ES2270160T3 - Medicamentos que contienen 2,5-diaminometil-1h-pirroles sustituidos. - Google Patents
Medicamentos que contienen 2,5-diaminometil-1h-pirroles sustituidos. Download PDFInfo
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Abstract
Medicamento que contiene como mínimo un 2, 5-diaminometil-1H-pirrol sustituido de **fórmula**, donde R1 representa hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en cado dado como mínimo monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido y, si es el caso, unido mediante un grupo alquileno en caso dado como mínimo monosustituido y que, en caso dado, presenta como mínimo un heteroátomo en el anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido unido mediante un grupo alquileno, en caso dado sustituido, R2 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en cado dado como mínimo monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido y, si es el caso, unido mediante un grupo alquileno, en caso dado como mínimo monosustituido, y que, en caso dado, presenta como mínimo un heteroátomo en el anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido unido mediante un grupo alquileno, en caso dado monosustituido, o R1 y R2 constituyen, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo adicional como miembro de anillo, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido; un grupo éster o un grupo carboxilo, R4 y R5, iguales o diferentes, representan hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en cado dado como mínimo monosustituido.
Description
Medicamentos que contienen
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos.
La presente invención se refiere a medicamentos
que contienen
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos, así como a la utilización de estos compuestos para
preparar medicamentos.
El dolor es uno de los síntomas básicos en
clínica. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor
eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento
satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor
crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento
del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone en
evidencia en la gran cantidad de trabajos científicos que han
aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la
investigación fundamental sobre nocicepción.
Los opiáceos clásicos, por ejemplo la morfina,
son muy eficaces para tratar los dolores severos a muy severos,
pero presentan efectos secundarios no deseados como depresión
respiratoria, vómitos, sedación o estreñimiento. En todo el mundo se
investiga para lograr otros agentes que inhiban el dolor.
Por tanto, el objetivo de la presente invención
es poner a disposición nuevos medicamentos que resulten
particularmente adecuados para combatir el dolor.
Este objetivo se logra mediante los medicamentos
según la invención que contienen como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de la fórmula general I siguiente. El documento EP 312345
da a conocer la actividad de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
como antipsicóticos.
Sorprendentemente se descubrió que los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de la fórmula general I siguiente presentan una gran
afinidad para el receptor ORL-1 ("opioid receptor
like") y también para el receptor \mu-opioide
y, por tanto, resultan adecuados para la regulación de estos
receptores.
Los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de la fórmula general 1 siguiente además inhiben la
captación de noradrenalina y de 5-hidroxitriptamina
(5-HT).
En particular, los medicamentos según la
invención conteniendo como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de la fórmula general I siguiente muestran una alta
eficacia en la lucha contra el dolor, preferentemente del dolor
crónico y/o del dolor agudo y/o del dolor neuropático.
Los medicamentos según la invención también son
adecuados para tratar el síndrome de abstinencia, trastornos de la
memoria, afecciones neurodegenerativas, preferentemente de la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la
enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, trastornos del sistema
cardiovascular, problemas de retención de líquidos, motilidad
intestinal (diarrea), incontinencia urinaria, anorexia, prurito,
depresiones, tinnitus, disfunciones sexuales, preferentemente
disfunciones eréctiles, afecciones de las vías respiratorias, o
para la diuresis, para influir en el sistema cardiovascular,
preferentemente para la vasodilatación de las arterias, para
inhibir el reflejo de micción, para la ansiolisis, para la
regulación del metabolismo electrolítico, para la regulación,
preferentemente la estimulación, de la ingesta, para reducir el
potencial de adicción de los opiáceos, especialmente de morfina,
para la modulación de la actividad motora, para influir en la
acción de los agonistas \mu, en particular de la morfina.
Por tanto, un objeto de la presente invención es
un medicamento que contiene uno o varios
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de la fórmula general I siguiente
donde
El sustituyente R^{1} representa hidrógeno; un
grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso
dado como mínimo monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido y, si es el
caso, unido mediante un grupo alquileno en caso dado como mínimo
monosustituido y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo en el anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso
dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en
caso dado como mínimo monosustituido unido mediante un grupo
alquileno, en caso dado sustituido.
El sustituyente R^{2} representa un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado
como mínimo monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido y, si es el
caso, unido mediante un grupo alquileno, en caso dado como mínimo
monosustituido, y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo en el anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso
dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en
caso dado como mínimo monosustituido unido mediante un grupo
alquileno, en caso dado monosustituido. O
R^{1} y R^{2} constituyen, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido, que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo adicional como miembro de anillo.
El sustituyente R^{3} representa un grupo
arilo o heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido; un
grupo éster o un grupo carboxilo.
Los sustituyentes R^{4} y R^{5}, iguales o
diferentes, representan hidrógeno; un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido, y que, si es el caso, se une
mediante un grupo alquileno, en caso dado como mínimo
monosustituido, y que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en
caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido unido mediante
un grupo alquileno, en caso dado como mínimo monosustituido. O
R^{4} y R^{5} constituyen junto con el átomo
de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo
adicional como miembro de anillo.
El sustituyente R^{6} representa un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado
como mínimo monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido, y que, si es
el caso, está unido mediante un grupo alquileno, en caso dado como
mínimo monosustituido y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo,
en caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido unido mediante
un grupo alquileno, en caso dado como mínimo monosustituido.
Si es el caso en forma de sus estereoisómeros
puros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, sus
racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente de
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla; o si es el caso en forma de sus ácidos o bases o sales, en
especial de sales fisiológicamente tolerables, o en cada caso en
forma de solvatos, especialmente de hidratos.
Como medicamentos según la invención entran en
consideración preferentemente los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general en los que el sustituyente R^{1} es hidrógeno,
un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un
grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido, y en caso dado
unido mediante un grupo alquileno(C_{1-3}),
en caso dado como mínimo monosustituido, y que en caso dado
presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo
arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado como
mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o
seis miembros en caso dado como mínimo monosustituido unido
mediante un grupo alquileno(C_{1-3}), en
caso dado sustituido; preferentemente un grupo alifático
C_{1-3} saturado lineal o ramificado y en especial
un grupo metilo o etilo; y los grupos R^{2} a R^{6} tienen el
significado arriba indicado; en caso dado en forma de
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o
diastereoisómeros, sus racematos o en forma de mezclas de
estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácidos
o bases o en forma de sales, especialmente de sales
fisiológicamente tolerables, o en forma de solvatos, especialmente
de hidratos.
Preferentemente, para su utilización en los
medicamentos según la invención también entran en consideración los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I en los que el sustituyente R^{2} representa
un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un
grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido y que, en caso
dado, está unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}), en caso dado como
mínimo monosustituido, y que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo de
cinco o seis miembros, en caso dado como mínimo monosustituido; o un
grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros en caso dado
como mínimo monosustituido unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}) en caso dado
sustituido; preferentemente un grupo alifático
C_{1-3} saturado, lineal o ramificado; y en
especial un grupo metilo o etilo; y los grupos R^{1} y
R^{3}-R^{6} tienen el significado arriba
indicado; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros,
especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, sus racematos o
en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente de
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, o en cada caso en forma de ácidos o bases o en forma de
sales, especialmente de sales fisiológicamente tolerables, o en cada
caso en forma de solvatos, especialmente de
hidratos.
hidratos.
Para su empleo en los medicamentos según la
invención también entran en consideración preferentemente los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general en los que los grupos R^{1} y R^{2}
constituyen, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como
miembro de anillo, un grupo cicloalifático de cinco o seis
miembros, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo adicional seleccionado de entre el grupo formado por N,
O y S como miembro de anillo, preferentemente forman junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático de cinco o seis miembros saturado que, en caso dado,
tiene oxígeno como otro miembro de anillo y en particular
constituyen un grupo (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{5} ó
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}
que, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de
anillo, forman un heterociclo, teniendo en cada caso los grupos
R^{3} a R^{6} el significado arriba indicado; en caso dado en
forma de sus estereoisómeros puros, en especial de enantiómeros o
diastereoisómeros, sus racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o, en cada caso, en forma de
ácidos o bases o en forma de sales, especialmente de sales
fisiológicamente tolerables, o en cada caso en forma de solvatos,
especialmente de hidratos.
Preferentemente, los medicamentos según la
invención contienen además uno o varios
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I en los que el sustituyente R^{3}
es un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, no
sustituido o como mínimo monosustituido; o un grupo aril,
heteroaril o alquil éster; un grupo fenilo en caso dado como mínimo
monosustituido; o un grupo de alquil éster de 1 a 3 carbonos,
preferentemente de 1 a 2 carbonos en la parte alquilo; y los grupos
R^{1}, R^{2} y R^{4} a R^{6} tienen el significado arriba
indicado; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros,
especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, racematos o en
forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso
en forma de ácidos o bases o en forma de sales, especialmente de
sales fisiológicamente tolerables, o en cada caso en forma de
solvatos, especialmente de hidratos.
Para los medicamentos según la invención son
además preferentes aquellos
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I en los que los sustituyentes
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso
hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido; un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido que,
si es el caso, está unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}), en caso dado como
mínimo monosustituido, y que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo de
5 ó 6 miembros, en caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en caso dado como mínimo
monosustituido, unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}) en caso dado como
mínimo monosustituido; preferentemente hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-3} saturado, lineal o ramificado; y en
particular un grupo metilo o etilo; y los grupos R^{1} a R^{3}
y R^{6} tienen el significado arriba indicado; en caso dado en
forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o
diastereoisómeros, sus racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácidos
o bases o en forma de sales, especialmente de sales fisiológicamente
tolerables, o en forma de solvatos, especialmente de hidratos.
Para su utilización en los medicamentos según la
invención entran además en consideración preferentemente aquellos
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I donde los grupos R^{4} y R^{5}
constituyen, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como
miembro de anillo, un grupo cicloalifático de cinco, seis o siete
miembros, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido, que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo adicional seleccionado de entre el grupo formado por N,
O y S como miembro de anillo, preferentemente constituyen junto con
el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un
grupo cicloalifático de cinco o seis miembros saturado, que en caso
dado presenta oxígeno como miembro de anillo adicional y, en
particular constituyen conjuntamente un grupo
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5} ó
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}
que, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de
anillo, forman un heterociclo; teniendo en cada caso los grupos
R^{1} a R^{3} y R^{6} el significado arriba indicado; en caso
dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de
enantiómeros o diastereoisómeros, sus racematos o en forma de
mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso
en forma de ácidos o bases o en forma de sales, especialmente de
sales fisiológicamente tolerables, o en cada caso en forma de
solvatos, especialmente de hidratos.
Los medicamentos según la invención contienen
además preferentemente uno o varios
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I en los que el sustituyente R^{6}
constituye un grupo alifático C_{1-6} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido; un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido, que
en caso dado está unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}), en caso dado como
mínimo monosustituido, y que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo de
5 ó 6 miembros, en caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros en caso dado como mínimo
monosustituido, que está unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}) en caso dado sustituido;
preferentemente un grupo alifático C_{1-3}
saturado, lineal o ramificado, y en particular un grupo metilo; y
los grupos R^{1} a R^{5} tienen el significado arriba indicado;
en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente
de enantiómeros o diastereoisómeros, sus racematos o en forma de
mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso
en forma de ácidos o bases o en forma de sales, especialmente de
sales fisiológicamente tolerables, o en cada caso en forma de
solvatos, especialmente de hidratos.
Siempre que uno de los grupos R^{1} a R^{6}
arriba mencionados sea un grupo alifático o cicloalifático
monosustituido o polisustituido, los sustituyentes se seleccionan
preferentemente de entre el grupo formado por halógeno,
alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, CN, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F y fenilo en caso dado como mínimo
monosustituido; en especial de entre el grupo formado por F, Cl,
Br, hidroxilo y OCH_{3}. Siempre que el propio sustituyente fenilo
esté monosustituido o polisustituido, sus sustituyentes se
seleccionan preferentemente de entre el grupo formado por hidroxilo,
CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
alquilo(C_{1-6}) y
alcoxi(C_{1-6}).
Siempre que los grupos R^{1} a R^{6} arriba
indicados presenten un grupo alquileno monosustituido o
polisustituido, sus sustituyentes se seleccionan preferentemente de
entre el grupo formado por halógeno,
alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, CN, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F y fenilo en caso dado como mínimo
monosustituido; en especial de entre el grupo formado por F, Cl, Br,
hidroxilo y OCH_{3}. Siempre que el propio sustituyente fenilo
esté monosustituido o polisustituido, sus sustituyentes se
seleccionan preferentemente de entre el grupo formado por hidroxilo,
CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
alquilo(C_{1-6}) y
alcoxi(C_{1-6}).
Si uno de los grupos R^{1} a R^{6} arriba
indicados presenta un grupo arilo o heteroarilo monosustituido o
polisustituido, los sustituyentes correspondientes se seleccionan
preferentemente de entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo,
CN, CF_{3}, CHF_{2} y CH_{2}F, NO_{2}, NH_{2},
alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) y fenilo en caso dado como
mínimo monosustituido, en especial de entre el grupo formado por F,
Cl, Br, hidroxilo, OCH_{3} y CH_{3}. Siempre que el propio
sustituyente fenilo esté monosustituido o polisustituido, sus
sustituyentes se seleccionan preferentemente de entre el grupo
formado por hidroxilo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
alquilo(C_{1-6}) y
alcoxi(C_{1-6}).
Siempre que uno de los grupos R^{1} a R^{6}
arriba indicados constituya un grupo cicloalifático con como mínimo
un heteroátomo o un grupo heteroarilo, los heteroátomos, si no se
indica de otra manera, se seleccionan preferentemente de entre el
grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los grupos alifáticos en caso dado
monosustituidos o polisustituidos adecuados pueden seleccionarse,
por ejemplo, de entre el grupo formado por metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
n-heptilo, n-octilo, vinilo,
etinilo, propenilo, propinilo, butenilo, butinilo, pentenilo,
pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptilo, heptinilo, octenilo y
octilo.
Los grupos cicloalifáticos en caso dado
monosustituidos o polisustituidos adecuados y/o que en caso dado
presenten como mínimo un heteroátomo pueden seleccionarse, por
ejemplo, de entre el grupo formado por ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los grupos alquileno en caso dado
monosustituidos o polisustituidos se pueden seleccionar, por
ejemplo, de entre el grupo formado por metileno -(CH_{2})-,
etileno -(CH_{2})_{2}-, propileno
-(CH_{2})_{3}-, butileno -(CH_{2})_{4}-,
pentileno -(CH_{2})_{5}- y hexileno
-(CH_{2})_{6}-, en caso dado también ramificados.
Como grupos arilo en caso dado monosustituidos o
polisustituidos resultan adecuados, por ejemplo, fenilo o naftilo,
preferentemente fenilo.
Los grupos heteroarilo en caso dado
monosustituidos o polisustituidos adecuados pueden seleccionarse,
por ejemplo, de entre el grupo formado por pirrolilo, furilo,
tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo y
pirimidinilo.
En particular, los medicamentos según la
invención contienen como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de fórmula general I seleccionado de entre el grupo
formado por:
[(2-metoxifenil)-(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[(2-metoxifenil)-(1-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
dimetil-[(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-o-tolilmetil]amina,
[(2-bromofenil)-(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[(4-bromofenil)-(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[(4-fluorofenil)-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[5-(dimetilaminofenilmetil)-1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil]dietilamina,
(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato
de etilo,
(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)morfolin-4-ilacetato
de etilo,
(5-dietilaminometil-1-metil-1H-pirrol-2-il)morfolin-4-ilacetato
de etilo,
(5-dietilaminometil-1-metil-1H-pirrol-2-il)pirrolidin-1-ilacetato
de etilo,
(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato
de etilo
y
(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)pirrolidin-1-ilacetato
de etilo,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, sus
racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente de
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, o en cada caso en forma de ácidos o bases o en forma de
sales, especialmente de sales fisiológicamente tolerables, o en cada
caso en forma de solvatos, especialmente de hidratos.
Los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I y sus estereoisómeros
correspondientes, así como los ácidos, bases, sales y solvatos
correspondientes, son inocuos desde un punto de vista toxicológico
y, por tanto, adecuados como principios activos farmacéuticos para
medicamentos.
Los compuestos
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituidos de fórmula general I pueden obtenerse mediante la
reacción de los compuestos que corresponden a la fórmula general II
siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{4}, R^{5} y
R^{6} tienen el significado arriba indicado, según métodos usuales
bien conocidos por el técnico en la materia, preferentemente en un
disolvente adecuado como CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN,
dimetilformamida (DMF) o mezclas de como mínimo dos de estos
disolventes, a temperatura ambiente (aprox.
20-25ºC), con una sal de iminio de fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen el significado arriba indicado y A^{-} representa un anión
adecuado, preferentemente Cl^{-}, AlCl_{4}^{-}, Br^{-},
I^{-} ó CF_{3}-SO_{3}^{-} (anión triflato),
para formar un compuesto
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de fórmula general I y, en caso dado, purificando y
aislando según los métodos usuales bien conocidos por el técnico en
la
materia.
Los compuestos de fórmula general II pueden
prepararse según métodos usuales bien conocidos por el técnico en
la materia, por ejemplo a partir de los reactivos de fórmula general
IV, que pueden adquirirse en el mercado,
tales como los descritos, por
ejemplo, en A.F. Abdel-Magid y col., Journal of
Organic Chemistry, 1996, 61, páginas
3849-3862.
Las sales de iminio de fórmula general III
también pueden obtenerse según procedimientos usuales bien conocidos
por el técnico en la materia, por ejemplo a partir de los aminales
correspondientes de la fórmula general V siguiente
tales como los descritos, por
ejemplo, en D. Seebach y col., Helv. Chim. Acta 1988, 71, páginas
1999-2021 y en N. Risch y col., Synthesis 1998, 11,
páginas
1609-1614.
La preparación de los aminales de fórmula
general V también puede llevarse a cabo según métodos ya conocidos
de la bibliografía, por ejemplo según lo descrito en D. Seebach y
col., Helv. Chim. Acta 1988, 71, páginas 1999-2021 y
en N. Risch y col., Synthesis 1998, 11, páginas
1609-1614.
Los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I, así como sus estereoisómeros
correspondientes, pueden aislarse tanto en forma de bases libres o
ácidos libres como en forma de las sales correspondientes.
Las bases libres de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I, así como los estereoisómeros correspondientes,
pueden transformarse en las sales fisiológicamente tolerables
correspondientes mediante reacción con un ácido inorgánico u
orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico,
carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico,
mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
Las bases libres de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I respectivos, así como los estereoisómeros
correspondientes, pueden transformarse en los clorhidratos
correspondientes, preferentemente mezclando los compuestos de
fórmula general I, o sus estereoisómeros disueltos en un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo en 2-butanona (metil
etil cetona), en forma de bases libres, con cloruro de
trimetilsililo (TMSCl).
Las bases libres de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I y sus estereoisómeros correspondientes pueden
transformarse también en las sales fisiológicamente tolerables con
el ácido libre o con una sal de un sustituto del azúcar, por ejemplo
sacarosa, ciclamato o acesulfamo.
Análogamente, los ácidos libres de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I respectivos, así como sus estereoisómeros
correspondientes, pueden transformarse en las sales fisiológicamente
tolerables mediante una reacción con una base adecuada.
Los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
de fórmula general I y sus estereoisómeros correspondientes pueden,
en caso dado, al igual que los ácidos correspondientes, las bases
correspondientes o las sales de estos compuestos, obtenerse también
en forma de sus solvatos, preferentemente de hidratos.
Siempre que los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I tras su preparación se obtengan en
forma de mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de
racematos o de otras mezclas de sus distintos enantiómeros y/o
diastereoisómeros, éstos pueden separarse y en caso dado aislarse
según procedimientos usuales ya conocidos por el técnico en la
materia. A modo de ejemplo pueden mencionarse los procedimientos de
separación cromatográficos, en particular de cromatografía líquida
bajo presión normal o bajo presión elevada, preferentemente
procedimientos MPLC y HPLC, así como procedimientos de
cristalización fraccionada. De esta manera pueden separarse, en
particular, ciertos enantiómeros, por ejemplo mediante HPLC en fase
quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo
ácido (+)-tartárico, ácido
(-)-tartárico o ácido
(+)-10-canforsulfónico, de las sales
diastereoisómeras formadas.
Otro objeto de la presente invención es la
utilización de uno o varios
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I, en caso dado en forma de sus
estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o
diastereoisómeros, sus racematos o en forma de mezclas de
estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácidos
o bases o en forma de sales, especialmente de sales
fisiológicamente tolerables, o en forma de solvatos, especialmente
de hidratos, en la preparación de un medicamento para combatir el
dolor, preferentemente el dolor crónico y/o agudo y/o dolores
neuropáticos, para el tratamiento del síndrome de abstinencia,
trastornos de la memoria, afecciones neurodegenerativas,
preferentemente de la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de
Huntington y/o la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, trastornos
del sistema cardiovascular, enfermedades de retención de líquidos,
motilidad intestinal (diarrea), incontinencia urinaria, anorexia,
prurito, depresiones, tinnitus, disfunciones sexuales,
preferentemente disfunciones eréctiles, afecciones de las vías
respiratorias, o para la diuresis, para inhibir el reflejo de
micción, para la ansiolisis, para la regulación del metabolismo
electrolítico, para influir en el sistema cardiovascular,
preferentemente para la vasodilatación de las arterias, para la
regulación, preferentemente estimulación, de la ingesta, para la
reducción del potencial de adicción de opiáceos, en particular de
morfina, para la modulación de la actividad motora, para influir en
la acción de agonistas \mu, en particular de la morfina.
Los medicamentos según la invención pueden
presentarse en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en
forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, esprays,
suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, emplastos,
supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones,
aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de
pellas o granulados, en caso dado comprimidos para formar pastillas,
envasados en cápsulas o suspendidos en un líquido, y administrarse
también como tales.
Además de uno o varios
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I, en caso dado en forma de sus
racematos, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros,
especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácido o base o en
forma de sal, especialmente de sal fisiológicamente tolerable, o en
forma de solvato, especialmente de hidrato, los medicamentos según
la invención contienen normalmente otras sustancias auxiliares
farmacéuticas fisiológicamente tolerables seleccionadas
preferentemente de entre el grupo compuesto por materiales de
soporte, ingredientes de relleno, disolventes, diluyentes,
sustancias tensioactivas, colorantes, sustancias conservantes,
agentes disgregantes, deslizantes, lubricantes, aromas y
aglutinantes.
La elección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente tolerables, así como de la cantidad a emplear de
las mismas, depende de si el medicamento ha de administrarse por vía
oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, en las mucosas y en los ojos.
Para la administración vía oral resultan adecuados preferentemente
los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral,
tópica y por inhalación resultan adecuadas soluciones, suspensiones,
preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I, en caso dado en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros,
especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácido o base o en
forma de sal, especialmente de sal fisiológicamente tolerable, o en
forma de solvato, especialmente de hidrato, en un depósito en forma
disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes
promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados
para la administración percutánea.
Las formas de preparación a administrar vía oral
o percutánea también pueden liberar los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I respectivos, en caso dado en forma
de sus racematos, sus estereoisómeros puros, especialmente
enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácido
o base o en forma de sal, especialmente de sal fisiológicamente
tolerable, o en forma de solvato, especialmente de hidrato, de
forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la
invención se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos,
métodos y procedimientos usuales bien conocidos por el técnico en la
materia, por ejemplo como los descritos en A.R. Gennaro (Hrsg.),
Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing
Company, Easton, Pa. (1985), en particular en parte 8, capítulos 76
a 93.
La cantidad del
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de fórmula general I respectivo, en caso dado en forma
de racemato, sus estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros,
especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácido o base o en
forma de sal, especialmente de sal fisiológicamente tolerable, o en
forma de solvato, especialmente de hidrato, que se ha de administrar
a los pacientes puede variar y depende por ejemplo de su peso o
edad, así como del tipo de administración, la indicación y la
gravedad de la enfermedad. Habitualmente se administran entre 0,005
y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal
del paciente de como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de fórmula general I, en caso dado en forma de racemato,
su estereoisómero puro, especialmente enantiómero o
diastereoisómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros,
especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso en forma de ácido o base o en
forma de sal, especialmente de sal fisiológicamente tolerable, o en
forma de solvato, especialmente de
hidrato.
hidrato.
La afinidad del
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de fórmula general I respectivo con el receptor
ORL-1 se determinó en un ensayo de enlace al
receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con
membranas de células CHO-ORL1 recombinantes, según
lo descrito por Ardati y col. en Mol. Pharmacol., 51, 1997, páginas
816-824. Con esto se toma la descripción
bibliográfica correspondiente como referencia y se aplica como parte
de la descripción.
En estos ensayos, la concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ fue 0,5 nM. Los
ensayos de enlace se realizaron con, en cada caso, 20 \mug de
proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en hepes 50 mM,
pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. El enlace al receptor ORL1 se
determinó utilizando en cada caso 1 mg de WGA-SPA
Beads (Amersham-Pharmacia, Friburgo, Alemania),
incubando la carga durante una hora a temperatura ambiente (aprox.
20-25ºC) y midiendo en un contador de centelleo
Trilux (Wallac, Finlandia).
La afinidad con el receptor
\mu-opioide humano se determina en una carga
homogénea en placas microtituladas. Para ello se incuban series de
dilución del
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido que se desea ensayar en cada caso con un preparado de
membrana receptora (15-40 \mug de proteína por
cada 250 \mul de carga de incubación) de células
CHO-K1, que expresan el receptor
\mu-opioide humano (preparado de membrana
receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem,
Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radioactivo
[^{3}H]-Naloxon (NET719, firma NEN, Zaventem,
Bélgica) y de 1 mg de WGA-SPA-Beads
(Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amersham/Pharmacia,
Friburgo, Alemania) en un volumen total de 250 \mul, durante 90
minutos a temperatura ambiente. Como tampón de incubación se
utilizan 50 mmol/l de tris-HCl, suplementado con un
0,05% en peso de azida de sodio y un 0,06% en peso de seroalbúmina
bovina. Para determinar el enlace no específico se añaden además 25
\mumol/l de naloxona. Una vez transcurridos los noventa minutos de
tiempo de incubación, se centrifugan las placas microtituladas
durante 20 minutos a 1.000g y se mide la radioactividad en un
\beta-Counter (Microbeta-Trilux,
firma PerkinElmer Wallac, Friburgo, Alemania). Se determina el
porcentaje de represión del ligando radioactivo de su enlace con el
receptor \mu-opioide humano para una concentración
de sustancias de ensayo de 1 \mumol/l y se indica como porcentaje
de inhibición del enlace específico. Partiendo del porcentaje de
represión a distintas concentraciones de los compuestos de fórmula
general I de ensayo se calculan las concentraciones inhibidoras
IC_{50} que causan una represión del 50 por ciento del ligando
radioactivo. Mediante una conversión mediante la razón
Cheng-Prusoff se obtienen los valores K_{i} para
las sustancias de ensayo.
Para realizar estudios in vitro se
aislaron sinaptosomas de zonas cerebrales de rata frescas según se
describe en la publicación "The isolation of nerve endings from
brain" de E.G. Gray y V.P. Whittaker, J. Anatomy 96, páginas
79-88, 1962. Con esto se introduce la descripción
bibliográfica correspondiente como referencia y se aplica como
parte de la descripción.
El tejido (hipotálamo para la determinación de
la inhibición de la captación de noradrenalina y médula y puente de
Varolio para la determinación de la inhibición de la captación de
5HT) se homogeneizó en sacarosa helada 0,32M (100 mg de tejido/ml)
en un homogeneizador de vidrio con émbolo de teflón, usando cinco
subidas y bajadas completas a 840 revoluciones/min.
El homogeneizado se centrifugó a 4ºC durante 10
minutos a 1.000g. Después de posterior centrifugación a 17.000g
durante 55 minutos, se obtienen los sinaptosomas (fracción P_{2}),
que se suspenden una vez más en glucosa 0,32M (0,5 ml/100 mg del
peso original).
La captación respectiva se midió en una placa
microtitulada de 96 pocillos. El volumen era de 250 \mul y la
incubación se realizó a temperatura ambiente (aprox.
20-25ºC) bajo atmósfera de O_{2}.
El tiempo de incubación fue de 7,5 minutos para
[^{3}H]-NA y de 5 minutos para
[^{3}H]-5-HT. A continuación se
filtraron las 96 muestras mediante una placa microtitulada Unifilter
GF/B® (Packard) y se lavaron con 200 ml de tampón incubado, con
ayuda de un "Brabdel Cell-Harvester
MPXRI-96T". La placa Unifilter GF/B se secó
durante 1 hora a 55ºC. Después se cerró la placa con un sello Back
seal® (Packard) y se añadieron 35 \mul de líquido de
escintilación por pocillo (Ultima Gold®, Packard). Tras cerrar con
un top seal® (Packard), y una vez establecido el equilibrio
(aproximadamente 5 horas), se determinó la radioactividad en un
"Trilux 1450 Microbeta" (Wallac).
Se determinaron los siguientes datos
característicos para la proteína transportadora de NA:
- Captación de NA: Km = 0,32 ± 0,11 \muM
La cantidad de la proteína empleada en la
determinación anterior correspondía a los valores ya conocidos de
la bibliografía, según se describe por ejemplo en "Protein
measurement with the folin phenol reagent", Lowry y col., J.
Biol. Chem., 193, 265-275, 1951. En la bibliografía,
por ejemplo en M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M.
Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III),
11, 1029-1036, puede encontrarse también una
descripción detallada de los métodos. Con esto se introducen las
descripciones bibliográficas correspondientes como referencia y se
aplican como parte de la descripción.
La eficacia analgésica de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos de fórmula general I se investigó en ratones mediante
el test Writhing inducido por fenilquinona, modificado según I.C.
Hendershot y J. Forsaith, (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther.
125, 237 - 240. Con esto se introduce la descripción
bibliográfica correspondiente como referencia y se aplica como parte
de la descripción.
Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con
un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de
compuesto, 10 minutos después de la administración intravenosa de
los compuestos que se deseaban estudiar, se les administraron vía
intraperitoneal 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona
al 0,02% (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen, Alemania;
preparación de la solución con adición de un 5% en peso de etanol y
conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron
por separado en jaulas de observación. Mediante un contador de
pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos
por el dolor (las llamadas reacciones de Writhing = estiramiento del
cuerpo con extensión de las extremidades traseras) entre 5 y 20
minutos después de la administración de fenilquinona. Como control
se utilizaron animales que habían recibido sólo suero fisiológico.
Todos los compuestos se ensayaron a una dosis estándar de 10
mg/kg.
La medida de los espectros NMR se realizó en un
aparato de tipo Bruker DPX 300 (para espectros de 300 MHz) y de
tipo Bruker DRX 600 (para espectros de 600 MHz).
Las sustancias químicas y disolventes
respectivos se adquirieron comercialmente de los fabricantes
usuales.
El pirrolcarbaldehído respectivo (90 mmol) de
fórmula general IV se disolvió en 600 ml de tetrahidrofurano y se
mezcló sucesivamente con la amina correspondiente (90 mmol) y con
triacetato de borohidruro de sodio
(NaBH(OAc)_{3}
(126 mmol). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente (aprox. 20-25ºC), la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotativo. El residuo así obtenido se absorbió en 500 ml de agua y 200 ml de dietil éter y se ajustó con ácido acético glacial (30 ml) a un pH 4-5. Se extrajo tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez. A continuación se ajustó la fase acuosa a pH 8 con una disolución de bicarbonato sódico saturada y se extrajo cinco veces con 100 ml de dietil éter cada vez. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en el evaporador rotativo.
(126 mmol). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente (aprox. 20-25ºC), la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotativo. El residuo así obtenido se absorbió en 500 ml de agua y 200 ml de dietil éter y se ajustó con ácido acético glacial (30 ml) a un pH 4-5. Se extrajo tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez. A continuación se ajustó la fase acuosa a pH 8 con una disolución de bicarbonato sódico saturada y se extrajo cinco veces con 100 ml de dietil éter cada vez. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en el evaporador rotativo.
En la Tabla 1 siguiente se indican los
compuestos de fórmula general II preparados según las instrucciones
de síntesis generales anteriores:
La estructura de los compuestos
II-1 a II-15 se determinó en cada
caso con ayuda de espectroscopía ^{1}H-NMR. A
continuación se indican los desplazamientos químicos de algunos
compuestos seleccionados.
\delta (DMSO, 300 MHz): 2,26 (s, 3H,
CH_{3}N(CH_{2})_{4}N);
2,30-2,59 (m, 8H,
CH_{3}N(CH_{2})_{4}N);
3,37-3,48 (m, 2H,
-CH_{2}-N-); 3,62 (s, 3H,
N-CH_{3}); 5,97-6,02 (m, 2H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,54-6,60 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[).
\delta (DMSO, 300 MHz):
2,66-2,78 (m, 4H,
N-CH_{2}CH_{2}Ph); 3,52 (s, 3H,
N-CH_{3}); 3,63 (s, 2H,
-CH_{2}-N-); 5,85 (s, 2H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[); 6,58
(s, 1H, N(CH_{3})]-CHCHCHC-[);
7,13-7,32 (m, 5H, Ph).
\delta (DMSO, 300 MHz): 2,11 (s, 3H,
N(CH_{3})CH_{2}Ph);
3,41-3,44 (m, 2H,
N(CH_{3})CH_{2}Ph);
3,45-3,48 (m, 2H,
-CH_{2}-N-); 5,99-6,03 (m,
2H, N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,53-6,58 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
7,17-7,32 (m, 5H, Ph).
\delta (DMSO, 300 MHz):
0,29-0,48 (m, 4H, -CH_{2}CH_{2}CH-); 1,66 (s,
1H, NH); 2,12-2,22 (m, 1H, -CH_{2}CH_{2}CH-);
3,58 (s, 3H, N-CH_{3}); 3,74-3,81
(m, 2H, -CH_{2}-N-); 5,99-6,04
(m, 2H, N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[ );
6,50-6,55 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[).
\delta (DMSO, 300 MHz):
1,00-1,35 (m, 5H,
NCH(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,52-1,69 (m, 1H,
NCH(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,70-1,90 (m, 4H,
NCH(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,13 (s, 3H,
N-CH_{3}); 2,35-2,46 (m, 1H,
NCH(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
3,43-3,55 (m, 2H, -CH_{2}-N-);
3,61 (s, 3H, N-CH_{3}); 5,92-5,97
(m, 1H, N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
5,98-6,03 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,52-6,57 (s, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[).
\newpage
\delta (DMSO, 300 MHz):
1,52-1,65 (m, 8H,
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{2});
2,51-2,60 (m, 4H,
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{2});
3,49-3,52 (m, 2H, -CH_{2}-N-);
3,62 (s, 3H, N-CH_{3}); 5,91-5,98
(m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
5,99-6,04 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,53-6,61 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[).
\delta (DMSO, 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J = 7,2
Hz, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 1,23-1,37
(m, 2H, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}N);
1,38-1,52 (m, 2H,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 2,11 (s, 3H,
N-CH_{3}); 2,31 (d, 1H, J = 7,5 Hz,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 2,33 (d, 1H, J = 7,2Hz,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 3,34-3,39
(m, 2H, -CH_{2}-N-); 3,62 (s, 3H,
N-CH_{3}); 5,93-5,97 (m, 1H,
NCH_{2}CHCH_{2}); 5,98-6,04 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,52-6,58 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[).
\delta (DMSO, 300 MHz):
3,01-3,06 (m, 4H, NCH_{2}CHCH_{2});
3,44-3,50 (m, 2H,
-CH_{2}-N-); 3,62 (s, 3H,
N-CH_{3}); 5,08-5,22 (m, 4H,
NCH_{2}CHCH_{2}); 5,75-5,91 (m, 2H,
NCH_{2}CHCH_{2}); 5,96-6,03 (m, 2H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,55-6,57 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
7,13-7,32 (m, 5H, Ph).
\delta (DMSO, 300 MHz): 2,03 (s, 1H, NH); 3,60
(s, 3H, N-CH_{3}); 3,67-3,73 (m,
2H, -CH_{2}-N-); 3,81 (s, 5H,
CH_{2}-2-OMePh, OMe);
6,00-6,05 (m, 2H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,52-6,60 (m, 1H,
N(CH_{3})-]-CHCHCHC-[);
6,80-6,98 (m, 2H, 2-OMePh);
7,16-7,29 (m, 2H, 2-OMePh).
Los valores de los desplazamientos químicos
hallados para los demás compuestos II-1,
II-3 a II-5, II-9 y
II-12 correspondían a los valores ya conocidos en
cada caso de la bibliografía.
Una solución de un equivalente de cloruro de
acetilo en dietil éter se añadió lentamente gota a gota y agitando
a una solución o suspensión helada de un equivalente del compuesto
de fórmula general V respectivo. A continuación se continuó
agitando la mezcla de reacción durante una hora a temperatura
ambiente. Se produjo un precipitado, que se succionó bajo nitrógeno
y a continuación se secó a vacío de bomba de aceite. Las sales de
iminio de fórmula general III así obtenidas se emplearon después sin
mayor purificación.
En discrepancia con estas instrucciones, los
compuestos III-7, III-8 y
III-9 no se aislaron, sino que se emplearon
directamente en el paso de síntesis siguiente.
En la Tabla 2 siguiente se indican los
compuestos de fórmula general III preparados según las instrucciones
de síntesis generales anteriores:
\newpage
Ejemplos
1-7
Cantidades equimoleculares de los compuestos de
fórmula general II y III respectivos se disolvieron en
CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN y/o DMF y se agitaron durante la noche
a temperatura ambiente (aprox. 20 a 25ºC). La solución así obtenida
se acidificó en primer lugar con ácido clorhídrico acuoso y las
impurezas no básicas se extrajeron con dietil éter. A continuación
se mezcló la fase acuosa con una disolución de Na_{2}CO_{3} y
el compuesto del ejemplo respectivo se extrajo con dietil éter. La
solución etérica así obtenida se secó sobre sulfato de magnesio. A
continuación se transformó en el diclorhidrato correspondiente el
compuesto respectivo según el Ejemplo 1-7 con ayuda
de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno y se aisló por
filtración. La sal así obtenida se purificó a continuación mediante
lavado con etanol, tetrahidrofurano, dietil éter o acetona.
En la Tabla 3 siguiente se indican los
compuestos de fórmulas generales II y III empleados en cada caso
para la preparación de los compuestos de los ejemplos, así como el
disolvente utilizado.
| Ejemplo | Compuesto de fórmula general II | Sal de iminio de fórmula general III | Disolvente |
| 1 | II-3 | III-1 | Acetonitrilo |
| 2 | II-4 | III-1 | Acetonitrilo |
| 3 | II-3 | III-2 | Diclorometano |
| 4 | II-3 | III-3 | Diclorometano |
| 5 | II-3 | III-4 | Dimetilformamida |
| 6 | II-1 | III-5 | Mezcla dimetilformamida/ |
| diclorometano | |||
| 7 | II-5 | III-6 | Dimetilformamida |
La estructura de los compuestos según los
Ejemplos 1-7 se determinó en cada caso con ayuda de
espectroscopía ^{1}H-NMR. Los desplazamientos
químicos hallados fueron los siguientes:
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,29-1,41 (m, 1H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,66-1,88 (m, 5H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}
CH_{2}, N (CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,68 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,27 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,79-2,91 (m, 2H, N (CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,27-3,35 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,77 (s, 3H, NCH_{3}); 3,90 (s, 3H, OCH_{3}); 4,22 (dd, 2H, J = 5,2 Hz, J = 14,4 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 4,27 (dd, 2H, J = 4,3 Hz, J = 14,4 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,92 (d, 1H, J = 9,1 Hz; CHN(CH_{3})_{2}); 6,38 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,60 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[ ); 7,05 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,37 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 10,31 (s, 1H, HCl); 11,06 (s, 1H, HCl).
CH_{2}, N (CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,68 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,27 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,79-2,91 (m, 2H, N (CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,27-3,35 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,77 (s, 3H, NCH_{3}); 3,90 (s, 3H, OCH_{3}); 4,22 (dd, 2H, J = 5,2 Hz, J = 14,4 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 4,27 (dd, 2H, J = 4,3 Hz, J = 14,4 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,92 (d, 1H, J = 9,1 Hz; CHN(CH_{3})_{2}); 6,38 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,60 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[ ); 7,05 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,37 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 10,31 (s, 1H, HCl); 11,06 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,85-1,92 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}); 1,95-2,07
(m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}); 2,68 (d,
3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,72 (d, 3H, J =
4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 3,01-3,12
(m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2});
3,27-3,37 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}); 3,78 (s, 3H,
NCH_{3}); 3,90 (s, 3H, OCH_{3}); 4,30 (dd, 1H, J = 6,1
Hz, J = 14,4 Hz,
CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2});
4,40 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 14,4 Hz,
CH_{2}-N(CH_{2}CH_{2})_{2});
5,91 (d, 1H, J = 9,8 Hz, CHN(CH_{3})_{2}); 6,38
(d, 1H, J = 3,8 Hz,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,55
(d, 1H, J = 3,8 Hz,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 7,05
(t, 1H, J = 7,6 Hz, o-OMePh); 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz,
o-OMePh); 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz, o-OMePh); 7,91 (d,
1H, J = 6,8 Hz, o-OMePh); 10,72 (s, 1H, HCl); 10,89 (s, 1H,
HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,30-1,41 (m, 1H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,64-1,90 (m, 5H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N
(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,41 (s, 3H,
PhCH_{3}); 2,70 (d, 3H, J = 3,8 Hz,
N(CH_{3})_{2}); 2,71 (d, 3H, J = 3,8 Hz,
N(CH_{3})_{2}); 2,80-2,94 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
3,27-3,41 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,88 (s, 3H,
NCH_{3}); 4,20-4,31 (m, 2H, CH_{2}N
(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,80 (d, 1H, J =
9,0 Hz, CHN(CH_{3})_{2});
6,36-6,42 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
6,43-6,50 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
7,22-7,30 (m, 2H, o-MePh);
7,31-7,38 (m, 1H, o-MePh); 8,18 (d, 1H, J =
7,6 Hz, o-MePh); 10,43 (s, 1H, HCl); 11,26 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,31-1,40 (m, 1H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,65-1,91 (m, 5H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N
(CH_{2}
CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,73 (m, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2,80-2,95 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,23-3,47 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,92 (s, 3H, NCH_{3}); 4,23 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 14,7 Hz, CH_{2}-N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 4,81 (dd, 1H, J = 4,1 Hz, J = 14,7 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CHN(CH_{3})_{2}); 6,38-6,43 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,44-6,50 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 7,35 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-BrPh); 7,56 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-BrPh); 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz, o-BrPh); 8,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz, o-BrPh); 10,48 (s, 1H, HCl); 11,81 (s, 1H, HCl).
CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,73 (m, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2,80-2,95 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,23-3,47 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,92 (s, 3H, NCH_{3}); 4,23 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 14,7 Hz, CH_{2}-N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 4,81 (dd, 1H, J = 4,1 Hz, J = 14,7 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CHN(CH_{3})_{2}); 6,38-6,43 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,44-6,50 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 7,35 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-BrPh); 7,56 (t, 1H, J = 7,6 Hz, o-BrPh); 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz, o-BrPh); 8,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz, o-BrPh); 10,48 (s, 1H, HCl); 11,81 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,30-1,39 (m, 1H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,66-1,85 (m, 5H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N
(CH_{2}
CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,73 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,78-2,92 (m, 2H, N (CH_{2}CH_{2})_{2}
CH_{2}); 3,28-3,38 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,72 (s, 3H, NCH_{3}); 4,23 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 15,1 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 4,26 (dd, 1H, J = 4,5 Hz, J =15,1 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,85 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CHN(CH_{3})_{2}); 6,43 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,84 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 7,66 (d, 2H, J = 8,3 Hz, p-BrPh); 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz, p-BrPh); 10,17 (s, 1H, HCl); 11,46 (s, 1H, HCl).
CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,73 (d, 3H, J = 4,5 Hz, N(CH_{3})_{2}); 2,78-2,92 (m, 2H, N (CH_{2}CH_{2})_{2}
CH_{2}); 3,28-3,38 (m, 2H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,72 (s, 3H, NCH_{3}); 4,23 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 15,1 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 4,26 (dd, 1H, J = 4,5 Hz, J =15,1 Hz, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 5,85 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CHN(CH_{3})_{2}); 6,43 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,84 (d, 1H, J = 3,8 Hz, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 7,66 (d, 2H, J = 8,3 Hz, p-BrPh); 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz, p-BrPh); 10,17 (s, 1H, HCl); 11,46 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
2,45-2,56 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 2,62 (d, 3H, J = 4,5 Hz,
N(CH_{3})_{2}); 2,74 (d, 3H, J = 4,5 Hz,
N(CH_{3})_{2}); 3,01-3,14 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O);
3,22-3,37 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 3,75 (s, 3H, NCH_{3});
3,78-3,88 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O);
3,88-3,98 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 4,26-4,40
(m, 2H, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 5,85 (d,
1H, J = 9,1 Hz, CHN(CH_{3})_{2});
6,40-6,48 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
6,81-6,90 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
7,23-7,33 (m, 2H, p-FPh);
7,77-7,89 (m, 2H, p-FPh); 10,99 (s, 1H, HCl);
11,60 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,16-1,32 (m, 6H,
N(CH_{2}CH_{3})_{2});
2,55-2,67 (m, 3H, N(CH_{3})_{2});
2,67-2,79 (m, 3H, N(CH_{3})_{2});
2,95-3,14 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{3})_{2}); 3,77 (s, 3H,
NCH_{3}); 4,15-4,26 (m, 1H,
CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2});
4,26-4,36 (m, 1H,
CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}); 5,86 (d,
1H, J = 9,1 Hz, CHN(CH_{3})_{2});
6,35-6,47 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
6,82-6,94 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
7,30-7,52 (m, 3H, Ph); 7,75-7,90 (m,
3H, Ph); 10,50 (s, 1H, HCl); 11,83 (s, 1H, HCl).
Ejemplos
8-13
El compuesto de fórmula general III respectivo
se preparó según las instrucciones de síntesis generales B)
anteriores, pero en discrepancia con las mismas, se preparó en
acetonitrilo, diclorometano o dimetilformamida in situ a
partir del aminal de fórmula general V correspondiente. A
continuación se añadió una cantidad equimolecular del compuesto de
fórmula general II respectivo y se agitó durante la noche a
temperatura ambiente (aprox. 20-25ºC). Para la
reelaboración se acidificó en primer lugar con una disolución acuosa
de ácido clorhídrico y se extrajeron las impurezas no básicas con
éter. A continuación se ajustó la fase acuosa a débilmente básica
con una disolución de Na_{2}CO_{3} y se extrajo el compuesto
según el Ejemplo 8-13 respectivo con dietil éter.
Después del secado sobre Mg_{2}SO_{4}, se obtuvo el producto
que, para purificarlo adicionalmente, se transformó en el
diclorhidrato con ayuda de una disolución etanólica de HCl. La
purificación se realizó por lavado con etanol, éter o acetona.
En la Tabla 4 siguiente se indican los
compuestos de fórmulas generales II y III empleados en cada caso
para la preparación de los compuestos de los ejemplos, así como el
disolvente utilizado.
| Ejemplo | Compuesto de fórmula general II | Sal de iminio de fórmula general III | Disolvente |
| 8 | II-3 | III-7 | Diclorometano |
| 9 | II-3 | III-8 | Acetonitrilo |
| 10 | II-5 | III-8 | Acetonitrilo |
| 11 | II-5 | III-9 | Dimetilformamida |
| 12 | II-1 | III-7 | Dimetilformamida |
| 13 | II-1 | III-9 | Dimetilformamida |
La estructura de los compuestos según los
Ejemplos 8-13 se determinó en cada caso con ayuda
de espectroscopía ^{1}H-NMR. Los desplazamientos
químicos hallados fueron los siguientes:
\delta (DMSO, 600 MHz): 1,19 (t, 3H, J = 6,8
Hz, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 1,29-1,42 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2},
N(CH_{2}CH_{2})_{2}
CH_{2}); 1,65-1,97 (m, 10H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,78-2,98 (m, 3H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N(CH_{2}CH_{2})_{2}
CH_{2}); 3,02-3,10 (m, 1H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,26-3,39 (m, 3H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,51-3,62 (m, 1H, N(CH_{2}
CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,84 (s, 3H, NCH_{3}); 4,18-4,37 (m, 4H, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 5,55 (d, 1H, J = 6,8 Hz, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}); 6,35-6,40 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,44-6,51 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 10,50 (s, 1H, HCI); 11,83 (s, 1H, HCI).
CH_{2}); 1,65-1,97 (m, 10H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 2,78-2,98 (m, 3H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, N(CH_{2}CH_{2})_{2}
CH_{2}); 3,02-3,10 (m, 1H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,26-3,39 (m, 3H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,51-3,62 (m, 1H, N(CH_{2}
CH_{2})_{2}CH_{2}); 3,84 (s, 3H, NCH_{3}); 4,18-4,37 (m, 4H, CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 5,55 (d, 1H, J = 6,8 Hz, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}); 6,35-6,40 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 6,44-6,51 (m, 1H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 10,50 (s, 1H, HCI); 11,83 (s, 1H, HCI).
\delta (DMSO, 600 MHz): 1,20 (t, 3H, J = 6,8
Hz, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 1,30-1,42 (m,
1H, N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,66-1,95 (m, 5H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2},
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
2,77-3,15 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2}),
3,26-3,41 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O);
3,71-4,06 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 3,83 (s, 3H,
NCH_{3}); 4,16-4,37 (m, 4H,
CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}O,
CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 5,42-5,77 (ancho,
s, 1H, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}); 6,20-6,54
(m, 2H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
10,79 (s, 1H, HCl); 11,37 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz):
1,12-1,43 (m, 9H, CH_{3}CH_{2}CO_{2},
N(CH_{2}CH_{3})_{2});
2,81-4,52 (m, 19H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O, NCH_{3},
CH_{3}CH_{2}CO_{2},
N(CH_{2}CH_{3})_{2},
CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2});
5,60-5,86 (ancho, s, 1H,
CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}); 6,26-6,59 (m,
2H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
10,89 (s, 1H, HCl); 11,54 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz): 1,18 (t, 3H, J
= 7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 1,26 (t, 3H, J =
7,2 Hz, N(CH_{2}CH_{3})_{2}); 1,30 (t,
3H, J = 7,2 Hz,
N(CH_{2}CH_{3})_{2});
1,79-2,09 (m, 4H,
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{2});
2,95-3,23 (m, 6H, CH_{3}CH_{2}CO_{2},
N(CH_{2}CH_{2})_{2});
3,28-3,41 (m, 2H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}); 3,86 (s, 3H,
NCH_{3}); 4,18-4,43 (m, 4H,
CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2},
CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 5,76-5,85 (m, 1H,
CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}); 6,41-6,51 (m,
2H, N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
10,83 (s, 1H, HCl); 11,38 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz): 1,19 (t, 3H, J = 7,2
Hz, CH_{3}CH_{2}CO_{2});
1,29-1,41 (m,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
1,63-1,97 (m, 5H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2},
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
2,76-2,88 (m, 1H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
3,04-3,21 (m, 3H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}CH_{2});
3,23-3,61 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 3,84-4,02
(m, 7H, NCH_{3}, N(CH_{2}CH_{2})_{2}O);
4,13-4,49 (m, 4H, CH_{3}CH_{2}CO_{2},
CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 5,58 (d,
1H, J = 6,0 Hz, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3});
6,36-6,42 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[);
6,49-6,54 (m, 1H,
N(CH_{3})]-CCHCHC-[); 10,57
(s, 1H, HCl); 11,74 (s, 1H, HCl).
\delta (DMSO, 600 MHz): 1,18 (t, 3H, J = 7,2
Hz, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 1,78-2,13 (m,
4H, N(CH_{2}CH_{2})_{2});
2,96-3,38 (m, 8H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2},
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 3,86 (s, 3H, NCH_{3});
3,90-4,00 (m, 4H,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}O); 4,17-4,29
(m, 2H, CH_{2}N (CH_{2}CH_{2})_{2}O);
4,30-4,46 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}CO_{2}); 5,80
(d, 1H, J = 7,6 Hz, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3});
6,44-6,53 (m, 2H, N
(CH_{3})]-CCHCHC-[); 11,37 (s, 1H, HCl); 11,63 (s,
1H, HCl).
La afinidad de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos con el receptor ORL-1 se determinó
según se ha explicado anteriormente. En la Tabla 5 siguiente se
indica el valor para un compuesto determinado:
| Compuesto según ejemplo | Inhibición [%] de ORL-1 humano | ORL1 humano Ki [\muM] |
| 7 | 42 | 0,42 |
La afinidad de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos con el receptor \mu-opioide se
determinó según se ha descrito anteriormente. En la Tabla 6
siguiente se indica el valor para algunos compuestos
determinados:
| Compuesto según ejemplo | Inhibición [%] de ORm humano Nal | ORm humano Nal Ki [\muM] |
| 2 | 25 | * |
| 5 | 52 | 0,86 |
| 6 | 21 | 0,5 |
| 7 | 50 | * |
| 8 | 69 | 0,22 |
| 10 | 84 | 0,07 |
| * sin determinar |
La inhibición de la captación de
5-HT de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos se determinó según se ha descrito anteriormente. En la
Tabla 7 siguiente se indican los valores para algunos compuestos
determinados:
| Compuesto según ejemplo | Inhibición [%] de captación de 5-HT rata, conc. 10 |
| 1 | 77 |
| 2 | 76 |
| 3 | 30 |
| 4 | 57 |
| 5 | 39 |
| Compuesto según ejemplo | Inhibición [%] de captación de 5-HT rata, conc. 10 |
| 6 | 53 |
| 7 | 44 |
| 9 | 26 |
| 10 | 28 |
| 13 | 28 |
La inhibición de la captación de noradrenalina
de los
2,5-diaminometil-1H-pirroles
sustituidos se determinó según se ha descrito anteriormente. En la
Tabla 8 siguiente se indican los valores para algunos compuestos
determinados:
| Compuesto según ejemplo | Inhibición [%] de captación noradrenalina |
| rata, conc. 10 | |
| 1 | 63 |
| 2 | 65 |
| 5 | 91 |
| 6 | 42 |
| 7 | 52 |
| 8 | 33 |
Claims (38)
1. Medicamento que contiene como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido de fórmula general I,
donde
R^{1} representa hidrógeno; un grupo alifático
lineal o ramificado, saturado o insaturado, en cado dado como
mínimo monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido y, si es el
caso, unido mediante un grupo alquileno en caso dado como mínimo
monosustituido y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo en el anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado
como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en caso
dado como mínimo monosustituido unido mediante un grupo alquileno,
en caso dado sustituido,
R^{2} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido y, si es el caso, unido
mediante un grupo alquileno, en caso dado como mínimo
monosustituido, y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo en el anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado
como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en caso
dado como mínimo monosustituido unido mediante un grupo alquileno,
en caso dado monosustituido, o
R^{1} y R^{2} constituyen, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido, que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo adicional como miembro de anillo,
R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo
en caso dado como mínimo monosustituido; un grupo éster o un grupo
carboxilo,
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un
grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como
mínimo monosustituido, y que, si es el caso, se une mediante un
grupo alquileno, en caso dado como mínimo monosustituido, y que en
caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de
anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado como mínimo
monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado como
mínimo monosustituido unido mediante un grupo alquileno, en caso
dado como mínimo monosustituido, o
R^{4} y R^{5} constituyen junto con el átomo
de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido, que en caso dado presenta como mínimo un
heteroátomo adicional como miembro de anillo,
R^{6} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado como mínimo
monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido, y que, si es el caso, está
unido mediante un grupo alquileno, en caso dado como mínimo
monosustituido y que, en caso dado, presenta como mínimo un
heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo, en
caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo en caso dado como mínimo monosustituido unido mediante
un grupo alquileno, en caso dado como mínimo monosustituido.
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, sus
racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, o en cada caso en forma de ácidos o bases o en forma de
sales, especialmente de sales fisiológicamente tolerables, o en
cada caso en forma de solvatos, especialmente de hidratos.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
R^{1} es hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido, y en caso dado unido mediante
un grupo alquileno(C_{1-3}), en caso dado
como mínimo monosustituido, y que en caso dado presenta como mínimo
un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o heteroarilo
de cinco o seis miembros, en caso dado como mínimo monosustituido; o
un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros en caso dado
como mínimo monosustituido unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}), en caso dado
sustituido; preferentemente hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-3} saturado lineal o ramificado y en especial
un grupo metilo o etilo.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
R^{2} representa un grupo alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido y que, en caso dado, está
unido mediante un grupo alquileno(C_{1-3}),
en caso dado como mínimo monosustituido, y que en caso dado
presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo
arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado como
mínimo monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o
seis miembros en caso dado como mínimo monosustituido unido mediante
un grupo alquileno(C_{1-3}) en caso dado
sustituido; preferentemente un grupo alifático
C_{1-3} saturado, lineal o ramificado; y en
especial un grupo metilo o etilo.
4. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
R^{1} y R^{2} constituyen, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido y que, en caso dado, presenta
como mínimo un heteroátomo adicional seleccionado de entre el grupo
formado por N, O y S como miembro de anillo, preferentemente forman
junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de
anillo, un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros saturado
que, en caso dado, tiene oxígeno como otro miembro de anillo y en
particular constituyen un grupo (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{5} ó
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}
que, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de
anillo, forman un heterociclo.
5. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
R^{3} es un grupo arilo o heteroarilo de cinco
o seis miembros, no sustituido o como mínimo monosustituido; o un
grupo aril, heteroaril o alquil éster; preferentemente un grupo
fenilo en caso dado como mínimo monosustituido; o un grupo de
alquil éster de 1 a 3 carbonos, preferentemente de 1 a 2 carbonos en
la parte alquilo.
6. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes,
representan en cada caso hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido que, si es el caso, está unido
mediante un grupo alquileno(C_{1-3}), en
caso dado como mínimo monosustituido, y que en caso dado presenta
como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en caso dado como mínimo
monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en
caso dado como mínimo monosustituido, unido mediante un grupo
alquileno(C_{1-3}) en caso dado como mínimo
monosustituido; preferentemente hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-3} saturado, lineal o ramificado; y en
particular un grupo metilo o etilo.
7. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
R^{4} y R^{5} constituyen, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro de anillo, un grupo
cicloalifático de cinco, seis o siete miembros, saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido, que en caso
dado presenta como mínimo un heteroátomo adicional seleccionado de
entre el grupo formado por N, O y S como miembro de anillo,
preferentemente constituyen junto con el átomo de nitrógeno que los
porta como miembro de anillo, un grupo cicloalifático de cinco o
seis miembros saturado, que en caso dado presenta oxígeno como
miembro de anillo adicional y, en particular constituyen
conjuntamente un grupo (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{5} ó
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}
que, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro de
anillo, forman un heterociclo.
8. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
R^{6} constituye un grupo alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, en caso dado como mínimo monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, en
caso dado como mínimo monosustituido, que en caso dado está unido
mediante un grupo alquileno(C_{1-3}), en
caso dado como mínimo monosustituido, y que en caso dado presenta
como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en caso dado como mínimo
monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros en
caso dado como mínimo monosustituido, que está unido mediante un
grupo alquileno(C_{1-3}) en caso dado
sustituido; preferentemente un grupo alifático
C_{1-3} saturado, lineal o ramificado, y en
particular un grupo metilo.
9. Medicamento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, que contiene como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
seleccionado de entre el grupo formado por
[(2-metoxifenil)-(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[(2-metoxifenil)-(1-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
dimetil-[(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-o-tolilmetil]amina,
[(2-bromofenil)-(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[(4-bromofenil)-(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[(4-fluorofenil)-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)metil]dimetilamina,
[5-(dimetilaminofenilmetil)-1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil]dietilamina,
(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato
de etilo,
(1-metil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-pirrol-2-il)morfolin-4-ilacetato
de etilo,
(5-dietilaminometil-1-metil-1H-pirrol-2-il)morfolin-4-ilacetato
de etilo,
(5-dietilaminometil-1-metil-1H-pirrol-2-il)pirrolidin-1-ilacetato
de etilo,
(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato
de etilo
y
(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)pirrolidin-1-ilacetato
de etilo,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, especialmente de enantiómeros o diastereoisómeros, sus
racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente de
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, o en cada caso en forma de ácidos o bases o en forma de
sales, especialmente de sales fisiológicamente tolerables, o en cada
caso en forma de solvatos, especialmente de hidratos.
10. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para combatir el dolor.
11. Medicamento según la reivindicación 10 para
combatir dolores crónicos.
12. Medicamento según la reivindicación 10 para
combatir dolores agudos.
13. Medicamento según la reivindicación 10 para
combatir dolores neuropáticos.
14. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento del síndrome de
abstinencia.
15. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de trastornos de la
memoria.
16. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de afecciones
neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Alzheimer.
17. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de la epilepsia.
18. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para la diuresis.
19. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de trastornos
cardiovasculares.
20. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de enfermedades de
retención de líquidos.
21. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de la motilidad
intestinal (diarrea).
22. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para inhibir el reflejo de micción.
23. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de la incontinencia
urinaria.
24. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de la anorexia.
25. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento del prurito.
26. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de depresiones.
27. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para la ansiolisis.
28. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para la regulación del metabolismo
electrolítico.
29. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para influir en el sistema cardiovascular,
preferentemente para la vasodilatación de las arterias.
30. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para la regulación, especialmente
estimulación, de la ingesta.
31. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para la reducción del potencial de adicción
de opiáceos, especialmente de morfinas.
32. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para la modulación de la actividad
motora.
33. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para influir en el sistema
cardiovascular.
34. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento del tinnitus.
35. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de disfunciones sexuales,
preferentemente de la disfunción eréctil.
36. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de afecciones de las vías
respiratorias.
37. Utilización de como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido según las reivindicaciones 1-9 para
preparar un medicamento para combatir el dolor, preferentemente para
combatir dolores agudos y/o dolores crónicos y/o dolores
neuropáticos.
38. Utilización de como mínimo un
2,5-diaminometil-1H-pirrol
sustituido según las reivindicaciones 1-9 para
preparar un medicamento para el tratamiento de síndromes de
abstinencia, trastornos de la memoria, afecciones
neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Alzheimer,
epilepsia, trastornos cardiovasculares, enfermedades de retención de
líquidos, motilidad intestinal (diarrea), incontinencia urinaria,
anorexia, tinnitus, prurito, depresiones, disfunciones sexuales,
preferentemente disfunciones eréctiles, afecciones de las vías
respiratorias, o para la ansiolisis, para la diuresis, para inhibir
el reflejo de micción, para la regulación, preferentemente
estimulación, de la ingesta, para la reducción del potencial de
adicción de opiáceos, preferentemente de la morfina, para la
modulación de la actividad motora, o para influir en el sistema
cardiovascular, preferentemente para la vasodilatación de las
arterias.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE10261130 | 2002-12-20 | ||
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