ES2271557T3

ES2271557T3 - Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento.

Info

Publication number: ES2271557T3
Application number: ES03716747T
Authority: ES
Inventors: Britta Evers; Gerd Ruehter; Mark Joseph Tebbe; Eva Maria Lilly S. A. MARTIN DE LA NAVA
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2003-03-31
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2023-03-31
Also published as: DE60308166D1; DE60306636T2; WO2003087069A2; US20050240001A1; ES2266798T3; DE60306636D1; WO2003087070A3; AU2003220441A1; ATE338767T1; ATE332307T1; WO2003087070A2; US7396846B2; AU2003220441A8; AU2003218337A8; WO2003087069A3; EP1497316B1; DE60308166T2; EP1497317A2; EP1497316A2; AU2003218337A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es NHR10, (alquil(C1¿6) sustituido o no sustituido)NHR10 o (cicloalquil(C3¿8) sustituido o no sustituido)NHR10; R10 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), alquilo(C1¿6)(OH), alquilidenil(C1¿ 6)(OH)R11 o un grupo protector amino; R11 es alquilo(C1¿6), alquenilo(C2¿6), alquil(C1¿6)(O)alquilo(C1¿6), C(O)O¿ alquilo(C1¿6), arilo o alquilarilo(C1¿6); R2 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), arilo o alquilarilo(C1¿6); R3 es arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, alquil(C1¿6)(O)alquilarilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3¿ 8) sustituido o no sustituido, (alquil(C1¿6))cicloalquilo(C3¿8) sustituido o no sustituido, indolinilo; R4 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), arilo, alquilarilo(C1¿6) o alquenilo(C2¿6); R5 es hidrógeno, arilo, alquilarilo(C1¿6), hidroxilo, alcoxilo(C1¿6), alquilo(C1¿6) sustituido o no sustituido; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2¿6) sustituidoo no sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo cicloalquilo(C3¿8) sustituido que está opcionalmente parcialmente insaturado; R8 es hidrógeno, alquilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, (alquil(C1¿6))cicloalquilo(C3¿8) sustituido o no sustituido o alquilarilo(C1¿6) sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), alquenilo(C2¿6), alquinilo(C2¿6), cicloalquilo(C3¿8), cicloalquenilo(C3¿8), ciano, arilo sustituido o no sustituido, ¿O¿ arilo sustituido o no sustituido, ¿N¿arilo sustituido o no sustituido, ¿S¿arilo sustituido o no sustituido, ¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿O¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿N¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿S¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿O¿alquilo(C1¿6) o alquilarilo(C1¿6), siendo K1 halo o ¿CF3, y siendo K2 hidrógeno, halo o ¿CF3; o formando K1 y K2 juntos un grupo metilenodioxilo; Q es ¿S(O)2¿ o ¿C(O)¿; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Secretagogos dipeptídicos de la hormona del crecimiento.

La hormona del crecimiento, que es secretada por la glándula pituitaria, tiene efectos ampliamente variables en el desarrollo del organismo. Se ha demostrado que la manipulación artificial de los niveles de la hormona del crecimiento tiene una significativa utilidad terapéutica. Se ha observado que la complementación con hormona de crecimiento humana es un eficaz tratamiento para las deficiencias de la hormona del crecimiento y sus estados patológicos relacionados en seres humanos. Aparte de esta aplicación, los estudios han revelado nuevas y significativas propiedades de la hormona del crecimiento que conceden una mayor importancia a la capacidad para controlar los niveles de la hormona del crecimiento. Por ejemplo, estudios clínicos han indicado que la complementación con hormona del crecimiento puede ser útil para combatir las enfermedades asociadas al envejecimiento en seres humanos. Se ha observado que los niveles elevados de hormona del crecimiento en animales resultan en una mayor masa muscular magra. Una aplicación de esta última observación podría resultar en una mayor producción de productos cárnicos más magros o en la producción de animales de mayor tamaño y/o más fuertes.

Aunque la hormona del crecimiento es producida de forma natural por la glándula pituitaria, la secreción de la hormona del crecimiento en el torrente sanguíneo está controlada por una segunda proteína, el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF, Growth Hormone Releasing Factor). Esta hormona también es comúnmente conocida en la técnica como la somatocrinina, hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone) y hormona de la liberación del crecimiento (GRH, Growth Releasing Hormone).

Existen dos modos de enfocar el problema de los niveles circulatorios en aumento de la hormona del crecimiento: (1) aumentar el nivel de la hormona humana del crecimiento directamente en el organismo o (2) aumentar la tendencia natural del organismo a producir la hormona del crecimiento. Esta última estrategia puede conseguirse mediante la complementación con GHRF. Se ha demostrado que el GHRF aumenta los niveles circulatorios de hormona del crecimiento in vivo (Rivier, et al., Nature (Londres), 300: 276 (1982)). El efecto del GHRF, incluyendo los análogos estructurales del mismo, en la producción de la hormona del crecimiento ha sido ampliamente estudiado. Un obstáculo fundamental al uso del GHRF como complemento directo es su breve duración in vivo (L. A. Forman, et al., Journal of Clinical Investigation, 78: 906 (1986)). Por lo tanto, las moléculas de GHRF más potentes y/o más duraderas son deseables para el desarrollo de agentes eficaces de cría de animales o terapéuticos para seres humanos.

La estructura del GHRF ha sido modificada de numerosos modos, resultando en análogos del GHRF más duraderos y/o más potentes. Se ha demostrado que los 29 primeros aminoácidos del terminal N son suficientes para conservar la actividad completa del GHRF (Speiss, et al., Biochemistry, 21: 6037 (1982)). Una estrategia ha sido la incorporación de nuevos residuos de aminoácido D en diversas regiones de la molécula de GHRF (V. A. Lance, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 119: 265 (1984); D. H. Coy, et al., Peptides, 8 (supl. 1): 49 (1986)). Otra estrategia ha modificado la estructura peptídica del GHRF mediante la incorporación de isoéstres con enlaces peptídicos en la región terminal N (D. Tourwe, Jansen. Chim. Acta, 3:3 (1985); S. J. Hocart, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 33: 1954-58 (1990)). En la publicación de patente europea 511.003, publicada el 28 de octubre de 1992, se describe una serie de análogos muy activos de la GHRH. El documento WO 94/13696 describe una serie de compuestos de espiropiperidina que están indicados como potenciadores de la liberación de la hormona del crecimiento.

Además de las acciones de la GHRH, hay diversos modos conocidos para liberar hormona del crecimiento. Por ejemplo, los compuestos químicos tales como la arginina, la L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), el glucagón, la vasopresina, y la hipoglicemia inducida por la insulina, así como actividades tales como el sueño y el ejercicio, causan indirectamente la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria, actuando de algún modo en el hipotálamo, quizás bien para disminuir la secreción de somatostatina o para aumentar la secreción de GHRH.

En los casos en los que se desean mayores niveles de hormona del crecimiento, el problema se ha resuelto generalmente proporcionando hormona del crecimiento exógena o administrando GHRH, o un compuesto de peptidilo relacionado, que estimule la producción o la liberación de hormona del crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza peptidílica del compuesto ha hecho necesario que éste sea administrado por inyección.

Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de hormona del crecimiento endógena, tal como compuestos de peptidilo análogos relacionados con la GHRH. Estos péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las hormonas del crecimiento, siguen siendo susceptibles a la inestabilidad metabólica.

La administración de péptido-6 liberador de la hormona del crecimiento hexapeptídica (GHRP-6, Growth Hormone Releasing Peptide-6) resulta en la secreción de hormona del crecimiento en muchas especies, incluyendo los seres humanos. Este péptido es uno entre una serie de péptidos sintéticos, cuyas estructuras se basaron en la Met-enquefalina pentapeptídica. Se ha observado que el GHRP se une específicamente a la pituitaria, aunque la unión no implica a los receptores opioides, de la GHRH o la somatostatina.

En los últimos años, se han realizado esfuerzos significativos por desarrollar análogos no peptidílicos de esta serie de compuestos. Tales compuestos, denominados secretores de la hormona del crecimiento, deberían estar biodisponibles oralmente, inducir a la producción o a la liberación de la hormona del crecimiento y actuar en concierto o sinérgicamente con la GHRH. Estos compuestos son de naturaleza no peptidílica y son, por tanto, más estables metabólicamente que la hormona del crecimiento, la hormona de liberación de hormona el crecimiento o los análogos de cualquiera de estas proteínas.

Los compuestos de esta invención son especialmente deseados debido a la mayor actividad farmacéutica in vivo de los mismos.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

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1

en la que:

R1 es NHR10, (alquil(C_{1-6}) sustituido o no sustituido)NHR10 o (cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no sustituido)NHR10;

R10 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6})(OH), alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un grupo protector amino;

R11 es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}), C(O)O- alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R3 es arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido, (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido, indolinilo;

R4 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo, alquilarilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

R5 es hidrógeno, arilo, alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, alquenilo(C_{2-6}) sustituido o no sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que está opcionalmente parcialmente insaturado;

R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido o alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

R9 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido, -S-arilo sustituido o no sustituido, -aril-arilo(K1)(K2), -O-aril-arilo(K1)(K2), -N-aril-arilo(K1)(K2), -S-aril-arilo(K1)(K2), -O-alquilo(C_{1-6}) o alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o -CF3, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF3; o formando K1 y K2 juntos un grupo metilenodioxilo;

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

con la condición de que R1 sea (alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10 o (cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no sustituido)NHR10; o

R5 sea hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) sustituido;

o

R6 y R7 sean independientemente alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido o no sustituido, con la condición de que al menos un grupo esté sustituido; o

R6 sea hidrógeno y R7 sea alquilo(C_{1-6}) sustituido o alquenilo(C_{2-6}) sustituido; o

R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, puedan formar un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que esté opcionalmente parcialmente insaturado; o

R8 sea alquilo(C_{1-6}) sustituido, arilo sustituido, (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido o alquilarilo(C_{1-6}) sustituido;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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En concreto, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula I, en la que:

R1 es NHR10 o (alquil(C_{1-6}))NHR10;

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R5 es hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) sustituido;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;

R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R9 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido, -S-arilo sustituido o no sustituido, -aril-arilo(K1)(K2), -O-aril-arilo(K1)(K2), -N-aril-arilo(K1)(K2), -S-aril-arilo(K1)(K2), -O-alquilo(C_{1-6}) o alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y K2 juntos un grupo metilenodioxilo;

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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En concreto, la presente invención también se refiere a un grupo de compuestos de fórmula I, en la que:

R1 es NHR10 o (alquil(C_{1-6}))NHR10;

R11 es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}), C(O)O-alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R5 es hidrógeno, arilo, alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

R8 es alquilo(C_{1-6}) sustituido, arilo sustituido o alquilarilo(C_{1-6}) sustituido;

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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R1 es NHR10 o (alquil(C_{1-6}))NHR10;

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R6 y R7 son independientemente, alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido o no sustituido, con la condición de que al menos un grupo esté sustituido; o

R6 es hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}) sustituido o alquenilo(C_{2-6}) sustituido; o

R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que está opcionalmente parcialmente insaturado;

R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido, o alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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R1 es (alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10 o (cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no sustituido)NHR10;

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R3 es arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido, alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido, indolinilo;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido o no sustituido, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo cicloalquenilo(C_{3-8}) sustituido que está opcionalmente parcialmente insaturado;

R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención se refiere además a formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, solos o en combinación con otros compuestos secretores de la hormona del crecimiento y/o en combinación con agentes antirresortivos óseos adecuados, y al uso de dichos compuestos y/o formulaciones al menos para el aumento de los niveles endógenos de la hormona del crecimiento en un mamífero.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una condición fisiológica que pueda ser modulada por un aumento en la hormona del crecimiento endógena.

El compuesto de fórmula II es una realización preferida de la invención.

2

en la que

R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son como se definen para la fórmula I anterior, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización preferida de la invención es un compuesto de fórmula III:

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3

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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R12 es hidrógeno, metilo o etilo;

R13 es arilo sustituido o no sustituido, 3-arilpropilo sustituido o no sustituido, 2-ariletilo sustituido o no sustituido, arilmetoximetilo sustituido o no sustituido, 3-indolilmetilo sustituido o no sustituido, o ciclohexilmetilo sustituido o no sustituido;

R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, O-fenilo o fenilo, que están o no están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CONH(alquilo(C_{1-6})), NHCO(alquilo(C_{1-6})), SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo(C_{1-6})), NHSO_{2}(alquilo(C_{1-6})), COOH, COO(alquilo(C_{1-6})), hidroxilo, nitro, halo, SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), SO_{2}CF_{3}, OCF_{3}, CF_{3} y ciano; y bien

R15 es hidroxilo, metoxilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo;

R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano o ciclohexano; y

R18 es hidrógeno, metilo, etilo o arilmetilo;

o

R15 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo;

R18 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, pentilo, arilmetilo, 1-ariletilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2-difluoroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, -CH_{2}CONH_{2} o -CH_{2}CON(CH_{3})_{2};

o

R16 y R17 son ambos fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; o R16 es hidrógeno y R17 es trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 3,3,3-trifluoropropilo; o R16 y R17, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de fluorociclohexano o difluorociclohexano;

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Otra realización preferida de la invención es un compuesto de fórmula IIIA o fórmula IIIB:

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4

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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R12, R13 y R19 son como se definen para la fórmula III y

R16 y R17 son hidrógeno, metilo, etilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, ciclohexano, fluorociclohexano o difluorociclohexano; y

La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula IV y a sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R12 a R19 tienen la misma definición que en la fórmula III:

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La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula IVA y de fórmula IVB, y a sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R12 a R19 tienen la misma definición que en la fórmula IIIA y la fórmula IIIB:

6

La presente invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I.

Los términos y las abreviaturas usados en la presente memoria tienen sus significados normales a no ser que se designe algo distinto. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mmol" se refiere a milimol y "mmoles" a milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "ml" se refiere a mililitro o mililitros; "M" se refiere a molar o molaridad; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "FDMS" se refiere a espectrometría de masas de desorción por campo (Field Desorption Mass Spectrometry); "IS" se refiere a ionización por pulverización iónica (Ion Spray Ionization); "EI" se refiere a ionización por impacto de electrones (Electron Impact Ionization); "UV" se refiere a espectroscopia ultravioleta; "IR" se refiere a espectroscopia infrarroja; y "RMN" se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear.

"TBTU" se refiere a tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-pentametilen-uronio.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1-6})" se refiere a cadenas alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquilo(C_{1-6})" incluye dentro de su definición al término "alquilo(C_{1-4})".

El término "alquilo(C_{1-6}) sustituido" significa un grupo alquilo(C_{1-6}) según lo definido anteriormente que ha sido sustituido por uno o más, preferiblemente, de uno a tres grupos seleccionados entre halo (preferiblemente, cloro o flúor), hidroxilo, -O(alquilo(C_{1-6})), ciano, -SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2} o NO_{2}.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo(C_{2-6})" se refiere a cadenas alifáticas insaturadas monovalentes lineales o ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen al menos un enlace doble carbono-carbono, e incluye, pero no se limita a, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo y hexenilo. El término "alquenilo(C_{2-6})" incluye dentro de su definición al termino "alquenilo(C_{2-4})".

Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo(C_{2-6})" se refiere a cadenas alifáticas insaturadas monovalentes lineales o ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen al menos un enlace triple carbono-carbono, e incluye, pero no se limita a, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, isopentinilo y hexinilo. El término "alquinilo(C_{2-6})" incluye dentro de su definición al termino "alquinilo(C_{2-4})".

El término "alquenilo(C_{2-4}) sustituido" significa un grupo alquenilo(C_{2-4}) según lo definido anteriormente que ha sido sustituido por uno o más, preferiblemente, de uno a tres grupos seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o flúor), hidroxilo, -O(alquilo(C_{1-6})), ciano, -SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2} o NO_{2}.

Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a cadenas cicladas de 3 a 8 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido" significa un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) según lo definido anteriormente que ha sido sustituido por uno o más, preferiblemente, de uno a tres grupos seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o flúor), -O(alquilo(C_{1-6})), ciano, -SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2} o NO_{2}.

El término "halo" significa cloro, flúor, bromo o yodo. Lo más preferible es que halo sea flúor o cloro.

"Alcoxilo(C_{1-6})" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxilo(C_{1-6}) más comunes incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, pentoxilo y similares. El término "alcoxilo(C_{1-6})" incluye dentro de su definición al término "alcoxilo(C_{1-4})".

"Alcanoilo(C_{2-6})" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono unidos a través de un resto carbonilo. Los grupos alcanoilo(C_{2-6}) más comunes incluyen etanoilo (también denominado acetilo), propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, t-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y similares.

"Alquilidenilo(C_{1-6})" se refiere a una cadena alifática saturada divalente lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo, t-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo, hexilenilo y similares.

El término "arilo" representa un anillo o anillos aromáticos y residuos aromáticos de anillos mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros con 1 a 4 heteroátomos (un "heteroarilo") que incluyen pero no se limitan a grupos tales como fenilo, naftilo, bifenilo, tiofenilo (también conocido como tienilo), benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, indolilo, piridilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo y similares.

Los términos "arilo sustituido", "N-arilo sustituido" y "S-arilo sustituido" significan que cada uno de los respectivos grupos arilo (pudiendo el grupo arilo contener heteroátomos según lo descrito anteriormente) está sustituido, en cualquier posición disponible, por de uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo(C_{1-6}), -O(alquilo(C_{1-6})), -OCF_{3}, amida, arilo, ariloxilo, SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), SO_{2}CF_{3}, NHamida, carboxamida, sulfonamida, NHsulfonamida, imida, hidroxilo, carboxilo, nitro, halo, tri(cloro o fluoro)metilo y ciano. El anillo aromático puede estar unido a cualquier átomo o heteroátomo de carbono que proporcione una estructura estable. El grupo 3,4-metilenodioxifenilo está englobado en esta definición.

El término "alquilarilo(C_{1-6}) no sustituido" significa un grupo alquilo(C_{1-6}) no sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos alquilarilo(C_{1-6}) no sustituidos preferidos, el resto alquilo(C_{1-6}) no sustituido tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Además, e independientemente, en los grupos alquilarilo(C_{1-6}) no sustituidos preferidos, el grupo arilo es seleccionado entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo e indolilo.

El término "alquilarilo(C_{1-6}) sustituido" significa bien un grupo alquilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo sustituido según lo definido anteriormente o un grupo alquilo(C_{1-6}) sustituido según lo definido anteriormente enlazado a un grupo arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los compuestos preferidos de la invención, alquilarilo(C_{1-6}) sustituido denota un grupo alquilo(C_{1-6}) según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos alquilarilo(C_{1-6}) sustituidos más preferidos, el resto alquilo(C_{1-6}) no sustituido tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Además, e independientemente, en los grupos alquilarilo(C_{1-6}) sustituidos más preferidos, el grupo arilo sustituido se selecciona entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo o indolilo sustituido, en cualquier posición disponible, por de uno a cuatro, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes independientemente seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o flúor), alquilo(C_{1-6}), -O(alquilo(C_{1-6})), ciano, -SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, NO_{2}, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo.

El término "(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) no sustituido" significa un grupo (alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})) no sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos (alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) no sustituidos preferidos, el resto (alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})) no sustituido es -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-, siendo lo más preferible que sea -CH_{2}-O-CH_{2}-. Además, e independientemente, en los grupos (alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) no sustituidos preferidos, el grupo arilo se selecciona entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e indolilo.

El término "(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) sustituido" significa un grupo (alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})) bien sustituido o no sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo sustituido según lo definido anteriormente o un grupo (alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})) sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los compuestos preferidos de la invención, (alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) sustituido denota un grupo (alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})), según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos (alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) sustituidos más preferidos, el resto (alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})) no sustituido es -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-, siendo lo más preferible que sea -CH_{2}-O-CH_{2}-. Además, e independientemente, en los grupos (alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6})) sustituidos más preferidos, el grupo arilo sustituido se selecciona entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e indolilo sustituido, en cualquier posición disponible, por de uno a cuatro, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes independientemente seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o flúor), alquilo(C_{1-6}), -O(alquilo(C_{1-6})), ciano, SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, NO_{2}, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo.

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El término "(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituido" significa un grupo alquilo(C_{1-6}), según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituidos preferidos, el resto alquilo(C_{1-6}) no sustituido tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Además, e independientemente, en los grupos (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituidos preferidos, el grupo cicloalquilo(C_{3-8}) es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido" significa un grupo alquilo(C_{1-6}) bien sustituido o no sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido según lo definido anteriormente o un grupo alquilo(C_{1-6}) sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituido según lo definido anteriormente. En los compuestos preferidos de la invención, (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido denota un grupo alquilo(C_{1-6}), según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituidos más preferidos, el resto alquilo(C_{1-6}) no sustituido tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Además, e independientemente, en los grupos (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituidos más preferidos, el grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo sustituido, en cualquier posición disponible, por al menos uno y preferiblemente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre halo (preferiblemente cloro o flúor), alquilo(C_{1-6}), -O(alquilo(C_{1-6})), ciano, SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, NO_{2}, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo.

El término "-O-arilo" significa un sustituyente ariloxilo que está enlazado a la molécula primaria a través del grupo O. El término "-O-arilo sustituido o no sustituido" significa que el grupo arilo del sustituyente de -O-arilo está o no está sustituido por de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo(C_{1-6}), -O(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3}, amida, arilo, ariloxilo, SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), NHamida, CF_{3}SO_{2}, carboxamida, sulfonamida, NHsulfonamida, imida, hidroxilo, carboxilo, nitro, halo, tri(cloro o fluoro)metilo y ciano.

El término "-aril-arilo(K1)(K2)" se refiere a un grupo arilo sustituido por otro grupo arilo, estando dicho grupo arilo adicional disustituido por K1 y K2. K1 se define para que incluya halo y -CF_{3}, y K2 se define para que incluya hidrógeno, halo y -CF_{3}. Alternativamente, K1 y K2 pueden formar juntos un grupo metilenodioxilo. De manera similar, los términos "-O-aril-arilo(K1)(K2)", "-N-aril-arilo(K1)(K2)" y "-S-aril-arilo(K1)(K2)" son definidos de la misma manera. Por ejemplo, el término "-O-aril-arilo(K1)(K2)" significa un sustituyente ariloxilo según lo definido anteriormente que está sustituido por un grupo arilo adicional, estando dicho grupo arilo adicional disustituido por K1 y K2. K1 y K2 son según lo definido inmediatamente antes.

El término "grupo protector carboxilo" como se usa en la presente memoria se refiere a sustituyentes del grupo carboxilo empleados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad carboxilo mientras que otros grupos funcionales del compuesto reaccionan. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen metilo, etilo, p-nitrobencilo, p-metilbencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilen-dioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxi-benzhidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzhidrilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenosulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo y similares. Un grupo protector carboxilo preferido para la práctica de la presente invención es metilo o etilo. En E. Haslam, supra, Capítulo 5 y T.W. Greene et al., supra, capítulo 5, se pueden encontrar más ejemplos de estos grupos.

El término "grupo protector amino" como se usa en la presente memoria se refiere a sustituyentes del grupo amino empleados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras que otros grupos funcionales del compuesto reaccionan. Los ejemplos de tales grupos protectores amino pueden encontrarse en T. W. Greene, et al., supra.

Los ejemplos de tales grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo y grupos bloqueantes de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, (NBoc) t-butoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, 2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina y similares son grupos protectores amino.

El grupo protector amino que se emplee no tiene habitualmente una importancia fundamental, siempre y cuando el grupo amino derivado sea estable a la condición de las posteriores reacciones en otras posiciones de la molécula intermedia y que pueda ser retirado selectivamente en el momento apropiado sin interrumpir al resto de la molécula, incluyendo cualquier otro grupo protector amino. Un grupo protector amino preferido para la práctica de la presente invención es el t-butoxicarbonilo (NBoc). En E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", (J. G. W. McOmie, ed., 1973), capítulo 2; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), capítulo 7, se describen otros ejemplos de grupos referidos por los términos anteriores.

El término "grupo activador" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo saliente que, cuando se toma con el grupo carbonilo (-C=O) al que está enlazado, tiene mayor probabilidad de tomar parte en una reacción de acilación que en el caso de que el grupo no estuviera presente, como en el ácido libre. Tales grupos activadores son conocidos por aquéllos expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, succinimidoxilo, ftalimidoxilo, benzotriazoliloxilo, azido, cloro, bromo, flúor o -O-CO-(alquilo(C_{4-7})).

En un grupo de los compuestos más preferidos de fórmula I, R1 es (alquil(C_{1-6}))NHR10, siendo R10 seleccionado entre hidrógeno y alquilo(C_{1-6}). En los compuestos más preferidos de la invención, R1 es un grupo de fórmula -C(CH_{3})_{2}NH_{2}.

En otro grupo de compuestos más preferidos de fórmula I, en la que R1 es (alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10, R10 se selecciona entre hidrógeno y alquilo(C_{1-6}), y el grupo alquilo(C_{1-6}) sustituido es un grupo alquilo(C_{1-5}), más preferiblemente ramificado, y que está sustituido por de 1 a 3 átomos halo, lo más preferible, átomos de flúor. Los ejemplos de los grupos R1 más preferidos incluyen -C(CH_{2}F)_{2}NH_{2}, -C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2}, -C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}
NH_{2} y -C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2}. En los compuestos más preferidos de la invención, R1 es un grupo de fórmula -C(CH_{2}F)_{2}NH_{2}.

En otro grupo alternativo de compuestos más preferidos de fórmula I en la que R1 es (alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10, R1 es -C(CH_{3})(CH_{2}OH)NH_{2}.

En otro grupo de compuestos más preferidos de fórmula I en la que R1 es (cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no sustituido)NHR10, R10 se selecciona entre hidrógeno y alquilo(C_{1-6}), y el grupo cicloalquilo(C_{3-8}) no está sustituido. Todavía más preferible es que el grupo cicloalquilo(C_{3-8}) sea tal que los grupos carbonilo y -NHR10 estén conectados en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos R1 más preferidos de este tipo incluyen

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7

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En los compuestos más preferidos de fórmula I, R2 es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}), preferiblemente, metilo. En los compuestos más preferidos de la invención, R2 es hidrógeno.

En los compuestos más preferidos de fórmula I, R3 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido o un grupo (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, en el que:

el resto alquilo(C_{1-6}) del grupo alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido es metilo, etilo o propilo;

el resto alquil(C_{1-6}))(O)-alquilo(C_{1-6}) del grupo (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido es un resto de fórmula -CH_{2}OCH_{2}-;

el resto arilo de dichos grupos se selecciona entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e indolilo que está o no está sustituido por de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halo (preferiblemente, cloro o flúor), metilo, metoxilo, ciano, SO_{2}Me, trifluorometilo y trifluorometoxilo. Lo más preferible es que el resto arilo no sustituido sea fenilo, naftilo, tiazolilo o indolilo, y el resto arilo sustituido de dichos grupos sea 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 3,6-difluoro-2-clorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metanosulfonilfenilo y 2-metiltiazolilo.

En los compuestos más preferidos de fórmula I, R4 es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}). En los compuestos más preferidos de la invención, R4 es hidrógeno o metilo.

En los compuestos más preferidos de fórmula I, R5 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, preferiblemente, flúor o cloro. En los compuestos más preferidos de la invención, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, hidroxilo o metoxilo.

En los compuestos más preferidos de fórmula I, R6 y R7 son independientemente grupos alquilo(C_{1-6}); o R6 y R7 son independientemente alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}), en el que uno o ambos grupos están sustituidos por uno, dos o tres átomos halo; o R6 es hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo; o R6 y R7 forman juntos un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están enlazados pueden formar un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) que está opcionalmente parcialmente insaturado y que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo. En los compuestos más preferidos de la invención, R6 y R7 son ambos metilo, etilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; o R6 es hidrógeno y R7 es trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 3,3,3-trifluoropropilo; o R6 y R7 forman juntos un anillo de ciclohexano, ciclopentano, fluorociclohexano o difluorociclohexano.

En los compuestos más preferidos de fórmula I, R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})(cicloalquilo(C_{3-8})), bencilo, 1-feniletilo, alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, metoxilo, CONH_{2} o CON(CH_{3})_{2}, o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo. Los átomos halo son preferiblemente flúor o cloro. En los compuestos más preferidos de la invención, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilmetilo, 1-feniletilo, bencilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 3,3,3-trifluoropropilo, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CON(CH_{3})_{2}.

En los compuestos más preferidos de fórmula I, R9 es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), arilo sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no sustituido o -aril-arilo(K1)(K2), siendo K1 halo o -CF_{3}, y K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y K2 juntos un grupo metilenodioxilo.

En los compuestos preferidos de la invención en los que R9 es un grupo alquilo(C_{1-6}), R9 es más preferiblemente metilo o isopropilo.

En los compuestos preferidos de la invención en los que R9 es un grupo cicloalquilo(C_{3-8}), R9 es más preferiblemente ciclohexilo. En los compuestos preferidos de la invención en los que R9 es un grupo -aril-arilo(K1)(K2), R9 es un grupo -fenil-fenilo(K1)(K2) o -fenil-tienilo(K1)(K2), y lo más preferible es que sea -fenil-fluorofenilo, -fenil-clorofenilo, -fenil-trifluorometilfenilo, -fenil-(3,4-metilenodioxifenilo) o -fenil-clorotienilo.

En los compuestos preferidos de la invención en los que R9 es un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo -O-arilo sustituido o no sustituido, dicho resto arilo sustituido o no sustituido es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, tiazolilo u oxazolilo; más preferiblemente, fenilo. Los sustituyentes opcionales preferidos son halo (preferiblemente, cloro, flúor o bromo), metilo, etilo, propilo, t-butilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, ciano, metilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, nitro, CONH_{2}, furanilo, benzotiofenilo y benzofuranilo. En los compuestos más preferidos de la invención en los que R9 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo -O-arilo sustituido o no sustituido, R9 se selecciona entre fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-fenilfenilo, 3-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, fenoxilo, 4-clorofenoxilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, naftilo, oxazolilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-etoxifenilo, 3,4,5-trifluorometilo, 3-fluoro-4-clorofenilo y 4-carbamoilfenilo.

Se entenderá que las definiciones preferidas ofrecidas anteriormente respecto a R2, R3, R5, R6, R7, R8 y R9 de las fórmulas I y II son aplicables a los sustituyentes pertenecientes a las definiciones en las correspondientes posiciones en las fórmulas III, IIIA, IV y IVA, es decir, las posiciones R12, R13, R15, R16, R17, R18 y R19, respectivamente.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquéllos expuestos en las siguientes tablas I a XIX, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

TABLA I

8

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9

10

11

TABLA II

12

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13

14

15

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TABLA III

16

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17

18

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TABLA IV

20

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21

22

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TABLA V

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TABLA VI

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TABLA VII

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TABLA VIII

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TABLA IX

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TABLA X

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TABLA XI

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TABLA XII

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TABLA XIII

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TABLA XIV

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TABLA XV

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TABLA XVI

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TABLA XVII

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TABLA XVIII

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TABLA XIX

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TABLA XX

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TABLA XXI

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Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante un número de rutas, muchas de las cuales son conocidas por aquéllos expertos en la técnica. El orden concreto de las etapas que se van a emplear en la síntesis de los compuestos de fórmula I depende del compuesto por ser sintetizado, del material inicial empleado y de la labilidad relativa de los diversos restos sustituidos.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas, puede que sea necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede conseguir empleando grupos protectores convencionales según lo descrito anteriormente.

Los compuestos usados en el procedimiento de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención tienen lugar como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todas las formas asimétricas, isómeros individuales y combinaciones de los mismos pertenecen al alcance de la presente invención.

Los términos "R" y "S" se usan en la presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para denotar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (Rectus) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja), cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (Sinester) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en el sentido contrario a las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja), cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente de los números atómicos). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", J. H., Fletcher, et al., eds., 1974, en las páginas 103-120, hay una lista parcial de prioridades y se trata la estereoquímica.

Además del sistema (R)-(S), el sistema D-L más antiguo también se usa en este documento para indicar la configuración absoluta, especialmente, en referencia a aminoácidos. En este sistema, se orienta una fórmula de proyección de Fischer de manera que el carbono número 1 de la cadena principal se encuentra en la parte superior. El prefijo "D" se usa para representar la configuración absoluta del isómero en la que el grupo funcional (determinante) está a la derecha del átomo de carbono del centro quiral y "L" la del isómero en el que éste está a la izquierda.

Para preparar un isómero óptico preferentemente frente a su enantiómero, hay un número de rutas disponible. Como ejemplo, se puede preparar una mezcla de enantiómeros, y luego se pueden separar los dos enantiómeros. Un procedimiento comúnmente empleado para la resolución de la muestra racémica (o la mezcla de enantiómeros) en los enantiómeros individuales es convertir primero los enantiómeros en diastereómeros por medio de la formación de una sal con un ácido o una base ópticamente activo. Estos diastereómeros pueden ser luego separados usando una solubilidad diferencial, una cristalización fraccional, cromatografía o similares. En J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racema- tes, and Resolutions" (1991), se pueden encontrar más datos con respecto a la resolución de mezclas enantioméricas.

Un material inicial representativo para esta síntesis es un compuesto de fórmula Va, que puede hacerse reaccionar con una etinilamina de fórmula VI, con R6 y R7 como se definen en la fórmula I, mediante procedimientos conocidos en la técnica para producir un compuesto de fórmula VII. Alternativamente, se puede acoplar un compuesto de fórmula Vb con un compuesto de fórmula VI, usando agentes activadores para las reacciones de N-acilación conocidas en al técnica, como HOBT, DCC, EDC, cloruro de oxalilo, TBTU u otros reactivos de acoplamiento conocidos por los expertos en la técnica, para dar como resultado un compuesto de fórmula VII. El preferido para la práctica de la presente invención es el TBTU. Los productos intermedios de fórmula Vb y VI se encuentran disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos intermedios de fórmula Va pueden ser preparados a partir de compuestos comerciales mediante procedimientos estándar según lo descrito en Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553-4556.

Se puede hidratar un compuesto de fórmula VII mediante procedimientos estándar para producir un compuesto de fórmula VIII y posteriormente, ciclarlo mediante un tratamiento con un agente de desprotonización, tal como hidruro de sodio, opcionalmente, en presencia de una agente alquilante para producir un compuesto de fórmula IX. El tratamiento del compuesto resultante con un reactivo de brominación, tal como N-bromosuccinimida, resulta en un compuesto de fórmula X. La reacción con una amina genera compuestos de fórmula XI. Las reacciones representativas se proporcionan en el esquema A que figura a continuación. En Pestic. Sci. 39 (1993), 185-192, se describe un ejemplo de fórmula IX, en la que Q es SO_{2}, R8 es hidrógeno y R9 es 4-clorofenilo.

Esquema A

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El esquema B muestra una síntesis alternativa para los productos intermedios de acetilo de fórmula VIII:

Esquema B

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Los ésteres de aminoácidos de fórmula VI, preferiblemente, metil- o etilésteres, son acoplados con derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos de fórmula V (significando R20 OH o Cl, respectivamente) mediante procedimientos descritos en el esquema A para proporcionar productos intermedios de fórmula VIIa. Los ésteres son hidrolizados mediante procedimientos estándar para proporcionar ácidos carboxílicos de fórmula VIIb. Éstos son tratados con compuestos organometálicos de metilo para preparar los compuestos intermedios de acetilo de fórmula VIII. Los reactivos organometálicos preferidos son reactivos de metilo de Grignard (M = MgCl, MgBr o MgI) o de metil-litio (M = Li), siendo los más preferidos los de metil-litio. Los ejemplos para esta reacción son conocidos a partir del material publicado, p.ej., J. Org. Chem. 58 (1993), 4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745. En un procedimiento preferido, se trata una solución del ácido carboxílico en un disolvente como THF o DME con un exceso de metil-litio en dietiléter a una temperatura menor de -60ºC, siguiendo con un calentamiento hasta la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula I, en los que m = 2, pueden prepararse según lo mostrado en el esquema C que figura a continuación:

Esquema C

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Se obtiene un compuesto de fórmula XII mediante el tratamiento de una metilamina desprotegida con un agente de desprotonización como el butil-litio según lo descrito, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 35(24), 1994, 4067-70. El "GP" sustituyente significa un grupo protector, conocido por los técnicos, siendo el resto de sustituyentes según lo definido por la fórmula I en la presente memoria. Un grupo protector preferido es el grupo BOC u otro grupo N-protector conocido en la técnica y estable en las condiciones de la reacción. Se trata un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XII para producir un compuesto de fórmula XIa.

Se entenderá que el grupo de bromo del compuesto de fórmula X puede ser de hecho cualquier grupo saliente adecuado según lo definido en la presente memoria.

El término "grupo saliente" se refiere a un grupo de átomos que es desplazado de un átomo de carbono por el ataque de un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleofílica. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, cloro y yodo, bencenosulfoniloxilo, metanosulfoniloxilo y toluenosulfoniloxilo. El término "grupo saliente" incluye grupos activadores según lo descrito anteriormente.

En el siguiente esquema D, se proporciona una segunda parte de la síntesis global de los compuestos de fórmula I.

Un material inicial representativo para esta síntesis es un compuesto de fórmula XIIIa, que puede ser un derivado protegido químicamente del aminoácido serina. "Protegido químicamente" quiere significar que los grupos funcionales tanto amino como carboxilo han sido protegidos adecuadamente con el fin de facilitar más reacciones con esta molécula. Tales reacciones de protección son conocidas por aquéllos expertos en la técnica y pueden ser aplicadas a otros materiales iniciales adecuados. Los productos intermedios de fórmula XIIIa se encuentran disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante las síntesis estándar de aminoácidos. Tales síntesis son conocidas por los expertos habituales en la técnica y se encuentran descritas, por ejemplo, en "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids", (G. C. Chapman ed., 1985). El grupo amino protegido puede ser desprotegido específicamente, p.ej., si el GP es un grupo Boc, usando ácido trifluoroacético y cloruro de metileno para permitir otras reacciones con este grupo funcional amino. Esta reacción de desprotección da como resultado un compuesto de fórmula XIIIb.

Un compuesto de fórmula XIIIb puede ser entonces N-acilado con un compuesto protegido por amino de fórmula XIV, por ejemplo, HOOC-(alquil(C_{1-6}))NHR10 o HOOC-(alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10 o HOOC-(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no sustituido)NHR10, en los que R10 es un grupo protector amino (GP), para producir un compuesto de fórmula XIIIc.

Los compuestos de fórmula XIV se encuentran comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de materiales iniciales disponibles adecuados. El grupo carboxilo protegido del compuesto de fórmula XIIIc es luego desprotegido selectivamente, comúnmente, usando hidróxido de litio, para generar un compuesto de fórmula XIII. Entonces se acopla un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula XI y se desprotege posteriormente para generar un compuesto de fórmula Ia.

En el esquema D que figura a continuación, se proporcionan las reacciones representativas.

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Esquema D

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En el esquema E que figura a continuación, se muestra una síntesis alternativa para los compuestos de fórmula Ia:

Esquema E

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Se desprotege selectivamente un compuesto de fórmula XIIIa, según lo definido para el esquema D, comúnmente usando hidróxido de litio, para generar un compuesto de fórmula XIIId que puede ser empleado para N-acilar un compuesto de fórmula XI, generando un compuesto de fórmula XV. La posterior desprotección resulta en un compuesto de fórmula XVa. Luego se acopla un compuesto de fórmula XVa con un compuesto de fórmula XIV, según lo definido para el esquema D, y posteriormente, se desprotege para generar un compuesto de fórmula I.

Los agentes activadores adecuados para las reacciones de N-acilación del esquema D y el esquema E son conocidas en la técnica e incluyen DCC, HOBT, EDC y cloruro de oxalilo. Los preferidos para la práctica de la presente invención son HOBT o TBTU.

También se pueden preparar mediante las rutas descritas en el esquema D y el esquema E los compuestos de fórmula XIII en los que el material inicial XIIIa es metiléster de ácido 2-Nboc-amino-5-arilpentanoico opcionalmente sustituido, metiléster de ácido 2-Nboc-amino-4-arilbutanoico opcionalmente sustituido o metiléster de ácido 2-Nboc-amino-3-(3-indolil)-propiónico.

Los compuestos de fórmula XIb también pueden ser empleados en las reacciones descritas en el esquema D y esquema E.

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Q de los esquemas A a E son según lo definido para la fórmula I.

El intervalo de temperatura de reacción preferido empleado en estas reacciones está entre -40 y 150ºC, y el intervalo más preferido está entre 10 y 40ºC. Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo convenientemente in situ, sin el aislamiento del compuesto en cuestión tras su preparación.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para modular la secreción de la hormona del crecimiento y como herramientas de investigación.

Los compuestos de fórmula I poseen actividad secretora de la hormona del crecimiento. La actividad secretora de la hormona del crecimiento puede ser determinada usando un ensayo típico que puede emplear células pituitarias establecidas en cultivo, seguidas por un desafío con los diversos compuestos de fórmula I y los niveles de hormona del crecimiento determinados en consecuencia. Los niveles de hormona del crecimiento pueden ser calculados usando diversas técnicas de radioinmunoanálisis conocidas por aquéllos expertos en la técnica. En la presente memoria, se detalla un ejemplo de tal análisis.

Por lo tanto, los compuestos de fórmula I encuentran un uso en el tratamiento de condiciones fisiológicas que están moduladas o mejoradas por un aumento en la hormona del crecimiento endógena. En concreto, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de condiciones o enfermedades que causan o están mediadas por deficiencias y enfermedades de la hormona del crecimiento asociadas con el envejecimiento en los seres humanos. Los compuestos de fórmula I son, por consiguiente, útiles en el tratamiento de la osteoporosis, la poca estatura fisiológica incluyendo a niños con deficiencia de hormona del crecimiento y la poca estatura asociada con una enfermedad crónica, el retraso en el crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi, el retraso en el crecimiento intrauterino, la disfunción pulmonar y la dependencia de un ventilador, la resistencia a la insulina, la caquexia y la pérdida de proteínas debido a una enfermedad crónica tal como el cáncer o el SIDA, así como la insuficiencia cardíaca congestiva. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I encuentran un uso en mejorar la fuerza muscular y la movilidad, la homeostasis metabólica, la homeostasis renal, especialmente, en los ancianos, en acelerar la recuperación de pacientes que hayan sufrido un trauma especialmente una cirugía mayor, en mejorar un equilibrio energético negativo en un paciente, en acelerar la reparación de fracturas óseas, en prevenir los efectos secundarios catabólicos asociados con una terapia, en la atenuación de las respuestas catabólicas de las proteínas tras una cirugía mayor, en la aceleración de la cicatrización de heridas y el tratamiento de pacientes inmunosuprimidos. En cuanto a esto, los compuestos de fórmula I también encuentran uso en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, en concreto, el tratamiento terapéutico de condiciones o enfermedades que causen o estén mediadas por deficiencias o enfermedades de la hormona del crecimiento asociadas con el envejecimiento en seres humanos. En concreto, los compuestos de fórmula I también encuentran uso en la fabricación de un medicamento para cualquiera de los usos específicos anteriormente indicados.

Los compuestos de fórmula I también encuentran uso en un procedimiento para aumentar los niveles endógenos de la hormona del crecimiento en mamíferos y en concreto, en seres humanos y animales de granja o de compañía. De este modo, los compuestos de fórmula I encuentran uso en un procedimiento para promover el crecimiento, en concreto, aumentando la masa muscular magra en un animal, en concreto, en un animal criado para la alimentación incluyendo vacas, ovejas, cerdos y pollos. Los compuestos también encuentran un uso particular en el tratamiento de trastornos del envejecimiento en animales de compañía.

La invención engloba además procedimientos que emplean las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Aunque son generalmente neutros, los compuestos de esta invención pueden poseer grupos suficientemente ácidos, grupos suficientemente básicos o ambos tipos de grupos funcionales, y por consiguiente, reaccionar con cualquiera entre un número de bases inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables más comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable, o con una base inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición ácida o de adición básica.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición ácida son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares; y los ácidos orgánicos tales como p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, mesilato y similares. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables son aquéllas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquéllas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido metanosulfónico.

Las sales de grupos amino también pueden comprender sales de amonio cuaternario en las que el nitrógeno del amino porta un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo.

Las sales de adición básica incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o de amonio, carbonatos, bicarbonatos y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen, por tanto, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y de sodio.

Debería reconocerse que el contraión concreto que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de una naturaleza fundamental, siempre y cuando la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable y siempre y cuando el contraión no contribuya a las cualidades no deseadas en la sal en su conjunto.

Esta invención engloba además procedimientos que emplean solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Muchos de los compuestos de fórmula I pueden combinarse con disolventes tales como agua, metanol y etanol para formar solvatos farmacéuticamente aceptables tales como los correspondientes hidrato, metanolato y etanolato.

Esta invención también engloba procedimientos que emplean los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un profármaco es un fármaco que ha sido modificado químicamente y puede ser inactivo biológicamente en su punto de acción, pero que puede ser degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos u otros procesos in vivo a la forma bioactiva precursora. Este profármaco debería tener un perfil farmacocinético distinto al del precursor, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, una mejor formación de sales o solubilidad, o una mejor estabilidad sistémica (un aumento de la vida media en plasma, por ejemplo).

Comúnmente, tales modificaciones químicas incluyen:

1): derivados de éster o amida que pueden ser escindidos por esterasas o lipasas;

2): péptidos que pueden ser reconocidos por proteasas específicas o inespecíficas; o

3): derivados que se acumulan en un punto de acción a través de la selección de membranas de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificado; o cualquier combinación de la 1 a 3 anteriores.

En H, Bundgaard, "Design of Prodrugs", (1985), se describen procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármacos adecuados.

Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir, calmar, mejorar, tratar o prevenir otros síntomas en mamíferos, incluyendo seres humanos, que pueden ser debidos a descensos en los niveles de la hormona del crecimiento endógena.

El término "formulación farmacéuticamente aceptable" quiere significar que el vehículo, el diluyente, los excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor del mismo. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser formulados con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y formados en comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales como el almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y pilivinil-pirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como agar agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes tales como el caolín y la bentonita; y lubricantes tales como el talco, el estearato de calcio y de magnesio y los polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, pomadas, supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles y similares, en función del tipo de excipiente usado.

Adicionalmente, los compuestos de esta invención son muy apropiados para una formulación como formas de dosificación de liberación sostenida. Las formulaciones también pueden ser constituidas de manera que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una determinada parte del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Tales formulaciones supondrían la utilización de cubiertas, sobres o matrices protectoras que pudieran estar hechas de sustancias poliméricas o ceras.

La dosificación particular de un compuesto necesario para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o la enfermedad de la insuficiencia cardíaca congestiva en un mamífero, incluyendo a los seres humanos, según esta invención dependerá de la enfermedad, de los síntomas y de la gravedad en concreto. Es mejor que la dosis, las vías de administración y la frecuencia de dosificación sean decididas por el médico en cuestión. En general, las dosis aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1.000 mg, y más comúnmente de 15 mg a 80 mg. Tales dosis serán administradas a un paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces al día o tan a menudo como sea necesario para que sea eficaz.

Además, los compuestos secretores de la hormona del crecimiento según lo revelado en la presente memoria pueden ser administrados a un paciente en necesidad de tratamiento en combinación con otros secretores de la hormona del crecimiento conocidos en la técnica, y/o con un agente o agentes antirresortivos óseos adecuados para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis y/o la pérdida de fuerza muscular. Dichos agentes antirresortivos óseos adecuados incluyen moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina y agentes terapéuticos de reemplazo hormonal. Adicionalmente, se puede administrar PTH en combinación con dichos secretores de la hormona del crecimiento. Dicha terapia de combinación puede ser administrada concomitante o secuencialmente.

Las composiciones están formuladas preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, más habitualmente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg de ingrediente activo. Sin embargo, se entenderá que la dosis terapéutica administrada estará determinada por el médico a la luz de las circunstancias relevantes incluyendo la condición que se va a tratar, la elección del compuesto que se va a administrar y la elección de la vía de administración y, por lo tanto, los intervalos posológicos anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo. Los compuestos pueden ser administrados por una variedad de vías incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Para todas las indicaciones, una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de compuesto activo de esta invención. Las dosis diarias preferidas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg. Sin embargo, para la administración tópica, una dosis típica es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de compuesto por cada cm^{2} de tejido afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada del compuesto variará de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/cm^{2}, más preferiblemente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/cm^{2}, y lo más preferible, de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/cm^{2}.

Los intervalos posológicos adecuados de los compuestos de fórmula I incluyen 0,01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. A continuación, se proporcionan las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen los compuestos de fórmula I-IV.

Las siguientes formulaciones son proporcionadas a efectos ilustrativos y no pretenden, de ningún modo, ser restrictivas. Los ingredientes activos totales de tales formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I, incluyendo pero no limitándose a los compuestos de fórmula II, III y IV.

Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:

	Cantidad
Ingrediente	(mg/cápsula)

Ingrediente activo	30,0
Almidón	305,0
Estearato de magnesio	5,0

Los anteriores ingredientes son mezclados e introducidos en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Formulación 2

Se prepara una fórmula de comprimido usando los siguientes ingredientes:

	Cantidad
Ingrediente	(mg/comprimido)

Ingrediente activo	25,0
Celulosa microcristalina	200,0
Dióxido de silicio coloidal	10,0
Ácido esteárico	5,0

Los componentes son mezclados y comprimidos para formar comprimidos, cada uno con un peso de 240 mg:

Formulación 3

Se prepara una formulación para un inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:

Ingrediente	% en peso

Ingrediente activo	5
Lactosa	95

Se mezcla la mezcla activa con la lactosa y se añade todo a un aparato inhalador de polvo seco.

\newpage

Formulación 4

Se preparan como figura a continuación comprimidos, conteniendo cada uno 30 mg de ingrediente activo:

	Cantidad
Ingrediente	(mg/comprimido)

Ingrediente activo	30,0 mg
Almidón	45,0 mg
Celulosa microcristalina	35,0 mg
Polivinilpirrolidona
(como solución al 10% en agua)	4,0 mg
Almidón de carboximetilo de sodio	4,5 mg
Estearato de magnesio	0,5 mg
Talco	1,0 mg
Total	\overline{120 , 0 \ mg}

Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 20 y se mezcla en profundidad. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que son luego pasados a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 16. Se secan los gránulos producidos de ese modo a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 16. Entonces se añaden el almidón de carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz estadounidense de malla nº: 30, a los gránulos que, tras mezclar, son comprimidos en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos con un peso unitario de 120 mg:

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Formulación 5

Se preparan cápsulas que contienen cada una 40 mg de medicamento como sigue:

	Cantidad
Ingrediente	(mg/cápsula)

Ingrediente activo	40,0 mg
Almidón	109,0 mg
Estearato de magnesio	1,0 mg
Total	\overline{150 , 0 \ mg}

Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 20 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

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Formulación 6

Se preparan supositorios que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo como figura a continuación:

Ingrediente	Cantidad

Ingrediente activo	25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta	2.000 mg

Se pasa el ingrediente activo por un tamiz estadounidense de malla nº: 60 y se suspende en glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.

\newpage

Formulación 7

Se elaboran suspensiones que contienen cada una 50 mg de medicamento por cada dosis de 5,0 ml:

Ingrediente	Cantidad

Ingrediente activo	50,0 mg
Goma xantana	4,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio (11%)
\hskip0.78cm Celulosa microcristalina (89%)	50,0 mg
Sacarosa	1,75 g
Benzoato de sodio	10,0 mg
Aroma y color	c.v.
Agua purificada hasta	5,0 ml

Se mezclan el medicamento, la sacarosa y la goma xantana, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 10 y luego se mezclan con una solución elaborada previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, el aroma y el color con parte del agua y se añaden con agitación. Entonces se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.

Formulación 8

Se preparan cápsulas que contienen cada una 15 mg de medicamento como figura a continuación:

	Cantidad
Ingrediente	(mg/cápsula)

Ingrediente activo	15,0 mg
Almidón	407,0 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg
Total	\overline{425 , 0 \ mg}

Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 20 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg.

Formulación 9

Se puede preparar una formulación intravenosa como figura a continuación:

Ingrediente	Cantidad

Ingrediente activo	250,0 mg
Solución salina isotónica	1.000 ml

Formulación 10

Se puede preparar una formulación tópica como figura a continuación:

Ingrediente	Cantidad

Ingrediente activo	1-10 g
Cera emulsionante	30 g
Parafina líquida	20 g
Parafina blanda blanca	hasta 100 g

Se calienta la parafina blanda blanca hasta que se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsionante, y se agita hasta que se disuelven. Se añade el ingrediente activo y se continúa agitando hasta que se dispersa. Luego se enfría la mezcla hasta que se vuelve sólida.

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Formulación 11

Se pueden preparar comprimidos sublinguales o bucales que contienen cada uno 10 mg de ingrediente activo como figura a continuación:

	Cantidad
Ingrediente	por comprimido

Ingrediente activo	10,0 mg
Glicerol	210,5 mg
Agua	143,0 mg
Citrato de sodio	4,5 mg
Alcohol polivinílico	26,5 mg
Polivinilpirrolidona	15,5 mg
Total	\overline{410 , 0 \ mg}

Se mezclan el glicerol, el agua, el citrato de sodio, el alcohol polivinílico y la polivinilpirrolidona mediante una agitación continua, y se mantiene a una temperatura de aproximadamente 90ºC. Una vez disueltos los polímeros, se enfría la solución hasta aproximadamente 50-55ºC y se mezcla lentamente el medicamento. Se vierte la mezcla homogénea en formas fabricadas de un material inerte para producir una matriz de difusión que contiene fármaco con un espesor de aproximadamente 2-4 mm. Entonces se corta esta matriz de difusión para formar comprimidos individuales que tengan un tamaño apropiado.

Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos o parches de administración transdérmica. Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense nº: 5.023.252, cuya revelación está incorporada en la presente memoria por referencia. Tales parches pueden ser construidos para una administración continua, pulsátil o a demanda de los agentes farmacéuticos.

Con frecuencia, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa o indirectamente. Las técnicas directas habitualmente suponen la colocación de un catéter de administración de fármaco en el sistema ventricular del receptor para evitar la barrera hematoencefálica. En la patente estadounidense nº: 5.011.472 se describe uno de tales sistemas de administración implantables, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, cuya revelación está incorporada en la presente memoria por referencia.

Las técnicas indirectas, que son generalmente preferidas, habitualmente suponen formular las composiciones para que proporcionen la latentización del fármaco mediante la conversión de los fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos liposolubles. La latentización se consigue generalmente a través de bloquear los grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato y de amina primaria presentes en el fármaco para volver al mismo más liposoluble y fácil de transportar a través de la barrera hematoencefálica.

Alternativamente, se puede aumentar la administración de fármacos hidrófilos mediante la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.

Los siguientes ejemplos y preparaciones son ilustrativos de los procedimientos empleados en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Como cualquier experto en la técnica entendería, es posible emplear otros esquemas sintéticos para preparar los compuestos de la presente invención.

Producto intermedio 1

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-etilamina

91

Se añadieron 11,6 g de pentacloruro de fósforo a una solución de 4-(clorofenil)metanosulfonato de sodio, 8,9 g (39,0 mmoles) en 20 ml de oxicloruro de fósforo a 0ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 48 h y se concentró hasta la sequedad.

Se añadieron 6,41 ml (42,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno a una solución de 1,1-dimetilpropargilamina, 3,23 g (39,0 mmoles, según lo descrito en J. Am. Chem. Soc. 75 (1954), 1653) en 50 ml de diclorometano a 0ºC. Tras agitar durante 10 min, se añadieron 8,8 g (39,0 mmoles) del residuo anterior en 70 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0ºC y se concentró hasta la sequedad, para dividirla entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la mezcla hasta un pH = 2,0 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice usando metanol al 5%/cloroformo como eluyente para proporcionar 6,15 g (58%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN concuerda con el producto deseado mostrado a continuación; EM (pulverización iónica): 270,3 (M-1); Anal. Calc. para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S, C: 53,04; H: 5,19; N: 5,15. Encont.: C: 52,54; H: 5,19; N: 4,93. C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-prop-2-inil)metanosulfonamida:

92

Se añadieron 0,3 g de óxido de mercurio (amarillo), 4 ml de agua y 6 gotas de ácido sulfúrico concentrado a una solución de C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetil-prop-2-inil)metanosulfonamida, 5,88 g (22,0 mmoles) en 40 ml de etilenglicol. Se calentó la mezcla a 170ºC durante 80 min, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice usando cloroformo como eluyente para proporcionar 4,31 g (68%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido color habano. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 288,0 (M-1); Anal. Calc. para C_{12}H_{16}ClNO_{3}S, C: 49,74; H: 5,56; N: 4,83. Encont.: C: 49,59; H: 5,50; N: 4,73. C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-metanosulfonamida:

93

Se añadieron 1,3 g (31,5 mmoles) de hidruro de sodio a una solución de C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-metanosulfonamida, 4,2 g (15,0 mmoles) en 60 ml de dimetilformamida. Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua, y se acidificó hasta un pH = 3,0 con HCl 1N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice usando cloroformo como eluyente para proporcionar 3,27 g (80%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido color habano. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 270,3 (M-1); Anal. Calc. para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S, C: 53,04; H: 5,19; N: 5,15. Encont.: C: 52,72; H: 5,18; N: 4,98. 5-(4-Clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidro-isotiazol-1,1-dióxido:

94

Se añadieron 1,5 g (8,25 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0,13 g de 2,2'-azobis(2-metil-propionitrilo) a una solución de 5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol, 1,5 g (5,5 mmoles) en 150 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y se lavó la solución con agua y agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta la sequedad. Se añadieron 3,6 ml (55,0 ml) de etilamina (solución al 70% en agua) a una solución del residuo en 75 ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente y luego se concentró hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol/cloroformo como eluyente para proporcionar 0,21 g (12%) de la amina base deseada como un aceite color habano. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 313,0 (M-1); Anal. Calc. para C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{2}S \bullet 0,1 CHCl_{3}: C: 51,83; H: 5,89; N: 8,57. Encont.: C: 51,58; H: 6,38; N: 8,04.

Producto intermedio 2

N-[5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico

95

Se añadieron agua (1,7 ml), DCC (136 mg; 0,66 mmoles), HOBt (89 mg; 0,66 mmoles), IPAC (0,6 ml) y la O-bencil-D-serina del producto intermedio 6e (177 mg, 0,60 mmoles) a una suspensión de la amina del producto intermedio 1, 189 mg (0,60 mmoles), en 2,9 ml de IPAC. Se dejó agitar la mezcla durante 14 h, luego se filtró aclarando con IPAC. Se separó la fase acuosa. Se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 0,1M y NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta proporcionar 195 mg (55%) del producto deseado mostrado a continuación como un sólido color blanco apagado. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 492,0 (M-Boc+1).

96

Se añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético a una solución del terc-butilcarbamato, 190 mg (0,32 mmoles) en 1,5 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, luego se vertió en éter de dietilo (300 ml) y se agitó durante 2 h. Se filtró el precipitado blanco formado y se secó para proporcionar un sólido blanco, que fue disuelto en diclorometano y lavado con NaHCO_{3} saturado para proporcionar 135 mg (86%) del compuesto base deseado como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 492,0 (M+1).

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Producto intermedio 3

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-(2-fluoroetil)amina

97

Se trató con trietilamina (1,60 ml; 1,15 g; 11,4 mmoles) a temperatura ambiente una solución de clorhidrato de 2-fluoroetilamina (709 mg; 7,1 mmoles; preparada según lo descrito en J. Med. Chem. 9 (1966), 892-911) en 10 ml de MeOH absoluto. Se añadió 4-bromometil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol sólido (1,0 g; 2,85 mmoles; según lo descrito para el producto intermedio 1). Se agitó la mezcla resultante durante 16 h a temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente hasta proporcionar el producto intermedio base. Rendimiento: 880 mg (93%); EM (Pulverización iónica): 333,1 [M+H]^{+}. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura anteriormente representada.

Producto intermedio 4

N-(3-(4-Clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-en-4-ilmetil)-N-(2-fluoroetil)amina

98

El compuesto base, según lo mostrado anteriormente, fue preparado como figura a continuación:

Se disolvió ácido 1-Amino-1-ciclopentanocarboxílico (5,00 g; 38,8 mmoles) en metanol (100 ml) y luego se añadió cloruro de tionilo (9,25 g; 77,7 mmoles) gota a gota con agitación. Se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío, lo que dejó un sólido blanco. Se trituró el sólido en éter de etilo, se filtró y se secó hasta proporcionar 6,78 g (97%) de clorhidrato de 1-amino-1-ciclopentanocarboxilato de metilo como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN concordaba con el producto. ES/EM (M+1): 144,2.

Se combinó clorhidrato de amino-éster (2,50 g; 14,0 mmoles) con trietilamina (9,0 ml; 64,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (aprox. 50 mg), en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo (según lo descrito anteriormente) (3,00 g; 13,4 mmoles), y se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente. Entonces se añadió agua y se ajustó el pH de la fase acuosa hasta 2,5 con ácido clorhídrico acuoso. Entonces se extrajo la mezcla con diclorometano y se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio para concentrarlos al vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar 2,00 g (45%) de la sulfonamida deseada, mostrada a continuación, como un sólido amarillo luminoso. La ^{1}H-RMN concordaba con el producto. ES/EM (M-1)^{-}: 330,1; 331,2.

Anal. Calc. para C_{14}H_{18}NO_{4}SCl: C: 50,68; H: 5,47; N: 4,22. Encont.: C: 50,14; H: 5,50; N: 4,21. 1-(4-Clorofenilmetanosulfonilamino)-1-ciclopentanocarboxilato de metilo:

99

Se combinó el éster anterior (1,90 g; 5,74 mmoles) con hidróxido de sodio acuoso 2N (40 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5N) hasta que la mezcla acuosa alcanzó un pH de 2,0 y entonces se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentró la solución al vacío. Se trituró el sólido resultante en éter de dietilo, se filtró y se secó para proporcionar 1,75 g (97%) del ácido deseado, mostrado a continuación, como un sólido blanco.

La ^{1}H-RMN concordaba con el producto. ES/EM (M+1)^{+}: 316,0; 317,1. Anal. Calc. para C_{13}H_{16}NO_{4}SCl: C: 49,13; H: 5,08; N: 4,41. Encont.: C: 49,16; H: 5,01; N: 4,20. Ácido 1-(4-Clorofenilmetanosulfonilamino)-1-ciclopentanocarboxílico:

100

Se disolvió el ácido anterior (2,90 g; 9,2 mmoles) en dimetoxietano anhidro (75 ml) y se enfrió la mezcla hasta -60ºC (baño de hielo seco/acetona) bajo nitrógeno. Entonces se añadió metil-litio (32,7 ml; 1,4M en éter de dietilo) con una jeringa y se agitó la mezcla resultante durante 4,5 horas mientras se calentaba lentamente hasta casi 0ºC. Se detuvo entonces la reacción en una mezcla agitada de hielo/ácido clorhídrico acuoso 1N, y se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se concentraron los extractos combinados y se cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol) lo que permitió el aislamiento de 2,30 g (79%) de la cetona deseada, mostrada a continuación, como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN concordaba con el producto. ES/EM (M+1)^{+}: 316,1. Anal. Calc. para C_{14}H_{18}NO_{3}SCl: C: 53,24; H: 5,74; N: 4,43. Encont.: C: 52,50; H:5,48; N:4,29. N-(1-Acetilciclopentil)-C-(4-clorofenil)metanosulfonamida:

101

Se disolvió la cetona (2,50 g; 7,94 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) y luego se añadió hidruro de sodio (60%, 0,70 g; 17,4 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante una noche. Se eliminó entonces el disolvente al vacío y se elevó el residuo resultante en ácido clorhídrico acuoso diluido. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo y se concentraron los extractos combinados hasta dejar un residuo. Se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto deseado, mostrado a continuación, 2,00 g (84%) como un sólido blanco. ES/EM: (M+1)^{+} 298,4. La ^{1}H-RMN concordaba con el producto. Anal. Calc. para C_{14}H_{16}NO_{2}SCl: C: 56,46; H: 5,41; N: 4,70. Encont.: C: 56,17; H: 5,32; N: 4,69. 3-(4-Clorofenil)-4-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-eno:

102

Se suspendió el producto anterior (1,80 g; 6,1 mmoles) en tetracloruro de carbono (50 ml) y se añadieron N-bromosuccinimida (1,62 g; 9,1 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,05 g; aprox.). Se calentó esta mezcla a reflujo durante 4 horas y, transcurrido ese tiempo, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se diluyó en diclorometano. Se lavó la mezcla orgánica con agua (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano como eluyente proporcionó el bromuro como cristales ligeramente amarillos. Rendimiento: 1,36 g (59%). EM (Pulverización iónica): 357,9 [M-H]^{-}. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura mostrada a continuación. 4-Bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-eno:

103

Se trató con trietilamina (2,50 ml; 1,76 g; 17,4 mmoles) a 0ºC una solución de clorhidrato de 2-fluoroetilamina (1,08 g; 10,9 mmoles; preparada según lo descrito en J. Med. Chem. 9 (1966), 892-911) en 30 ml de MeOH absoluto. Se añadió 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-eno sólido (1,64 g; 4,35 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 16 h a temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar el compuesto intermedio base. Rendimiento: 1,00 g (64%); EM (Pulverización iónica): 359,1 [M+H]^{+}.

Producto intermedio 5

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-metilamina

104

El compuesto base fue preparado a partir de cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo y 1,1-dimetilpropargilamina según el procedimiento descrito para el producto intermedio 1, reemplazando la etilamina por metilamina en la última etapa. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (bs, 1H); 7,53 (m, 4H); 3,33 (s, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,45 (s, 6H).

Productos intermedios 6a-6e

105

Producto intermedio 6a

Ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-fluorobenciloxi)propiónico (Z = 4-F)

Se disolvió N-terc-Butoxicarbonil-D-serina (0,5 g; 2,4 mmoles) en DMF seco (12 ml), se añadió terc-butanolato de potasio (0,56 g; 5 mmoles) en 4 ml de DMF seco, y se agitó la mezcla durante 30 min a 0ºC. Se añadió cloruro de 4-Fluorobencilo (0,293 ml; 2,45 mmoles) y se agitó la solución durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con terc-butilmetiléter. Se acidificó la capa acuosa con ácido cítrico hasta un pH de 3 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó esta capa orgánica (NaSO_{4}) y se evaporó, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/EtOH 97,5: 2,5) hasta proporcionar el producto como un aceite incoloro. Rendimiento: 318 mg (42%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,85 (bs, 1H); 7,26 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 5,45 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,90 (d, 1H); 3,70 (d, 1H); 1,43 (s, 9H); EM (Pulverización iónica): 312,2 [M+H]^{+}.

Los siguientes productos intermedios fueron preparados mediante el mismo procedimiento a partir de N-terc-butoxicarbonil-D-serina y el correspondiente haluro de bencilo:

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Producto intermedio 6b

Ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(3,5-difluorobenciloxi)propiónico (Z = 3,5-F_{2}) preparado a partir de N-terc-butoxicarbonilamino-D-serina y cloruro de 3,5-difluorobencilo

Rendimiento: 208 mg (12%); EM: 330,1 [M+H]^{-}.

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Producto intermedio 6c

Ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,6-difluorobenciloxi)propiónico (Z = 2,6-F_{2}) preparado a partir de N-terc-butoxicarbonilamino-D-serina y cloruro de 2,6-difluorobencilo

Rendimiento: 318 mg (18%); EM (Pulverización iónica): 330,1 [M+H]^{-}.

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Producto intermedio 6d

Ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,4-difluorobenciloxi)propiónico (Z = 2,4-F_{2})

EM (PI): 332,3 [M+H]^{+}.

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Producto intermedio 6e

Ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-benciloxipropiónico (Z = H)

El compuesto fue preparado según un procedimiento descrito en Tetrahedron 53 (1997), 10983.

Producto intermedio 7

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-O-metil-hidroxilamina

106

Se añadieron clorhidrato de O-Metilhidroxilamina (360 mg; 4,30 mmoles) y Net_{3} (0,84 ml; 614 mg; 6,02 mmoles) a una solución de 4-bromometil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol (150 mg; 0,43 mmoles; preparada según lo descrito para el producto intermedio 1) en DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días, luego se trató con solución de NaHCO_{3} acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y agua salada. La concentración bajo una presión reducida y la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 58 mg (43%) del compuesto base. EM (Pulverización iónica): 317,1 [M+H]^{+}. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura mostrada anteriormente.

Producto intermedio 8

Ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico

107

Se añadió Me_{4}NOH \cdot 5H_{2}O (400 mg; 2,20 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de 2-amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionato de metilo (250 mg; 1,32 mmoles; preparado según lo descrito en Synthesis, 1994, pp. 701-702) en 10 ml de acetonitrilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo argón durante 30 min, y luego se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (432 mg; 1,98 mmoles). Se agitó la mezcla durante 48 h, se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre agua y éter. Se lavó la capa acuosa con éter, se acidificó con ácido cítrico sólido hasta un pH de 3-4 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta proporcionar 294 mg (92%) del producto deseado como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica) 238,1 (M-1).

Producto intermedio 9

Ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-5-fenilpentanoico

108

El compuesto fue preparado según un procedimiento descrito en el documento WO 97/36873.

Productos intermedios 10a-10f

109

Producto intermedio 10a

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-fluoroetil)-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-etilamina (R = CH_{2} CH_{2}F)

Se trató una suspensión de hidruro de sodio, 795 mg (33,1 mmoles) en 50 ml de formamida de dimetilo con 5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidro-1,1-dioxo-isotiazol (3,0 g; 11,0 mmoles; preparado según lo descrito para el producto intermedio 1) en varias porciones con agitación a temperatura ambiente bajo argón. Se continuó con la agitación durante 30 min, antes de añadir 1-bromo-2-fluoroetano 2,80 g (22,1 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 16 h a 110ºC y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y agua salada, y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto deseado mostrado a continuación. Rendimiento: 3,29 g (94%); EM (Pulverización iónica): 318,0 [M+H]^{+}; 335,1 [M+NH_{4}]^{+}. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura. 5-(4-Clorofenil)-2-(2-fluoroetil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol:

110

Se añadieron 1,47 g (8,25 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0,13 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) a una solución de 5-(4-Clorofenil)-2-(2-fluoroetil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol, 1,75 g (5,5 mmoles) en 150 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y se lavó la solución con agua y agua salada, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta la sequedad.

Se añadieron 11,0 ml (22,0 mmoles) de etilamina (solución 2M en metanol) a una solución del residuo en 155 ml de metanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar la amina base deseada. Rendimiento: 1,19 g (60%); EM (pulverización iónica): 361,1 [M+H]^{+}; 721,2 [2M+H]^{+}. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura.

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Producto intermedio 10b

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-metoxietil)-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-etilamina (R = CH_{2} CH_{2}OCH_{3})

Se protegió con Boc la amina del producto intermedio 1 y luego se alquiló con 2-bromoetil-metiléter siguiendo con la desprotección usando ácido trifluoroacético en diclorometano; EM (pulverización iónica): 373,1 [M+H]^{+}.

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Producto intermedio 10c

2-[5-(4'-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-4-(etilaminometil)-2,3-dihidroisotiazol-2-il]-acetamida (R = CH_{2} CONH_{2})

El compuesto fue preparado de la misma manera que el producto intermedio 10b por alquilación con yodoacetamida; EM (pulverización iónica): 372,1 [M+H]^{+}.

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Producto intermedio 10d

2-[5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-4-(etilaminometil)-2,3-dihidroisotiazol-2-il]-N,N-dimetilacetamida (R = CH_{2}CON(CH_{3})_{2})

El compuesto fue preparado de la misma manera que el producto intermedio 10b por alquilación con cloroacetamida de N,N-dimetilo; EM (pulverización iónica): 400,1 [M+H]^{+}.

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Producto intermedio 10e

N-(5-(4-Clorofenil)-2-ciclopropilmetil-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-etilamina (R = CH_{2} C_{3}H_{5})

El compuesto fue preparado de la misma manera que el producto intermedio 10b por alquilación con bromuro de ciclopropilmetilo; EM (pulverización iónica): 369,1 [M+H]^{+}.

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Producto intermedio 10f

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutil)-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-etilamina (R = CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3})

La amina del producto intermedio 1 fue protegida con Boc y luego alquilada con 4,4,4-trifluorobutan-1-ol empleando CMMP como reactivo activador según un procedimiento procedente del material publicado (Tetrahedron Lett. 37 (1996), 2459-2462); EM (pulverización iónica): 425,0 [M+H]^{+}.

Producto intermedio 11

N-(3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropilmetil-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)-N-etilamina

111

El compuesto fue preparado a partir de 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1a-aza-espiro[4.4]non-3-eno (preparado según lo descrito durante la síntesis del compuesto intermedio 4) con etilamina seguida por la alquilación con bromuro de ciclopropilmetilo del mismo modo que el descrito para el producto intermedio 10e; EM (pulverización iónica): 395,1 [M+H]^{+}.

Producto intermedio 12

N-(5-(4-Clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il)metil-N-etilamina

112

Se combina clorhidrato de 2-amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionato de metilo, 189 mg (1,0 mmoles, según lo descrito en Synthesis 1994, 701-702) con trietilamina (0,6 ml; 4,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (aprox. 5 mg) en diclorometano (3,3 ml) a temperatura ambiente. Luego se añade cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo, 225 mg (1,0 mmoles, según lo descrito para el producto intermedio 1) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que la reacción es completada. Entonces se añade agua y se ajusta el pH de la fase acuosa hasta 2,5 con ácido clorhídrico acuoso. Se extrae la mezcla con diclorometano, y se secan los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. Se cromatografía el residuo resultante sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación. 2-(4-clorofenil)metanosulfonilamino)-3-fluoro-2-fluorometil-propionato de metilo:

113

Se combina el éster anterior (342 mg; 1,0 mmoles) con hidróxido de sodio acuoso 2N (7 ml), tetrahidrofurano (0,9 ml) y etanol (0,9 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completa la hidrólisis. Se añade ácido clorhídrico acuoso (5N) hasta que la mezcla acuosa alcanza un pH de 2,0, y luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentra la solución al vacío. Se tritura el sólido resultante con éter de dietilo, se filtra y se seca para proporcionar el ácido deseado, mostrado a continuación. Ácido 2-(4-Clorofenil)metanosulfonilamino)-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico:

114

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Se disuelve el ácido anterior (328 mg; 1,0 mmoles) en dimetoxietano anhidro (8 ml) y se enfría la mezcla hasta -60ºC (baño de hielo seco/acetona) bajo nitrógeno. Luego se añade metil-litio (3,6 ml; 1,4M en éter de dietilo) con una jeringa y se agita la mezcla resultante hasta que se completa la reacción. Se detiene entonces la reacción vertiendo en una mezcla agitada de hielo/ácido clorhídrico acuoso 1N, y se extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se concentran los extractos combinados y se cromatografía el residuo resultante sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar la cetona deseada, mostrada a continuación. 3-(4-Clorofenil)metanosulfonilamino)-4-fluoro-3-fluorometil-butan-2-ona:

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115

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Se disuelve la cetona (328 mg; 1,0 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) y luego se añade hidruro de sodio (60%; 88 mg; 2,2 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 100ºC hasta que se completa la reacción. Se elimina el disolvente al vacío y se eleva el residuo resultante en ácido clorhídrico acuoso diluido. Se extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo y se concentran los extractos combinados para dejar un residuo que es cromatografiado sobre sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación. 5-(4-Clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-4-metil-2,3-dihidro-1,1-dioxo-isotiazol:

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116

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Se suspende el producto anterior (308 mg; 1,0 mmoles) en tetracloruro de carbono (8,2 ml), y se añaden N-bromosuccinimida (265 mg; 1,5 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metil-propionitrilo) (10 mg, aprox.). Se calienta esta mezcla a reflujo hasta que la reacción se completa, luego se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con diclorometano. Se lava la mezcla orgánica con agua (2 x 10 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La concentración deja un residuo que es elevado en etanol (6,6 ml) seguido por la adición de etilamina (70%; 0,66 ml). Se deja agitar esta mezcla a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa, luego se concentra y se cromatografía el residuo sobre sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar la amina base deseada.

Ejemplo 1 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionilamino)-3-benciloxi-propiónico

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117

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Se añadieron agua (3,8 ml), DCC (120 mg; 0,58 mmoles), HOBt (78 mg; 0,58 mmoles) y ácido 2-terc-butoxicarbo-
nilamino-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico (producto intermedio 8; 126 mg; 0,53 mmoles) a una suspensión de la sulfonamida del producto intermedio 2 (260 mg; 0,53 mmoles) en 3,9 ml de IPAC. Se dejó agitar la mezcla durante 2 h, y luego se filtró aclarando con IPAC. Se separó la fase acuosa y se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 0,1M y NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta la sequedad. Se cromatografió el residuo sobre sílice con etanol/diclorometano 2:98 como eluyente para proporcionar 210 mg (56%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido blanco apagado. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 613,1 (M-Boc+1).

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118

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Se añadió una solución de HCl al 10% en etanol (1,7 ml) al terc-butoxicarbamato (200 mg; 0,28 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, luego se vertió en éter de dietilo (300 ml) y se agitó durante 2 h. Se filtró el precipitado blanco formado y se secó para proporcionar 120 mg (66%) del producto base deseado como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 613,2 (M+1).

Ejemplo 2 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-(R,S)-2-Amino-4,4,4-trifluorobutanoilamino)-3-benciloxi-propiónico

119

Se protegió ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico comercial según lo descrito para el producto intermedio 8, y se preparó el compuesto base a partir del terc-butilcarbamato resultante y el producto intermedio 2 del mismo modo que el descrito para el ejemplo 1: EM (pulverización iónica): 631,2 (M+1); rendimiento de la última etapa de acoplamiento 38%.

Ejemplo 3 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-((1-Amino-ciclopropancarbonil)amino-3-benciloxi-propiónico

120

El compuesto base fue preparado a partir de ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico y el producto intermedio 2 según lo descrito para el ejemplo 1; EM (pulverización iónica): 575,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 4 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-((2-(R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropionil)amino)-3-benciloxi-propiónico

121

El compuesto base fue preparado según los procedimientos descritos en el ejemplo 1 a partir de ácido 2-(R)-2-(terc-butoxicarbonialino)-3-hidroxi-2-metilpropiónico y el producto intermedio 2; EM (pulverización iónica): 593,4 [M+H]^{+}.

Ejemplo 5 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-((2-(S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropionil)amino)-3-benciloxi-propiónico

122

El compuesto base fue preparado según los procedimientos descritos en el ejemplo 1 a partir de ácido 2-(S)-2-(terc-butoxicarbonialino)-3-hidroxi-2-metilpropiónico y el producto intermedio 2; EM (pulverización iónica): 595,1 [M+H]^{+}.

Ejemplo 6 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

123

Se añadieron 183 \mul (1,3 mmoles) de trietilamina y 418 mg (1,3 mmoles) de TBTU a una solución del producto intermedio 6e, 384 mg (1,3 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente, se añadieron 433 mg (1,3 mmoles) de producto intermedio 3, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se lavó la mezcla con ácido cítrico (10% en agua), solución saturada de bicarbonato de sodio y agua salada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar el producto deseado. Rendimiento: 563 mg (71%); EM (pulverización iónica): 510,1 [M-COOC(CH_{3})_{3}]^{+}; 631,1 [M+Na]^{+}; N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida de ácido 2-(R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-benciloxi-propiónico, mostrado a continuación:

124

Se disolvió el anterior carbamato de terc-butilo, 563 mg (0,92 mmoles) en 20 ml de 2-propanol y se trató con 20 ml de ácido clorhídrico (5-6N en 2-propanol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante una noche y se evaporó hasta la sequedad. Se elevó el residuo en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y agua salada. Se secaron los orgánicos con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto deseado, mostrado a continuación. Rendimiento: 460 mg (98%); EM (pulverización iónica): 511,1 [M+H]^{+}. N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida de ácido 2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico:

125

Se añadieron 98 \mul (0,7 mmoles) de trietilamina y 225 mg (0,7 mmoles) de TBTU a una solución del ácido amino-isobutírico protegido con N-Boc disponible comercialmente, 142 mg (0,7 moles) en 15 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente, se añadieron 357 mg (0,7 mmoles) de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida de ácido 2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se lavó la mezcla con ácido cítrico (10% en agua), con solución saturada de bicarbonato de sodio y con agua salada. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto base protegido con Boc. Rendimiento: 389 mg (80%); EM (pulverización iónica): 693,2 [M-H]^{-}.

Se agitaron 348 mg (0,5 mmoles) del producto intermedio anterior con una mezcla de 15 ml de 2-propanol y 15 ml de ácido clorhídrico (5-6N en 2-propanol) a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó hasta la sequedad y se elevó el residuo en acetato de etilo, para lavarlo con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua salada. Se secaron los orgánicos con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar la amina del compuesto base deseado que fue convertida en la sal de clorhidrato mediante la adición de HCl en éter seguida por una evaporación. Rendimiento: 208 mg (65%). EM (pulverización iónica): 595,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 7 Clorhidrato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)-N-(2-fluoroetil)amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

126

El compuesto base fue preparado a partir del producto intermedio 4 según lo descrito para el ejemplo 6. EM (pulverización iónica): 621,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 8 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-O-metil-hidroxilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

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127

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El compuesto base fue preparado a partir del producto intermedio 6e y 7 según lo descrito para el ejemplo 1. EM (pulverización iónica): 579,1 [M+H]^{+}.

Ejemplo 9 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-O-metil-hidroxilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico

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128

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El compuesto base fue preparado a partir del producto intermedio 7 y 9 según lo descrito para el ejemplo 1. EM (pulverización iónica): 577,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 10 Clorhidrato de N-(3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilmetil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

129

El compuesto base fue preparado a partir del producto intermedio 6e y el producto intermedio 11 según lo descrito para el ejemplo 6. EM (pulverización iónica): 657,2 [M+H]^{+}.

Los siguientes ejemplos 11-16 fueron preparados del mismo modo que el descrito para el ejemplo 6 a partir de producto intermedio 6e y los correspondientes productos intermedios 10 de sulfonamida:

130

Ejemplo 11 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilami- da de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico (R = CH_{2}C_{3}H_{5})

Preparado a partir del producto intermedio 10e. EM (pulverización iónica): 631,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 12 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-metoxietil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico (R = CH_{2}CH_{2}OCH_{5})

Preparado a partir del producto intermedio 10b. EM (pulverización iónica): 635,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 13 Clorhidrato de N-[2-carbamoilmetil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilami- da de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico (R = CH_{2}CONH_{2})

Preparado a partir del producto intermedio 10c. EM (pulverización iónica): 634,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 14 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-2-(N',N'-dimetilcarbamoil)metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-il- metil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico (R =

\hbox{CH _{2} CON(CH _{3} ) _{2} )}

Preparado a partir del producto intermedio 10d. EM (pulverización iónica): 662,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 15 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-fluoroetil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico (R = CH_{2}CH_{2}F)

Preparado a partir del producto intermedio 10a. EM (pulverización iónica): 623,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 16 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etil-amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico (R = CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3})

Preparado a partir del producto intermedio 10f. EM (pulverización iónica): 687,1 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 17 Clorhidrato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-eno-4-ilmetil)-N-(2-fluoroetil)amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-(3,5-difluorofenil)metoxipropiónico

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131

El compuesto base fue preparado a partir de los productos intermedios 4 y 6b según lo descrito para el ejemplo 7. EM (pulverización iónica): 657,1 [M+H]^{+}.

Ejemplo 18 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-((1-Amino-ciclopropancarbonil)amino)-3-(4-fluorofenilmetoxi)-propiónico

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132

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El compuesto base fue preparado según los procedimientos descritos en el ejemplo 6 a partir de los productos intermedios 1 y 6a, siguiendo con el acoplamiento con ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico. Rendimiento: 20 mg (35%); EM (pulverización iónica): 593,0 [M+H]^{+}.

Ejemplo 19 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-metilamida de ácido 2-(R)-2-((1-Amino-ciclopropancarbonil)amino)-3-(2,4-difluorofenilmetoxi)-propiónico

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133

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El compuesto base fue preparado del mismo modo que el descrito para el ejemplo 18 a partir de los productos intermedios 5 y 6d. Rendimiento: 19 mg (73%); EM (pulverización iónica): 598,0 [M+H]^{+}.

Ejemplo 20 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionilamino)-3-(2,6-difluorofenilmetoxi)-propiónico

134

El compuesto base fue preparado mediante el acoplamiento entre los productos intermedios 1 y 6c, seguido por una segunda etapa de acoplamiento con el producto intermedio 8 del mismo modo que se describe para el ejemplo 1. EM (pulverización iónica): 649,2 (M+1); rendimiento total para el último acoplamiento y la secuencia de desprotección: 25%.

Ejemplo 21 Clorhidrato de N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxipropiónico

135

Se añaden agua (2,8 ml), DCC (227 mg; 1,1 mmoles), HOBt (143 mg; 1,1 mmoles), IPAC (1 ml) y producto intermedio 6e (245 mg; 1,0 mmoles) a una suspensión del producto intermedio 12 (351 mg; 1,0 mmoles) en 4,8 ml de IPAC. Se deja agitar la mezcla durante 14 h, y se filtra y se aclara con IPAC. Se separa la fase acuosa y se lava la capa orgánica con ácido cítrico 0,1M y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación. N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-benciloxi-propiónico:

136

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Se añaden 4,7 ml de ácido trifluoroacético a una solución del carbamato de terc-butilo anterior (628 mg; 1,0 mmoles) en 4,7 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, luego se vierte en éter de dietilo (500 ml) y se agita durante 2 h. Se filtra el precipitado blanco formado y se seca para proporcionar un sólido blanco que es disuelto en diclorometano y lavado con NaHCO_{3} saturado para proporcionar la amina deseada, mostrada a continuación. N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico:

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137

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Se añadieron agua (7,6 ml), DCC (226 mg; 1,1 mmoles), HOBt (147 mg; 1,1 mmoles) y ácido 2-terc-Butoxicarbo-
nilamino-2-metil-propiónico (222 mg; 1,1 mmoles) a una suspensión de la amina anterior (528 mg; 1,0 mmoles) en 7,3 ml de IPAC. Se deja agitar la mezcla hasta que se completa la reacción, y luego se filtra aclarando con IPAC. Se separa la fase acuosa y se lava la capa orgánica con ácido cítrico (0,1M) y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta la sequedad. Se cromatografía el residuo sobre sílice con etanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación. N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-terc-butoxicarbonil-2-metilpropionilamino)-3-benciloxipropiónico-

138

Se añade una solución de HCl (10%) en etanol al carbamato anterior (713 mg; 1,0 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa, luego se vierte en éter de dietilo (500 ml) y se agita durante 2 h. Se filtra el precipitado blanco formado y se seca para proporcionar el producto base deseado.

Análisis de cultivos de células pituitarias para la secreción de la hormona del crecimiento (HC)

Se usan quince ratas Sprague-Dawley de 250 g por cada análisis. Se sacrifican los animales mediante una decapitación, se extirpan las pituitarias anteriores y se colocan en un medio de cultivo enfriado con hielo. Se seccionan las pituitarias en pequeños trozos y se digieren enzimáticamente usando tripsina (Difco) para debilitar el tejido conectivo. Se dispersan células pituitarias mediante agitación mecánica, se recogen y se mezclan, para luego sembrarlas en placas de 96 pozos (50.000 células/pozo). Tras 5 días de cultivo, se forman las células como una monocapa (confluente al 70-80%). Entonces se lavan las células con medio (sin rojo fenol) y se incuban durante 90 min a 37ºC. Tras ello, se desafían las células para que segreguen HC mediante la adición de secretores de la HC en el medio. Tras 45 min a temperatura ambiente, se retira el medio, se filtra y se almacena congelado hasta la realización del radioinmunoanálisis para el HC de ratas. Se añaden dosis de secretor por triplicado. Los compuestos revelados en la presente memoria son activos en el análisis descrito. Los compuestos producen una estimulación de la secreción de HC que resulta en un aumento de al menos el 20% del nivel basal de HC con una CE_{50} < 500 nM. Los compuestos preferidos producen un aumento del 50% con una CE_{50} < 10 nM. Tanto las CE_{50} como los valores de eficacia fueron calculados mediante una ecuación logística de 4 parámetros. Tales valores fueron mezclados y representados como error medio \pm estándar, según lo apropiado.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

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139

en la que:

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

R5 sea hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) sustituido; o

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula I

140

en la que:

R1 es NHR10 o (alquil(C_{1-6}))NHR10;

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

R5 es hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) sustituido;

R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula I

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141

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en la que:

R1 es NHR10 o (alquil(C_{1-6}))NHR10;

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

4. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

142

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

R1 es NHR10 o (alquil(C_{1-6}))NHR10;

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula I

143

en la que:

R2 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o alquilarilo(C_{1-6});

Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y

m es un número seleccionado entre 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es

144

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 6, en el que R6 y R7 son cada uno alquilo(C_{1-3}) o forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 7, en el que R5 es hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 6 a 8, en el que R8 es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es

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145

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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según la reivindicación 3 ó 10, en el que R6 y R7 son cada uno alquilo(C_{1-3}) o forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 10 ó 11, en el que R5 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 10 a 12, en el que R8 es alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es

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146

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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto según la reivindicación 4 ó 14, en el que R6 y R7 son independientemente alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}), estando uno o ambos grupos sustituidos por uno, dos o tres átomos halo; o R6 es hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) que está opcionalmente parcialmente insaturado y que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 14 ó 15, en el que R5 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 14-16, en el que R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}), bencilo, 1-feniletilo, alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, metoxilo, CONH_{2} o CON(CH_{3})_{2}, o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

18. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona entre -C(CH_{3})(CH_{2}OH)NH_{2}, -C(CH_{2}F)_{2}
NH_{2}, -C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2}, -C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2},

147

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto según la reivindicación 5 ó 18, en el que R6 y R7 son cada uno alquilo(C_{1-3}) o forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros; o R6 y R7 son independientemente alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}), estando uno o ambos grupos sustituidos por uno, dos o tres átomos halo; o R6 es hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo(C_{3-8}) que está opcionalmente parcialmente insaturado y que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 18 ó 19, en el que R5 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 18 a 20, en el que R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), bencilo, alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por hidroxilo, alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que tiene la fórmula II

148

en la que

R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R3 se selecciona entre arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no sustituido; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que el grupo arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, o el grupo (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido contiene un resto arilo seleccionado entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e indolilo opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo(C_{1-6}), -O(alquilo(C_{1-6})), -OCF_{3}, amida, arilo, ariloxilo, SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), SO_{2}CF_{3}, NHamida, carboxamiada, sulfonamida, NHsulfonamida, imida, hidroxilo, carboxilo, nitro, halo, tri(cloro o fluoro)metilo y ciano; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R3 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, o un grupo (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido, en el que:

el resto (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilo(C_{1-6}) del grupo (alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no sustituido es un resto de fórmula -CH_{2}OCH_{2}-;

el resto arilo sustituido o no sustituido es fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e indolilo que está o no está sustituido por de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halo (preferiblemente, cloro o flúor), metilo, metoxilo, ciano, SO_{2}Me, trifluorometilo y trifluorometoxilo. Lo más preferible es que el resto arilo no sustituido sea fenilo, naftilo, tiazolilo o indolilo, y el resto arilo sustituido de dichos grupos sea 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 3,6-difluoro-2-clorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metanosulfonilfenilo y 2-metiltiazolilo; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R3 se selecciona del grupo constituido por arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})(O)-alquilarilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), (alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}), indolilo, indolinilo, (alquil(C_{1-6}))indolilo.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R4 es hidrógeno o metilo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que R9 se selecciona del grupo constituido por tienilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, fenoxilo sustituido o no sustituido o fenilo sustituido o no sustituido; siendo los sustituyentes, cuando están presentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, propilo, t-butilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, ciano, metilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, nitro, CONH_{2}, furanilo, benzotiofenilo y benzofuranilo;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que R9 se selecciona entre fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-fenilfenilo, 3-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, fenoxilo, 4-clorofenoxilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, naftilo, oxazolilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-etoxifenilo, 3,4,5-trifluorometilo, 3-fluoro-4-clorofenilo y 4-carbamoilfenilo;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. N-[5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de
ácido 2-(R)-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

o

N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-metoxietil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

o

N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-fluoroetil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

o

N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de
ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

o

N-[2-carbamoilmetil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

o

N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-2-(N',N'-dimetilcarbamoil)metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etil-
amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico

o una sal, un solvato o un enantiómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

31. Un compuesto de fórmula

149

en la que;

X es O, Y es 4-Cl, Z es H y R5 es CH_{2}CH_{3}

o una sal, un solvato o un enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. Una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

33. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 32, en la que la formulación comprende además uno o más compuestos secretores de la hormona del crecimiento y/o un agente antirresortivo óseo.

34. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, que comprende acoplar un compuesto de fórmula XI o XIb

150

con un compuesto de fórmula XIII

151

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en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.

35. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, que comprende desproteger un compuesto de fórmula

152

en la que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m y Q son según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, y el GP es un grupo protector amino.

36. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 que comprende acoplar un compuesto de fórmula

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153

con un compuesto de fórmula XIV

XIVHOOC - R1

\newpage

37. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

38. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición fisiológica que pueda ser modulada o mejorada por un aumento en la hormona del crecimiento endógena.