasis crónica de placa estable, claramente demarcados, y dos placas comparables, muy similares, contralaterales aproximadamente de 50 cm^{2} de área en caras opuestas del cuerpo. Los individuos eran todos de más de 18 años, que podían aplicarse cremas y no presentaban ningún otro problema médico significativo. Las transaminasas no suponían más del doble del límite superior del normal y se seleccionaron los individuos evitando los que probablemente habían pasado unas vacaciones al sol durante las 6 a 12 semanas de la prueba.
Antes de comenzar la prueba, hubo un periodo de dos semanas de reposo farmacológico en el que solamente se aplicaron suavizantes blandos a las lesiones objetivo.
El tratamiento fue al azar y doble a ciegas. Se lavaron las manos a fondo entre cada aplicación de las formulaciones de la prueba dos veces al día. La formulación activa se aplicó regularmente a una placa mientras que una referencia que comprende únicamente la base del vehículo se aplicó regularmente a la placa en la cara opuesta. Cuando fue posible se seleccionaron los brazos o los codos como áreas objetivo ya que la contaminación cruzada es menos probable en estas zonas.
Se realizaron evaluaciones en las semanas 0, 2, 4 y 6 en el tratamiento de baja potencia y en las 8, 10 y 12 en la formulación de dosis mayor, con la condición de que no existieran síntomas o prueba de toxicidad en laboratorio. Se efectuó la puntuación clínica en cada asistencia y se trazaron áreas al principio y final del tratamiento. Se realizaron las biopsias de lesiones activas y de referencia al final del tratamiento o en la deshabituación. No se realizaron biopsias si aparecía un episodio adverso tal como una reacción a la aplicación ya que esto influiría en las medidas en proceso de evaluación.
Se evaluaron también las lesiones a intervalos quincenales con puntuación subjetiva en una escala de 0 a 8 para eritema, engrosamiento y descamación. Se realizaron mediciones objetivo de mejora en ambas lesiones y al final de cada periodo de tratamiento (formulaciones reducida y elevada). Éstas incluían la medición con ultrasonidos por exploración A pulsada del espesor de la lesión y el eritema se midió con un medidor de eritema por reflectancia, ambos se promediaron en las 5 áreas en cada lesión psoriásica y se validaron utilizando un estudio previo que se realizó utilizando betametasona como referencia.
En cada visita los investigadores midieron el hemograma completo, el análisis bioquímico, que incluye: urea, electrolitos, enzimas hepáticas, bilirrubina, calcio, magnesio, ácido úrico, glucosa, amilasa, enzimas musculares, lípidos y colesterol. Las concentraciones de sirolimús se analizaron cada 2 semanas durante la terapia. Las muestras para concentraciones de sirolimús se almacenaron a menos de 80ºC y fueron enviadas a un laboratorio central de referencia para análisis por LC/MS/MS por Wyeth Ayerst Research.
En las biopsias, se midió el espesor epidérmico y se realizó la inmunohistoquímica de inmunoperoxidasa utilizando los siguientes anticuerpos para el recuento de células a ciegas:
Así, se utilizó el anticuerpo Ki-67 para proporcionar una medición de la hiperproliferación en la epidermis y se utilizaron linfocitos cooperadores CD4 para proporcionar una medición de la actividad autoinmunitaria que conduce a la psoriasis.
Se automatizó el recuento de células en los tejidos, utilizando análisis por la imagen asistido por ordenador
(Seescan). Se analizaron los datos por la prueba de la T de Student para datos emparejados y por la prueba de
Wilcoxon.
La comparación de las puntuaciones finales, activa frente a placebo adquirió significancia a 0,032 por la prueba de la T o a 0,0457 por la prueba de Wilcoxon, véase la Tabla 3 y las Figuras 5 y 6. Las mediciones de eritema y los registros de ultrasonidos no fueron significativamente diferentes. Tres de los veintidós pacientes desarrollaron sensibilidad al contacto a las preparaciones tópicas, uno al alcohol bencílico, uno al sirolimús y uno a ambos.
Las pruebas de anticuerpo con Ki-67 presentaron una reducción significativa de células proliferantes desde una media de 83/mm^{3} en la referencia hasta 55/mm^{3} con Sirolimús (rapamicina) para dar una significancia de P-0,027 (prueba de la T). Utilizando las células CD4 los valores de referencia fueron de 61/mm^{3} frente a los valores medios de 32,7/mm^{3} después de rapamicina para dar una significancia de P-0,0026 (prueba de la T). La prueba de la T fue para datos desparejados debido a las muestras desaparecidas.
La Tabla 3 presenta la respuesta clínica al sirolimús tópico. La puntuación clínica se mide en una escala de 0 a 24 indicando los valores mayores un resultado mejor, el espesor por ultrasonidos en mm y la medición del eritema en unidades arbitrarias.
Sirolimús Referencia Significación
Media S.D. Media S.D.
Puntuación clínica 11,2 5,8 9,1 4,8 p = 0,032
Espesor por ultrasonidos 2,99 0,6 2,96 0,72 NS
Medición del eritema 34,5 7,9 33,1 7,7 NS
Estos resultados demuestran que la penetración de sirolimús se produce en una formulación descrita anteriormente. Se considera que el aumento de adsorción tendría lugar en todo el cuero cabelludo al tratar de manera eficaz la psoriasis del cuero cabelludo.

Claims (14)

1. Formulación tópica para el tratamiento de una afección dermatológica que comprende
un macrólido inmunosupresor seleccionado de entre sirolimús y derivados farmacológicamente activos del mismo;
un modulador de permeación seleccionado de entre un ácido alcanoico y un ácido alquénico;
en la que el modulador de permeación y el macrólido o el derivado farmacológicamente activo de los mismos están presentes en cantidades relativas de manera que cuando se aplica una cantidad terapéutica a la piel, se produce un efecto mínimo sistémico.
2. Formulación según la reivindicación 1, que comprende hasta 10% en peso del macrólido inmunosupresor o de un derivado del mismo; estando presente el modulador de permeación entre 0,1 y 60% en peso.
3. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que el ácido alcanoico o el ácido alquénico se selecciona de entre el ácido cáprico, el ácido octanoico y el ácido oleico.
4. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la afección dermatológica se selecciona de entre psoriasis, alopecia, dermatitis por eccema, liquen plano, lupus eritematoso, piodermia gangrenosa, vitíligo, enfermedad injerto contra huésped, infecciones cutáneas pustulosas, infecciones cutáneas bacterianas o acné común.
5. Formulación según la reivindicación 4, en la que la afección dermatológica es la dermatitis por eccema y la concentración de macrólido inmunosupresor o un derivado del mismo está comprendida entre 0,05% y 2% en peso.
6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el modulador de permeación se utiliza junto con un sistema disolvente.
7. Formulación según la reivindicación 6, en la que el sistema disolvente comprende un alcohol aromático o un derivado de benceno biológicamente aceptable, con o sin una mezcla de monoglicéridos y/o un éster de ácido graso.
8. Formulación según la reivindicación 6 ó 7, en la que el modulador de permeación comprende ácido cáprico y el sistema disolvente comprende alcohol bencílico.
9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la concentración del sistema disolvente está comprendida entre 5% y 90% en peso.
10. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente espesante.
11. Formulación según la reivindicación 10, en la que el agente espesante se selecciona de entre parafina blanca blanda, alcohol cetoestearílico, parafina amarilla blanda, alcohol cetílico, alcohol esterílico, jabones de ácido carboxílico divalentes y cera de carnauba.
12. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el macrólido inmunosupresor es el sirolimo.
13. Utilización de un macrólido inmunosupresor seleccionado de entre sirolimús y derivados farmacológicamente activos del mismo para la preparación de la formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la que el macrólido inmunosupresor está presente en hasta 10% en peso de la composición.
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ZA (1) ZA9810111B (es)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
EP1263445A1 (en) * 2000-03-09 2002-12-11 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
EP1389209B1 (en) * 2001-04-24 2009-04-08 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
DK1455888T3 (da) 2001-08-29 2009-08-24 Pharmakodex Ltd Topisk indgivelsesindretning
CN1617709A (zh) * 2001-12-13 2005-05-18 兰贝克赛实验室有限公司 克拉霉素的稳定局部制剂
KR20040106547A (ko) * 2002-05-15 2004-12-17 엔도사이트, 인코포레이티드 비타민-마이토마이신 공액체
US7601332B2 (en) 2003-01-27 2009-10-13 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20060115522A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-01 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307865D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050079228A1 (en) * 2003-05-30 2005-04-14 Ashish Jaiswal Clear, stable topical compositions of clarithromycin and processes for their preparation
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
EP1699415A4 (en) * 2003-12-29 2008-01-09 Univ Ramot ASSAY FOR THE DETECTION OF RAPAMYCIN AND RAPAMYCIN ANALOGUE
CN101098854B (zh) 2004-07-23 2012-12-05 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
AU2005284422A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Healthcare Ag Dermally applicable formulations for treating skin diseases in animals
WO2006099359A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
RU2470668C2 (ru) 2005-08-19 2012-12-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
JP2009504783A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体
US7704959B2 (en) * 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US9205080B2 (en) 2006-11-16 2015-12-08 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mTOR inhibitors
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20100104626A1 (en) * 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
CN104127878A (zh) * 2007-03-14 2014-11-05 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
BRPI0812970A2 (pt) * 2007-06-25 2019-09-24 Endocyte Inc conjugados contendo espaçadores hidrofílicos
EP2184997A4 (en) 2007-07-31 2010-11-03 Univ New York DIAGNOSIS AND TREATMENT METHODS FOR THE CHARACTERIZATION OF BACTERIAL MICROORGANISMS IN SKIN DISEASES
EP2209374B1 (en) 2007-10-25 2014-12-03 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
US20100086581A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ernest Bove Method for purpura reduction and prevention
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
US20110150856A1 (en) 2009-12-21 2011-06-23 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
WO2011079154A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
US20120022095A1 (en) * 2010-06-24 2012-01-26 Teng Joyce M C Topical rapamycin for treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis
JP5652795B2 (ja) * 2011-01-31 2015-01-14 国立大学法人大阪大学 皮膚疾患を処置するための外用薬およびその製造方法
WO2012142145A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Dow Pharmaceutical Sciences Methods of treating skin conditions exhibiting telangiectasia
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技（北京）有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
EA201590622A1 (ru) 2012-10-16 2015-10-30 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения
US10172789B2 (en) 2013-01-24 2019-01-08 Palvella Therapeutics Llc Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói
EP3162380A1 (en) * 2014-06-26 2017-05-03 Osaka University Antiperspirant agent
WO2017053222A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Drexel University Novel compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
FR3050206B1 (fr) 2016-04-15 2018-05-11 Engie Dispositif et procede d'hydrogenation pour produire du methanol et dispositif et procede de cogeneration de methanol et de methane de synthese
US20190167649A1 (en) 2016-08-10 2019-06-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
WO2018129364A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
EP3817743A4 (en) * 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2020226527A1 (en) 2019-02-20 2021-10-14 AI Therapeutics, Inc. Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders
CN116056687B (zh) 2020-03-02 2025-10-10 上海奥科达医药科技股份有限公司 含有mtor抑制剂的外用制剂
FR3112537B1 (fr) 2020-07-14 2023-03-31 Engie Dispositif et procédé de production hybride de dihydrogène de synthèse et/ou de méthane de synthèse
AU2020277132B1 (en) * 2020-11-24 2021-11-04 Aft Pharmaceuticals Limited A Rapamycin Composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31769A (en) * 1861-03-26 Water-elevator
US3376646A (en) * 1967-03-30 1968-04-09 Herman E. Radke Template tracer
US4335115A (en) * 1976-11-01 1982-06-15 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4299826A (en) * 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
CA1165240A (en) 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
AU618517B2 (en) 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US5023085A (en) 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
CA2033725C (en) * 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
DK0582239T3 (da) 1992-08-04 1999-12-06 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Farmaceutisk og/eller kosmetisk formulering
US5462746A (en) * 1992-11-02 1995-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
FI90649C (fi) 1993-02-01 1994-03-10 Pauli Groenberg Menetelmä hevosen satulan sovittamiseksi hevosen selkään
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
JPH08133979A (ja) * 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
DK0786986T3 (da) * 1994-10-26 2002-04-29 Novartis Ag Anvendelse af en umættet fedtalkohol
US5648389A (en) * 1995-10-27 1997-07-15 Medicis Pharmaceutical, Inc. Compositions for the treatment of dermatological disorders and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003675A3 (en) 2001-05-28
EP1632231A3 (en) 2008-01-23
DK1028727T3 (da) 2006-10-23
IL135978A0 (en) 2001-05-20
CA2309159A1 (en) 1999-05-20
UA73274C2 (en) 2005-07-15
AR014011A1 (es) 2001-01-31
NO20002078L (no) 2000-07-06
NZ504076A (en) 2002-12-20
NO20002078D0 (no) 2000-04-19
NZ530752A (en) 2005-05-27
JP2001522801A (ja) 2001-11-20
EP1028727B1 (en) 2006-07-05
KR20010031741A (ko) 2001-04-16
EA003616B1 (ru) 2003-08-28
BR9815264A (pt) 2001-08-14
PL340710A1 (en) 2001-02-26
AU759326B2 (en) 2003-04-10
TW557218B (en) 2003-10-11
EP1028727A1 (en) 2000-08-23
AU1040899A (en) 1999-05-31
EA200000461A1 (ru) 2000-10-30
GEP20043171B (en) 2004-02-25
HRP20000233A2 (en) 2001-02-28
ATE332134T1 (de) 2006-07-15
BG104370A (en) 2000-12-29
EE04390B1 (et) 2004-12-15
CN1115148C (zh) 2003-07-23
HUP0003675A2 (hu) 2001-04-28
CA2309159C (en) 2009-03-17
EP1632231A2 (en) 2006-03-08
ZA9810111B (en) 1999-05-07
SK6622000A3 (en) 2001-01-18
DE69835163D1 (de) 2006-08-17
GEP20032884B (en) 2003-02-25
EE200000279A (et) 2001-10-15
US6958153B1 (en) 2005-10-25
GB9723669D0 (en) 1998-01-07
TR200001238T2 (tr) 2001-01-22
CN1278173A (zh) 2000-12-27
DE69835163T2 (de) 2007-05-31
US20050239724A1 (en) 2005-10-27
NZ520449A (en) 2004-04-30
PT1028727E (pt) 2006-11-30
CY1105243T1 (el) 2010-03-03
WO1999024036A1 (en) 1999-05-20
ID24662A (id) 2000-07-27

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