ES2271269T3 - Utilizacion de inhibidores de cox-2 para el tratamiento de la esquizofrenia o de los trastornos de tic. - Google Patents

Utilizacion de inhibidores de cox-2 para el tratamiento de la esquizofrenia o de los trastornos de tic. Download PDF

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Abstract

Utilización de un inhibidor de COX-2 como el ingrediente activo único en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos de tic.

Description

Utilización de inhibidores de COX-2 para el tratamiento de la esquizofrenia o de los trastornos de tic.
La presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de COX-2 (ciclooxigenasa-2) para el tratamiento de la esquizofrenia, o de los trastornos de tic, en particular psicosis esquizofrénicas y psicosis esquizoafectivas.
Además, la presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de COX-2 en combinación con un fármaco neuroléptico o un antidepresivo para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, los trastornos delusorios, los trastornos afectivos, el autismo o los trastornos de tic.
Se ha descrito de forma controvertida durante el último siglo, una relación entre las disfunciones inmunológicas y los trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia o los trastornos afectivos.
En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, la patogénesis todavía es desconocida, pero muchos descubrimientos indican que la esquizofrenia es un síndrome basado en procedimientos patogenéticos diferentes.
Se ha descrito una patogénesis inflamatoria/inmunológica para un subgrupo de pacientes esquizofrénicos (Yolken RH, Torrey EF: Viruses, schizophrenia, and bipolar disorder. Clin Microbiol Rev 1995; 8:131-145; Körschenhausen D, Hampel H, Ackenheil M, Penning R, Müller N: Fibrin degradation products in post mortem brain tissue of schizophrenics: a possible marker for underlying inflammatory processes, Schizophr Res 1996; 19:103-109; Müller N, Ackenheil M: Psychoneuroimmunology and the cytokine-network in the CNS: implications for psychiatric disorders. Prog Neuropsychopharmacol & Biol Psychiat 1998; 22: 1-33). Los estudios demostraron que las citocinas activadoras como la interleucina-1 (IL-1) e IL-2 están incrementadas en el fluido cerebroespinal de pacientes esquizofrénicos comparados con la del control (Sirota P, Schild K, Elizur A, Djaldetti M, Fishman P: Increased Interleukin-1 and Interleukin-3 like activity in schizophrenic patients. Prog Neuropsychopharmacol & Biol Psychiatry 1995; 19: 85-83; Licinio J, Seibyl, JP, Altemus M, Charney DS, Krystal JH: Elevated levels of Interleukin-2 in neuroleptic-free schizophrenics. Am J Psychiatry 1993; 150: 1408-1410), y que los niveles elevados de IL-2 en el fluido cerebroespinal son un indicador de la probabilidad incrementada de una recaída esquizofrénica (McAllister CG, van Kamen DP, Rehn TJ, Miller AL, Gurklis J, Kelley ME, Yao J, Peters JL: Increases in CSF levels of interleukin-2 in schizophrenia: effects of recurrence of psychosis and medication status. Am J Psychiatry 1995; 152: 1291-1297).
Por otro lado, se ha observado en un subgrupo de pacientes esquizofrénicos una respuesta inmune disminuida comparada con la de los controles, posiblemente debida a una alteración de la presentación de antígeno o del reconocimiento de antígeno (Schwarz MJ, Riedel M, Ackenheil M, Müller N: Decreased levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in unmedicated and medicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 2000; 47: 29-33), por ejemplo, la reacción inmune incrementada en el sistema nervioso central no se puede regular adecuadamente mediante una reacción inmune en el sistema inmune periférico. Esto se observó mayoritariamente en pacientes esquizofrénicos agudos que presentan una aparición reciente del trastorno.
Otro grupo de pacientes esquizofrénicos, sin embargo, parece presentar una sobreactivación del sistema inmune periférico en el sentido de procedimientos autoinmunes (Radaport MH, Müller N: Immunological states associated with schizophrenia. En: Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology, Third Edition. Vol. 2, San Diego, Academic Press, 2001; págs. 373-382; Radaport MH, McAllister CG, Kim YS, Han JH, Pickar D, Nelson DM, Kirch DG, Paul SM: Increased soluble Interleukin-2 receptors in Caucasian and Korean schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1994; 35: 767-771). Se observaron en estudios diversos, concentraciones incrementadas de anticuerpos contra las proteínas de choque térmico 60 (Kilidireas K, Latov N, Strauss DH, Aviva DG, Hashim GA, Gorman JM, Sadiq SA: Antibodies to human 60 KD hear-shock protein in patients with schizophrenia. Lancet 1992; 340: 569-572), siendo el incremento acompañado de un incremento de receptores solubles IL-2 en el suero y concentraciones incrementadas de la molécula de adhesión soluble sICAM-1 (Radaport MH, Müller N: Immunological states associated with schyzophrenia. En: Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology, Tercera edición. Vol. 2, San Diego, Academic Press, 2001; págs 373-382; Schwarz MJ, Riedel M, Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Antibodies to heat-shock proteins in schizophrenic patients -Implications for desease mechanism. Am J Psychiatry 1999; 156, 1103, 1104. La estrecha relación entre las concentraciones elevadas de sVCAM-1 y los síntomas negativos esquizofrénicos más pronunciados (Schwarz MJ, Riedel M, Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Levels of soluble adhesion molecules in schizophrenia: Relation to psychopathology. En: N. Müller (Hrg) Psychiatry, Psychoneuroimmunology, and Viruses. Springer Verlag Viena, 1999; NY, págs. 121-130) además de entre los niveles elevados de IgG en el fluido cerebroespinal y los síntomas negativos más pronunciados apoyan además esta observación (Müller N, Ackenheil M: Immunoglobulin and albumin contents of cerebrospinal fluid in schizophrenic patients: The relationship to negative sympomatology. Schizophrenia Res 1995; 14: 223-228).
Los trastornos afectivos, en particular las enfermedades depresivas, pueden poseer asimismo una génesis inflamatoria. Esto se manifiesta en el hecho de que las enfermedades inflamatorias generales están acompañadas de síndromes depresivos en gran medida, además del hecho de que en las enfermedades depresivas, los signos de inflamación ocurren más frecuentemente que en comparación con las personas saludables psicológicamente. Científicamente, esto se expresó en la hipótesis de depresión monocito/macrófago.
\newpage
La existencia de tics además de autismo se ha descrito asimismo en muchos casos como una consecuencia de procedimientos inflamatorios.
La presente invención se basa en la idea que las sustancias con propiedades inmunomoduladoras se podrían utilizar para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, los trastornos delusionales, los trastornos afectivos, el autismo o los trastornos de tic, que están por lo menos parcialmente basados en procedimientos patogenéticos inmunológicos.
Por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, ha aparecido un número de fármacos neurolépticos (así denominados neurolépticos clásicos y atípicos), entre los que los neurolépticos atípicos más recientes destacan por una eficacia comparativamente buena con un perfil de efecto secundario más favorable. A diferencia de los neurolépticos clásicos, que son eficaces principalmente en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, los neurolépticos atípicos mejoran tanto los síntomas positivos (alucinaciones, delusiones, y desorganización conceptual) como los síntomas negativos (apatía, retiro social, desánimo afectivo y pobreza de lenguaje) de la esquizofrenia. Además, presumiblemente debido a su perfil de unión al receptor alterado, los atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y causan raramente discinesias orales tardías.
De cualquier manera, los neurolépticos en general actúan como una terapia orientada al síndrome y menos como una terapia causal.
Por lo tanto, existe una necesidad de medicamentos adicionales para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, los trastornos delusionales, los trastornos afectivos, el autismo o los trastornos de tic.
La presente invención se dirige a la utilización de los inhibidores de COX-2 como el ingrediente activo único para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, o los trastornos de tic, en particular la psicosis esquizofrénica crónica.
En el contexto de la presente invención un tratamiento de una enfermedad o de un trastorno quiere significar cubrir la terapia actual además de la terapia de mantenimiento y la profilaxis contra la recurrencia.
Además, la presente invención se refiere a la utilización de inhibidores de COX-2 en combinación con neurolépticos según se define a continuación para el tratamiento de la esquizofrenia, o de los trastornos de tic, en particular de la psicosis esquizofrénica crónica y de la psicosis esquizoafectiva.
La presente invención se dirige asimismo a un kit de piezas nuevo que es adecuado para su utilización en el tratamiento de la esquizofrenia, o de los trastornos de tic, comprendiendo el kit una primera forma de dosificación que comprende un neuroléptico según se ha definido anteriormente y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de COX-2, para la administración simultánea, separada o secuencial.
Los inhibidores de COX-2 de la presente invención pertenecen a la clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). Se conoce desde hace algún tiempo que muchas NSAID modulan las síntesis de prostaglandina comunes por inhibición de las ciclooxigenasas que catalizan la transformación de ácido araquidónico -la primera etapa en la ruta de síntesis de prostaglandina. Sin embargo, la utilización de las dosis elevadas de muchos NSAID comunes puede producir efectos secundarios graves que limitan su potencial terapéutico. En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios no deseados de NSAID comunes, se descubrió que dos ciclooxigenasas están implicadas en la transformación de ácido araquidónico como la primera etapa en la ruta de la síntesis de la prostaglandina. Estas enzimas se han denominado ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) (Needleman, P. et al., J. Rheumatol., 24, Suppl. 49: 6-8 (1997); Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem. 265(28):16737-40 (1990)). La COX-1 ha demostrado ser una enzima producida constitutivamente que está implicada en muchas de las funciones reguladoras no inflamatorias asociadas con las prostaglandinas. La COX-2, por otro lado, es una enzima inducible que posee una implicación significativa en los procedimientos inflamatorios. La inflamación causa la inducción de COX-2, llevando a la liberación de prostanoides, que sensibilizan los terminales del nociceptor periférico y producen hipersensibilidad dolorosa localizada (Samad, T. A. et al., Nature, 410 (6827): 471-5 (2001)). Muchos de los NSAID comunes se sabe ahora que son inhibidores de tanto COX-1 como de COX-2. En consecuencia, cuando se administran en niveles suficientemente elevados, estos NSAID no afectan sólo a las consecuencias inflamatorias de la actividad de COX-2, sino también a las actividades beneficiosas de COX-1. Recientemente, se han descubierto compuestos que inhiben selectivamente COX-2 en una mayor medida que la actividad de COX-1. Estos inhibidores nuevos de COX-2 se cree que ofrecen ventajas que incluyen la capacidad de prevenir o reducir la inflamación mientras se evitan los efectos secundarios perjudiciales asociados con la inhibición de COX-1, tales como efectos secundarios gastrointestinales y renales, además de la inhibición de la agregación trombocitaria.
Se conoce la utilización de los inhibidores de COX-2 en la terapia de artritis e indicaciones relacionadas. La patente US nº 5.760.068 describe la utilización de inhibidores de COX-2 para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la osteoartritis. El documento WO 00/32189 describe la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen el inhibidor de COX-2 celecoxib y la utilización del celecoxib para el tratamiento de artritis reumatoide o como un analgésico.
\newpage
El término inhibidor de COX-2 comprende compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1, e incluye asimismo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Según se utiliza en la presente memoria en referencia a los inhibidores de COX-2, el término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se puede convertir en un inhibidor activo de COX-2 mediante procedimientos químicos metabólicos o simples dentro del cuerpo del sujeto.
El inhibidor de COX-2 de la presente invención puede ser, por ejemplo, el inhibidor de COX-2 meloxicam, Fórmula B-1 (número de registro CAS 71125-38-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1
En otra forma de realización de la presente invención el inhibidor de COX-2 puede ser el inhibidor de COX-2 RS57067, 6-[[5-(4-clorobenzoíl)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, Fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2
Un inhibidor de COX-2 se puede seleccionar de entre el grupo constituido por benzotiopiranos, dihidroquinolinas, o dihidronaftalenos sustituidos que poseen la estructura de cualquiera de los compuestos que poseen la estructura que se muestra en las Fórmulas generales I, II o III, mostradas a continuación, y que poseen, a título de ejemplo no limitativo, las estructuras descritas en la Tabla 1, incluyendo los diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos de los mismos.
Los inhibidores de COX-2 benzopiranos útiles en la práctica de la presente invención se describen en las patentes US nº 6.034.256 y nº 6.077.850.
La fórmula I es:
3
en la que G se selecciona de entre el grupo constituido por O o S o NR^{a};
en la que R^{a} es alquilo;
en la que R^{1} se selecciona de entre el grupo constituido por H y arilo;
en la que R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo;
en la que R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y
en la que R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo;
o en la que R^{4} junto con el anillo E forma un radical naftilo; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e
incluyendo los diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres y amidas de los mismos.
La fórmula II es:
4
en la que:
Y se selecciona de entre el grupo constituido por O o S o NR^{b};
R^{b} es alquilo;
R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo;
R^{6} se selecciona de entre el grupo constituido por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en el que haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo cada uno está sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y
R^{7} es uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R^{7} junto con el anillo A forma un radical naftilo;
o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El inhibidor de COX-2 puede ser asimismo un compuesto de la Fórmula II, en la que:
Y se selecciona de entre el grupo constituido por oxígeno y azufre;
R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior;
R^{6} se selecciona de entre el grupo constituido por haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior y fenilo; y
R^{7} es uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por hidruro, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, alquilsulfonilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o
en la que R^{7} junto con el anillo A forma un radical naftilo;
o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El inhibidor de COX-2 puede ser asimismo un compuesto de la Fórmula II, en la que:
R^{5} es carboxilo;
R^{6} es haloalquilo inferior; y
R^{7} es uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por hidruro, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo inferior, y alquilcarbonilo inferior; o en la que R^{7} junto con el anillo A forma un radical naftilo;
o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El inhibidor de COX-2 puede ser asimismo un compuesto de Fórmula II, en la que:
R^{6} se selecciona de entre el grupo constituido por fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo y trifluorometilo; y
R^{7} es uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por hidruro, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinsulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo y fenilo; o en la que R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo,
o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El inhibidor de COX-2 puede ser asimismo un compuesto de Fórmula II, en la que:
R^{6} se selecciona de entre el grupo constituido por trifluorometilo y pentafluoroetilo; y
R^{7} es uno o más radicales seleccionados de entre el grupo constituido por hidruro, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosufonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinsulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, y fenilo; o en la que R^{7} junto con el anillo A forma un radical naftilo;
o un isómero de los mismos.
El inhibidor de COX-2 de la presente invención puede ser asimismo un compuesto que posee la estructura de la Fórmula III:
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en la que:
X se selecciona de entre el grupo constituido por O y S;
R^{8} es haloalquilo inferior;
R^{9} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro y halo;
R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, y heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros;
R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, y arilo; y
R^{12} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, y arilo;
o un isómero o profármaco de los mismos.
El inhibidor de COX-2 puede ser asimismo un compuesto que posee la estructura de Fórmula III, en la que
R^{8} se selecciona de entre el grupo constituido por trifluorometilo y pentafluroetilo;
R^{9} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, cloro y fluoro;
R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, terc-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo y morfolinsulfonilo;
R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, metoxi, dietilamino, y fenilo; y
R^{12} se selecciona de entre el grupo constituido por hidruro, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, terc-butilo, metoxi y fenilo;
o un isómero de los mismos.
TABLA 1 Ejemplos de inhibidores de COX-2 cromeno como formas de realización
6
7
8
Los compuestos específicos que son útiles para el inhibidor de COX-2 incluyen:
a1) 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazol(1,2-a)piridina;
a2) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona;
a3) 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
a4) 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
a5) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
a6) 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
a7) 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
a8) 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
a9) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
a10) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
b1) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
b2) 4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
b3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b4) 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b5) 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b6) 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b8) 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b9) 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
b10) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c1) 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c2) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c3) 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c4) 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c6) 4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c8) 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
c9) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
c10) 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
d1) 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
d2) 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
d3) 4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
d4) 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
d5) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
d6) 4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
d7) 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
d8) 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
d9) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
d10) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
e1) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
e2) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
e3) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
e4) 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
e5) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
e6) 1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
e7) 4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
e8) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
e9) 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
e10) 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
f1) 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
f2) 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
f3) 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
f4) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
f5) 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
f6) 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
f7) 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
f8) 2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
f9) 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
f10) 4-[2-[6-(metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]benzenosulfonamida;
g1) 2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
g2) 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
g3) 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
g4) 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
g5) 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
g6) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
g7) 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
g8) 2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
g9) 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
g10) 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
h1) 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
h2) 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
h3) 4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
h4) 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
h5) 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
h6) 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
h7) 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
h8) 1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
h10) 4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
i1) N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
i2) acetato de [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etilo;
i3) 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
i4) 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-trifluorometil)pirazol;
i5) 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
i6) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
i7) 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
i8) 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
i9) 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
i10) 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-trifluorometil)piridina;
j1) 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
j2) 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
j3) 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
j4) 5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
j5) 4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
j6) 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
j7) 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
j8) 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
j9) 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
j10) 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k1) 1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k2) 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k3) 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k4) 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k5) 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k6) 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
k7) 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
k8) 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
k9) 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
k10) 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
l1) 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
l2) 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
l3) 4-[2-(3-fluoro)-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
l4) 1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
l5) 4-[2-(3-fluoro)-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
l6) 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
l7) 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencilacetato de etilo;
l8) ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
l9) 2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol;
l10) 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
m1) 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
m2) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
m3) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
m4) ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
m5) ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
m6) ácido 6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
m7) ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
m8) ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxílico;
m9) ácido 7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
m10) ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n1) ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n2) ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n3) ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n4) ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n5) ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n6) ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n7) ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n8) ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n9) ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
n10) ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o1) ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o2) ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o3) ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o4) ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico;
o5) ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o6) ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o7) ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o8) ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o9) ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
o10) ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p1) ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p2) ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p3) ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p4) ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p5) ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p6) ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p7) ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p8) ácido 6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p9) ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
p10) ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q1) ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q2) ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q3) ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q4) ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q5) ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q6) ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q7) ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q8) ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q9) ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
q10) ácido 7-(1,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
r1) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil-2(5H)-fluranona;
r2) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
r3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
r4) 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
r5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
r6) 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
r7) 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
r8) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il] bencenosulfonamida;
r9) 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
r10) 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
s1) [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
s2) 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida; o
s3) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
En otra forma de realización preferida de la presente invención el inhibidor de la ciclooxigenasa se puede seleccio-
nar de entre la clase de inhibidores de COX-2 tricíclicos representados por la estructura general de la Fórmula IV:
9
en la que:
Z se selecciona de entre el grupo constituido por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
R^{13} se selecciona de entre el grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R^{13} se sustituye parcialmente en una posición de sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{14} se selecciona de entre el grupo constituido por metilo o amino; y
R^{15} se selecciona de entre el grupo constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o un profármaco de los mismos.
En una forma de realización preferida de la presente invención el inhibidor de COX-2 representado por la Fórmula IV anterior se selecciona de entre el grupo de compuestos, ilustrados en la Tabla 2, que incluye celecoxib (B-18), valdecoxib (B-19), deracoxib (B-20), rofecoxib (B-21), etoricoxib (MK-663, B-22), JTE-522 (B-23) o un profármaco de los mismos.
Se puede encontrar información adicional sobre los ejemplos seleccionados de los inhibidores de COX-2 descritos anteriormente como sigue: celecoxib (CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653 y en la patente US nº 5.466.823); deracoxib (CAS RN 169590-41-4); rofecoxib (CAS RN 162011-90-7); compuesto B-24 (patente US nº 5.840.924); compuesto B-26 (documento WO 00/25779); y etoricoxib (CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218 y en el documento WO 98/03484).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Ejemplos de inhibidores de COX-2 tricíclicos como formas de realización
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En una forma de realización más preferida de la presente invención, el inhibidor de COX-2 se selecciona de entre el grupo constituido por celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En una forma de realización preferida de la presente invención, el parecoxib (patente US nº 5.932.598), que posee la estructura que se muestra en B-24, que es un profármaco eficaz terapéuticamente del inhibidor de COX-2 tricíclico valdecoxib, B-19, (patente US nº 5.633.272), se puede utilizar ventajosamente como una fuente de inhibidor de la ciclooxigenasa. Una forma preferida de parecoxib es parecoxib de sodio.
12
En otra forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto ABT-963 que posee la fórmula B-25 que se ha descrito anteriormente en la publicación internacional número WO 00/24719, es otro inhibidor de COX-2 tricíclico que se puede utilizar ventajosamente.
13
En una forma de realización preferida adicional de la presente invención el inhibidor de la ciclooxigenasa se puede seleccionar de entre la clase de inhibidores de COX-2 derivados del ácido fenilacético representados por la estructura general de la fórmula V:
14
en la que
R^{16} es metilo o etilo;
R^{17} es cloro o flúor;
R^{18} es hidrógeno o flúor;
R^{19} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R^{20} es hidrógeno o flúor; y
R^{21} es cloro, flúor, trifluorometilo o metilo,
a condición de que R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} no sean todos flúor cuando R^{16} es etilo y R^{19} es H.
Un inhibidor de COX-2 derivado del ácido fenilacético particularmente preferido que se describe en el documento WO 99/11605 es un compuesto que posee la denominación de COX189 (CAS RN 346670-74-4), y que posee la estructura que se muestra en la fórmula V,
en la que
R^{16} es etilo;
R^{17} y R^{19} son cloro;
R^{18} y R^{20} son hidrógeno; y
R^{21} es metilo.
Los compuestos que poseen una estructura similar a la que se muestra en la Fórmula V, que se pueden utilizar como el inhibidor de COX-2 de la presente invención, se describen en las patentes US nº 6.310.099 y nº 6.291.523.
Otros inhibidores de COX-2 preferidos que se pueden utilizar en la presente invención poseen la estructura general que se muestra en la Fórmula VI, en la que el grupo J es un carbociclo o un heterociclo. Las formas de realización particularmente preferidas poseen la estructura:
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en la que:
X es O; J es 1-fenilo; R_{21} es 2-NHSO_{2}CH_{3}; R_{22} es 4-NO_{2}; y no existe un grupo R_{23} (nimesulida); y
X es O; J es 1-oxo-inden-5-il; R_{21} es 2-F; R_{22} es 4-F; y R_{23} es 6-NHSO_{2}CH_{3} (flosulida); y
X es O; J es ciclohexilo; R_{21} es 2-NHSO_{2}CH_{3}; R_{22} es 5-NO_{2}; y no existe un grupo R_{23} (NS-398); y
X es S; J es 1-oxo-inden-5-il; R_{21} es 2-F; R_{22} es 4-F; y R_{23} es 6-N^{-}HSO_{2}CH_{3}.Na^{+} (L-745337); y
X es S; J es tiofen-2-il; R_{21} es 4-F; no existe un grupo R_{22}; y R_{23} es 5-NHSO_{2}CH_{3} (RWJ-63556); y
X es O; J es 2-oxo-5(R)-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)furan-5(H)-3-il; R_{21} es 3-F; R_{22} es 4-F; y R_{23} es 4-(p-SO_{2}CH_{3})C_{6}H_{4}, (L-784512).
Se ha descrito información adicional sobre las aplicaciones de N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida (NS-398, CAS RN 123653-11-2), que posee una estructura que se muestra en la fórmula B-26 por, por ejemplo, Yoshimi, N. et al., en Japanese J. Cancer Res., 90(4):406-412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., en Science Spectra, disponible en http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm (06/06/20001); e Iwata, K. et al., en Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191-194 (1997).
16 
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Se describió una evaluación de la actividad antiinflamatoria del inhibidor de COX-2, RWJ 63556, en un modelo de inflamación canino, por Kirchner et al., en J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997).
Otros materiales que se pueden utilizar como el inhibidor de COX-2 de la presente invención incluyen derivados de diarilmetilidenfurano que se describen en la patente US nº 6.180.651. Tales derivados de diarilmetilidenfurano poseen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula VII:
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17 
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en la que:
los anillos T y M son independientemente:
un radical fenilo,
un radical naftilo,
un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o
un radical derivado de un anillo de hidrocarburo saturado que posee de 3 a 7 átomos de carbono;
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por lo menos uno de los sustituyentes Q_{1}, Q_{2}, L_{1} o L_{2} es:
un grupo -S(O)_{n}-R, en el que n es un entero igual a 0, 1 ó 2 y R es
un radical alquilo inferior que posee de 1 a 6 átomos de carbono, o
un radical haloalquilo inferior que posee de 1 a 6 átomos de carbono, o
un grupo -SO_{2}NH_{2};
y está situado en la posición para,
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los otros son independientemente:
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un radical alquilo inferior que posee de 1 a 6 átomos de carbono,
un radical trifluorometilo, o
un radical O-alquilo inferior que posee de 1 a 6 átomos de carbono, o
Q_{1} y Q_{2} o L_{1} y L_{2} son un grupo metilendioxi; y
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R_{24}, R_{25}, R_{26} y R_{27} son independientemente:
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un radical alquilo inferior que posee de 1 a 6 átomos de carbono,
un radical haloalquilo inferior que posee de 1 a 6 átomos de carbono, o
un radical aromático seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o,
R_{24}, R_{25}, o R_{26}, R_{27} son un átomo de oxígeno, o
R_{24}, R_{25} o R_{26}, R_{27}, juntos con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo de hidrocarburo saturado que posee de 3 a 7 átomos de carbono;
o un isómero o profármaco de los mismos.
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Los materiales particulares que se incluyen en esta familia de compuestos, y que se pueden utilizar como el inhibidor de COX-2 en la presente invención, incluyen N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida, y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furaniliden)metil]bencenosulfonamida.
Los inhibidores de COX-2 que son útiles en la presente invención comprenden darbufelona (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Prodesfarma), LAS 34555 (Almirall Prodesfarma), S-33516 (Servier, ver Current Drugs Headline News, en http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, descrito en la patente US nº 6.180.651), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico (Glaxo Wellcome) y S-2474 (Shionogi).
Los inhibidores de COX-2 que son útiles en la presente invención pueden incluir los compuestos que se describen en las patentes US nº 6.310.079; nº 6.306.890 y nº 6.303.628 (biciclocarbonilindoles); patente US nº 6.300.363. (compuestos de indol); patentes US nº 6.297.282 y nº 6.004.948 (derivados sustituidos de benzosulfonamidas); patentes US nº 6.239.173, nº 6.169.188, nº 6.133.292; nº 6.020.343; nº 6.071.954; nº 5.981.576 ((metilsulfonil)fenilfuranonas); patente US nº 6.083.969 (diarilcicloalcano y cicloalqueno pirazoles); patente US nº 6.222.048 (diaril-2-(5H)-furanonas; patente US nº 6.077.869 (arilfenilhidrazinas); patentes US nº 6.071.936 y nº 6.001.843 (piridinas sustituidas); patente US nº 6.307.047 (compuestos de piridazinona); patente US nº 6.140.515 (3-aril-4-ariloxifuran-5-onas); patentes US nº 6.204.387 y nº 6.127.545 (diarilpiridinas); patente US nº 6.057.319 (3,4-diaril-2-hidroxi-2,5-dihidrofuranos; patente US nº 6.046.236 (sulfonamidas carbocíclicas); y patente US nº 6.002.014; nº 5.994.381; y nº 5.945.539 (derivados de oxazol).
Los inhibidores de COX-2 preferidos para su utilización según la presente invención incluyen celecoxib
(Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), meloxicam, piroxicam, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida, COX189, ABT963, JTE-522, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o mezclas de los mismos. Los inhibidores de COX-2 más preferidos son celecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib y rofecoxib.
Según una forma de realización preferida, se utiliza celecoxib (Celebrex®) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término sal farmacéuticamente aceptable incluye las sales que se pueden preparar según procedimientos conocidos por los expertos en la materia a partir del compuesto correspondiente de la presente invención, por ejemplo, sales de iones metálicos convencionales y sales orgánicas.
Celecoxib se puede administrar a una dosis de 50 a 1.600 mg por día, preferentemente de 200 a 600 mg, más preferentemente 400 mg por día. La administración se puede llevar a cabo una vez o diversas veces al día, preferentemente dos veces. La cantidad de celecoxib se puede adaptar dependiendo de la edad, peso corporal y/o otras posibles enfermedades del paciente. Preferentemente, celecoxib se utiliza en forma de comprimidos (Celebrex®) para la administración oral.
Sin pretender establecer una teoría cierta como explicación para el efecto observado de los inhibidores de COX-2, se tienen en consideración los mecanismos de acción siguientes.
No existe duda de que la activación de COX-2 media los procedimientos inflamatorios y que COX-2 se expresa en el tejido del cerebro. El COX-2 se puede activar mediante citocinas como IL-2, IL-6 e IL-10, y la expresión de COX-2 activada por citocina media procedimientos inflamatorios adicionales. Se publicó que los receptores IL-2, los IL-2 solubles (Licino J, Seibyl, JP, Altemus M, Charney DS, Krystal JH: Elevated levels of Interleukin-2 in neuroleptic-free schizophrenics. Am J Psychiatry 1993; 150: 1408-1410) (McAllister CG, van Kemmen DP, Rehn TJ, Miller AL, Gurklis J, Kelley ME, Yao J, Peters JL: Increases in CSF levels of Interleukin-2 in schizophrenia: effects of recurrence of psychosis and medication status. Am J Psychiatry 1995; 152: 1291-1297) y los receptores IL-6 solubles como una parte funcional del sistema IL-6 (Müller N, Dobmeier P, Empel M, Riedel M, Schwarz M, Ackenheil M: Soluble IL-6 Receptors in the serum and cerebrospinal fluid of paranoid schizophrenic patients. Eur Psychiatry 1997; 12: 294-299) e IL-10 (Van Kammen DP, McAllister-Sistilli CG, Kelley ME: Relationship between immune and behavioral measures in schizophrenia. En: G. Wieselmann (ed.) Current Update in Psychoimmunology, Springer Verlag 1997; Viena, NY, págs. 51-55) se incrementan en el fluido cerebroespinal de los pacientes esquizofrénicos -el aumento de citocinas en el CNS puede estar acompañado de un incremento de la expresión de COX-2. La eficacia de los inhibidores de COX-2, tales como el celecoxib, en el tratamiento de la esquizofrenia, se podría basar en el descubrimiento que el celecoxib infrarregula la activación de COX-2 en el CNS inducida por citocina.
Además, la inhibición de COX-2 parece regular la expresión de las moléculas de adhesión (Schwarz MJ, Ackenheil M, Riedel M, Müller N: Blood-CSF-Barrier impairment as indicator for an immune process in schizophrenia. Neurosci Letters 1998; 253: 201-203). Desde que la regulación de la molécula de adhesión se ve afectada en la esquizofrenia, llevando a un desequilibrio y falta de comunicación entre el sistema CNS inmune y periférico, los efectos de los inhibidores de COX-2, tales como el celecoxib, en el tratamiento de la esquizofrenia, se pueden asimismo relacionar con las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1, especialmente en referencia a los síntomas negativos (Schwarz MJ, Riedel M, Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Levels of soluble adhesion molecules in schizophrenia: Relation to psychopathology. En: N. Müller (Hrg) Psychiatry, Psychoneuroimmunology, and Viruses. Springer Verlag Viena, 1999, NY, págs. 121-130; Müller N, Ackenheil M: Immunoglobulin and albumin contents of cerebrospinal fluid in schizophrenic patients: The relationship to negative sympomatology. Schizophrenia Res 1995; 14: 223-228).
Según una forma de realización adicional de la presente invención, se utiliza un inhibidor de COX-2 en combinación con un fármaco neuroléptico según se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, o de trastornos de tic. Las combinaciones pueden incluir asimismo una mezcla de uno o más inhibidores de COX-2 con uno o más agentes neurolépticos. En particular, la combinación de un inhibidor de COX-2 con un fármaco neuroléptico es útil para el tratamiento de la esquizofrenia.
Se pueden utilizar tanto los neurolépticos clásicos como los atípicos según la lista anterior para su uso de adición según la presente invención, siendo preferidos los neurolépticos atípicos.
Los fármacos neurolépticos según la presente invención son clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, quetiapina, fumarato de quetiapina, sertindol, amisulprida, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, tioridazina, mesoridazina, molindona, clorhidrato de molindona, loxapina, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, pimozida, flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno, droperidol, acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina, pipotiazina, ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol y mezclas de los mismos.
Ejemplos de fármacos neurolépticos que se utilizan en la presente invención se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Fármacos neurolépticos
18
19
Ejemplos de denominaciones comerciales y suministradores de fármacos neurolépticos seleccionados son los siguientes: clozapina (disponible bajo la denominación comercial de CLORAZIL®, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible bajo la denominación comercial de ZYPREXA®, de Lilly); ziprasidona (disponible bajo la denominación comercial de GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible bajo la denominación comercial de RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible bajo la denominación comercial de SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (disponible bajo la denominación comercial de HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (disponible bajo la denominación comercial de THORAZINE®, de SmithKline Beecham); flufenazina (disponible bajo la denominación comercial de PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (disponible bajo la denominación comercial de NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (diclorhidrato de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-trifluorometil)fenotiazina (disponible bajo la denominación comercial de STELAZINE®, de SmithKline Beecham); perfenazina (disponible bajo la denominación comercial de TRILAFON®, de Schering); tioridazina (disponible bajo la denominación comercial de MELLARIL®, de Novartis, Roxane Hi-Tech, Teva y Alpharma); molindona (disponible bajo la denominación comercial de MOBAN®, de Endo); y loxapina (disponible bajo la denominación comercial de LOXITANE®, de Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eunerpan®).
Otros fármacos neurolépticos preferidos comprenden promazina (disponible bajo la denominación comercial de SPARINE®), triflupromazina (disponible bajo la denominación comercial de VESPRIN®), clorprotixeno (disponible bajo la denominación comercial de TARACTAN®), droperidol (disponible bajo la denominación comercial de INAPSINE®), acetofenazina (disponible bajo la denominación comercial de TINDAL®), proclorperazina (disponible bajo la denominación comercial de COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible bajo la denominación comercial de NOZINAN®), pipotiazina (disponible bajo la denominación comercial de PIPOTRIL®), ziprasidona y hoperidona.
Los fármacos neurolépticos preferidos comprenden risperidona y aripiprazol (de Bristol Myers Squibb Company, ver, por ejemplo, Stahl SM; Dopamine-system stabilizers, aripiprazole and the next generation of antipsychotics, part I, "goldilocks"-actions at dopamine receptors; J. Clin. Psychiatry 2001, 62, 11:841-842).
El fármaco neuroléptico más preferido dentro de la presente invención es risperidona (Risperdal®), su preparación y su actividad farmacológica se describe en el documento EP 0 196 132. La risperidona actúa como un antagonista a los neurotransmisores, en particular la dopamina, y se utiliza para el tratamiento de la psicosis.
Dentro de la presente invención, el neuroléptico risperidona se puede administrar a una dosis de 2 a 6 mg/día, preferentemente 4 a 5 mg. La dosis de celecoxib puede estar en el intervalo comprendido entre 50 y 1.600 mg, preferentemente entre 200 y 600, más preferentemente 400 mg. Preferentemente, la administración ocurre dos veces al día (por la mañana y por la noche).
La presente invención se dirige asimismo a un kit de piezas nuevo adecuado para su utilización en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, los trastornos delusorios, los trastornos afectivos, el autismo o los trastornos de tic, comprendiendo una primera forma de dosificación que comprende un agente neuroléptico según se ha definido anteriormente y una segunda forma dosificación que comprende un inhibidor de COX-2, para la administración simultánea, separada o secuencial.
Según una forma de realización preferida, se administran simultáneamente la forma de dosificación que comprende un agente neuroléptico o un antidepresivo y la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de COX-2.
El kit de piezas farmacéutico objetivo se puede administrar enteral (oral) o parenteralmente. La administración parenteral incluye procedimientos subcutáneos, intramusculares, intradérmicos, intramamarios, intravenosos, y otros procedimientos administrativos conocidos en la técnica. La administración enteral incluye soluciones, comprimidos, cápsulas de liberación continua, cápsulas recubiertas entéricas y jarabes. Preferentemente la administración de un kit farmacéutico que comprende un inhibidor de COX-2 y un neuroléptico ocurre enteralmente (oralmente), en forma de comprimidos.
El tratamiento de la esquizofrenia o de trastornos de tic con inhibidores de COX-2, solos o en combinación con un neuroléptico, puede darse junto con terapias de fármacos alternativas. De este modo, se pueden utilizar los tranquilizantes para el tratamiento de la agitación, ansiedad o alteraciones del sueño. Preferentemente se utiliza lorazepam, que pertenece a la clase de las benzodiazepinas.
A continuación, la presente invención se describirá con mayor detalle haciendo referencia a un estudio de paciente. Otras formas de realización dentro del alcance de las reivindicaciones de la presente memoria, resultarán evidentes para el experto en la materia desde la consideración de la descripción o la puesta en práctica de la presente invención según se expone en la presente memoria. Los resultados del estudio de paciente se representan gráficamente en las figuras anexas, que se describirán en más detalle a continuación.
La Figura 1 muestra la comparación de la escala PANSS durante el tratamiento con risperidona-celecoxib o risperidona-placebo.
La Figura 2 muestra la comparación de la escala negativa PANSS durante el tratamiento con risperidona-celecoxib o risperidona-placebo.
La Figura 3 muestra la comparación de la escala global PANSS durante el tratamiento con risperidona-celecoxib o risperidona-placebo.
La Figura 4 muestra los niveles de plasma de risperidona y 9-OH-risperidona durante el tratamiento con risperidona-celecoxib o risperidona-placebo.
La Figura 5 muestra la utilización de biperiden y de benzodiazepina durante el tratamiento con risperidona-celecoxib o risperidona-placebo.
El estudio se llevó a cabo como una evaluación de grupos paralelos, aleatoria, controlada con placebo, doble ciega, centrada única de la combinación de la terapia con celecoxib y risperidona versus una monoterapia con risperidona y placebo en pacientes esquizofrénicos. El estudio incluyó a 50 pacientes que cumplían los criterios del diagnóstico de la esquizofrenia según DSM IV (American Psychiatric Association (1994), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 1ª Edición, American Psychiatric Press, Washington, DC), de los cuales 25 pertenecían a la risperidona-placebo y 25 al grupo risperidona-celecoxib. No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes con respecto a la edad, sexo, duración o gravedad de la enfermedad o psicopatología, dosis de risperidona o niveles de risperidona-plasma.
Los pacientes recibieron 2 a 6 mg/día de risperidona (Risperdal®), y dependiendo del grupo al que pertenecían, 400 mg/día de celecoxib (2 x 200 mg de Celebrex®, mañanas y noches) o placebo durante 5 semanas después de un breve periodo de suspensión de la medicación antipsicótica anterior. Durante el periodo de suspensión, se prescribía una preparación de benzodiazepina (mayoritariamente lorazepam), si era necesario. Los pacientes con agitación, ansiedad o problemas de sueño se medicaron asimismo con lorazepam durante el estudio.
La psicopatología de los pacientes se evaluó utilizando la escala de sintomatología positiva y negativa (PANSS) (Kay et al., Schizophr. Bull. 1987, 13:261-276).
Los efectos secundarios extrapiramidales se evaluaron mediante la escala EPS (Simpson y Angus, Acta Psychiat. Scand. 1970 (Suppl.), 212). La utilización de biperiden se monitorizó como un posible indicador de efectos secundarios de la medicación antipsicótica.
Para excluir la posibilidad de que posibles diferencias en la eficacia terapéutica entre los dos grupos se podrían deber a la no conformidad durante la terapia de risperidona o a diferencias en el metabolismo de risperidona, se monitorizaron los niveles de plasma de risperidona o de 9-OH-risperidona durante el estudio.
Se realizaron estadísticas según el criterio de "la última observación llevada a cabo" (LOCF), es decir, las últimas escalas PANSS de pacientes que abandonaron el estudio antes de su fin que se llevaron a cabo todos los días de observación posteriores. Para la comparación del parámetro de eficacia principal, el cambio de la media en la PANSS entre los dos grupos de tratamiento, se utilizaron ensayos t para muestras independientes. En referencia a la hipótesis subyacente de un mejor resultado del grupo celecoxib-risperidona, se calculó una significación de p < 0,05 en un ensayo t de una cola y se utilizó como base para la estimación del tamaño de muestra (poder estadístico) y para la comparación de los grupos. Para todas las otras comparaciones, se utilizaron ensayos t de dos colas.
Al inicio del estudio, en el grupo risperidona-celecoxib (edad promedio 35,9 \pm 12,8 años), la puntuación PANSS total fue 71,8 \pm 17,1, la puntuación PANSS global fue 34,0 \pm 8,5, la puntuación PANSS positiva fue 19,0 \pm 5,9 y la puntuación PANSS negativa fue 18,7 \pm 6,3. En el grupo de risperidona-placebo (edad promedio 35,5 \pm 13,6 años), la puntuación PANSS total fue 75,4 \pm 12,9, la puntuación PANSS global fue 37,2 \pm 7,1, la puntuación PANSS positiva 17,2 \pm 4,6 y la puntuación PANSS negativa fue 21,1 \pm 5,5. En consecuencia, no hubo una diferencia significativa en la puntuación PANSS total de ninguna de las subescalas.
Durante la terapia de cinco semanas, se observó una mejora significativa de la puntuación PANSS total y de las subescalas en ambos grupos de pacientes esquizofrénicos. Los resultados de la puntuación PANSS total se muestran en la Figura 1, de la puntuación PANSS negativa en la Figura 2, de la puntuación PANSS global en la Figura 3 y de la puntuación PANSS positiva en la Tabla 4.
TABLA 4 Comparación de la puntuación PANSS positiva
20
En el grupo de celecoxib-risperidona, los ensayos t de dos colas entre la línea de base y la semana 5 proporcionaron los valores siguientes: puntuación de PANSS total p < 0,0001, puntuación PANSS global p < 0,0001, puntuación PANSS positiva p < 0,0001, puntuación PANSS negativa p < 0,001. En el grupo placebo-risperidona, los ensayos de t entre la línea de base y la semana 5 proporcionaron los valores siguientes: puntuación PANSS total p < 0,002, puntuación PANSS global p < 0,003, puntuación PANSS positiva p < 0,002, puntuación PANSS negativa p < 0,02.
La eficacia mejorada de la terapia de combinación con celecoxib-risperidona en comparación con la monoterapia de risperidona se muestra claramente mediante las puntuaciones PANSS globales inferiores significativamente después de 2, 3, 4 y 5 semanas de tratamiento (Figura 3). Con respecto a la puntuación total y negativa, las puntuaciones inferiores significativamente se grabaron después de 2, 3 y 4 semanas en el grupo de celecoxib-risperidona (Figuras 1 y 2).
La dosis diaria media de risperidona se muestra en la Tabla 5; no se encontró diferencia significativa estadísticamente entre los dos grupos de tratamiento.
TABLA 5 Dosis media de risperidona mg/día
21
Las diferencias en los niveles de plasma de risperidona o del metabolito 9-OH-risperidona que se muestran en la Figura 4 fueron asimismo sin significación estadística (la Figura 4 actual difiere de la Figura 4 del documento prioritario de la solicitud de patente alemana debido a un error de cálculo en dicho documento prioritario).
Por lo tanto, se podría excluir que las diferencias observadas en la eficacia terapéutica entre los dos grupos son debidas a la incompatibilidad durante la terapia de risperidona o a diferencias en el metabolismo de risperidona. El beneficio terapéutico de la terapia combinada se ha atribuido al inhibidor de COX-2, celecoxib.
Con respecto a los efectos secundarios extrapiramidales, no se encontraron diferencias significativas estadísticamente en la escala EPS. La utilización de biperiden se muestra en la Figura 5 y se calculó como una dosis semanal acumulativa. Los valores fueron inferiores en el grupo de celecoxib-risperidona y alcanzaron significación estadística en la semana 2 (p < 0,02).
Un análisis detallado de los puntos de la escala PANSS que discrimina buenos respondedores de celecoxib del grupo de placebo reveló que los efectos terapéuticos de celecoxib se encuentran especialmente en los puntos "pérdida de contacto" (punto 3 de la subescala negativa), "aislamiento emocional" (punto 2 de la subescala negativa), "aislamiento pasivo-apático" (punto 4 de la subescala negativa), "retiro social" (punto 16 de la subescala de la psicopatología general), "depresión" (punto 6 de la subescala de la psicopatología general) y "retardo motor" (punto 6 de la subescala de la psicopatología general). Además, un análisis factorial mostró especialmente que los puntos que se pueden incluir bajo la etiqueta "agitación" muestran una buena respuesta terapéutica al celecoxib, pero no al placebo. Todos estos puntos reflejan síntomas psicopatológicos que se encuentran típicamente en estados depresivos. Por lo tanto, este análisis detallado indica una eficacia terapéutica en los estados depresivos.
Además, el "aislamiento pasivo-apático", el "retardo motor", el "retiro social", la "pérdida de contacto" son asimismo -a menudo expresados más gravemente que en los estados depresivos- síntomas comunes del autismo infantil.
La combinación de celecoxib y risperidona según la presente invención muestra de este modo resultados mejorados comparados con la monopreparación de risperidona con respecto a la eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia. Además, se observó que los efectos beneficiosos de la terapia de adición se dieron más rápido en pacientes con una aparición reciente del trastorno y que la terapia de celecoxib fue útil en el tratamiento de estados depresivos.

Claims (16)

1. Utilización de un inhibidor de COX-2 como el ingrediente activo único en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos de tic.
2. Utilización según la reivindicación 1, para el tratamiento de la psicosis esquizofrénica crónica y de la psicosis esquizoafectiva.
3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el inhibidor de COX-2 se selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida, COX189, ABT963 o JTE-522, sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza como un inhibidor de COX-2.
5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 50 a 1.600 mg por día, preferentemente de 200 a 600 mg, más preferentemente 400 mg.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra oralmente.
7. Utilización de un inhibidor de COX-2 en combinación con un fármaco neuroléptico en la preparación de un medicamento para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de la esquizofrenia o los trastornos de tic,
en la que el neuroléptico se selecciona de entre clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, quetiapina, fumarato de quetiapina, sertindol, amisulprida, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, tioridazina, mesoridazina, molindona, clorhidrato de molindona, loxapina, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, pimozida, flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno, droperidol, acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina, pipotiazina, ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol y mezclas de los mismos.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el inhibidor de COX-2 es celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco neuroléptico es la risperidona.
9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la risperidona se administran en una cantidad de 50 a 1.600 mg, preferentemente 200 a 600 mg y 2 a 6 mg, respectivamente.
10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la risperidona se administran en una cantidad de 400 mg y 4 a 5 mg, respectivamente.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque el medicamento se administra oralmente.
12. Utilización según las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque un tranquilizante, preferentemente lorazepam, es además administrado.
13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se utiliza para la profilaxis contra la recurrencia.
14. Kit de piezas adecuado para utilizar en el tratamiento de la esquizofrenia o de los trastornos de tic, comprendiendo una primera forma de dosificación que comprende un fármaco neuroléptico y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de COX-2 para la administración simultánea, separada o secuencial, en la que el neuroléptico se selecciona de entre clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, quetiapina, fumarato de quetiapina, sertindol, amisulprida, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, tioridazina, mesoridazina, molindona, clorhidrato de molindona, loxapina, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, pimozida, flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno, droperidol, acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina, pipotiazina, ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol y mezclas de los mismos.
\newpage
15. Kit de piezas según la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de COX-2 se selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida, COX189, ABT963 o JTE-552, sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
16. Kit de piezas según la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque comprende celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un inhibidor de COX-2 y risperidona como un fármaco neuroléptico.
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