ES2270171T3 - Polimeros tribloques para la administracion de un agente o de un medicamento a base de nanosferas. - Google Patents
Polimeros tribloques para la administracion de un agente o de un medicamento a base de nanosferas. Download PDFInfo
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Abstract
Un copolímero de tribloque que tiene estructura A-B-A donde cada bloque terminal A es un bloque terminal de polímero hidrosoluble, hidrófilo y no-tóxico; y el bloque central B es un oligómero de poliarilato con unidades iguales o diferentes que se repiten que tienen la estructura: donde Z es entre 2 y aproximadamente 20, R1 es CH=CH ó (CH2)n donde n es de 0 a 18, inclusive; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilaarilo y alquilo lineales y ramificados y grupos que contienen hasta 18 átomos de carbono; y R se selecciona del grupo que consiste en un enlace y grupos alquilo y alquilarilo lineales o ramificado y que contiene hasta 18 átomos de carbono.
Description
Polímeros tribloques para la administración de
un agente o de un medicamento a base de nanosferas.
Una prometedora vía para tratamiento de
enfermedades tanto adquiridas como genéticas es la basada en terapia
génica, es decir, la transfección de un material genético adecuado a
células objetivo a través de un vector cuyas características están
actualmente bien definidas. Por ejemplo, para permitir tanto la
administración intravascular como la absorción por las células, el
tamaño del vehículo está limitado a aproximadamente 150 nm. Pueden
tener lugar dos mecanismos de absorción: es posible una fusión del
vector con la membrana celular que permita una liberación directa
del material al espacio intracelular pero menos probable que la
fagocitosis del vector por la célula. En este último caso, el vector
tiene que librarse del endosoma y liberar el material al medio
intracelular antes de ser atrapado y degradado dentro de un
lisosoma. Sin embargo, en los dos casos, el vector tiene que ser
no-citotóxico y biodegradable proporcionando al
mismo tiempo una protección del material genético todo a lo largo
del camino de la transfección.
Aunque las características del vector están bien
definidas, la terapia génica está aún limitada por la ausencia de
vectores eficaces e inocuos. Los vectores virales son eficaces y
capaces de insertar dirigidamente un amplio abanico de células.
Pueden sufrir, sin embargo, dos inconvenientes: inmunogenicidad y
mutagenicidad potencial. Los mismos problemas se tienen para
proteoliposomas utilizados para la encapsulación mediada por
proteínas de un genoma viral sometido a ingeniería genética. Los
vectores sintéticos, no virales, ofrecen una alternativa atractiva a
vectores virales pero son, con mucho, menos eficaces en cuanto a su
capacidad de transfectar células que los vectores virales.
Actualmente, una oportunidad muy interesante en
el campo de materiales biológicos es la preparación de vehículos
apropiados para fármacos o material genético. Debido a su capacidad
para proteger el material encapsulado frente a degradación
enzimática por ejemplo, las cápsulas aparecen como los vehículos más
adecuados. Las nanocápsulas, es decir, vehículos con un tamaño del
orden de subnanómetros son las deseables para administración
intravascular. Para este propósito, los recientes avances en química
supramolecular permiten diseñar materiales de características
superiores.
En vista de las dificultades establecidas
anteriormente, la encapsulación aparece como la técnica más
interesante para la preparación de vehículos de genes. Actualmente,
se utilizan liposomas para atrapar ácidos nucleicos, pero aún tienen
lugar interacciones electrostáticas entre los lípidos y la membrana
celular o el ADN, que limitan la eficacia de la transfección.
Adicionalmente, la pobre estabilidad de liposomas en el tiempo y su
inmunogenicidad conduce a su rápida desaparición de la corriente
sanguínea.
Es de particular interés la
auto-estructuración de copolímeros de bloque.
Análogamente a las moléculas de lípido de bajo peso molecular o
moléculas de compuesto tensioactivo, los copolímeros de bloque
anfífilos consisten en al menos dos partes, una porción hidrófila y
un bloque hidrófobo. Estos polímeros de bloque anfífilos, dirigidos
por su hidrofobicidad, se auto-estructuran en
solución acuosa. A altas concentraciones, forman fases cristalinas
líquidas laminares, mientras que, en solución acuosa diluida, forman
superestructuras de varias formas como micelas o estructuras
vesiculares.
Estas moléculas de copolímero de bloque han de
considerarse como análogos de lípidos o compuestos tensioactivos.
Sin embargo, debido a su dinámica más lenta y su peso molecular más
elevado, se ha visto que su auto-estructuración
conduce a superestructuras mucho más estables. Además, los
liposomas, por ejemplo, bicapas de lípidos cerradas esféricamente,
son reconocidos rápidamente por el sistema inmune y eliminados de la
corriente sanguínea. Debido a la amplia variedad de la química de
copolímeros de bloque, se puede preparar un material enteramente
sintético para evitar cualquier reacción inmunogénica.
Un copolímero de bloque anfífilo neutro adecuado
forma espontáneamente estructuras de esferas huecas bien definidas
de tamaño de nanómetros en solución acuosa diluida. Estas
estructuras se pueden considerar como los análogos de alto peso
molecular de moléculas de lípidos o compuestos tensioactivos. Sin
embargo debido a su lenta dinámica, forman superestructuras mucho
más estables que los liposomas convencionales.
Aunque es bien conocido que copolímeros de
bloque adecuados pueden formar nanocápsulas, son pocos los diseñados
para auto-estructurarse como estructuras de esferas
huecas en solución acuosa diluida. Solo ha sido señalado un ejemplo
de agregación espontánea de un copolímero de bloque anfífilo para
una poli
(metiloxazolina)-bloque-(poli(dimetilsiloxano)-bloque-poli(metiloxazolina),
polímero tribloque PMOXA-PDMS-PMOXA.
La inyección combinada con técnicas de extrusión conduce a la
formación de vesículas cuyo tamaño puede controlarse entre 50 y 500
nm. Sin embargo, se mantiene la necesidad de tener vesículas de
copolímero de tribloque biodegradable
no-citotóxico.
Se ha descubierto que complejos de ADN formados
con copolímeros de tribloque ABA anfífilos obtenidos a partir de
bloques no-citotóxicos y biodegradables, muestran
una capacidad incrementada para transfección a células mediada
espontáneamente. Ha sido determinado ahora que la
auto-estructuración resultante es aún
no-citotóxica y es útil también para suministro
controlado de fármacos.
Según esto, se describe una nueva familia de
copolímeros de tribloque que tiene una combinación nueva y sin
precedentes de propiedades. Los copolímeros se preparan enteramente
a partir de bloques de estructura no-tóxicos y
biocompatibles.
Los copolímeros de tribloque derivan de bloques
terminales de polímeros no-tóxicos, hidrófilos,
hidrosolubles y un oligómero de poliarilato de bloque central
hidrófobo de un diácido alifático u aromático
no-tóxico, biocompatible y un derivado de un
difenol derivado de tirosina. Según esto, de acuerdo con un aspecto
de la presente invención, se proporcionan copolímeros tribloque de
poliarilato que tienen una estructura
A-B-A donde cada bloque terminal A
es un bloque terminal de polímero hidrosoluble, hidrófilo y
no-tóxico; y el bloque central B es un oligómero de
poliarilato con unidades iguales o diferentes que se repiten que
tienen la estructura de la Fórmula I:
donde Z es 2 a aproximadamente 20,
y preferiblemente aproximadamente 10, R_{1} es CH=CH ó
(CH_{2})_{n} donde n es de 0 a 18, inclusive; R_{2} se
selecciona entre hidrógeno y grupos alquilarilo y alquilo lineal y
ramificado que contienen hasta 18 átomos de carbono; y R se
selecciona entre un enlace y grupos alquilarilo y alquilo lineal o
ramificado que contienen hasta 18 átomos de carbono. Uno o más entre
R, R1 y R2 pueden contener opcionalmente una unión
éter.
Los bloques terminales son, preferiblemente,
poli(óxidos de alquileno) que tienen la estructura de la Fórmula
II:
(II)R_{3}-[(CH_{2})_{a}CHR_{3}-O-]_{m}
-
donde m para cada A se selecciona
independientemente para proporcionar un peso molecular para cada A
entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 15.000 y R_{3} para
cada A y en cada A se selecciona, independientemente, entre
hidrógeno y grupos alquilo inferior que contienen de uno a cuatro
átomos de
carbono.
Los copolímeros de tribloque se
auto-estructuran espontáneamente para formar
nanosferas huecas, bidegradables, con diámetros que varían entre un
diámetro de aproximadamente 5 a 200 nanómetros con una
inesperadamente baja "concentración de agregación crítica"
(CAC) de 0,26 milimoles/litro. Por tanto, según otro aspecto de la
presente invención, también se proporcionan nanosferas de los
copolímeros de tribloque de la presente invención, preferiblemente
en un tamaño de 5 a 200 nanómeros (diámetro). La concentración de
agregación crítica (CAC) de solo 0,26 milimoles/litro significa que
las nanosferas de polímero auto-estructuradas
permanecen estables incluso a muy alta dilución. Según esto, estas
nanosferas es de esperar que sean útiles para administración de
fármacos y otras substancias activas a muy baja concentración.
En particular, las nanosferas de polímero de la
presente invención, por ser huecas, pueden utilizarse para
encapsular fármacos, materiales genéticos (ARN, ADN,
oligonucleotidos antisentido), u otros ingredientes activos tales
como agentes de contraste, es decir, esencialmente cualquier agente
farmacéutico o biológico útil en el sentido más amplio, y
proporcionar medios para liberación prolongada de los materiales
encapsulados. Por lo tanto, según otro aspecto aún de la presente
invención, se proporcionan nanosferas de los polímeros de la
presente invención en los que se encapsula un agente para ser
administrado a un paciente que lo necesita. Aún otro aspecto de la
invención proporciona composiciones para administrar un agente
activo a un paciente que lo necesita que contiene un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de nanosferas que
encapsulan el agente con el copolímero de tribloque de la presente
invención.
Modos de realización preferidos de este aspecto
de la invención proporcionan compuestos biológica o
farmacéuticamente activos, encapsulados en nanosferas, donde las
nanosferas de compuesto activo están presentes en cantidad
suficiente para una administración eficaz localizada específicamente
o sistémica. El vehículo puede consistir en una solución acuosa en
que las nanosferas están suspendidas, o una matriz polimérica de
suministro de fármaco. Este aspecto de la presente invención incluye
modos de realización en que las nanosferas polímeras de la presente
invención funcionan como un "reservorio" para agentes activos
dentro de un dispositivo de liberación controlada basado en una
matriz polimérica (tal como un hidrogel o cualquiera de los otros
tipos de sistema de liberación controlada polimérica como está
descrito por P. Sinko y J. Kohn ("Sistemas poliméricos de
suministro de fármacos: una revisión", en Polymeric Delivery
Systems: Properties and Applications (M.A. El Nokaly, D.M. Piatt
y B. A. Charpentier, eds), ACS Symposium Series, Vol. 520, 1993,
American Chemical Society, Washington, D.C.
18-41).
Dada la utilidad de las nanosferas polímeras de
la presente invención, según otro aspecto aún de la presente
invención, se proporcionan métodos para administración localizada
específicamente o sistémica por suministrrar a un paciente que lo
necesita de una cantidad eficaz de un compuesto activo encapsulado
por las nanosferas del polímero de la presente invención.
Los vectores plasmidio para transfección de
células encapsuladas por las nanosferas de la presente invención son
de un tamaño adecuado para suministro de genes. Por lo tanto, según
otro aspecto de la presente invención, se proporciona una
composición para administración de genes, que consiste en una
solución o suspensión farmacéuticamente aceptable de vectores
plasmidio encapsulados en nanosferas que contienen el gen que se va
a administrar, donde las citadas nanosferas se forman del copolímero
de tribloque de la presente invención. Otro aspecto de la presente
invención proporciona métodos de administración de genes, donde se
pone en contacto la célula que se va a transfectar con una
composición de administración de genes según la presente
invención.
Aunque determinadas propiedades de las
anteriormente señaladas son individualmente bien conocidas de
técnicas anteriores, la combinación de propiedades dentro de una
única composición es nueva y representa un avance tecnológico
significativo que tiene una amplia utilidad en los campos de
administración de fármacos y genes y la liberación controlada (o
prolongada) de agentes activos. Concretamente, la familia de
copolímeros de tribloque aquí descritos tiene al menos tres
ventajas importantes que los distinguen sobre otros copolímeros de
tribloque.
1. La familia de los copolímeros de tribloque es
reabsorbible por completo después de ser introducidos en un
paciente. Cuando las composiciones derivan exclusivamente de bloques
de estructura no tóxicos, los copolímeros de tribloque mismos así
como sus esperados productos de degradación in vivo son
no-citotóxicos y biocompati-
bles.
bles.
2. La familia de copolímeros de tribloque se
auto-estucturan para formar nanosferas huecas con la
concentración de agregación crítica (CAC) antes mencionada y
permanecen estables incluso a muy alta dilución.
3. La familia de copolímeros de tribloque
proporciona una amplia gama de parámetros estructurales que puede
variarse por los especialistas en síntesis orgánica para derivar
copolímeros de tribloque estrechamente relacionados entre sí en
estructura química global, permitiendo al mismo tiempo el diseño de
propiedades clave (tal como la velocidad de bioresorción, las
características físicas de las nanosferas formadas, y los perfiles
de liberación obtenidos para los "activos" encapsulados).
Se puede obtener una valoración más completa de
la invención y de las muchas otras ventajas intentadas por
referencia a la siguiente descripción detallada de los modos de
realización preferidos y reivindicaciones, que describen los
principios de la invención y los mejores modos que se contemplan
actualmente para llevarla a cabo.
La Figura 1 es una micrografía electrónica de
transmisión de crio-fractura de la
auto-estructuración de nanosferas de un copolímero
de tribloque PEG-(oligo(suberato de DTO)-PEG
de la presente invención.
La Figura 2 es un diagrama de Zimm de dispersión
luminosa estática de las nanosferas de la Figura 1 en solución
acuosa diluida.
La Figura 3 es un diagrama de Zimm de dispersión
luminosa dinámica de las nanosferas de la Figura 1 en solución
acuosa diluida.
La Figura 4 es una micrografía electrónica de
citotransmisión de la nanosfera de la Figura 1 después de la
auto-estructuración en solución acuosa diluida;
y
La Figura 5 representa la actividad metabólica
de las células expuestas a las nanosferas de la Figura 1 preparadas
en PBS.
El polímero de la presente invención es un
copolímero de tribloque tipo A-B-A.
Los bloques terminales A son de polímero hidrosoluble, hidrófilo y
no-tóxico, seleccionado preferiblemente entre
poli(óxidos de alquileno), y el oligómero de bloque central B es un
bloque central de poliarilato copolimerizado a partir de difenol
derivado de tirosina y un diácido, enlazados por una unión éster
entre el grupo hidroxilo fenólico del difenol derivado de tirosina y
el grupo ácido carboxílico del diácido.
Entre los bloques terminales poli(óxidos de
alquileno) más preferidos están polietilen glicol, polipropilen
glicol, polibutilen glicol, polímeros Pluronic, y similares. Los
polietilen glicoles son los preferidos.
Los bloques centrales de oligómeros de
poliarilato de la presente invención se preparan por condensación
de un diácido con un difenol según el método descrito por la patente
estadounidense No. 5,216.115, en el que se hacen reaccionar los
compuestos de difenol con ácidos dicarboxílicos alifáticos o
aromáticos en una poliesterificación directa mediada por
carbodiimida utilizando p-toluen sulfonato de
4-(dimetil-amino)-piridinio (DPTS)
como catalizador. La descripción de la Patente estadounidense No.
5,216.115 a este respecto se incorpora aquí como referencia. Se
seleccionan bis-diácidos como bloques centrales de
oligómero de poliarilato para dejar que los bloques terminales A se
copulen a cada terminal del oligómero.
Los compuestos difenol son los monómeros de
difenol derivados de tirosina de las patentes estadounidenses Nos.
5.587.507 y 5.670.602, cuyas descripciones se incorporan también
aquí como referencia. Los poliarilatos se preparan utilizando
monómeros de difenol derivados de tirosina que tienen la estructura
de la Fórmula III:
donde R1 y R2 son iguales a como se
han descrito antes en relación con la Fórmula
I.
Los monómeros de difenol preferidos son ácidos
desaminotirosil-tirosina carboxílicos y ésteres de
los mismos, donde R_{1} es -CH_{2}-CH_{2}-,
que se citan como ésteres de DT. Para los propósitos de la presente
invención, el éster etílico (R_{2}=etilo) se cita como DTE, el
éster bencílico (R_{2} = bencilo) como DTBn, etc. Ambas patentes
describen métodos por los que se pueden prepara los monómeros. Para
los propósitos de la presente invención, el ácido carboxílico libre
de desaminotirosil-tirosina (R2 = hidrógeno) se cita
como DT.
No se pueden polimerizar los oligómeros de
poliarilato que tienen grupos ácido carboxílico libres laterales de
los correspondientes difenoles con grupos ácido carboxílico libres
laterales sin reacción cruzada de los grupos ácido carboxílico
libres con el co-monómero. Según esto, los
oligómeros de poliarilato que son homopolímeros o copolímeros de
monómeros de difenilo éster bencílico tales como DTBn se pueden
convertir en los correspondientes homopolímeros y copolímeros de
ácido carboxílico libre a través de la separación selectiva de los
grupos bencilo por el método de hidrogenolisis catalizada por
paladio, descrito por la Patente estadounidense No. 6.120.491
copendiente y de propiedad común. La descripción de esta patente se
incorpora aquí como referencia. La hidrogenolisis catalítica es
necesaria porque la labilidad del esqueleto del polímero impide el
empleo de técnicas de hidrólisis más drásticas.
Los polímeros que contienen yodo y bromo son
radio-opacos. Estos polímeros y sus métodos de
preparación están descritos en la Patente No. 6.475.577. La
descripción de esta patente se incorpora aquí como referencia. Los
polímeros radio-opacos incluyen unidades
estructurales que se repiten en las que uno o más hidrógenos del
anillo aromático, un carbono del alquileno, o ambos, se reemplazan
con un átomo de yodo o bromo. Los copolímeros de tribloque de la
presente invención se pueden sustituir asimismo por yodo y bromo.
Los copolímeros según la presente invención que comprenden las
unidades estructurales repetidas de la Fórmula I son
radio-opacos cuando se copolimerizan con monómeros
radio-opacos de manera que los copolímeros contienen
también unidades estructurales radio-opacas que se
repiten. preferiblemente uno o más de los bloques A o B en que uno o
más hidrógenos del anillo aromático, un carbono del alquileno, o
ambos, han sido reemplazados por un átomo de yodo o bromo.
Los ácidos dicarboxílicos de oligómero de
poliarilato tienen la estructura de la Fórmula IV:
(IV)HOOC-R-COOH
donde R es tal como se ha descrito
antes con respecto a la Fórmula I, y preferiblemente contiene hasta
12 átomos de carbono. R se selecciona preferiblemente de manera que
los ácidos dicarboxílicos empleados como materiales de partida seann
metabolitos importantes que se encuentran en la naturaleza o
compuestos altamente biocompatibles. Los ácidos dicarboxílicos de la
Fórmula IV preferidos incluyen, por tanto, los ácidos
dicarboxílicos intermedios del trayecto de respiración celular
conocido como ciclo de Krebs. Estos ácidos dicarboxílicos incluyen
ácido alfa-cetoglutárico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido málico y ácido oxalacético, para los que R es
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-,
CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH=,
-CH_{2}-CH(-OH)- y
-CH_{2}-C(=O)-,
respectivamente.
Otro ácido dicarboxílico preferido que se
encuentra en la naturaleza es el ácido adípico
(R_{4}=(-CH_{2}-)_{4}), que se encuentra en el jugo de
remolacha. Otros ácidos dicarboxílicos biocompatibles preferidos
incluyen ácido oxálico (sin R_{4}), ácido malónico (R_{4} =
-CH_{2}-), ácido glutárico (R_{4} = (CH_{2}-)_{3} , ácido
pimélico (R_{4} = (CH_{2})_{5}, ácido subérico (R_{4}
= (-CH_{2}-)_{6} y ácido azelaico (R4 = (-CH_{2}-)_{7.} En
otras palabras, entre los ácidos dicarboxílicos adecuados para uso
en la presente invención están los compuestos en los que R_{4}
representa (-CH_{2}-)_{z} donde z es un entero entre 0 y 12
inclusive. Una clase preferida de ácidos dicarboxílicos altamente
biocompatibles son los
bis(p-carboxifenoxi)alcanos tales como
bis(p-carboxifenoxi)propano.
Los oligómeros de poliarilato preferidos tienen
pesos moleculares de media de pesos entre aproximadamente 1000 y
50.000 daltons, preferiblemente entre aproximadamente 3.000 y 25.000
daltons, y más preferiblemente entre aproximadamente 5.000 y 15.000
daltons. Los pesos moleculares se calculan por cromatografía de
permeación de gel con respecto a patrón poliestireno en
tetrahidrofurano sin posterior corrección. Los copolímeros de
tribloque tienen así pesos moleculares de media de pesos entre
aproximadamente 2.500 y 75.000 daltons, preferiblemente entre
aproximadamente 5.000 y 50.000 daltons, y más preferiblemente entre
aproximadamente 10.000 y 25.000.
Los copolímeros de tribloque se preparan por la
reacción de un éter monoalquílico de poli(óxido de alquileno) no
funcionalizado con un exceso de ácido dicarboxílico (mediada por un
agente de copulación tal como diciclohexil carbodiimida). El
siguiente es un ejemplo específico de este diseño general, que
ilustra la síntesis de PEG-oligo-(suberato de
DTO)-PEG:
Los pesos moleculares de los copolímeros de
tribloque se pueden controlar o bien por limitación del tiempo de
reacción o las relaciones de los componentes. Los pesos moleculares
se pueden controlar también por la cantidad del reactivo de
copulación carbodiimida que se utiliza.
Los copolímeros de tribloque se degradan por
hidrólisis a los materiales de partida originales, es decir, los
difenoles derivados de tirosina, los ácidos dicarboxílicos y los
bloques terminales de polímero no tóxicos, hidrófilos, hidrosolubles
y no-tóxicos. Los copolímeros de la invención son
muy hidrófilos, lo que es ventajoso para sistemas de administración
de fármaco en nanosferas. Sin embargo, el equilibrio
hidrófilo:hidrófobo de los copolímeros puede variar de varias
maneras. Se puede cambiar el éster de la cadena lateral del difenol
con grupos éster de cadena más larga que incrementan la
hidrofobicidad. Aumentando el peso molecular de los bloques
terminales A, por ejemplo, por incremento del número de carbonos en
el grupo alquileno de un poli(óxido de alquileno) aumentará también
la hidrofobicidad. Cambiando el ácido dicarboxílico cambiará también
el equilibrio hidrófilo:hidrófobo.
Los copolímeros de tribloque de la presente
invención forman estructuras vesiculares en soluciones acuosas
diluidas en el intervalo de 5-200 nm (diámetro). Las
estructuras preferidas tienen diámetros entre 50 y 150 nm. Por
ejemplo, el copolímero de tribloque poli(etilen
glicol)-bloque-oligo-(suberato de
DTO)-bloque-poli(etilen
glicol), es decir, copolímero de tribloque
PEG-oligo-(suberato de DTO)-PEG,
forma estructuras vesiculares en solución acuosa diluida que tiene
un diámetro de aproximadamente un intervalo de 100 nm. Las vesículas
se caracterizan por técnicas convencionales, es decir dispersión
luminosa.
Los copolímeros de tribloque se pueden utilizar
por lo tanto para conformarse en sistemas de administración de
fármacos y genes en nanosferas. La síntesis de un copolímero de
tribloque formado por bloques de estructura
no-citotóxicos y biodegradables y capaces de formar
nanoesferas (vesículas huecas) por un proceso de
auto-estructuración es importante para utilizarlo en
muchas aplicaciones biomédicas que incluyen, sin que quede limitado
solo a ello su empleo como vehículo para fármacos o materiales
genéticos. Está bien establecido que la
auto-estructuración de moléculas anfífilas depende
de varias propiedades correlacionadas del material subyacente, es
decir, su estructura química, arquitectura o peso molecular. Sin
embargo, suponiendo que la fuerza que dirige la
auto-estructuración está principalmente gobernada
por interacciones hidrófobas, el diseño de un copolímero de bloque
de auto-estructuración depende inherentemente de su
peso molecular y equilibrio hidrófobo a hidrófilo. La
auto-estructuración de los copolímeros de tribloque
en solución acuosa diluida se induce utilizando inyecciones
convencionales combinadas con técnicas de extrusión. Los productos
activos se encapsulan por formación de las nanosferas en soluciones
o suspensiones del producto que se encapsula.
La presente invención por tanto incluye también
sistemas de administración inyectables para compuestos biológica y
farmacéuticamente activos formados por encapsulación del compuesto
activo con el polímero en una solución adecuada para inyección. El
sistema de suministro y su método de preparación son particularmente
adecuados para utilizarlos con compuestos activos tales como
proteínas farmacológicamente activas, péptidos, vacunas y genes, y
similares, así como con otras pequeñas moléculas farmacológicamente
activas y agentes de contraste.
Las nanosferas que encapsulan un agente para ser
administrado pueden estar dispersas como "reservorio" del
agente dentro de la matriz polimérica de un dispositivo de
liberación controlada. La matriz polimérica huésped puede ser un
hidrogel u otro polímero bioerosionable. Estas dispersiones podrán
tener utilidad, por ejemplo, como depósitos de agente activo en
dispositivos de administración transdérmica de fármacos.
Los sistemas de administración de la presente
invención son adecuados para aplicaciones donde se desea una
administración localizada, así como en aquellas situaciones donde se
desea administración sistémica. Las dosis terapéuticamente eficaces
se pueden determinar por métodos in vivo o in vitro.
Para cada compuesto particular de la presente invención, se pueden
hacer determinaciones individuales para determinar las dosis óptima
requerida. El intervalo de dosis terapéuticamente eficaces estará
influenciado por la vía de administración, los objetivos
terapéuticos y el estado del paciente. Para las diversas vías de
administración, se debe determinar la eficacia de la absorción
individualmente para cada compuesto activo por métodos bien
conocidos en farmacología. Según esto, puede ser necesario para el
médico valorar la dosificación y modificar la vía de administración
según se requiera para obtener un efecto terapéutico óptimo. La
determinación de niveles de dosificación eficaces, es decir los
niveles de dosificación necesarios para alcanzar el resultado
deseado, entrará dentro del ámbito del especialista. Típicamente,
se comienzan las aplicaciones del compuesto con los niveles más
bajos, y se van incrementando los niveles de dosificación hasta
alcanzar el efecto deseado. La velocidad de liberación del compuesto
activo de las formulaciones de esta invención se harán variar
también y su variación entra dentro de la práctica de rutina del
especialista para determinar un perfil ventajoso, dependiendo del
estado terapéutico a tratar.
Una dosificación típica puede variar de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100
mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,10 mg/kg a
aproximadamente 20 mg/kg. Los compuestos de esta invención se pueden
administrar, con ventaja, varias veces diariamente, y pueden ser
útiles también otros regímenes de dosificación.
Las composiciones se pueden administrar
subcutáneamente, intramuscularmente, colónicamente, rectalmente,
nasalmente, oralmente e intraperitonealmente, empleando una
diversidad de formas de dosificación tales como supositorios,
píldoras o pequeños cilindros implantados, aerosoles, formulaciones
de dosificación oral y formulaciones tópicas, tales como pomadas,
gotas y apósitos transdérmicos.
En el campo farmacéutico, son bien conocidos
vehículos farmacéuticos aceptables para uso terapéutico, y están
descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical
Science, Mac Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Estos
materiales son inocuos para quien los recibe a las dosis y
concentraciones empleadas, e incluyen diluyentes, solubilizantes,
lubricantes, agentes de suspensión, materiales de encapsulación,
disolventes, espesantes, dispersantes, tampones tales como fosfato,
citrato, acetato y otras sales de ácido orgánico,
anti-oxidantes tales como ácido ascórbico,
conservantes, péptidos de bajo peso molecular (menos de
aproximadamente 10 radicales) tales como poliarginina, proteínas
tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas, polímeros
hidrófilos tales como poli(vinilpirrolindinona), amino ácidos
tales como glicocola, ácido glutámico, ácido aspárico o arginina,
monosacáridos, disacáridos, y otros hidratos de carbono que incluyen
celulosa o sus derivados, glucosa, manosa, o dextrinas, agentes
quelantes tales como EDTA, alcoholes azúcar tales como manita o
sorbita, contra-iones tales como sodio y/o
compuestos tensioactivos no-iónicos tales como
Tween, Pluronics o PEG.
Las combinaciones
polímero-fármaco de esta invención se pueden
preparar para almacenamiento bajo condiciones adecuadas para la
conservación de la actividad del fármaco así como el mantenimiento
de la integridad de los polímeros, y son típicamente adecuadas para
almacenar a temperatura ambiente o temperaturas de refrigeración.
La esterilidad se puede conseguir fácilmente por métodos
convencionales.
La transfección de genes se lleva a cabo
poniendo en contacto las células que se han de transfectar con
suspensiones o soluciones tamponadas de vectores plasmidio
encapsulados por los polímeros de la presente invención. Los medios
por los cuales se preparan los vectores plasmidio y la transfección
de genes que se realiza eso por otra parte bien conocidos por los
especialistas en estas técnicas y no requieren descripción.
Los siguientes ejemplos
no-limitativos que se dan a continuación ilustran
ciertos aspectos de la invención. Todas las partes y porcentajes se
dan en peso a menos que se señale de otra manera y todas las
temperaturas son en grados Celsius. Los ácidos dicarboxílicos
y los demás reactivos se compraron en la forma pura y se utilizaron
tal como se recibieron. Los disolventes fueron de "calidad para
cromatografía HPLC". Los monómeros difenólicos (por ejemplo, los
ésteres de desamino tirosil-tirosina) se prepararon
según el procedimiento proporcionado en el Ejemplo I de la patente
estadounidense No. 5.099.060. Aunque este procedimiento se refiere
específicamente a DTH, los monómeros que tienen ésteres distintos
al éster de hexilo se pueden preparar fácilmente por el mismo
procedimiento básico. El catalizador DPTS se preparó como describe
Moore y col. en Macromol. 23 (I), 65-70
(1990).
Productos químicos: se preparó éster
octílico de desamino tirosil tirosina (DTO) mediante procedimientos
conocidos. El cloruro de metileno (calidad de HPLC),
2-propanol y metanol se obtuvieron de Fischer
Scientific, Pittsburg, PA y se utilizaron sin purificación. El ácido
subérico, la 4-dimetilaminopiridina, ácido
4-toluensulfónico y éster monometílico de
poli(etilen glicol) (peso molecular Mw de 200 g 1 mol) se
adquirieron en Aldrich Chemical Co, Milwaukee, WL, y se utilizaron
sin purificación. La diisopropilcarbodiimida se adquirió de Tanabe
Chemicals.
Procedimiento de síntesis: En un matraz
de fondo redondo de 100 ml de capacidad se colocaron 2,21 g (0,005
moles) de éster octílico de desamino-tirosil
tirosina (DTO), 0,96 g (0,0055 moles) de ácido subérico, 0,59 g
(0,002 moles) de p-tolen sulfato de
4-dimetilaminopiridinio y 25 ml de cloruro de
metileno y se agitó a 293 k. A la suspensión agitada se añadió 1,8 g
(0,014 moles) de diisopropilcarbodiimida y se continuó la agitación.
Al cabo de 1 hora se sacó una parte alícuota y se analizó por GPC
(cromatografía de penetración de gel) que dio un Mn (peso molecular
de media de número) de 7,03 kg mol^{-1} y un Mw (peso molecular de
media de pesos) de 14,9 kg mol^{-1} (equivalente de poliestireno).
Se añadió entonces a la mezcla de reacción 1,1 g de éter
monometílico de poli(etilen glicol) (Mw de 2000 kgmol^{-1})
y 0,4 g de diisopropilcarbodiimida. Después de 2 h, la mezcla de
reacción se filtró utilizando un embudo de vidrio sinterizado y el
filtrado se concentró a un volumen de 10 ml y después se hizo
precipitar con 2-propanol. El precipitado se secó,
se redisolvió en 10 ml de cloruro de metileno y se hizo precipitar
con 50 ml de metanol. El precipitado se aisló por centrifugación, se
lavó con 20 ml de metanol y después se secó al vacío a temperatura
ambiente. El producto se caracterizó por cromatografía GPC (Mw y
Mn), RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
6,98-7,20 ppm (Ar-H), 5,98 (d, NH),
4,86 (d, CH de tirosina), 4,08 (m, OCH_{2} de DTO), 3,65
(CH_{2}CH_{2} de PEG), 3,38 (s, OCH_{3} de PEG), y análisis
elemental.
Preparación de vesículas: La
auto-estructuración del polímero se indujo
utilizando inyección convencional combinada con técnicas de
extrusión. Se disolvieron 10 mg del polímero en 0,2 ml de THF en un
vial de centelleo. Esta solución se añadió gota a gota a 5 ml de
agua Nanopure bajo agitación suave. La dispersión turbia resultante
se filtró secuencialmente a través de filtros de jeringa de nylon de
0,45, 0,22 y 0,1 micrómetros. El filtrado de la extrusión final se
utilizó para todas las caracterizaciones subsiguientes.
Microscopia electrónica de transmisión de
crio-fractura: Una gota de la dispersión de
vesículas se congeló rápidamente en propano líquido enfriado a 123K
con nitrógeno líquido. La muestra se crio-fracturó
entonces a una forma de replica platino/carbono (Unidad de
Crio-fractura de Alto Vacío, Balzers Union Limited,
FL-9496, Principado de Lichtenstein). Las replicas
resultantes se recogieron subsiguientemente en rejillas de cobre de
200 mallas para ser analizados por microscopía electrónica de
transmisión en un microscopio electrónico de transmisión
JEM-100CXII que funciona a 80 kV (JEOL LTD, Tokio,
Japón).
Dispersión luminosa dinámica: Se calcula
con un medidor de partículas submicra (PSS Nicomp, Sistemas de
medida de partículas, Santa Bárbara, California, EEUU) la función
de autocorrelación de intensidad de fotón g^{2}(t). Las
muestras se prepararon por filtración las soluciones a través de
membranas Millipore de 0,45 m a celdillas de borosilicato de 6*50
mm. Los experimentos se llevaron a cabo a 303K. Los datos de DLS se
trataron por un análisis Cumulant.
Ensayo de citotoxicidad celular: Se
mantuvieron y trataron células URM-106 con
diferentes concentraciones de vesículas (como se especifica
después). Al cabo de 4 horas en la incubadora, se determinó la
citotoxicidad de las vesículas por ensayo MTS. Este ensayo se
compone de soluciones de un nuevo compuesto de tetrazolio
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxi-fenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio,
sal interna; MTS y un reactivo de copulación de electrones
(metosulfato de fenazina) PMS. El MTS es bioreducido por células en
un formazano que es soluble en medio de cultivo de tejidos.
Brevemente, las células se sembraron en placas de 24 pocillos a una
densidad de 50.000 células por pocillo. Después de 24 horas, el
medio de cultivo se reemplazó por 400 ml de DMEM que contenía
varias concentraciones de vesículas poliméricas (2 mg/ml, 1 mg/ml,
0,5 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,1 mg/ml) y las células se
incubaron durante 4 horas a 37°C. Después, se añadió un reactivo en
solución acuosa Cell Titer 96 (Promega, Madison, WI) a cada pocillo
y se incubó durante otras 2 horas. Se pasaron 80 l de esta solución
a microplaca de 96 pocillos y se determinó la adsorbancia
utilizando un lector de adsorbancia de placa (PowerWave X,
Bio-Tek Instruments, Inc., Highland Park, VE) a 490
nm.
La Figura 1 es una micrografía electrónica de
transmisión obtenida después de crio-fractura de la
auto-estructuración resultante. A partir de la
micrografía electrónica, la auto-estructuración del
copolímero de tribloque PEG-oligo-(suberato de
DTO)-PEG parece conducir a estructuras esféricas de
100 nm de tamaño. La distribución de tamaños aparece bastante
amplia. Sin embargo, siendo las condiciones de preparación de la
muestra de crio-fractura algo destructivas, parte de
las partículas pueden haber sido destruidas o enterradas en la
matriz del replicado durante el proceso de
crio-fractura.
\newpage
Con el fin de conseguir una estimación apropiada
y fiable del tamaño de estas partículas esféricas, se ha realizado
dispersión de luz estática. La Figura 2 representa un diagrama de
Zimm típico sobre el cual, por razones de claridad, solo se han
representado los valores extrapolados a ángulo de dispersión cero de
la intensidad dispersada inversa. En este perfil de concentraciones,
se pueden observar dos regímenes, por debajo y por encima de una
concentración de polímero de 4 microgramos por ml. La disminución de
la intensidad dispersada a baja concentración es la huella digital
de una concentración de agregación crítica, CAC. Esto no es
sorprendente ya que la auto-estructuración de
moléculas anfífilas es un proceso reversible que conduce, por
ejemplo, a la desintegración de nanoestructuras al diluir.
Suponiendo un modelo próximo a asociación, por encima de 4
microgramos por ml, estructuras esféricas solitarias nadan en la
solución. Por debajo de esta concentración, las partículas
auto-estructuradas comienzan a desintegrarse en
moléculas de copolímero de tribloque
PEG-oligo-(suberato de DTO)-PEG. Por
tanto, los dos objetos, las nanopartículas y las macromoléculas que
forman partículas individuales coexisten en la solución acuosa.
De estos resultados, la concentración de
agregación crítica (CAC) podría determinarse como aproximadamente
0,26 4 microgramos por ml. Inesperadamente este valor es bastante
bajo (tres órdenes de magnitud) cuando se compara con los sistemas
de copolímero de bloque de auto-estructuración
descritos previamente. Esta CAC baja confiere a este sistema una
inesperada estabilidad al diluirse, lo que es una ventaja
tecnológica importante sobre los sistemas previamente descritos de
este tipo.
La caracterización completa de las estructuras
esféricas se obtiene del régimen lineal del perfil de concentración
de la intensidad dispersada inversa. Los resultados se dan en la
Tabla 1. Como era de esperar, estos agregados tienen un radio de
giro de 51 nm, que se corresponde bien con las estructuras esféricas
más grandes encontradas observadas en las muestras de
crio-fractura analizadas por microscopia
electrónica de transmisión (Figura 1).
| Estudio LS | |
| dn/dc (ml.g^{-1}) | 1:23 |
| cac (\mug/ml^{-1}) | 0,26 |
| M (10^{9} g.mol^{-1}) | 9 |
| A_{2} (10^{-7}mol.ml.g^{-2}) | -5 |
| R_{g} (nm) | 51 |
| R_{h} (nm) | 49 |
| D_{0} (10^{-3} cm^{2}.s^{-1}) | 5,6 |
| p (10^{5}) | 6,38 |
| p | 1.04 |
Además de su gran radio, estas investigaciones
no permiten reivindicar que estas esferas sean huecas. Por eso, en
una siguiente serie de experimentos, se llevaron a cabo
investigaciones de dispersión luminosa dinámica. La Figura 3 muestra
el diagrama de Zimm dinámico obtenido después de extrapolación del
coeficiente de difusión a ángulo de dispersión cero. La linealidad
del perfil angular del coeficiente de difusión (datos no mostrados)
asegura que en este sistema tiene lugar un proceso difusivo
individual. La monodispersibilidad de la dispersión está apoyada por
un índice de polidispersabilidad razonable de 1,3. Utilizando la
relación de Stokes-Einstein, se encuentra que el
radio hidrodinámico de las nanopartículas es el mismo que su radio
de giro (dentro del límite de las técnicas de dispersión de la luz).
Como se ha visto antes, el copolímero de tribloque
PEG-oligo-(suberato de DTO)-PEG se
auto-estructura en estructuras de esferas huecas de
100 nm, es decir, vesículas, un tamaño adecuado para suministro de
genes a células que se van a transfectar.
Esta morfología de esferas huecas se confirma
además por microscopia electrónica de transmisión, que muestra
esferas claramente huecas con una membrana exterior que tiene un
espesor de aproximadamente 6 nanómetros, mostrada en la Figura
4.
Como se ha mencionado antes, los bloques que se
forman del copolímero de bloque anfífilo se conocen como no
cito-tóxicos. El ensayo de citotoxicidad se llevó a
cabo utilizando vesículas de copolímero de tribloque
PEG-oligo(suberato de
DTO)-PEG preparado en PBS. Dado que el polímero no
lleva cargas, no se detecta cambio en el tamaño de la vesícula por
dispersión de luz (datos no mostrados). Con el fin de eliminar
cualquier traza de disolvente orgánico, las vesículas se purificaron
por cromatografía de exclusión de tamaños, SEC. Dado que esta
técnica se utiliza además con propósitos de encapsulación, ha sido
elegida sobre una más sencilla de secado por soplado de disolvente
orgánico o diálisis. Los resultados de este ensayo llevado a cabo
con diferentes concentraciones de polímero hecho en medio libre de
suero se muestran en la Figura 5. En el intervalo de concentración
investigado (2 mg ml^{-1} a 0,1 mg.ml^{-1}), no se detectó una
reducción significativa de la actividad la metabólica celular, lo
que confirma que las vesículas de
PEG-oligo-(suberato de DTO)-PEG no
inducen citotoxicidad alguna. Por lo tanto, se llega a la conclusión
de que estas vesículas poliméricas no son tóxicas y son bien
toleradas por las células, al menos en exposiciones de corto
tiempo.
Encapsulación de ADN: Se disolvió el
copolímero de tribloque PEG-oligo(suberato de
DTO)-PEG del Ejemplo 1 en THF a una concentración de
5 mg/ml en THF. Se suspendieron 30 g de ADN en 4,79 ml de PBS. Se
añadió entonces la solución de polímero gota a gota a la suspensión
de ADN bajo agitación constante. Las vesículas se purificaron del
posible THF residual y ADN desencapsulado, por cromatografía en
columna utilizando Sepharosa HR 400 (Biorad, Piscataway, NJ). La
suspensión de vesículas resultante era de 0,5 mg/ml.
Transfecciones: Todas las transfecciones
se realizaron utilizando plasmidio pEGFP-actin
(Clonetech). Se llevaron a cabo transfecciones control utilizando
reactivo Superfect (Qiagen, Valencia, California) utilizando 1 g de
ADN con 4 litros del reactivo Superfect según la especificación del
fabricante. Las células UMR-106 se sembraron el día
antes de la transfección en placas de 24 pocillos a una densidad
entre 40-60% de confluencia por pocillo. El día de
la transfección, las células se lavaron una vez con PBS siendo las
siguientes condiciones de la transfección:
1. Células expuestas a suspensión de vesículas
de 0,5 mg/ml en PBS.
2. Células expuestas a suspensión de vesículas
de 0,25 mg/ml diluida en DMEM libre de suero o DMEM con un
contenido de 20% de suero.
3. Células expuestas a suspensión de vesículas
de 0'1 mg/ml diluida en DMEM libre de suero o DMEM con un contenido
de 20% de suero.
4. Células expuestas a suspensión de vesículas
de 0,05 mg/ml diluida en DMEM libre de suero o DMEM con un
contenido de 20% de suero.
Se llevaron a cabo transfecciones durante 4
horas y se lavaron entonces las células una vez con PBS y el medio
de transfección se reemplazó con medio DMEM suplementado con FBS al
10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina. Las
células se incubaron durante aproximadamente 48 horas momento en el
cual se comprobó la eficacia de la transfección tanto por
microscopia con-focal fluorescente como por
citometría de flujo.
Este era un experimento preliminar y, por tanto,
la eficacia de la transfección fue solamente de aproximadamente
1-2% de todas las células. Sin embargo, es obvio que
con una ligera modificación del protocolo de transfección, se
obtendrán velocidades de transfección significativamente más altas.
Es particularmente importante señalar que parece haber muy poca
diferencia, o ninguna, en la eficacia de la transfección entre los
experimentos llevados a cabo en presencia o ausencia de suero bovino
fetal. Esto se debe probablemente a la propiedad repelente de
proteína de los bloques terminales de PEG del polímero. Este
hallazgo es especialmente importante para aplicación in vivo
donde las partículas se desactivan instantáneamente debido a
opsonizción (adsorción de proteínas de suero).
La presente solicitud reivindica el beneficio de
prioridad de la Solicitud de patente provisional de EEUU No.
60/378.042 registrada el 15 de mayo, 2002, cuya descripción se
incorpora aquí como referencia.
Los ejemplos anteriores y la descripción de los
modos de realización preferidos deberán tomarse como ilustrativos y
no limitativos de la presente invención como queda definido por las
reivindicaciones. Como se podrá apreciar fácilmente, se podrán hacer
numerosas variaciones y combinaciones de lo presentado antes sin
separarse de la presente invención tal como se expone en las
reivindicaciones. Estas variaciones no se consideran como separadas
del espíritu y letra de la invención, y todas estas variaciones han
de entenderse incluidas dentro del marco de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (18)
1. Un copolímero de tribloque que tiene
estructura A-B-A donde cada bloque
terminal A es un bloque terminal de polímero hidrosoluble, hidrófilo
y no-tóxico; y el bloque central B es un oligómero
de poliarilato con unidades iguales o diferentes que se repiten que
tienen la estructura:
donde Z es entre 2 y
aproximadamente 20, R_{1} es CH=CH ó (CH_{2})_{n} donde
n es de 0 a 18, inclusive; R_{2} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno y grupos alquilaarilo y alquilo lineales y
ramificados y grupos que contienen hasta 18 átomos de carbono; y R
se selecciona del grupo que consiste en un enlace y grupos alquilo y
alquilarilo lineales o ramificado y que contiene hasta 18 átomos de
carbono.
2. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde los citados bloques terminales son
poli(óxidos de alquileno) que tienen la estructura de la Fórmula
II:
(II)R_{3}-[(CH_{2})_{a}CHR_{3}-O-]_{m}-
donde m para cada A ese selecciona,
independientemente, para proporcionar un peso molecular para cada A
entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 15.000 y R_{3} para
cada A y dentro de cada A se selecciona independiente del grupo que
consiste en hidrógeno y grupos alquilo inferior que contienen de uno
a cuatro átomos de
carbono.
3. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde los citados bloques terminales tienen la
estructura
CH_{3}O-[CH_{2}-CH_{2}-O-]_{m}
.
4. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde Z es aproximadamente 10.
5. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde uno o más entre R, R_{1} y R_{2} pueden
contener una unión éter.
6. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde R_{1} es
CH_{2}-CH_{2}-.
7. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en grupos etilo, butilo, hexilo, octilo y bencilo.
8. El copolímero de tribloque según la
reivindicación 1, donde R contiene hasta 12 átomos de carbono.
9. El poliarilato de la reivindicación 8, donde
R se selecciona del grupo que consiste
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -CH=CH=,
-CH_{2}-CH(-OH)- ,
-CH_{2}-C(=O)- y (-CH_{2})_{z}, donde z
está entre 0 y 12, inclusive.
10. Nanosferas formadas a partir del copolímero
de tribloque de la reivindicación 1.
11. Un compuesto activo encapsulado en
nanosferas, para administración a un paciente que lo necesita,
donde las nanosferas encapsulantes se forman a partir del copolímero
de tribloque según la reivindicación 1.
12. El compuesto encapsulado en nanosferas según
la reivindicación 11, donde el compuesto encapsulado es un agente de
contraste.
13. El compuesto encapsulado en nanosferas según
la reivindicación 11, donde el compuesto encapsulado es un compuesto
biológica o farmacéuticamente activo.
14. Una composición para administración de un
agente a un paciente en necesidad del mismo que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de
nanosferas que encapsulan al citado agente con el copolímero de
tribloque según la reivindicación 1.
15. La composición según la reivindicación 14,
donde el citado agente es un agente de contraste.
16. La composición según la reivindicación 14,
que comprende una composición farmacéutica que comprende un
compuesto biológica o farmacéuticamente activo encapsulado en
nanosferas, donde las citadas nanosferas de compuesto activo están
presentes en cantidad suficiente para una administración
terapéuticamente eficaz localizada específicamente o sistémica.
17. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16, donde las citadas nanosferas están embebidas o
dispersas en una matriz de polímero de para administración de
fármaco.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16, donde el citado compuesto activo es una proteína
farmacológicamente activa, péptido, vacuna o gen.
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