ES2271701T3 - Compuestos de glutaramida ciclopentilo sustituidos como inhibidores de endopeptidasa-5. - Google Patents

Compuestos de glutaramida ciclopentilo sustituidos como inhibidores de endopeptidasa-5. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es alquilo(C1 - C6), alcoxi(C1 - C6)alquilo(C1 - C3) o alcoxi(C1 - C6)alcoxi(C1 - C6)alquilo(C1 - C3); R2 es hidrógeno o alquilo(C1 - C6); L es un enlace de tres átomos seleccionado entre -CH2-X-CH2- y -CH2- CH2-X- donde el lado derecho del enlace se une a R3 y donde X es oxígeno, azufre o metileno; R3 es fenilo o heterociclilo aromático, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C1 - C6), halo, haloalquilo(C1 - C6), alcoxi(C1 - C6), haloalcoxi(C1 - C6), alquil(C1 - C6)tio, haloalquil (C1 - C6)tio y nitrilo; y R4 y R5 son o bien ambos hidrógeno, o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.

Description

Compuestos de glutaramida ciclopentilo sustituidos como inhibidores de endopeptidasa-5.
La invención se refiere a una serie de derivados de glutaramida ciclopentilo sustituidos y composiciones y usos de los mismos. Los derivados son inhibidores potentes y selectivos de la endopeptidasa neutra (NEP) y se pueden usar para tratar numerosas enfermedades y afecciones en particular trastornos cardiovasculares, especialmente hipertensión.
El documento WO 91/08195 describe una serie de derivados de glutaramida 3-estiril \beta-alanina sustituidos que tienen actividad inhibidora contra la NEP.
Según un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi(C_{1}-C_{6}) alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
L es un enlace de tres átomos seleccionado entre -CH_{2}-X-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-X- donde el lado derecho del enlace se une a R^{3} y donde X es oxígeno, azufre o metileno;
R^{3} es fenilo o heterociclilo aromático, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio y nitrilo; y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.
Salvo que se indique otra cosa, cualquier grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y es de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4.
Salvo que se indique otra cosa, cualquier grupo carbociclilo contiene 3 a 8 átomos en el anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático. Los grupos carbociclilo saturados preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos carbociclilo insaturados preferidos contienen hasta 3 dobles enlaces. Un grupo carbociclilo aromático preferido es fenilo. El término carbocíclico se debe interpretar de manera similar. Además, el término carbociclilo incluye cualquier combinación de grupos carbociclilos condensados, por ejemplo naftilo, fenantrilo, indanilo e indenilo.
Salvo que se indique otra cosa, cualquier grupo heterociclilo contiene 5 a 7 átomos en el anillo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede ser saturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de grupos heterociclilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el término heterociclilo incluye grupos heterociclilo condensados, por ejemplo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. El término heterocíclico se debe interpretar de manera similar.
Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Salvo que se indique otra cosa, cualquier grupo haloalquilo, haloalcoxi o haloalquiltio contiene uno o más átomos halo dichos átomos halo pueden ser el mismo o diferente.
Preferiblemente R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}). Más preferiblemente R^{1} es propilo o metoxietilo.
Preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
Preferiblemente L es un enlace de tres átomos seleccionado entre -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-O- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3}. Más preferiblemente L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Preferiblemente R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, halo alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, halo alquil(C_{1}-C_{6})tio y nitrilo. Más preferiblemente R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) y haloalcoxi(C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente todavía R^{3} es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo o 4-metoxifenilo o 4-metilfenilo.
El término grupo formador de éster biolábil se entiende bien en la técnica que significa un grupo que proporciona un éster que se puede escindir fácilmente en el cuerpo para liberar el correspondiente diácido de fórmula (I) en la que R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno. Un número de tales grupos éster se conoce bien, por ejemplo en el área de la penicilina o en el caso de inhibidores de la ACE hipertensivos tales como enalapril y quinapril. Los compuestos de fórmula (I) que contienen tales grupos formadores de éster biolábiles son particularmente ventajosos proporcionando compuestos adecuados para la administración oral. La conveniencia de cualquier grupo formador de éster particular se puede determinar mediante estudios de hidrólisis de enzimas en animales o in vitro convencionales. Para un efecto óptimo, el éster se debe hidrolizar solamente después de absorción. De acuerdo a lo anterior el éster debe ser resistente a hidrólisis antes de la absorción por enzimas digestivas pero se debe hidrolizar fácilmente mediante, por ejemplo, enzimas hepáticas o plasmáticas. De esta forma el diácido activo se libera en la corriente sanguínea después de la absorción oral.
Los grupos formadores de éster biolábiles preferidos son alquilo(C_{1}-C_{6}), carbociclilo o heterociclilo cada uno de los cuales puede estar sustituido.
Los grupos formadores de éster biolábiles más preferidos son: (i) alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquil(C_{1}-C_{7})carboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, y alquilaminocarbonilo, en los que cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio, o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio o nitrilo. En las definiciones de i) e ii) cualquier grupo carbocíclico es preferiblemente fenilo y cualquier grupo heterocíclico es aromático.
Todavía los grupos formadores de éster biolábiles más preferidos se seleccionan entre la lista: etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo, bencilo, 1-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, 1-(2-etilpropioniloxi)etilo, 1-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, 1-benzoiloxi)bencilo, 1-(benzoiloxi)etilo, 2-metil-1-propioniloxipropilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, 1-(2,4,6-trimetilbenciloxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-t-butilfenilo, 5-(4-metil-1,3-dioxalinil-2-onil)metilo, N,N-dietilaminocarbonilmetilo y 5-indanilo.
Preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
Un compuesto preferido es de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y L son como se han definido en el primer aspecto.
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2 
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Un compuesto preferido de fórmula (Ia) es cuando
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno;
L es un enlace de tres átomos seleccionado entre -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-O- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio y nitrilo; y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.
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Un compuesto más preferido de fórmula (Ia) es cuando
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno;
L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) y haloalcoxi(C_{1}-C_{6}); y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.
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Todavía un compuesto más preferido de fórmula (Ia) es cuando
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno;
L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) y haloalcoxi(C_{1}-C_{6}); y
R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
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Todavía un compuesto más preferido de fórmula (Ia) es cuando
R^{1} es propilo o metoxietilo;
R^{2} es hidrógeno;
L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo o 4-metilfenilo; y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.
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Todavía un compuesto más preferido de fórmula (Ia) es cuando
R^{1} es propilo o metoxietilo;
R^{2} es hidrógeno;
L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo o 4-metilfenilo; y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno, seleccionado entre: i) alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquilcarboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, y alquilaminocarbonilo, en los que cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio, o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio o nitrilo.
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Todavía un compuesto más preferido de fórmula (Ia) es cuando
R^{1} es propilo o metoxietilo;
R^{2} es hidrógeno;
L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo o 4-metilfenilo; y
R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
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Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) se selecciona entre:
Ácido (2S)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibutanoico (ejemplo 16);
Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-carboxipentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico (ejemplo 41);
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoato de etilo
(ejemplo 47);
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico (ejemplo 48);
Ácido (2S)-2-({1-[({(1S)-3-butoxi-1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)-4-metoxibutanoico (ejemplo 49);
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoico (ejemplo 53);
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoato de etilo (ejemplo 52); y
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-metoxifenil)hexanoico (ejemplo 54).
Para que no haya dudas, salvo que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso donde los grupos se puedan seleccionar entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser el mismo o diferente
Para que no haya dudas, el término independientemente significa que cuando más de un sustituyente se selecciona entre en número de sustituyentes posibles, aquellos sustituyentes pueden ser el mismo o diferente.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales de HCl, de HBr, de HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invención también pueden proporcionar sales metálicas farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, y dietanolamina. Para revisiones sobre sales farmacéuticas aceptables véase Berge y col., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, Internacional Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley y col., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nueva York 1996, volumen 13, página 453-497.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen los hidratos de los mismos.
También incluido dentro del alcance de la invención y diversas sales de la invención están los polimorfismos de las mismas.
De aquí en adelante, los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos o polimorfismos, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y así existir en numerosas formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos se pueden separar usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse produciendo enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales se pueden resolver y usar para preparar compuestos quirales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación para 2-hidroxipiridinilo también cubriría su forma tautomérica, \alpha-piridonilo.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que un isótopo radiactivo tal como ^{3}H o ^{14}C está incorporado, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y Carbono 14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen a partir de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, incremento de semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención se pueden preparar generalmente mediante procedimientos convencionales tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos y preparaciones más adelante que usan variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Los compuestos de la invención, mediante la inhibición de la NEP (particularmente EC. 3.4.24.11), puede potenciar los efectos biológicos de péptidos bioactivos y así existe una razón fundamental para los compuestos de de la invención para tratar o prevenir numerosas enfermedades o afecciones.
Shepperson y col han demostrado que el inhibidor de la NEP candoxatrilat reduce la presión sanguínea sistólica en ratas hipertensivas [véase Clin. Sci. (Lond), Vol. 80 (3): 265-9]. Kosoglou y col han demostrado que el inhibidor de la NEP SCH34826 reducía significativamente la presión sanguínea supina en un estudio clínico de 24 pacientes negros con hipertensión esencial [Circulation, Supplement III, vol 82, nº 4, página 554, 2201]. Stergiou y col., han demostrado que cuando se añadía al inhibidor de la ACE lisinopril, candoxatril (el profármaco oral de candoxatrilat) conducía a una reducción notable tanto en la presión sanguínea supina como erecta en un estudio clínico que implica 37 pacientes hipertensivos [J. Hypertens, Vol. 12, nº 11, página 1310-1311]. De acuerdo a los anterior, los compuestos de la invención deben tratar o prevenir enfermedades y afecciones cardiovasculares, particularmente hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardiaca, angina, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, edema cíclico, enfermedad de Menière, hiperaldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria. El término hipertensión incluye todas las enfermedades caracterizadas por presión sanguínea por encima de lo normal, tal como hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis, e hipertensión renovascular, y se extiende adicionalmente a afecciones para las que la presión sanguínea elevada es un factor de riesgo conocido. De acuerdo a lo anterior, el término "tratamiento de hipertensión" incluye el tratamiento o prevención de complicaciones que surgen de hipertensión, y otras comorbidades asociadas, que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, angina, accidente cerebrovascular, glaucoma, función renal alterada, incluyendo insuficiencia renal, obesidad, y enfermedades metabólicas (incluyendo síndrome metabólico). Las enfermedades metabólicas incluyen en particular diabetes y tolerancia a glucosa alterada, incluyendo las complicaciones de las mismas, tales como retinopatía diabética y neuropatía
diabética.
Los compuestos de la invención deben ser particularmente eficaces en el tratamiento o prevención de hipertensión.
Wayman y col., [documento WO 02/079143] han demostrado que los inhibidores de la NEP incrementan el flujo sanguíneo vaginal y clitoral en un modelo de conejo de trastorno de excitación sexual femenina (FSAD). De acuerdo a lo anterior los compuestos de la invención deben tratar o prevenir la disfunción sexual femenina, particularmente FSAD.
Wayman y col., [documento WO 02/03995] han demostrado que los inhibidores de la NEP potencian erecciones estimuladas por nervios en modelo de erecciones de pene en perros anestesiados. De acuerdo a lo anterior los compuestos de la invención deben tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina (MED).
Como resultado de su capacidad para inhibir la NEP, los compuestos de la invención deben tratar o prevenir trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclamsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de transplante).
Además, los compuestos de la invención deben: tratar o prevenir asma, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, demencia y confusión geriátrica, choque séptico, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable); provocar cicatrización de heridas (especialmente úlceras diabéticas y venosas y llagas por presión); modular la secreción de ácidos gástricos; y tratar hiperreninemia, fibrosis cística, reestenosis, complicaciones diabéticas y aterosclerosis.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluyen tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.
Los compuestos de la invención se pueden preparar, de una manera conocida de una diversidad de formas. En los siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, salvo que se indique otra cosa, R^{1} a R^{5}, L y X son como se definen en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.
A lo largo de esta memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por números romanos I, II, III, IV, etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como Ia, Ib, Ic, etc, ... IVa, IVb, IVc, etc.
Los compuestos de fórmula (Ib), es decir, los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} y R^{5} son hidrógeno y L es -CH_{2}OCH_{2}-, se pueden preparar según el esquema de reacción 1, desprotegiendo un compuesto de fórmula general (II) donde P^{1} es un grupo protector de carboxilo adecuado, tal como alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo, preferiblemente etilo o t-butilo.
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Esquema 1
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4 
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La desprotección se puede realizar usando metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz. Cuando P^{1} es t-butilo, entonces las condiciones preferidas son ácido trifluoroacético al 9-40% en diclorometano (en volumen) a temperatura ambiente durante 1 a 72 horas. Cuando P^{1} es alilo, las condiciones preferidas son pirrolidina (4 equivalentes), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (catalítico) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Cuando P^{1} es etilo, las condiciones preferidas son hidróxido sódico 1 N en dioxano, metanol o tetrahidrofurano a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante 2-18 horas.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (III) con R^{3}CH_{2}Y (en el que Y es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo).
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Esquema 2
5
Las condiciones preferidas comprenden hacer reaccionar (III) con R^{3}CH_{2}Y en presencia de una base de metal alcalino adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, carbonato potásico o carbonato de cesio) en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo imidazol o 4-dimetilaminopiridina). Las condiciones particularmente preferidas son hidruro sódico (6-10 equivalentes), imidazol (0,2 equivalentes) y R^{3}CH_{2}Y (1,1 equivalentes) en tetrahidrofurano a entre -15ºC y temperatura ambiente durante 2-3 horas.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV) según el esquema de reacción 3.
Esquema 3
6
Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IV) en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico) o condiciones básicas (por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido de cesio) en presencia de un catalizador en un disolvente adecuado (por ejemplo metanol o dioxano) a una temperatura de entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Las condiciones preferidas son hidróxido sódico 1 N:metanol (25:75, en volumen) a temperatura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (V) con los compuestos de fórmula (VI) según el esquema de reacción 4.
Ejemplo 4
7
Las condiciones de reacción típicas comprenden generar el cloruro de ácido de los compuestos de fórmula (V) seguido de la adición de los compuestos de fórmula (VI), opcionalmente en presencia de un exceso de amina terciaria (tal como trietilamina, base de Hünig o N-metilmorfolina) en un disolvente adecuado (tal como diclorometano o tetrahidrofurano) a temperatura ambiente durante entre 1 y 24 horas.
Las condiciones de reacción alternativas comprenden hacer reaccionar los compuestos de fórmula (V), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSCDI)/1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT)/HOAT y los compuestos de fórmula (VI), con un exceso de una amina terciaria (tal como N-metilmorfolina, trietilamina o base de Hünig) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo) a temperatura ambiente durante entre 4 a 48 horas.
Las condiciones de reacción adicionales comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), PYBOP ®/
PyBrOP ® /reactivo de Mukaiyama y un exceso de compuesto de fórmula (VI), con un exceso de amina terciaria (tal como N-metilmorfolina, trietilamina o base de Hünig) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo) a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.
Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar los compuestos de fórmula (VI) (1 equivalente), un compuesto de fórmula (V) (1-1,1 equivalentes), WSCDI (1-1,1 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) (1-1,1 equivalentes), y N-metilmorfolina (2 equivalentes) en diclorometano a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante procedimientos publicados, o mediante modificaciones simples de estos procedimientos. Véase por ejemplo: A. S. Cook y col., solicitud de patente europea EP 1 258 474 A2 (Pfizer Ltd. y col.); S. Challenger y col., solicitud de patente internacional WO 02/79143 (Pfizer Ltd. y col.); C. G. Barber y col., solicitud de patente internacional WO 02/02513 (Pfizer Ltd. y col.); C. J. Cobley y col., Tetrahedron Letts. 42 (42), 74811-7483 (2001); S. Challenger, solicitud de patente europea 0 644 176 A1 (Pfizer Ltd.).
Los compuestos de fórmula (Ic), es decir, los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{5} es hidrógeno, R^{4} no es hidrógeno y L es -CH_{2}OCH_{2}-, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II) según el esquema de reacción 5.
Esquema 5
500
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) (en la que P^{1} es un grupo protector que se puede eliminar en condiciones ácidas , tal como t-butilo) con P^{2}Y^{1} (en el que P^{2} es un grupo protector estable frente a ácido, tal como bencilo o alilo, e Y^{1} es un grupo saliente, típicamente halógeno, preferiblemente bromo o yodo), con un exceso de una base de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico o carbonato de cesio), o una base de amina terciaria (por ejemplo trietilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo) a temperatura ambiente. Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con P^{2}Y^{1} (2,3 equivalentes) y carbonato potásico (1-3 equivalentes) en N,N-dimetilformamida durante 18 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VII). Cuando P^{1} es t-butilo, entonces las condiciones preferidas son ácido trifluoroacético al 9-40% en diclorometano (en volumen) a temperatura ambiente durante 1 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) usando procedimientos análogos a los descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (VII) reemplazando P^{2}Y^{1} con R^{4}Y^{1}.
Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IX). Cuando P^{2} es bencilo, las condiciones preferidas comprenden hidrogenación. Cuando P^{2} es alilo las condiciones preferidas comprenden pirrolidina, tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (catalítico) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2-3 horas.
Los compuestos de fórmula (Id), es decir los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} es hidrógeno, R^{5} no es hidrógeno y L es -CH_{2}OCH_{2}-, se pueden preparar según el esquema de reacción 6, en el que P^{1} es un grupo protector de carboxilo adecuado, preferiblemente t-butilo.
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Esquema 6
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501 
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Los compuestos de fórmula (X) en la que P^{1} es un grupo protector de carbonilo adecuado preferiblemente t-butilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II) de una manera análoga a la preparación de los compuestos de fórmula (IX) (véase el esquema 5).
Los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (X) de una manera análoga al esquema 1. Por ejemplo, cuando P_{1} es t-butilo las condiciones de reacción preferidas comprenden ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
Alternativamente los compuestos de fórmula VII se pueden preparar según el esquema de reacción 7.
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Esquema 7
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8 
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Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XI) con R^{3}CH_{2}Hal de una manera análoga a los procedimientos descritos para el esquema 2 en el que P^{4} es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (CBz), preferiblemente Boc. El grupo protector de amina P^{4} en los compuestos de fórmula (XII) se puede después retirar selectivamente usando metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz. Las condiciones preferidas, cuando P^{4} es Boc son ácido clorhídrico en acetato de etilo, etanol o diclorometano o, ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante entre 15 minutos y 3 horas. Las condiciones preferidas cuando P^{4} es CBz son ácido bromhídrico en ácido acético a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Los compuestos de fórmula (VII) se pueden después obtener mediante compuestos de reacción de fórmula (XIII) con compuestos de fórmula (V) de una manera análoga a los procedimientos descritos en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula (Id), es decir los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} y R^{5} son hidrógeno y L es -CH_{2}-CH_{2}O-, se pueden preparar según el esquema de reacción 8.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
9
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XIV) usando condiciones análogas a las descritas para el esquema 4, en el que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de carboxilo adecuados, típicamente alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo, preferiblemente etilo o t-butilo, y P^{3} es un grupo protector de hidroxilo adecuado, típicamente sililo. Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar por retirada del grupo protector de alcohol usando metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz. Cuando P^{3} es un grupo sililo, tal como t-butildimetilsililo, las condiciones preferidas son ácido acético:tetrahidrofurano:agua (50:25:25) a temperatura ambiente durante 2 horas. Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar (XVI) con R^{3}OH usando condiciones de Mitsunobu descritas en Synthesis 1 (1981) u Org. React. 42; 335 (1992). Las condiciones de reacción preferidas comprenden diisopropilazadicarboxilato (DIAD) (1,3 equivalentes), trifenilfosfina (1,3 equivalentes), R^{3}OH (1,3 equivalentes) en tetrahidrofurano durante 18 horas a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar en dos etapas a partir de (XVII) mediante metodología de desprotección descrita previamente en el
esquema 1.
Los compuestos de fórmula (Id) en la que X es S, se pueden preparar mediante reacción de (XVI) con R^{3}SH, en condiciones de Mitsunobu descritas para la preparación de (XVII), seguido de la retirada de los grupos protectores de carboxilo, como se describe en la etapa del esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar según el esquema de reacción 9 haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XIX) en la que P^{2} es un grupo protector de carboxilo adecuado, típicamente alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo, preferiblemente etilo o t-butilo, y P^{3} es un grupo protector de hidroxilo adecuado, típicamente sililo, con una amina quiral adecuada según los procedimientos descritos en Davies y col., (Tet. Asymm. 1991; 2; 183).
Esquema 9
10
Las condiciones preferidas comprenden n-butil litio (1,5 equivalentes) y el auxiliar quiral NH(bencil)(\alpha-metilbencilo) (1,6 equivalentes) en tetrahidrofurano a -78ºC durante aproximadamente 3 horas. Los grupos protectores N-bencilo se pueden retirar haciendo reaccionar (XX) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio) en un disolvente adecuado (tal como ácido acético o etanol). Las condi-
ciones preferidas son paladio al 10% sobre carbono en ácido acético a temperatura ambiente durante hasta 72 horas.
Los compuestos de fórmula (Ie), es decir los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} es hidrógeno, R^{5} no es hidrógeno y L es -CH_{2}CH_{2}O- se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XVII) según el esquema de reacción 10, en el que P^{1} es un grupo protector de carboxilo adecuado, típicamente alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo, preferiblemente, t-butilo.
Esquema 10
11
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar por retirada del grupo protector P^{2} de los compuestos de fórmula (XVII) usando procedimientos análogos a los descritos en el esquema 5 y 6. Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar a su vez por reacción de los compuestos de fórmula (XXI) con R^{5}HaI usando procedimientos análogos descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (VII). Los compuestos de fórmula (Ie) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XXII) mediante procedimientos de desprotección como se describen en el ejemplo 6.
Los compuestos de fórmula (If), es decir los compuestos de fórmula general (I) en la que L es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno se pueden preparar según el esquema de reacción 11 en el que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de carboxilo adecuados, típicamente alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo, preferiblemente, t-butilo. P^{4} es un grupo protector de amino adecuado preferiblemente benciloxicarbonilo.
Esquema 11
12
Los compuestos de fórmula (XXIV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XXIII) en las condiciones descritas por Evans y col., (J. Org. Chem. 1999; 64; 6411) o Talley (documento EP 0561758). Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos por Beeley y col., en el documento WO 9504033. Las condiciones preferidas para la preparación de los compuestos de fórmula (XXIV) son difenilfosforil azida (1 equivalente), trietilamina (1,2 equivalentes) en tolueno a reflujo durante 2 a 3,5 horas, seguido de la adición de alcohol bencílico (3 equivalentes) a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante aproximadamente 18 horas. Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (XXIV) mediante la retirada del grupo protector P^{4} usando procedimientos análogos a los descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (XIII) (véase el esquema 7). Los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden preparar acoplando compuestos de fórmula (XXV) con los compuestos de fórmula (V) usando procedimientos análogos a los descritos para el esquema 4. La retirada de los grupos protectores de los compuestos de fórmula (XXVI) usando procedimientos análogos a los descritos en el esquema 1 produjo los compuestos de fórmula (If). Los compuestos de fórmula (Ig), es decir los compuestos de fórmula general (I) en la que L es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R^{4} es hidrógeno y R^{5} no es hidrógeno se pueden preparar según el esquema de reacción 12 en el que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de carboxilo adecuados, típicamente alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo, preferiblemente, t-butilo, y P^{4} es un grupo protector de amino adecuado preferiblemente CBz.
Esquema 12
13
Los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden preparar desprotegiendo los compuestos de fórmula (XXIV). Cuando P^{2} es t-butilo y P^{4} es benciloxicarbonilo, las condiciones preferidas son ácido bromhídrico en ácido acético a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Los compuestos de fórmula (XXVIII) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XXVII) con R^{5}OH en catálisis ácida. Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden preparar acoplando los compuestos de fórmula (XXVIII) con compuestos de fórmula (V) usando procedimientos análogos a los descritos para el esquema 4. La retirada de los grupos protectores de los compuestos de fórmula (XXIX) usando procedimientos análogos a los descritos en el esquema 6 proporcionó compuestos de fórmula (Ig).
Los expertos en la técnica apreciarán, que ciertos compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} o R^{5} no son hidrógeno se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} o R^{5} son hidrógeno, usando condiciones de hidrólisis de éster convencionales análogas a las descritas en el esquema 1.
Además, los expertos en la técnica apreciarán, que ciertos compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} o R^{5} no son hidrógeno se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} o R^{5} son hidrógeno, usando condiciones de esterificación convencionales análogas a las descritas para la preparación de los compuestos de fórmula (VII) en el esquema 5.
Como alternativa, los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} o R^{5} no son hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) con grupos R^{4} o R^{5} alternativos, usando condiciones de transesterificación convencionales.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones de un compuesto de la fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente.
Los procedimientos para aislar los productos deseados son bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes en la bibliografía y los ejemplos y preparaciones en ellas.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía propuesta de administración y la práctica farmacéutica habitual.
Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar, por vía oral, bucal o sublingual en la forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar como formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de una dispersión de alta energía o en forma de partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma revestida o no revestida, según se desee.
Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco se pueden incluir.
Ejemplo general
Una formulación del comprimido puede contener típicamente entre aproximadamente 0,01 y 500 mg de compuesto activo mientras que los pesos de la carga de comprimido pueden variar entre 50 mg y 1000 mg. Un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg se ilustra a continuación:
Ingrediente % en p/p
Ácido libre, base libre o forma de sal 10,000*
Lactosa 64,125
Almidón 21,375
Croscarmelosa de sodio 3,000
Estearato de magnesio 1,500
*Cantidad ajustada según la actividad del fármaco.
Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento habitual, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación húmeda o seca. Los núcleos de comprimidos se pueden revestir con revestimientos adecuados.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como cargas en cápsulas de gelatina o de HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y las combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación por pulsos pueden contener excipientes tales como los detallados para formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, éstos estando revestidos sobre y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan exclusivamente a, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, celulosa acetato, óxido de polietileno, goma de xantana, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, copolímero de ácido metacrílico y las mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación por pulsos pueden contener uno o una combinación de excipientes de modificación de velocidad de liberación. Los excipientes de modificación de velocidad de liberación pueden estar presentes tanto en la forma de dosificación en concreto, dentro de la matriz, y/o en la forma de dosificación, en concreto en la superficie o revestimiento.
Las formulaciones de dosificación de disolución o dispersión rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aromatizante de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato de sodio, estearil fumarato de sodio, sorbitol, xilitol. Los términos de dispersión o de disolución como se usan en esta memoria descriptiva para describir los FDDF dependen de la solubilidad de la sustancia fármaco usada, es decir cuando la sustancia fármaco es insoluble se puede preparar una forma de dosificación de dispersión rápida y cuando la sustancia fármaco es soluble se puede preparar una forma de dosificación de disolución rápida.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar por infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para tal administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes niveles de dosificación y otros niveles de dosificación en esta memoria descriptiva son para el sujeto humano medio que tiene un intervalo de peso de aproximadamente 65 a 70 kg. Los expertos en la técnica serán capaces de determinar fácilmente los niveles de dosificación requeridos para un sujeto cuyo peso cae fuera de este intervalo, tal como niños y los ancianos.
Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención usualmente estará entre 0,01 mg/kg y 10 mg/kg (en dosis individuales o divididas).
De este modo los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener entre 1 mg y 500 mg de compuesto activo para administración individual o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará la dosificación real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y variará dependiendo de la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores sen ejemplares del caso medio. Pueden existir, por supuesto, casos individuales donde son necesarios intervalos de dosificación más altos o más bajos y tales están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se distribuyen convenientemente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 13A4 [marca registrada]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otros gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en aerosol o en polvo seco se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "bocanada" contiene entre 1 y 50 mg de un compuesto de la invención para la distribución al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo entre 1 y 50 mg que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Como alternativa, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo suelto. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También se pueden administrar por vías pulmonar, vaginal o rectal.
También se pueden administrar por la vía ocular, particularmente para tratar trastornos del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, se pueden formular en una pomada tal como vaselina líquida.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se conoce que forman complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármacos-ciclodextrina son en general útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172; WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Para tratar trastornos cardiovasculares, en particular hipertensión, los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más ingredientes activos seleccionados entre la lista:
a)
bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB), tales como losartan, valsartan, telmisartan candesartan, irbesartan, eprosartan y olmesartan;
b)
bloqueadores de los canales de calcio (CCB) tal como amlodipina;
c)
estatinas, tales como atorvastatina;
d)
inhibidores de la PDE5, tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848 particularmente N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropa-namida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO00/27848)];
e)
bloqueadores beta, tales como atenolol o carvedilol;
f)
inhibidores de la ACE, tales como quinapril, enalapril y lisinopril;
g)
bloqueadores alfa tal como doxazosina;
h)
antagonistas de los receptores de aldosterona selectivos (SARA), tales como eplerenona o espironolactona; y
i)
agonistas de imidazolina I_{1}, tales como rilmenidina o monoxidina; y
j)
antagonista de los receptores de endotelina e inhibidores de la enzima que convierte la endotelina.
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Para tratar FSAD los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más ingredientes activos seleccionados entre la lista:
a)
inhibidores de la PDE5, tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848 particularmente N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropa-namida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO00/27848)];
b)
agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo D_{2}, D_{3} o D_{2}/D_{3} tal como, pramipexol y ropirinol (como se reivindica en el documento WO-00/23056), PNU95666 (como se reivindica en el documento WO-00/40226);
c)
agonistas de los receptores de melanocortina, tal como melanotan II; PT-14; PT-141; los compuestos reivindicados en los documentos WO-99/64002, WO-00/74679, WO-99/55679, WO-01/05401, WO-00/58361, WO-01/14879, WO-01/13112 y WO-99/54358, los agonistas de los receptores selectivos MC4 tales como los descritos por Martín y col., [European Journal of Pharmacology, 454, 71-79 (2002)] particularmente (N-[(3R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio-3-ilcarbonil]-(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1-H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetilamina (THIQ); y los agonistas selectivos de los receptores MC3;
d)
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) tales como lasofoxifeno y raloxifeno;
e)
tibolona;
f)
un andrógeno tal como androsterona, deshidro-androsterona, testosterona, androstanodiona y un andrógeno sintético; y
g)
un estrógeno, tal como estradiol, estrona, estriol y un estrógeno sintético, tal como benzoato de estrógeno.
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Para tratar MED, los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más ingredientes activos seleccionados entre la lista:
a)
inhibidores de la PDE5, tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento WO 00/27848 particularmente N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropa-namida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO00/27848)];
b)
agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo D_{2}, D_{3} o D_{2}/D_{3} tal como, pramipexol y ropirinol (como se reivindica en el documento WO-00/23056), PNU95666 (como se reivindica en el documento WO-00/40226); y
c)
agonistas de los receptores de melanocortina, tal como melanotan II; PT-14; PT-141; los compuestos reivindicados en los documentos WO-99/64002, WO-00/74679, WO-99/55679, WO-01/05401, WO-00/58361, WO-01/14879, WO-01/13112 y WO-99/54358, los agonistas de los receptores selectivos MC4 tales como los descritos por Martín y col., [European Journal of Pharmacology, 454, 71-79 (2002)] particularmente (N-[(3R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio-3-ilcarbonil]-(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetilamina (THIQ); y los agonistas selectivos de los receptores MC3.
Si se administra una combinación de agentes activos, se pueden administrar entonces simultáneamente, separadamente o secuencialmente.
La invención también incluye los siguientes aspectos. Las realizaciones preferidas especificadas en esta memoria descriptiva anteriormente para el primer aspecto se extiende a estos aspectos.
La invención adicionalmente incluye, pero no se limita a:
(i)
una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
(ii)
Un compuesto de la invención para uso como un medicamento.
(iii)
El uso de un compuesto de la invención como un medicamento para tratar o prevenir una afección para la que se puede obtener una respuesta terapéutica beneficiosa mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra.
(iv)
El uso de un compuesto de la invención como un medicamento para tratar o prevenir enfermedades y afecciones cardiovasculares, preferiblemente hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis, hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, accidente cerebrovascular, glaucoma, función renal alterada, insuficiencia renal, obesidad, enfermedades metabólicas (incluyendo síndrome metabólico), diabetes y tolerancia a glucosa alterada, incluyendo las complicaciones de las mismas, tales como retinopatía diabética y neuropatía diabética.
(v)
Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad cardiovascular que comprende un compuesto de la invención junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
(vi)
Un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares.
(vii)
El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedad y afecciones cardiovasculares.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:
EP^{+}
barrido positivo de ionización por electropulverización
EP^{-}
barrido negativo de ionización por electropulverización
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
m/z
pico de espectro de masas
EM
espectro de masas
TP^{+}
barrido positivo de ionización por termopulverización
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Los espectros de ^{1}H resonancia magnética nuclear (RMN) eran en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se proporcionan en partes por millón campo abajo respecto de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Las siguientes abreviaturas se han usado para disolventes comunes: CDCl_{3}, deuterocloroformo; DMSO, dimetilsulfóxido. La abreviatura kPa significa Kilopascales y EMBR significa espectrometría de masas de baja resolución. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina (TLC) se refiere a TLC en gel de sílice que usa placas de gel de sílice 60 F_{254}, R_{f} es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el frente del disolvente sobre una placa de TLC. Los puntos de fusión se determinaron usando un Perkin Elmer DSC7 a una velocidad de calentamiento de 20ºC/minuto.
Ejemplo 1 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1S)-2-carboxi-1-{[(3-fluorobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
14
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución del éster de la preparación 11 (80 mg, 0,16 mmoles) en diclorometano (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró a presión reducida y el ácido trifluoroacético se retiró mediante destilación azeotrópica con tolueno, acetato de etilo y diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 44 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,87 (t, 3H), 1,22-1,70 (m, 10H), 1,77 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,71 (d, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,95-7,08 (m, 3H), 7,26 (m, 1H). EMBR: m/z (EP^{+}) 438 [MH^{+}].
Ejemplos 2-4
Los siguientes ejemplos de la fórmula general
15
se obtuvieron cuantitativamente en forma de aceites incoloros, a partir de los correspondientes ésteres terc-butílicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
16
17 
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Ejemplo 5 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico 
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18 
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Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del éster de la preparación 15 (125 mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (6 x). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:ácido acético (97:3:0,3) como eluyente produciendo el compuesto del título, 30 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3H), 1,18-1,38 (m, 3H), 1,42-1,52 (m, 7H), 1,79 (dd, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,44 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,24 (m, 4H). EMBR: m/z (EP^{+}) 476 [MNa^{+}]; Microanálisis encontrado: C, 58,72; H, 7,05; N, 2,88. C_{23}H_{32}ClNO_{6}; H_{2}O requiere C, 58,53; H, 7,26; N, 2,97%.
Ejemplo 6 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
19
Se añadieron imidazol (50 mg, 0,73 mmoles) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,24 g, 31 mmoles) a una solución enfriada (-15ºC) del alcohol de la preparación 7 (1,2 g, 3,1 mmoles) en tetrahidrofurano (70 ml), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de 4-fluorobencilbromuro (650 mg, 3,4 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales a -15ºC, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 3 horas adicionales, después el matraz se enfrió en un baño de hielo. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, se diluyó con ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 92:8). Este intermedio se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (4 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo de destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:ácido acético (96:4:0,4) como eluyente produciendo el compuesto del título, 100 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,82 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,40-1,81 (m, 8H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,58-2,80 (m, 2H), 3,48-3,72 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). EMBR: m/z (EP^{-}) 436 [M-H]^{-}.
Ejemplo 7 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
20
El compuesto del título se obtuvo con 81% de rendimiento a partir del éster de la preparación 16, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3H), 1,20-1,38 (m, 3H), 1,44-1,70 (m, 7H), 1,79 (dd, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,44 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,82 (s a, 2H). EMBR: m/z (EP^{+}) 472 [MNa^{+}].
Ejemplo 8 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(4-cianobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
21
Una solución del éster de la preparación 52 (60 mg, 0,13 mmoles) e hidróxido sódico 1 M (2 ml) en dioxano (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (3 ml), el pH se ajustó a 1 usando ácido clorhídrico 2 N, y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora, 55 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,82 (t, 3H), 1,18-1,38 (m, 3H), 1,42-1,72 (m, 7H), 1,79 (d, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). EMBR: m/z (EP^{-}) 443 [M-H]^{-}.
Ejemplo 9 (2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(5-Metil-2-piridinil)metoxi]metil}-3-oxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoato de sodio 
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22 
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Una solución del éster de la preparación 53 (40 mg, 0,07 mmoles) e hidróxido sódico 1 N (210 \mul, 0,21 mmoles) en dioxano (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno produciendo el compuesto del título, 40 mg. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,82 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,42-1,64 (m, 7H), 1,76 (dd, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,58 (c, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,38 (s, 1H). EMAR: m/z (EP^{+}) 435,2488 [MH^{+}] C_{23}H_{34}N_{2}O_{6} requiere 435,2490.
Ejemplo 10 Ácido (2S)-2-[(1-{[((1S)-2-carboxi-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibutanoico 
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23 
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Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del éster terc-butílico de la preparación 17 (26 mg, 0,05 mmoles) en diclorometano (4 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y el ácido trifluoroacético se retiro mediante destilación azeotrópica con tolueno, acetato de etilo y diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 17 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3} + gota de D_{2}O, 400 MHz, rotámeros) \delta 1,23-2,15 (m, 12H), 2,48 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,30 (2xs, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,79 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,57, 6,60 (2xd, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,22 (m, 1H). EMAR: m/z (EP^{+}) 466,2450 [MH^{+}]; C_{24}H_{35}NO_{8} requiere 466,2436.
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Ejemplos 11 a 15
Los siguientes ejemplos de la fórmula general:
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24 
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se obtuvieron cuantitativamente a partir de los correspondiente ésteres terc-butílicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10.
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(Tabla pasa a página siguiente)
25
26
Ejemplo 16 Ácido (2S)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibu-tanoico
27
Una solución del éster de la preparación 23 (100 mg, 0,19 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, se separaron las fases, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 73 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,45-1,78 (m, 7H), 1,81-2,02 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,47-2,75 (m, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,57 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,40, 6,58 (2xd, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (d, 2H).
Ejemplo 17 Ácido (2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(benciloxi)metil]-3-etoxi-3-Oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)pentanoico
28
Una solución del éster de la preparación 46 (110 mg, 0,22 mmoles) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y diclorometano produciendo el compuesto del título, 95 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,90 (t, 3H), 1,20-1,43 (m, 6H), 1,50-1,78 (m, 7H), 2,00 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,10 (c, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,35 (m, 5H). EMBR: m/z (EP^{+}) 448,5 [MH^{+}].
Ejemplo 18 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1S)-3-etoxi-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico 
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29 
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Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del éster de la preparación 24 (280 mg, 0,53 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,86 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,34 (m, 3H), 1,50-1,76 (m, 8H), 2,00 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,14 (c, 2H), 4,45 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H). [\alpha]_{D} = -2,13º (c = 0,3, metanol) microanálisis encontrado: C, 65,10; H, 8,29; N, 3,01. C_{26}H_{39}NO_{7} requiere C, 65,39; H, 8,23; N, 2,93%.
Ejemplo 19 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]penta-noico 
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30 
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Se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml) a una solución del éster de la preparación 25 (175 mg, 0,33 mmoles) en diclorometano (10 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 20 ml), acetato de etilo (20 ml), y diclorometano (20 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:2) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,87 (t, 3H), 1,21-1,41 (m, 6H), 1,49-1,78 (m, 8H), 2,00 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,14 (c, 2H), 4,45 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,35 (d, 2H). EMAR: m/z (EP^{+}) 482,2314 [MH^{+}]. C_{25}H_{36}ClNO_{6} requiere 482,2306; [\alpha]_{D} = -13,2º (c = 0,1, metanol).
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Ejemplos 20-24
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
31
se obtuvieron, a partir de los correspondiente ésteres terc-butílicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19.
32
33
Ejemplo 25 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
34
Una solución del éster de la preparación 99 (98 mg, 0,18 mmoles) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano produciendo el compuesto del título, 73 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,87 (t, 3H), 1,21-1,41 (m, 6H), 1,50-1,78 (m, 8H), 1,96 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,10 (c, 2H), 4,45 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,35 (d, 2H). EMAR: m/z (EP^{+}) 504 [MNa^{+}]; [\alpha]_{D} = +10,00 (c = 0,11, metanol).
Ejemplo 26 Ácido (2R)-2-{[1-({[(1S)-1-[(benciloxi)metil]-3-(2-butoxietoxi)-3-oxopropil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}pen-tanoico 
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35 
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Una solución del éster de la preparación 50 (100 mg, 0,17 mmoles) en ácido trifluoroacético (0,3 ml) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,88 (m, 6H), 1,30 (m, 5H), 1,48-1,74 (m, 9H), 1,93 (m, 1H), 1,99-2,16 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (d, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,50 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 7,22 (m, 5H); EMBR: m/z (EP^{-}) 518 [M-H]^{-}.
Ejemplo 27 Ácido (2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(benciloxi)metil]-3-oxo-3-[2-oxo-(2-(1-piperidinil)etoxi]propil}amino)carbonil]ciclo-pentil}metil)pentanoico 
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36 
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Una solución del éster de la preparación 51 (100 mg, 0,16 mmoles) en ácido trifluoroacético (0,3 ml) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, y el producto bruto se purificó después mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) produciendo el compuesto del título, 30 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,85 (t, 3H), 1,24-1,78 (m, 17H), 1,90 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,28 (m, 5H); EMBR: m/z (EP^{-}) 543 [M-H]^{-}.
Ejemplo 28 Ácido (2R)-2-{[1-({[(1R)-3-etoxi-3-oxo1-(2-fenoxietil)propil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}pentanoico 
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37 
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Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del éster de la preparación 67 (60 mg, 0,12 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título, 40 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,83 (t, 3H), 1,26 (m, 8H), 1,55-1,77 (m, 7H), 2,00 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,17 (c, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,25 (m, 2H).
Ejemplos 29-30
Los compuestos de la siguiente la fórmula general:
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38 
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se obtuvieron a partir de los correspondientes ésteres terc-butílicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28.
39
Ejemplo 31 Ácido (2R)-2-{[1-({[(1S)-2-(benciloxi)-1-(carboximetil)etil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}pentanoico
40
Una solución del éster etílico del ejemplo 17 (70 mg, 0,16 mmoles) en hidróxido sódico (1 ml, 1N) y metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida para retirar el metanol, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título, 50 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,92 (t, 3H), 1,23-2,39 (m, 15H), 2,74 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,52 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 7,35 (m, 5H); cuantitativamente: m/z (EP^{+}) 420,2374 [MH^{+}]; C_{23}H_{33}NO_{6} calculado 420,2381.
Ejemplo 32 Ácido (2R)-2-[(1-{[((1S)-2-carboxi-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}etil)amino[carbonil]ciclopentil)metil]pentanoico
41
Se añadió solución de hidróxido sódico (1 ml, 1 N, 1 mmol) a una solución del éster etílico del ejemplo 18 (50 mg, 1,11 mmoles) en dioxano (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título, 30 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,86 (t, 3H), 1,23-1,66 (m, 10H), 1,78 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,98 (dd, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,72 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,23 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{-}) 448 [M-H]^{-}.
Ejemplos 33-40
Los compuestos de la siguiente estructura general:
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42 
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se prepararon a partir de los correspondientes ésteres etílicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 32.
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43
44
45 
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Ejemplo 41 Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-carboxipentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico 
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46 
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Una mezcla del éster etílico de la preparación 86 (180 mg, 0,37 mmoles) y solución de hidróxido sódico (2 N, 2 ml) en dioxano (5 ml) se agitó a 50ºC durante 5 horas, después a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:ácido acético (95:5:0 a 90:10:0 a 90:1010:1) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 150 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,40-1,80 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,10 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{-}) 452 [M-H]^{-}.
Ejemplo 42 Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-carboxipentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-fluorofenoxi)pentanoico 
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47 
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Una mezcla del éster de la preparación 87 (130 mg, 0,28 mmoles) en solución de hidróxido sódico (3 ml, 2 N) y dioxano (6 ml) se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano: (5:95 a 10:90) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 58 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3} + 1 gota de TFAd, 400 MHz) \delta 0,83 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,55-1,78 (m, 8H), 1,82 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,16 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,18 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{-}) 436 [M-H]^{-}; Microanálisis encontrado: C, 59,87; H, 7,11; N, 3,02. C_{23}H_{32}FNO_{6}; 0,4 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 59,61; H, 7,01; N, 2,97%.
Ejemplos 43 a 45
Los siguientes ejemplos de la fórmula general:
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48 
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se prepararon a partir de los correspondientes ésteres etílicos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 42.
49
Ejemplo 46 Ácido (3R)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico
51
Una solución del éster de la preparación 80 (295 mg, 0,51 mmoles) en ácido trifluoroacético (1 ml) y diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró a presión reducida y después se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre solución de bicarbonato sódico saturado y diclorometano, las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano. El pH de la solución acuosa se ajustó hasta 1 usando ácido clorhídrico (2 N), y éste se extrajo después con diclorometano (3 x). Estos extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 134 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,40-1,74 (m, 7H), 1,80-1,99 (m, 4H), 2,08 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{-}) 468 [M-H^{-}]; microanálisis encontrado: C, 57,76; H, 6,88; N, 3,03. C_{23}H_{32}ClNO_{7}; 0,5 H_{2}O requiere C, 57,68; H, 6,94; N, 2,92%.
Ejemplo 47 (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoato de etilo
52
Una solución del éster de la preparación 81 (300 mg, 0,54 mmoles) y ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de fase inversa usando un gradiente de elución de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético (5:95:0,1 a 95:5:0) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 109 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (t, 3H), 1,54-1,75 (m, 8H), 1,98 (m, 3H), 2,06 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,18 (c, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,81 (m, 3H), 7,22 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{-}) 496 [M-H^{-}].
Ejemplo 48 Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico
53
Una solución del éster etílico del ejemplo 47 (100 mg, 0,20 mmoles) y solución de hidróxido sódico 2 N (2 ml) en dioxano (4 ml) se agitó a 50ºC durante 3 horas, después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico 2 N (2 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:ácido acético (90:10:0 a 90:10:1 produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 50 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,45-1,78 (m, 8H), 1,85-2,19 (m, 6H), 2,56 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,22 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{-}) 468 [M-H^{-}].
Ejemplo 49 Ácido (2S)-2-({1-[({(1S)-3-butoxi-1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)-4-metoxibutanoico 
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54 
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Una solución del éster de la preparación 92 (278 mg, 0,48 mmoles) y ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (30:70 a 50:50) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 229 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 10H), 1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,20 (d, 2H); microanálisis encontrado: C, 60,39; H, 7,50; N, 2,49. C_{27}H_{40}ClNO_{7}; 0,6 H_{2}O requiere C, 60,40; H, 7,74; N, 2,61% [\alpha]_{D} = -14,8 (c = 0,17, metanol).
Ejemplo 50 Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(etoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-[(3-metoxibencil)oxi]butanoico 
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55 
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Se añadieron pirrolidina (39 \mul, 0,46 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg) a una solución del éster alílico de la preparación 35 (60 mg, 0,116 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico (1 N) y acetato de etilo, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:ácido acético (99:1:0 a 97:3:0,3) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 15 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3H), 1,22 (m, 5H), 1,30-1,63 (m, 8H), 1,75 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 500 [MNa^{+}].
Ejemplo 51 Ácido (3S)-4-[(4-clorobencil)oxi]-3-[({1-[(2S)-2-(etoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]butanoico 
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56 
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Se añadieron pirrolidina (53 mg, 0,74 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg) a una solución del éster alílico de la preparación 36 (100 mg, 0,186 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con entre ácido clorhídrico (1 N, 30 ml), la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), y se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol: (98:2 a 92:8) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 42 mg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,22 (t, 3H), 1,41-1,72 (m, 7H), 1,82 (m, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,46-3,59 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); EMBR: m/z (IQPA) 498 [MH^{+}].
Ejemplo 52 (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoato de etilo 
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57 
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Una solución del diéster de la preparación 97 (200 mg, 0,36 mmoles) en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (75 ml) y agua (75 ml). Se separaron las fases, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 180 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,22 (t, 3H), 1,44-1,78 (m, 13H), 1,90-2,00 (m, 3H), 2,42-2,62 (m, 5H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
Ejemplo 53 Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoico
58
Una solución del éster del ejemplo 52 (60 mg, 0,12 mmoles) en dioxano (4 ml) e hidróxido sódico 1 N (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las fases, la fase acuosa se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico, y esta solución se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 20 ml). Estos extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título, 49 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,42-1,78 (m, 10H), 1,97 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40-2,70 (m, 6H), 3,37 (m, 5H), 3,44 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
Ejemplo 54 Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-metoxifenil)hexanoico
59
Una solución del éster de la preparación 98 (17 mg, 0,03 mmoles) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) y diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa Fraction Lynx ® usando una columna Phenomenex Luna C18 y acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético (5:95:0,1 a 95,25:4,75:0,005) como eluyente proporcionando el compuesto del título ; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 1,40-1,86 (m, 12H), 1,97-2,16 (m, 4H), 2,38-2,62 (m, 5H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,06 (d, 2H). EMBR: m/z (ES^{-}) 462 [M-H]^{-}.
Preparación 1
Ácido 1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentanocarboxílico
60
A una solución del ácido 1-[2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentanocarboxílico (documento WO
0202513) (3,90 kg, 13,0 moles) en heptano (58,5 l, peso total de solución 44,0 kg) se añadió (1S,2S)-(+)-pseudo efedrina (2,13 kg, 12,9 moles) en una atmósfera de nitrógeno a 20ºC. Después la suspensión se calentó hasta 70ºC con agitación hasta que se obtuvo una solución transparente. Después la solución se enfrió hasta 40ºC y se añadió una muestra de compuesto de título cristalizado auténtico (0,8 g) para sembrar la cristalización. La temperatura de la mezcla se mantuvo a 40ºC durante 2 horas y después la suspensión se enfrió hasta 20ºC durante 6 horas. Después el producto se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 x 2,3 l) después de secó a vacío durante 22 horas a 50ºC proporcionando 1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentano carboxilato de (1S,2S)-1-hidroxi-N-metil-1-fenil-2-propanoaminio (3,20 kg, 6,87 moles, 53% de rendimiento como una mezcla 86:14 de sales diastereoisoméricas medidas por ^{1}H RMN). Después el producto (3,20 kg, 6,87 moles) se suspendió en heptano (30 l) y se calentó hasta 70ºC hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución resultante se enfrió hasta 58ºC y se añadió una muestra de compuesto del título cristalizado auténtico (1,0 g) para sembrar la cristalización. Después la solución se mantuvo a 58ºC durante 1 hora y después de enfrió hasta 20ºC durante 6 horas. Después la suspensión se granuló a 20ºC durante 12 horas. El producto se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 x 2 l). El secado en un horno de vacío a 50ºC durante 22,5 horas proporcionó 1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentano carboxilato de (1S,2S)-1-hidroxi-N-metil-1-fenil-2-propanoaminio en forma de un sólido cristalino blanco (2,35 kg, 5,0 moles, 73% de rendimiento). p. de f. (heptano) 95ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 1,08 (d, 3H), 1,48 (s, 10 H), 1,56-1,74 (m, 4 H), 1,74-1,90 (m, 2 H), 1,90-2,03 (m, 2 H), 2,03-2,27 (m, 2 H), 2,4-2,53 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 3,08 (dc, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,38 (c, 2 H), 4,58 (d, 1 H), 7,27-7,45 (m, 5 H), 7,70 (s, a, 3 H); Anal. encontrado C, 67,06; H, 9,35; N, 3,04; C_{26}H_{43}NO_{6} requiere C, 67,07; H, 9,31; N, 3,01%. El compuesto del título se obtuvo descomponiendo la sal como sigue. A una suspensión agitada de 1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentano carboxilato de (1S,2S)-1-hidroxi-N-metil-1-fenil-2-propanoaminio (210 g, 0,45 moles) en agua desionizada (1,26 l) y acetato de isopropilo (1,47 l) se le añadió ácido clorhídrico acuoso (99,5 ml de una solución 5 M, 0,50 moles) hasta que el pH de la fase acuosa estaba entre pH 2 y 3. Después las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (630 ml). Después los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución de salmuera saturada (420 ml). Después la fase orgánica se concentró por destilación a presión atmosférica (para retirar 1,4 l de acetato de isopropilo) hasta el compuesto del título como una solución en acetato de isopropilo que se usó directamente en la siguiente etapa. Se puede tomar una alícuota y retirar el disolvente proporcionando una muestra analítica; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 1,44 (s, 9 H), 1,48-1,59 (m, 2 H), 1,59-1,72 (m, 5 H), 1,72-1,93 (m, 2 H), 2,03-2,18 (m, 3 H), 2,35-2,46 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,38 (t, 2 H); EMBR (IE): m/z 244 [M-C_{4}H_{8}]^{+}, 227 [M-C_{4}H_{9}O]^{+}, 199 [M-C_{4}H_{9}O_{2}C]^{+}; CG (programa de inyector: tem. inicial. 0ºC, velocidad 150ºC/min, tem. final 230ºC; programa de horno: tem. inicial 100ºC, velocidad 10ºC/min, tem. final 230ºC, tiempo final 20 min; columna, BP-21 25 m x 0,25 mm DI x 0,25 \mum FT; FT; detección FID) tiempo de retención 16,0 min; HPLC (columna; Quiralpak AD (25 x 0,46 cm); fase móvil: hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); fase móvil de enjuague: hexano/IPA/DEA (80/20/0,5 v/v/v); caudal: 1,0 ml/min; temperatura: ambiente; volumen de inyección: 20 \mul; detección: ELSD) tiempo de ensayo: 20 minutos seguido de 10 minutos de enjuague con hexano/IPA/DEA (80/20/0,5 v/v/v), seguido de 10 minutos de enjuague con hexano/IPA/ácido acético (98/2/0,1 v/v/v); tiempo de retención: enantiómero minoritario 15,5 min (3,3%), enantiómero principal 17,5 min (96,7%).
Preparación 2
(2R)-2-{[1-({[(3S)-5-Oxotetrahidro-3-furanil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}pentanoato de terc-butilo
61
Una mezcla de bromhidrato de 3 (S)-amino-\gamma-butirolactona (J. A. C. S; 1986; 108 (16), 4943) (7 g, 38 mmoles), ácido 1-[(2R)-2-(terc-butioxicarbonilpentil)]ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513) (11,4 g, 40 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7,7 g, 40 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5,4 g, 40 mmoles) y 4-metilmorfolina (22 ml, 200 mmoles) en diclorometano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico (2 N), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 98:2) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 12,6 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 3H), 1,40-1,68 (m, 17H), 1,88-2,14 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,43 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 390 [MNa]^{+}; Microanálisis encontrado: C, 62,28; H, 9,26; N, 3,54. C_{20}H_{33}NO_{5} requiere C, 62,31; H, 9,15; N, 3,63%.
Preparación 3
(2R)-2-{[1-({[(3R)-5-oxotetrahidro-3-furanil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}pentanoato de terc-butilo 
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62 
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Se añadió bromhidrato de 3(R)-amino-\gamma-butirolactona (documento US 5252747, compuesto 25) (6,2 g, 34 mmoles) a una solución de ácido 1-[(2R)-2-(terc-butioxicarbonilpentil)]ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513, preparación 2) (9,9 g, 34,8 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,65 g, 44,3 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,22 g, 41,8 mmoles) y 4-metilmorfolina (14 g, 138 mmoles) en diclorometano (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 90:10). El producto se trituró con una solución de éter:pentano (20:80) y el precipitado resultante se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título, 6,3 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,86 (t, 3H), 1,20-1,39 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 17H), 1,90 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,22 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 390 [MNa]^{+}; [\alpha]_{D} = 21,9 (c = 0,104, metanol).
Preparación 4
(2S)-4-metoxi-2-{[1-({[(3S)-5-oxotetrahidro-3-furanil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}butanoato de terc-butilo 
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63 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con 82% de rendimiento, a partir del ácido de la preparación 1 y bromhidrato de 3-(S)-amino-\gamma-butirolactona (J. A. C. S; 1986; 108 (16), 4943) siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,41 (m, 11H), 1,50-1,80 (m, 7H), 2,01 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,46 (d a, 1H); EMBR: m/z (IQPA) 384 [MH^{+}]; Microanálisis encontrado: C, 61,30; H, 8,55; N, 3,60. C_{20}H_{33}NO_{6} ; 0,1 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 61,60; H, 8,40; N, 3,57%.
\newpage
Preparación 5
(2S)-4-metoxi-2-{[1-({[(3R)-5-oxotetrahidro-3-furanil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}butanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro a partir del bromhidrato de 3-(R)-amino-\gamma-butirolactona (documento US 5252747, compuesto 25) y el ácido de la preparación 1, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 4, excepto que el producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (50:50 a 75:25); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,42 (m, 11H), 1,58-1,82 (m, 7H), 1,92-2,08 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,34 (m, 5H), 4,22 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,44 (d a, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 406 [MNa^{+}].
Preparación 6
Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-hidroxibutanoico 
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65 
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Se añadió una solución de hidróxido sódico (60 ml, 1 M, 60 mmoles) a una solución de la lactona de la preparación 2 (12,5 g, 34 mmoles) en metanol (200 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico (2 N), y esta solución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida proporcionando un aceite incoloro. Éste se trituró con éter, el sólido se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 7,55 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,90 (t, 3H), 1,23-1,40 (m, 3H), 1,42-1,76 (m, 16H), 1,92-2,16 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,21 (m, 1H), 6,62 (d, 1H); EMBR: m/z (ES^{+}) 386 [MH^{+}].
\newpage
Preparación 7
Ácido (3R)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-hidroxibutanoico
66
El compuesto del título se obtuvo a partir de la lactona de la preparación 3, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 6; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,86 (t, 3H), 1,20-1,38 (m, 3H), 1,40-1,79 (m, 16H), 1,90 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,62 (d, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 4,32 (m, 1H), 6,60 (d, 1H).
Preparación 8
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-hidroxibutanoico
67
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de la preparación 4, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 6; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,44 (m, 11H), 1,58-1,82 (m, 7H), 2,00 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,60 (d a, 1H); EMBR: m/z (IQPA) 402 [MH^{+}]; Microanálisis encontrado: C, 59,71; H, 8,81; N, 3,47. C_{20}H_{35}NO_{7}; requiere C, 59,85; H, 8,73; N, 3,49%.
Preparación 9
Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-hidroxibutanoico
68
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 64% de rendimiento a partir de la lactona de la preparación 5, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 6; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,42 (m, 11H), 1,58-1,82 (m, 7H), 1,92-2,03 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H),4,38 (m, 1H), 6,54 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 424 [MNa^{+}].
Preparación 10
Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-[(3-metoxibencil)oxi]butanoico 
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69 
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Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 935 mg, 24 mmoles) a una solución enfriada (-15ºC) del alcohol de la preparación 6 (1 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron bromuro de 3-metoxibencilo (862 mg, 4,29 mmoles) e imidazol (52 mg, 0,79 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora adicional a -15ºC, y después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas adicionales. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, se retiró tetrahidrofurano a vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. Esta mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 96:4) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3H), 1,20-1,37 (m, 3H), 1,44 (m, 12H), 1,56-1,75 (m, 5H), 1,85-2,03 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,48 (d, 2H), 6,42 (d a, 1H), 6,64 (m, 3H), 7,23 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 528 [MNa^{+}].
Preparaciones 11 a 14
Las siguientes preparaciones de fórmula general:
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70 
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se prepararon a partir del alcohol de la preparación 6 y los correspondientes bromuros de bencilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 10.
71 
\newpage
Preparación 15
Ácido (3R)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-[(4-clorobencil)oxi]butanoico 
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73 
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El compuesto del título se obtuvo con un 13% de rendimiento a partir del alcohol de la preparación 7 y bromuro de 4-clorobencilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 10; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 0,83 (t, 3H), 1,20-1,38 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 17H), 1,84-2,02 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,40-4,56 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,30 (d, 2H). EMBR: m/z (EP^{+}) 532 [MNa^{+}].
Preparación 16
Ácido (3R)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-[(3-metoxibencil)oxi]butanoico 
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74 
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El compuesto del título se obtuvo con un 10% de rendimiento a partir del alcohol de la preparación 7 y bromuro de 3-metoxibencilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 10; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 0,83 (t, 3H), 1,20-1,36 (m, 3H), 1,40-1,74 (m, 17H), 1,88-2,02 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 528 [MNa^{+}].
Preparación 17
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-[(3-metoxibencil)oxi]butanoico 
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75 
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Se añadieron imidazol (13 mg, 0,19 mmoles) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 400 mg, 10 mmoles) a una solución enfriada (-15ºC) del alcohol de la preparación 8 (400 mg, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 3-metoxibencilo (221 mg, 1,1 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas más a -15ºC, y después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 3 horas adicionales, después se enfrió el matraz en baño de hielo. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, se diluyó con ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 92:8) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 66 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, rotámeros) \delta: 1,40 (s, 9H), 1,45-2,05 (m, 13H), 2,35 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,32-3,60 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,20, 6,40 (2xd, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,22 (d, 1H); EMBR: m/z (IQPA) 522 [MH^{+}].
Preparación 18 a 22
Las siguientes preparaciones de fórmula general:
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76 
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se prepararon a partir del alcohol de la preparación 8 y los correspondientes bromuros de bencilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 17.
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(Tabla pasa a página siguiente)
77
78
Preparación 23
Ácido (3R)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-4-[(4-clorobencil)oxi]butanoico 
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79 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 30% de rendimiento a partir del alcohol de la preparación 9 y bromuro de 4-clorobencilo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 17; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) (rotámeros) \delta 1,36 (m, 1H), 1,41-1,88 (m, 18H), 2,01 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,50 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 6,00, 6,24 (2xd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (d, 2H). EMBR: m/z (EP^{+}) 548 [MNa^{+}].
Preparación 24
(2R)-2-[(1-{[((1S)-3-etoxi-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoato de terc-butilo 
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80 
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Se añadieron carbonato de potasio (61 mg, 0,45 mmoles) y yodoetano (40 \mul, 0,49 mmoles) a una solución del ácido de la preparación 10 (275 mg, 0,45 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (x 4) y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 99:1). El residuo se destiló azeotrópicamente con xileno, acetato de etillo y diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 250 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,20-1,27 (m, 6H), 1,44 (m, 11H), 1,57-1,76 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (c, 2H), 4,44 (m, 3H), 6,56 (d a, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 556 [MNa^{+}].
\newpage
Preparación 25
(2R)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoato de terc-butilo 
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81 
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Una mezcla del ácido de la preparación 13 (190 mg, 0,37 mmoles), yodoetano (13 mg, 0,84 mmoles) y carbonato de potasio (158,5 mg, 1,15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 190 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,82 (t, 3H), 1,18-1,78 (m, 23H), 1,98 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,42 (m, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); EMAR: m/z 538,2942 [MH^{+}] C_{29}H_{44}ClNO_{6} requiere 538,2930; [\alpha]_{D} = -15,8 (c = 0,1, metanol).
Preparación 26
(2R)-2-[(1-{[((S)-3-(aliloxi)-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoato de terc-butilo 
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82 
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Se añadieron carbonato de potasio (38 mg, 0,27 mmoles) y bromuro de alilo (27 \mul, 0,28 mmoles) a una solución del ácido de la preparación 10 (140 mg, 0,28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 120 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,20-1,37 (m, 3H), 1,44 (m, 11H), 1,58-1,75 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,45 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,20-5,34 (m, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 568 [MNa^{+}].
\newpage
Preparación 27
(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibutanoato de terc-butilo 
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83 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del ácido de la preparación 18 (30 mg, 0,06 mmoles), yodoetano (19 mg, 0,12 mmoles) y carbonato de potasio (24 mg, 0,17 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. TLC mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadió yodoetano adicional (19 mg, 0,12 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La reacción se vertió en agua (30 ml), se añadió carbonato de potasio (50 mg), y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 31 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,40-1,82 (m, 18H), 1,97 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,26 (m, 5H), 3,54 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,43 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,29 (d, 2H); EMAR: m/z (IEP) 554,2887 [MH^{+}] C_{29}H_{44}ClNO_{7} requiere 554,2879 [MH^{+}].
Preparación 28
(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(3-clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibutanoato de terc-butilo 
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84 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro, a partir del ácido de la preparación 19 y yodoetano, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 27; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, rotámeros) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,40-1,82 (m, 18H), 1,97 (m, 3H), 2,38, 2,54 (2xm, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,60 (m 2H), 6,60, 6,70 (2xm, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,40 (m, 1H); EMBR: m/z (IQPA) 554 [MH^{+}].
\newpage
Preparación 29
(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibu-tanoato de terc-butilo 
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85 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro, a partir del ácido de la preparación 20 y yodoetano, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 27; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,40 (m, 10H), 1,60 (m, 5H), 1,78 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 4,10 (c 2H), 4,44 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,17-7,39 (m, 4H); EMAR: m/z (IEP) 554,2888 [MH^{+}] C_{29}H_{44}ClNO_{7} requiere 554,2879 [MH^{+}].
Preparación 30
(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(3,4-difluorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-meto-xibutanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del ácido de la preparación 21 (58 mg, 0,11 mmoles), yodoetano (21 mg, 0,13 mmoles) y carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título, 39 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,23 (t, 3H), 1,40-1,82 (m, 18H), 1,98 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,42 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 2H); EMBR: m/z (IQPA) 578 [MNa^{+}].
\newpage
Preparación 31
(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(2,4-difluorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-meto-xibutanoato de terc-butilo 
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87 
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Una mezcla del ácido de la preparación 22 (53 mg, 0,1 mmoles), yodoetano (24 mg, 0,15 mmoles) y carbonato de potasio (28 mg, 0,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (99:1 a 97,5:2,5) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 42 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,40-1,80 (m, 18H), 1,98 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,08 (c, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,36 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 578 [MNa^{+}].
Preparación 32
(2S)-2-[(1-{[((S)-3-(aliloxi)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxi-butanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro con 86% de rendimiento, a partir del ácido de la preparación 18 y bromuro de alilo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40-1,82 (m, 18H), 1,98 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,58 (m 1H), 4,44 (s, 3H), 4,57 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); EMBR: m/z (IQPA) 566 [MH^{+}]; [\alpha]_{D} = -18,8 (c = 0,1, metanol); microanálidsis encontrado: C, 63,44; H, 7,91; N, 2,43; C_{30}H_{44}ClNO_{7} requiere C, 63,70; H, 7,78; N, 2,47%.
\newpage
Preparación 33
Ácido (2R)-2-[(1-{[((1S)-3-(aliloxi)-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
89
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del éster de la preparación 26 (120 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título, 110 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,85 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,50-1,76 (m, 7H), 1,92-2,04 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,45 (m, 3H), 4,57 (d 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,26 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 490 [MH^{+}].
Preparación 34
Ácido (2S)-2-[(1-{[((1S)-3-(aliloxi)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibutanoico
90
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja, a partir del éster de la preparación 32, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 33. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,55-1,74 (m, 8H), 1,97 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,43 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 510 [MH^{+}]; [\alpha]_{D} =-16,67ºC (c = 0,06, metanol); microanálidsis encontrado: C, 59,06; H, 6,96; N, 2,56; C_{26}H_{36}ClNO_{7}, H_{2}O requiere C, 59,20; H, 7,21; N, 2,65%.
Preparación 35
(2R)-2-[(1-{[((1S)-3-(aliloxi)-1-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]penta-noato de etilo
91
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro, a partir del ácido de la preparación 33 y yodoetano, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,82 (t, 3H), 1,21 (m, 6H), 1,30-1,65 (m, 7H), 1,78 (dd, 1H), 1,84-2,04 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,44 (m, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,22 (m, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 540 [MNa^{+}].
Preparación 36
(2S)-2-[(1-{[((1S)-3-(aliloxi)-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxi-butanoato de etilo
92
Una mezcla del ácido de la preparación 34 (280 mg, 0,55 mmoles), yodoetano (200 mg, 1,29 mmoles) y carbonato de potasio (228 mg, 1,65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 241 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 7H), 1,78-1,95 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,50 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,44 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,22, (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,88 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 2H); microanálisis encontrado: C, 62,12; H, 7,58; N, 2,68; C_{28}H_{40}ClNO_{7} requiere C, 62,45; H, 7,43; N, 2,60%.
Preparación 37
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxibutanoato de sodio
93
Una solución de anhídrido de N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-D-aspártico (J. Med. Chem. 1996; 3842) (19 g, 88 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de borohidruro de sodio (3,4 g, 88 mmoles) en tetrahidrofurano (75 ml), y una vez se completó la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas más. Se añadió gota a gota ácido acético (30 ml) y la mezcla se evaporó después a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (150 ml) y éter (150 ml) y se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 2 N 20 (ml). Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter (2 x 150 ml), y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto se disolvió en hidróxido sódico 2 N (50 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con éter (2 x 50 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (50 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto ácido (7,8 g, 35,6 mmoles) se disolvió en metanol (100 ml), se añadió hidróxido sódico (1,42 g, 35,6 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y después se trituró con éter diisopropílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 8,6 g; ^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,38 (s, 9H), 2,17 (m, 2H), 3,21-3,50 (m, 3H), 6,74 (d, 1H).
\newpage
Preparación 38
(3S)-4-benciloxi-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoato de etilo
94
Una solución de carbonato de cesio (3,53 g, 10,9 mmoles) en agua (22 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de ácido (3S)-4-(benciloxi)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico (3,36 g, 10,9 mmoles) en metanol (70 ml) y agua (7 ml), y la reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con N,N-dimetilformamida y diclorometano. El aceite residual se disolvió en N,N-dimetilformamida (70 ml), se añadió yoduro de etilo (1,64 g, 10,9 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se suspendió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (4 x), salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (85:15) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 2,86 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,65 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,17 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,20 (s a, 1H), 7,36 (m, 5H).
Preparación 39
Ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(4-cianobencil)oxi]butanoico
95
Se añadieron por partes hidruro sódico (650 mg, 60% en aceite mineral, 16,25 mmoles), seguido de imidazol (34 mg, 0,49 mmoles) a una suspensión enfriada (-15ºC) del ácido de la preparación 37 (600 mg, 2,49 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla después se agitó durante una hora adicional. Se añadió bromuro de 4-cianobencilo (540 mg, 2,74 mmoles), la mezcla se agitó a -15ºC durante 2 horas y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se añadió agua cuidadosamente, seguido de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (94:6) como eluyente produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 442 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 2,68 (d, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,17 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); EMAR: m/z (IEP^{+}) 357,1414 [MNa^{+}] C_{17}H_{22}N_{2}O_{5} requiere C, 357,1421.
Preparación 40
Bromhidrato de 5-(bromometil)-2-metilpiridina
Una solución de (6-metilpiridin-3-il)metanol (J. Med. Chem. 43; 18; 2000; 3386) (492 mg, 4 mmoles) y bromuro de tionilo (4,16 g, 20 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El aceite rojo residual se trituró bien con éter produciendo el compuesto del título en forma de un polvo naranja, 1,39 g; ^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,64 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
Preparación 41
(3R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-[(4-cianobencil)oxi]butanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del ácido de la preparación 39 (410 mg, 1,13 mmoles), carbonato de potasio (468 mg, 3,40 mmoles) y yodoetano (529 mg, 3,40 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 385 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,62 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,05-4,22 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). EMAR: m/z (IEP^{+}) 385,1726 [MNa^{+}] C_{19}H_{26}N_{2}O_{5} requiere C, 385,1726.
Preparación 42
Ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metoxi]butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
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Se añadieron por partes hidruro sódico (800 mg, dispersión 60% en aceite mineral, 20 mmoles) e imidazol (54 mg, 0,8 mmoles) a una solución enfriada (-15ºC) del ácido de la preparación 37 (960 mg, 4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), y la solución se agitó durante una hora. Una suspensión del bromuro de la preparación 40 (1,28 g, 4,8 mmoles) y N-metilmorfolina (535 mg, 5,3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió de manera que se mantuviera la temperatura por debajo de -15ºC, y la reacción después se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. Después la mezcla se basificó hasta pH 11, se lavó con acetato de etilo, se acidificó cuidadosamente hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (94:6) como eluyente, y el producto se trituró con éter produciendo el compuesto del título, 177 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 2,62-2,80 (m, 5H), 3,64 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); EMBR: m/z (EP^{-}) 323 [M-H]^{-}.
\newpage
Preparación 43
Clorhidrato de (3S)-3-amino-4-(benciloxi)butanoato de etilo
98
Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo de la amina protegida de la preparación 38 (2,8 g, 8,3 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) durante 15 minutos. La solución se evaporó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 2,0 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,84 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,60 (s a, 2H).
Preparación 44
(3R)-3-amino-4-(4-cianobenciloxi)butanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
99
Una solución de la amina protegida de la preparación 41 (375 mg, 1 mmoles) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El producto se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico, se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida produciendo un aceite amarillo, 260 mg. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 180 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 2,65 (d, 2H), 3,57-3,70 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,63 (d, 2H). EMBR: m/z (IEP^{+}) 285 [MNa^{+}].
Preparación 45
Diclorhidrato de (3R)-3-amino-4-[(6-metilpiridin-3-il)metoxi]butanoato de etilo
100
Una solución de la amina protegida de la preparación 42 (175 mg, mmoles) en cloruro de hidrógeno etanólico (6 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora, 176 mg; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,27 (t, 3H), 2,80 (m, 5H), 3,79 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,20 (c, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 275 [MNa^{+}].
Preparación 46
(2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(benciloxi)metil]-3-etoxi-3-oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)pentanoato de terc-bu-tilo
101
Una solución del ácido 1-[(2R)-2-(terc-butioxicarbonilpentil)]ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513, preparación 2) (156 mg, 0,55 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadió a una solución de la amina de la preparación 43 (150 mg, 0,55 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (105 mg, 0,55 mmoles) y N-metilmorfolina (120 \mul, 1,1 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N (10 ml), después agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) produciendo el compuesto del título, 110 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,86 (t, 3H), 1,20-1,78 (m, 22H), 1,96-2,30 (m, 5H), 2,63 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,37 (m, 5H); EMBR: m/z (EP^{+}) 526 [MNa^{+}].
Preparación 47
(2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(4-cianobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoato de terc-butilo
102
La amina de la preparación 44 (160 mg, 0,61 mmoles), se añadió a una solución del ácido 1-[(2R)-2-(terc-butioxicarbonilpentil)]ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513, preparación 2) (191 mg, 0,67 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (108 mg, 0,80 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (141 mg, 0,74 mmoles) y N-metilmorfolina (169 mg, 1,7 mmoles) en diclorometano (6 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x), después salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La goma residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 99:1) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso, 240 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,22 (m, 6H), 1,40-1,77 (m, 17H), 1,97 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (c, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 551 [MNa^{+}].
\newpage
Preparación 48
(2R)-2-[(1-{[((1R)-3-etoxi-1-{[(6-metil-3-piridinil)metoxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pen-tanoato de terc-butilo
103
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con 67% de rendimiento a partir del ácido 1-[(2R)-2-(terc-butioxicarbonilpentil)]ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513, preparación 2) y la amina de la preparación 45, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 47. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,40-1,78 (m, 17H), 1,98 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,60 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,08 (c, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,83 (s, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 519 [MH^{+}].
Preparación 49
Ácido (3S)-4-(benciloxi)-3-[({1-[(2R)-(2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
104
El compuesto del título se preparó, a partir del alcohol de la preparación 6 y bromuro de bencilo, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 10; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,22-1,74 (m, 20H), 1,90-2,02 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,40-4,58 (m, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,17-7,40 (m, 5H); EMBR: m/z (EP^{-}) 474 [M-H^{-}].
Preparación 50
(2R)-2-{[1-({[(1S)-1-[(benciloxi)metil]-3-(2-butoxietoxi)-3-oxopropil]amino}carbonil)ciclopentil]metil}pentanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
105
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (30 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (48 mg, 0,25 mmoles) a una solución del ácido de la preparación 49 (120 mg, 0,25 mmoles) y 2-butoxietanol (30 mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) produciendo el compuesto del título, 100 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,82 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,21-1,76 (m, 24H), 1,98 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,44 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,30 (m, 5H).
Preparación 51
(2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(benciloxi)metil]-3-oxo-3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etoxi]propil}amino)carbonil]ciclopentil}me-til)pentanoato de terc-butilo
106
Se añadió 1-(bromoacetil)piperidina (documento EP 580402) (58 mg, 0,28 mmoles) a una suspensión del ácido de la preparación 49 (120 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio (35 mg, 0,25 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98,5:1,5) produciendo el compuesto del título, 100 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,82 (t, 3H), 1,20-1,68 (m, 25H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,78 (dd, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,58 (m, 3H), 4,62 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,26 (m, 5H); EMBR: m/z (EP^{+}) 623 [MNa^{+}].
Preparación 52
Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(4-cianobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico
107
Una solución del éster de la preparación 47 (220 mg, 0,42 mmoles) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El producto se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora, 189 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,46-1,78 (m, 8H), 1,98 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (c, 2H), 4,44-4,62 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 495 [MNa^{+}].
\newpage
Preparación 53
Ácido (2R)-2-[(1-{[((1R)-3-etoxi-1-{[(6-metil-3-piridinil)metoxi]metil}-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster de la preparación 48 (94 mg, 0,18 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El producto se disolvió en agua, se ajustó el pH hasta 6 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (90:10) como eluyente produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora, 63 mg; EMAR: m/z (EP^{+}) 463,2801 [MH^{+}] C_{25}H_{38}N_{2}O_{6} 463,2803.
Preparación 54
5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-pentenoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió sulfóxido de metilo (1,9 ml, 26,8 mmoles) a una solución enfriada (- 78ºC) de cloruro de oxalilo (2,16 ml, 24,7 mmoles) en diclorometano (100 ml), y después 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propan-1-ol (3 g, 15,8 mmoles) en diclorometano (25 ml). Una vez que se completó la adición, la solución se agitó durante 15 minutos adicionales. Se añadió trietilamina (8 ml, 57,5 mmoles), seguido de la adición gota a gota de una solución de (etoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (10 g, 29,9 mmoles) en diclorometano (50 ml), y la mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua (4 x), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se pre-adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna usando éter dietílico:pentano (2,5:97,5) como eluyente produciendo el compuesto del título, 1,3 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,02 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (t, 3H), 2,40 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,18 (c, 2H), 5,84 (d, 1H), 6,95 (m, 1H).
\newpage
Preparación 55
(3R)-3-{Bencil[(1R)-1-feniletil]amino}-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Se añadió N-butil litio (21,4 ml, 53,5 mmoles) a una solución enfriada (-78ºC) de (R)-(+)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina (12,0 g, 57,06 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución del compuesto de la preparación 54 (9,2 g, 35,7 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales a -78ºC. Se añadió solución de cloruro de amonio saturado (40 ml), y la mezcla se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre éter y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter dietílico:pentano (1,5:98,5) como eluyente produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 8,6 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,07 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,18 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,94-4,06 (m, 2H), 7,20-7,42 (m, 10H); EMBR: m/z (EP^{+}) 470 [MH^{+}].
Preparación 56
(3S)-3-{Bencil[(1S)-1-feniletil]amino}-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de etilo
111
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 56% de rendimiento a partir de (S)-(-)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina y el compuesto de la preparación 54, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 55; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,18 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,70-3,88 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 7,19-7,37 (m, 8H), 7,40 (d, 2H); [\alpha]_{D} = -4,6 (c = 0,096 en metanol).
Preparación 57
(3R)-3-Amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de etilo
112
Una mezcla del compuesto de la preparación 55 (8,6 g, 18,34 mmoles), y paladio al 10% sobrecarbono (2,5 g) en ácido acético (100 ml) se hidrogenó a 6 atmósferas (607,95 kPa) y temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se filtró a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (98:2,2 a 95:5:0,5) proporcionando un aceite naranja. El producto se disolvió en acetato de etilo, la solución se lavó con solución de carbonato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (99:1:0,1 a 97:3:0,3) produciendo el compuesto del título, 3 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,34 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,15 (c, 2H).
Preparación 58
(3S)-3-amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de etilo
113
Una mezcla del compuesto de la preparación 56 (10,0 g, 21,3 mmoles), y paladio al 10% sobre carbono (2,9 g) en ácido acético (150 ml) se hidrogenó a 6 atmósferas (607,95 kPa) y temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla se filtró a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (200 ml), y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 a 90:10:1) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 4,27 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,40 (dd, 1H), 2,56 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,15 (c, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 275,6 [MH^{+}].
\newpage
Preparación 59
(3R)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}penta-noato de etilo 
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114 
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Una mezcla de la amina de la preparación 57 (1,5 g, 5,45 mmoles), ácido 1-[(2S)-2-(terc-butiloxicarbonilpentil)]
ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513, preparación 2) (1,7 g, 6,0 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,15 g, 6,00 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (811 mg, 6,0 mmoles) y N-metilmorfolina (1,15 ml, 10,45 mmoles) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (99,5:0,5:0,05) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 2,3 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,05 (s, 6H), 0,90 (m, 15H), 1,24-1,55 (m, 15H), 1,58-1,74 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,65 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 542 [MH^{+}].
Preparación 60
(3S)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}penta-noato de etilo 
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115 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 56% de rendimiento a partir del ácido 1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilpentil)]ciclopentanocarboxílico (documento WO 0202513, preparación 2) y la amina de la preparación 58, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 59, excepto que el compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (90:10) y otra vez eluyó a lo largo de la columna usando un gradiente de elución de tolueno:acetato de etilo (94:4 a 88:12); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,05 (s, 6H), 0,86 (m, 12H), 1,26 (t, 3H), 1,43 (m, 13H), 1,59-1,85 (m, 8H), 1,98 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,60 (d, 1H). EMBR: m/z (EP^{+}) 542 [MH^{+}]; [\alpha]_{D} = -19,88 (c = 0,156 en metanol).
\newpage
Preparación 61
(3R)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de terc-butilo
116
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso con un 84% de rendimiento, a partir de (R-3-amino-5-(terc-butildimetilsililoxi)pentanoato de terc-butilo (J. Org. Chem. 57 (7); 1992; 2120) y el ácido de la preparación 1, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 59; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,03 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,42 (2xs, 18H), 1,61 (m, 7H), 1,80 (m, 4H), 1,98 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,65 (d, 1H). EMBR: m/z (EP^{+}) 608 [MNa^{+}]; microanálidsis encontrado: C, 63,55; H, 10,15; N, 2,39; C_{31}H_{59}NO_{7}Si requiere C, 63,36; H, 10,05; N, N, 2,57%.
Preparación 62
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de etilo
117
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 87% de rendimiento a partir del ácido de la preparación 1 y la amina de la preparación 58, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 59, excepto que el compuesto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (90:10 a 75:25); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,05 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,95 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (c, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,60 (d, 1H).
Preparación 63
(3R)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil) pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-hidroxipentanoato de etilo
118
Una mezcla del alcohol protegido de la preparación 59 (1 g, 185 mmoles), y ácido acético (10 ml) en agua (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada de carbonato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (99:1:0,1) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 550 mg,; EMBR: m/z (EP^{+}) 450 [MNa^{+}].
Preparación 64
(3S)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-hidroxipentanoato de etilo 
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119 
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El compuesto del título se obtuvo con un 91% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 60, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 63; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,87 (m, 3H), 1,28 (m, 5H), 1,40-1,84 (m, 19H), 1,98 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 6,94 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 450 [MNa^{+}].
Preparación 65
(3R)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-hidroxipentanoato de terc-bu-tilo 
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120 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso, a partir del compuesto de la preparación 61, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 63, pero sin cromatografía; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (2xs, 18 H), 1,46-1,83 (m, 9H), 1,95-2,08 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,35 (c, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,15 (d, 1H).
\newpage
Preparación 66
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-hidroxipentanoato de etilo 
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121 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro, a partir del compuesto de la preparación 62, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 63, pero sin cromatografía; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,50-2,01 (m, 14H), 2,38 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,96 (d, 1H); EMBR: m/z (EP^{+}) 466 [MNa^{+}].
Preparación 67
(3R)-3-[({1-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonil)pentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-fenoxipentanoato de etilo 
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122 
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Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (60 \mul, 0,30 mmoles) a una solución de trifenilfosfina (79 mg, 0,30 mmoles), fenol (28 mg, 0,30 mmoles) y el alcohol de la preparación 63 (100 mg, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución saturada de carbonato sódico. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (87,5:12,5 a 80:20) produciendo el compuesto del título en forma de un residuo incoloro, 60 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,40-1,78 (m, 17H), 1,99 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,19 (c, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,25 (m, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 526 [MNa^{+}].
\newpage
Preparaciones 68 a 74
Los siguientes compuestos de fórmula general:
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123 
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se prepararon a partir del alcohol de la preparación 63 y los correspondientes alcoholes, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 67.
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(Tabla pasa a página siguiente)
124
125
Preparaciones 75 a 79
Los siguientes compuestos de fórmula general:
126
se prepararon a partir del alcohol de la preparación 64 y los correspondientes alcoholes, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 67.
127
128
Preparación 80
(3R)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoato de terc-butilo
129
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite a partir del alcohol de la preparación 65 y p-clorofenol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 67; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (2xs, 18H), 1,55-1,80 (m, 9H), 1,98 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 3,26 (m, 5H), 4,00 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 604 [MNa^{+}].
Preparación 81
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoato de etilo
130
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite a partir del alcohol de la preparación 66 y p-clorofenol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 67, excepto que el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de tolueno:metanol (99:1 a 98:2) y otra vez en columna usando un gradiente de elución éter:pentano (25:75 a 80:20); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 16H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m, 5H), 4,01 (m, 2H), 4,18 (c, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (IQPA^{+}) 554 [MH^{+}]; [\alpha]^{D} = -9,67 (c = 0,12, metanol).
Preparación 82
Ácido (2R)-2-({1-[({(1R)-1-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-etoxi-3-oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)pentanoico
131
Una solución del éster de la preparación 69 (45 mg, 0,08 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno produciendo el compuesto del título, 40 mg; EMBR: m/z (EP^{+}) 482 [MH^{+}].
Preparaciones 83 a 85
Los siguientes compuestos de fórmula general:
132
se prepararon en forma de aceites incoloros, a partir de los ésteres terc-butílicos correspondientes siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 82.
133
134
Preparación 86
Ácido (2R)-2-({1-[({(1S)-1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-etoxi-3-oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)pentanoico
135
Una solución del éster de la preparación 81 (390 mg, 0,72 mmoles) en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 249 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,19-1,39 (m, 6H), 1,44-1,80 (m, 7H), 1,93-2,14 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,16 (c, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 482 [MH^{+}].
Preparaciones 87 a 90
Los siguientes compuestos de fórmula general:
136
se prepararon a partir de los ésteres correspondientes, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 86.
137 
\newpage
Preparación 91
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)penta-noico 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de hidróxido sódico (3 ml, 2 N) a una solución del éster de la preparación 81 (500 mg, 0,90 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (30 ml), y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (96:4 a 90:10) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 298 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,30-1,65 (m, 15H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,00-2,16 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (IQPA^{+}) 526 [MH^{+}].
Preparación 92
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-Butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoato de butilo 
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140 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del ácido de la preparación 91 (280 mg, 0,53 mmoles), carbonato de potasio (74 mg, 0,53 mmoles) y yoduro de n-butilo (67 \mul, 0,59 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre éter (50 ml) y agua (25 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con solución de hidróxido sódico 2 N (15 ml), después salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo aceite naranja se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y la solución se filtró a través de gel de sílice lavando con solución de diclorometano:metanol (25 ml, 97,5:2,5), y el filtrado se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 289 mg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,36-1,58 (m, 19H), 1,61 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,23 (m, 5H), 4,01 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 604 [MNa^{+}].
\newpage
Preparación 93
(3S)-6-(4-Clorofenil)-3-[(benciloxicarbonil)amino]hexanoato de terc-butilo
141
Se añadió trietilamina (1,2 ml, 8,9 mmoles) seguido de azida de difenilfosforilo (1,6 ml, 7,4 mmoles) a una solución de 2-(4-clorofenilpropil)succinato ácido de 4-terc-butilo (documento WO 9504033 intermedio 2f) (2,4 g, 7,4 mmoles) en tolueno (250 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla se enfrió hasta 50ºC, se añadió alcohol bencílico (2,3 ml, 22,3 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (125 ml). Esta solución se lavó con solución saturada de cloruro amónico (100 ml), salmuera (100 ml) y agua (100 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel sílice usando acetato de etilo:pentano (6:94) como eluyente produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1,59 g; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,41 (s, 9H), 1,46-1,70 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,32 (m, 4H); EMBR: m/z (EP^{+}) 454 [MNa^{+}].
Preparación 94
Bromhidrato del ácido (3S)-3-amino-6-(4-clorofenil)hexanoico
142
Se añadió bromuro de hidrógeno en ácido acético (30% en peso, 50 ml) a una solución del aminoácido protegido de la preparación 93 (1,5 g, 3,47 mmoles) en ácido acético (100 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de polvo naranja, 1,13 g; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,68 (m, 4H), 2,55-2,78 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,25 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 242 [MH^{+}].
Preparación 95
(3S)-3-Amino-5-(4-metoxifenil)hexanoato de terc-butilo
143
Se preparó (3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-(4-metoxifenil)hexanoato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro con 32% de rendimiento a partir de 2-(4-metoxifenilpropil)succinato ácido de 4-terc-butilo (documento WO 9504033 intermedio 4), siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 93. Una mezcla de este compuesto (110 mg, 0,26 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y etanol (10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (98:2:0,2) produciendo el compuesto del título; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 4H), 2,20 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,58 (t, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,07 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 294 [MH^{+}].
Preparación 96
Clorhidrato de (3S)-3-amino-6-(4-clorofenil)hexanoato de etilo
144
Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (45 ml) a una solución del ácido de la preparación 94 (1,06 g, 3,29 mmoles) en etanol (45 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 1,1 g; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 1,68 (m, 4H), 2,58-2,80 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 4,19 (c, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
Preparación 97
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoato de etilo
145
Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (486 mg, 3,60 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (690 mg, 3,60 mmoles) y N-metilmorfolina (1,32 g, 13,08 mmoles) a una solución de la amina de la preparación 96 (1,0 g, 3,27 mmoles), y el ácido de la preparación 1 (980 mg, 3,27 mmoles) en diclorometano (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La goma residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (85:15) produciendo el compuesto del título, 1,31 g. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 1,44-1,70 (m, 21H), 1,79 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,24 (m, 5H), 4,12 (c, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
Preparación 98
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(terc-Butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-metoxifenoxi)hexanoato de terc-butilo
146
El compuesto del título se obtuvo con un 67% de rendimiento a partir de la amina de la preparación 95 y el ácido de la preparación 1, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 97; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (2xs, 18H), 1,44-1,70 (m, 12H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (d, 2H); EMBR: m/z (EP^{+}) 598 [MNa^{+}].
Preparación 99
(2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(4-Clorobencil)oxi]metil}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]pentanoato de terc-butilo
147
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite incoloro con un 77% de rendimiento, a partir del ácido de la preparación 15 y yoduro de etilo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 24. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,19-1,78 (m, 23H), 2,98 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,50 (m, 1H), 7,25 (m, 4H). EMBR: m/z (EP^{+}) 560 [Mna^{+}].
Ensayos biológicos
Los valores de CI_{50} de los compuestos de la invención frente a la NEP y ACE se determinaron usando procedimientos descritos en la solicitud de patente publicada EP 1097719-A1, párrafos [0368] a [0376]. Los valores de CI_{50} presentados más adelante se determinaron usando NEP (EC.3.4.24.11) de riñón humano.
Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la NEP y son selectivos contra la ACE.
Los compuestos del título de todos los ejemplos diácidos mostraron una de CI_{50} contra la NEP de menos de 250 nM.
Los compuestos del título de los ejemplos 1-5, 7, 10-16, 31-42, 44, 46, 48, 53 y 54 mostraron una CI_{50} contra NEP menor que o igual a 50 nM y una selectividad sobre ACE mayor de 300 veces.
En particular, el compuesto del título del ejemplo 16 mostró una CI_{50} contra la NEP de 8,2 nM; el compuesto del título del ejemplo 41 mostró una CI_{50} contra la NEP de 6,3 nM; el compuesto del título del ejemplo 48 mostró una CI_{50} contra la NEP de 2,4 nM; el compuesto del título del ejemplo 53 mostró una CI_{50} contra la NEP de 0,7 nM; y el compuesto del título del ejemplo 54 mostró una CI_{50} contra la NEP de 4,7 nM. Los compuestos del título de todos estos ejemplos tenían una selectividad mayor de 300 veces frente a la ACE.

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
148
en la que
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
L es un enlace de tres átomos seleccionado entre -CH_{2}-X-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-X- donde el lado derecho del enlace se une a R^{3} y donde X es oxígeno, azufre o metileno;
R^{3} es fenilo o heterociclilo aromático, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil (C_{1}-C_{6})tio y nitrilo; y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}).
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{1} es propilo o metoxietilo.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que R^{2} es hidrógeno.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que L es un engarce de tres átomos seleccionado entre -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-O- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que L es -CH_{2}-CH_{2}-O-, o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación en el que R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio y nitrilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 precedente en el que R^{3} es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) y haloalcoxi(C_{1}-C_{6}).
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R^{3} es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo o 4-metilfenilo.
10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que los grupos formadores de éster biolábiles son alquilo(C_{1}-C_{6}), carbociclilo o heterociclilo cada uno de los cuales puede estar sustituido.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que los grupos formadores de éster biolábiles son: i) alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquil(C_{1}-C_{7}) carboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, y alquilaminocarbonilo, en los que cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio, o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio o nitrilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que cualquier grupo carbocíclico es fenilo y cualquier grupo heterocíclico es aromático.
13. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que los grupos formadores de éster biolábiles se seleccionan entre la lista: etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo, bencilo, 1-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, 1-(2-etilpropioniloxi)etilo, 1-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, 1-(benzoiloxi)bencilo, 1-(benzoiloxi)etilo, 2-metil-1-propioniloxipropilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, 1-(2,4,6-trimetilbenciloxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-t-butilfenilo, 5-(4-metil-1,3-dioxalinil-2-onil)metilo, N,N-dietilaminocarbonilmetilo y 5-indanilo.
14. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
15. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que el compuesto es de fórmula (Ia)
149
16. Un compuesto según la reivindicación 15 en el que
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno;
L es un enlace de tres átomos seleccionado entre -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-O- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es fenilo, que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, haloalquil(C_{1}-C_{6})tio y nitrilo; y
R^{4} y R^{5} son o bien ambos hidrógeno, o uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno.
17. Un compuesto según la reivindicación 16 en el que
R^{1} es propilo o metoxietilo;
R^{2} es hidrógeno;
L es -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde el lado derecho del enlace se une a R^{3};
R^{3} es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo o 4-metilfenilo; y
R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:
Ácido (2S)-2-[(1-{[((1R)-2-carboxi-1-{[(4-clorobencil)oxi]metil}etil)amino]carbonil}ciclopentil)metil]-4-metoxibutanoico (ejemplo 16);
Ácido (3S)-3-[({1-[(2R)-2-carboxipentil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico (ejemplo 41);
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoato de etilo
(ejemplo 47);
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-5-(4-clorofenoxi)pentanoico (ejemplo 48);
Ácido (2S)-2-({1-[({(1S)-3-butoxi-1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-oxopropil}amino)carbonil]ciclopentil}metil)-4-metoxibutanoico (ejemplo 49);
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoico (ejemplo 53);
(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-clorofenil)hexanoato de etilo (ejemplo 52); y
Ácido (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxi-4-metoxibutil]ciclopentil}carbonil)amino]-6-(4-metoxifenil)hexanoico (ejemplo 54).
19. El uso de un compuesto definido en cualquier reivindicación precedente, una sal, solvato, polimorfismo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección para la que se obtiene una respuesta beneficiosa mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra.
20. El uso según la reivindicación 19 en el que la afección es una enfermedad o afección cardiovascular.
21. El uso según la reivindicación 20 en el que la afección es hipertensión.
22. El uso según la reivindicación 19 en el que la afección es disfunción sexual femenina o disfunción eréctil masculina.
23. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, una sal, solvato, polimorfismo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.
24. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, una sal, solvato, polimorfismo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Una combinación de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y uno o más ingredientes activos seleccionados entre la lista:
a)
bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB), tales como losartan, valsartan, telmisartan candesartan, irbesartan, eprosartan y olmesartan;
b)
bloqueadores de los canales de calcio (CCB) tal como amlodipina;
c)
estatinas, tales como atorvastatina;
d)
inhibidores de la PDE5, tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848 particularmente N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropanamida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO00/27848)];
e)
bloqueadores beta, tales como atenolol o carvedilol;
f)
inhibidores de la ACE, tales como quinapril, enalapril y lisinopril;
g)
bloqueadores alfa tal como doxazosina;
h)
antagonistas de los receptores de aldosterona selectivos (SARA), tales como eplerenona o espironolactona;
i)
agonistas de imidazolina I_{1}, tales como rilmenidina;
j)
antagonistas de los receptores de endoltelina e inhibidores de la enzima que convierten la endotelina.
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