ES2271714T3 - Composicion farmaceutica para aplicacion oral y procedimiento de preparacion de la misma. - Google Patents

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Abstract

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para la aplicación oral consta de: i) un agente antihelmíntico; ii) un primer excipiente que tiene una estructura porosa con una superficie interna de 500 a 1500 m2/g y un área de superficie según un BET máxima de 5000 m2/g, en la que el agente se selecciona del grupo que consiste en macrólidos, benzimidazoles, isoquinolones, pirantel o mezclas del mismo.

Description

Composición farmacéutica para aplicación oral y procedimiento de preparación de la misma.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica para la aplicación oral y a un procedimiento para la preparación de la misma.
Descripción de la técnica relacionada
Los fármacos a menudo tienen ciertas propiedades deseables pero un olfato y/o tacto indeseable. Estas propiedades tienen un impacto importante en la aceptación del paciente y en el marketing del producto farmacéutico. Esto es especialmente cierto para animales que tienen una sensibilidad extremadamente bien desarrollada para el tacto y el olfato.
En general los sistemas de administración de fármacos para enmascarar el sabor se pueden conseguir mediante modificación ya sea química o física del polvo del fármaco. La última opción es más interesante dado que se pueden evitar las investigaciones toxicológicas del nuevo compuesto.
En general las tecnologías para enmascarar el sabor físico se basan en prevenir la interacción entre la molécula del fármaco y la superficie mucosa oral y diversos planteamientos y varios procesos de fabricación para enmascarar el sabor desagradable de los fármacos según se han propuesto las formas de dosificación sólidas. Estas incluyen los procedimientos de barrera (incrustamiento, recubrimiento, encapsulamiento), el uso de aromatizantes y edulcorantes y el planteamiento de complejación y adsorción. Así los polvos que enmascaran el sabor se formaron por procedimientos conocidos en la técnica tales como secado por spray, granulación y coarcevación. Se proporciona un estudio, por ejemplo, en SUN y col. (American Pharmaceutical Review, 16-28, 1999).
Para la complejación, adsorción e inclusión de los fármacos de mal gusto se han usado resinas de ión intercambiable, polímeros iónicos (derivados del ácido acrílico/celulosa, citosan) ciclodextrinas, y otros aditivos tales como fosfolípidos o ácido tánico.
El sabor enmascarado de los fármacos iónicos puede lograrse usando materiales que contienen grupos ácidos o básicos que interactúan con la molécula ionizable creando así sales insolubles. Puesto que los fármacos amargos en estado no disuelto no tienen ningún sabor la idea es que el fármaco no esté disuelto, es decir liberarlo durante su paso por la boca. La naturaleza y extensión de la interacción entre el fármaco y el aditivo dependen de factores tales como pK del fármaco y el aditivo, fuerza iónica, pH del líquido, solubilidad del fármaco y estructura química del aditivo.
Así Prabhu, N. (Indian Jorunal of Pharmaceutical Sciences, May-June, 2002) describió el sabor enmascarado de la claritomicina por complejación con el ácido tánico;
La Patente número 5,219,563 de Estados Unidos (Douglas, S.J., 1990) y la Patente U.S. número 3,594,470 (Borodkin, S. y Sundberg, D.P.,1971) proporcionan procedimientos de enmascaramiento del gusto mediante la carga del fármaco aniónico en un copolímero de ácido metacrílico/divinilbenceno. (Amberlite®).
La Patente número 3,974,272 de Estados Unidos (Polli, G.P. y Shoop, C.E., 1976) proporciona un procedimiento para un coacervado de colestiramina aceptable mediante la carga de un fármaco catiónico en un copolímero de estireno/divinilbenceno (Duolite®).
La Patente número 5,560,921 de Estados Unidos (Damani, N.C. y Viehues, R., 1995) y la Patente número 4,971,791 de Estados Unidos (Tsau, J.H. y Damani, N.C, 1990) proporcionan un procedimiento de enmascaramiento del gusto por complejación del fármaco con un polímero de polimetacrilato.
Más complicado es el sabor enmascarado de fármacos neutrales por la complejación/adsorción así se puede deducir la forma de las solicitudes del número de patente.
Los carbohidratos por ejemplo pueden envolver fármacos hidrofóbicos/lipofílicos. El sabor enmascarado más común se logra por inclusión del fármaco amargo en cavidades de la ciclodextrina, donde la unión de las moléculas invitadas amargas dentro de la ciclodextrina no están fijas o permanentes salvo en un equilibrio dinámico (Szejtli, J., Medicinal Research Review, 14(3): 353-386, 1994).
La Patente número 5,681,577 de Estados Unidos (Lech, S., Schobel, A.M. y Denick, J., 1995) proporciona un planteamiento y un procedimiento del sabor enmascarado diferente por adsorción del fármaco (pseudoefedrina, dextrometorfano, difenhidramina) para dióxido de silicio, la Patente número 4,647,459 de Estados Unidos (Peters, D., Denick, J. y Talwar, A.K.) usa trisilicato de magnesio para la adsorción.
El carbón es bien conocido y comúnmente usado para prevenir la adsorción de los fármacos desde el tracto gastrointestinal en el caso de intoxicación por adsorción de los mismos. El carbón se usa para purificar la sangre en hemoperfusión. Un efecto menos común usado en medicina es el efecto de adsorción del carbón en la Escherichia coli o aflatoxina. Las indicaciones anteriormente mencionadas están sólo se trataron con el efecto de adsorción del carbón.
Algunos investigadores además han tomado en consideración que, como en las ciclodextrinas, la adsorción no es un proceso de unidireccional pero también hay alguna desorción de un fármaco a partir del carbón. Usaron carbón como excipiente para la liberación continuada de un fármaco en el tracto gastrointestinal (por ejemplo Roivas, L. y col., Methods Find Exp Clin Pharmacol, 16(2):125-32, 1994). Además, la liberación continuada de un fármaco a partir de un excipiente no se dirige automáticamente al supuesto de que el excipiente se puede usar con ventaja para el enmascaramiento de un fármaco.
Hasta ahora las partículas de sabor enmascarado producidas por los procedimientos anteriormente mencionados a menudo sufren problemas tales como:
- Los fármacos solamente se pueden usar o tienen funcionalidad catiónica (por ejemplo –COOH o sales de Na/K) o funcionalidad aniónica (por ejemplo –NH_{2}, sales de HCl, etc.);
- La barrera del sabor se daña físicamente durante un proceso adicional del fármaco al producto final, por ejemplo por el procedimiento de compresión;
- La barrera se daña físicamente durante la ingestión masticándolo. Esto ocurre cuando las partículas son bastante grandes porque solamente las partículas más pequeñas que 50 \mum (la distancia entre las papilas gustativas en la boca) no dan una sensación de boca arenosa. Esta demanda es exigente porque las partículas más pequeñas tienen una gran superficie en relación área a volumen y se disuelve más rápidamente en la boca que las partículas más grande;
- No se puede lograr mantener los atributos sensoriales aceptables mientras se consigue una biodisponibilidad aceptable. Este es especialmente problemático en el caso de fármacos de baja solubilidad tales como aquellos del sistema BCS clase II y IV.
Un posible problema es que la fuerza de complejación es bastante fuerte llevando a una liberación continuada del fármaco. Otro posible problema es que algunas composiciones farmacéuticas usan el concepto de que, un pH en la boca (aproximadamente 5,9-7,8), el fármaco permanece insoluble. Además éste también es el pH que se puede encontrar en el tracto intestinal y donde el fármaco tiene que ser disuelto porque la absorción toma lugar;
- Comúnmente los agentes complejados o recubiertos usados son solubles algo permeable al pH de la saliva. Por ejemplo el Eudragit L (copolímero A del ácido metacrílico) es soluble a partir de pH 5,5, Eudragit S (copolimero del ácido metacrílico) es soluble a partir de pH 7;
- La concentración umbral para el sabor amargo del fármaco es muy baja;
- El fármaco que se recubre tiene una forma de cristal desfavorable, por ejemplo en el caso de praziquantel una aguja;
- Las tecnologías implicadas son mas sofisticadas es decir se usan los solventes o tecnologías arriesgadas tales como sistemas de partículas nano, varias etapas son necesarias durante la producción y/o equipamiento especial;
Además, S.T. Hong y col., Parasitol Res., October 1, 2003; 91(4): 316-20 describen otra en la que es deseable aplicar un fármaco antihelmíntico en una forma de liberación continuada usando hidroxipropilmetilcelulosa como transporte. Las concentraciones de plasma no son solamente cortas debido a su rápida adsorción y secreción después de la ingestión sino también porque alguno de ellos principalmente actúa por contacto directo con el parásito en el tracto gastrointestinal haciendo deseable que la dosis permanezca en el tracto gastrointestinal durante largo tiempo. Como el almidón y la celulosa son solubles e hinchables, respectivamente, en agua es decir en la saliva, el enmascaramiento del sabor del fármaco no es del todo suficiente.
El documento EP 1 362 583 A1 describe un procedimiento para enmarcar el sabor de sustancias mediante la microencapsulación que comprende las etapas de preparación de una solución, emulsión o suspensión del agente(s) activo en un medio adecuado, preparar una solución, emulsión o suspensión que contiene al menos un material capaz de formar una microcápsula, suministrar ambas soluciones, emulsiones o suspensiones a un aparato de doble boquilla respectivo, expulsar ambas soluciones, emulsiones o suspensiones simultáneamente para permitir la formación de gotitas, y someter a las gotitas formadas a condiciones para efectuar la formación de una pared de la capsula.
Resumen de la invención
Por eso, es un objetivo de la presente invención superar los inconvenientes de la técnica previa, especialmente proporcionar una composición farmacéutica en un agente antihelmíntico, en el que la composición farmacéutica muestra el sabor enmascarado mejorado y la liberación continuada.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento para preparar tal composición farmacéutica.
El objetivo se logra por una composición farmacéutica por aplicación oral que comprende un agente antihelmíntico y un primer excipiente que tiene una estructura porosa con una superficie interior de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 m^{2}/g y un área de superficie según el BET de arriba a aproximadamente 5000 m^{2}/g; en el que el agente se selecciona de el grupo que consiste de macrolidas, benzimidazoles, isoquinolones, pirantel o mezclas del mismo.
Preferiblemente, el agente es un agente no cargado.
Más preferiblemente, el agente es invermection, febantel, fenbendazol, praziquantel, esiprantel o mezclas del mismo. Más preferiblemente, el agente es praziquantel o epsiprantel.
En una realización, el excipiente es carbón.
Más preferiblemente, la invención se caracteriza ya que el excipiente es carbón activado.
Una realización adicional se caracteriza ya que el carbón tiene una segunda área de superficie BET de aproximadamente 1400 a aproximadamente 2100 m^{2}/g, preferiblemente aproximadamente 1700 m^{2}/g.
Preferiblemente, el excipiente está presente en la composición en una cantidad desde aproximadamente 30 a aproximadamente 98% en peso, más preferiblemente aproximadamente 50 a aproximadamente 90% en peso y más preferiblemente a aproximadamente 70% en peso.
Preferiblemente, el excipiente tiene un agente de adsorción que tiene una partícula del tamaño de menos de 50 \mum.
Una realización adicional se caracteriza ya que el agente es preferiblemente adsorbido a los poros interiores del excipiente.
Preferiblemente, el excipiente es muco-adhesivo en el tracto gastrointestinal y/o sabor enmascarado.
Preferiblemente, la composición comprende un segundo excipiente que se adsorbe al centro del primer excipiente.
En una realización preferida, la composición farmacéutica está recubierta o encapsulada.
Preferiblemente, la composición farmacéutica además comprende adyuvantes, aromatizantes, diluyentes o similares.
Un objetivo adicional de la invención se logra por un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según la invención que comprende la etapa de mezcla del agente y del excipiente en un estado seco.
Una realización preferida se caracteriza ya que la mezcla se lleva a cabo bajo agitación con alta velocidad.
Finalmente, se prefiere que en una etapa precedente un segundo excipiente que se adsorbe primero al centro del primer excipiente.
Sorprendentemente se encontró que con la presente invención un sabor enmascarado, preferiblemente muco-adhesivo, la composición farmacéutica de la partícula de tamaño pequeño para la liberación continuada del pH- independiente adicional del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal y su procedimiento de preparación usando uno muy simple, se ha proporcionado el procedimiento de solvente libre.
Mediante el procedimiento descrito el agente antihelmíntico se adsorbe a la superficie interna de un excipiente que tiene una estructura porosa con un área de superficie particular que proporciona una evidencia, el efecto del sabor enmascarado y olor así como el perfil de liberación continuada. Este excipiente está activado preferiblemente de carbón.
Los polvos de enmascarado del sabor resultantes se pueden recubrir y/o procesar con aromatizantes y otros excipientes farmacéuticos para formar un producto adecuado.
Sorprendentemente se habían encontrado por la aplicación que para la adsorción de un compuesto hidrófobo/lipófilo no solamente una superficie grande de una partícula adsorbente adecuada (excipiente) es de mayor importancia pero especialmente una estructura porosa específica. Especialmente el sabor enmascarado se mejora claramente cuando el fármaco amargo no se adsorbe en la superficie externa del excipiente pero está envuelto en los poros. Usando el carbón como excipiente, la no desorción del agente antihelmítico es detectable en la boca.
El término "excipiente que tiene una estructura porosa" significaría un polvo poroso con una superficie interna alta capaz de adsorber los compuestos a esta superficie.
Así el excipiente es una sustancia altamente porosa que proporciona una fuerte superficie al agente. El resultado de la interacción de la superficie es la acumulación del agente a la región de la superficie del excipiente.
Igual que el excipiente (adsorbente) pueden usarse excipientes que tienen poros a partir de la naturaleza como carbón (superficie interna de aproximadamente 500-1500 mg^{2}/g, BET de arriba a 5000 mg^{2}/g) o excipientes donde los poros se introducen en las partículas mediante tratamiento especial tal como almidón (por ejemplo cualidad especial del almidón de la patata/Nichiden Chemical) o silicatos (por ejemplo el gel de sílice). Especialmente adecuado en este sentido es el carbón vegetal activado y por eso es más preferido en la aplicación actual. En esta consideración, el NORIT A SUPRA® es un carbón vegetal activado preferido que tiene un área de superficie BET de aproximadamente 1700 a aproximadamente 2100 mg^{2}/g con una absorción de azul de metileno de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 g/100 g de carbón y una adsorción de fenazon de aproximadamente 45 a aproximadamente 55g/100 g de carbón.
Hasta ahora el carbón nunca se ha considerado que tenga propiedades de sabor enmascarado en los fármacos farmacéuticos. Sorprendentemente se encontró mediante la aplicación que por el incrustamiento de un ingrediente activo no cargado, a saber un agente antihelmítico, en el carbón el sabor del agente se puede enmascarar muy eficientemente. Esto es principalmente causado por el hecho de que el agente se adsorbe en la superficie interna (poros).
El excipiente para la composición farmacéutica inventada también tiene propiedades muco-adhesivas permitiendo al agente para permanecer en el tracto gastrointestinal para un tiempo prolongado y proporcionar la absorción continuada del ingrediente activo. Tal excipiente puede por lo tanto usarse para prolongar la adsorción sistemática de los fármacos antihelmítico y/o hacerlo adecuado al sitio local de la acción, la superficie intestinal.
La composición farmacéutica de la invención se puede preparar de una manera rápida y de coste efectivo. Preferiblemente, el agente hidrófobo/lipófilo se adsorbe al centro o a una mezcla del centro del excipiente(s). Es decir, o el agente se adsorbe directamente al centro o, en una etapa precedente, otro excipiente es primero adsorbido al centro para cerrar los mejores poros así mejorar la liberación del agente. Un excipiente adecuado para la etapa precedente es una partícula de tamaño pequeño tal como el dióxido de silicio coloidal.
Los procedimientos de adsorción son la mezcla de agente y excipiente en estado seco de alta velocidad o la mezcla se dispersa en agua o un solvente donde se disuelve el agente. Los últimos procedimientos se siguen por evaporación del solvente.
Especialmente se prefiere sin embargo la combinación del impacto mecánico de la mezcla del agente (hibridación) porque del procedimiento simple y rápido y el proceder de algún aditivo adicional tal como un aglutinante o solvente.
La técnica de la hibridación se ha desarrollado principalmente por la Japanese company NARA (NARA Machinery Co. Ltd., Tokio) y está descrita en el documento EP 0 224 659 A2 "Method of improving quality of surface of slid particles and apparatus thereof". Brevemente, una mezcla de polvo desde el polvo de entrada se lleva a cabo en una corriente de aire generada por agujas rotativas a velocidad alta, y circulares en la máquina a través de un tubo de ciclación. En la máquina, el choque del excipiente con el agente, las agujas, y la superficie interna de la máquina.
Mediante este procedimiento el ingrediente activo se convierte directamente, por un procedimiento de una etapa, en un producto muy uniforme compuesto de partículas de no más de 50 \mum.
Si es necesaria la cinética de disolución de la composición farmacéutica tan procesada puede modificarse por procedimientos convencionales de recubrimiento o incrustamiento.
Descripción detallada de la invención
La invención ahora se ilustra de manera del ejemplo con la referencia del acompañamiento de los dibujos, en el que la figura muestra la dependencia de la disolución en el tiempo durante el enmascarado del gusto y polvo de praziquantel liberado sostenido.
La presente invención se ilustra usando el ingrediente activo praziquantel, un fármaco antihelmítico hidrófobo/lipófilo con semivida de eliminación corta que tiene una baja solubilidad en agua y es extremadamente amarga al gusto. Una composición de la invención puede ser preferiblemente utilizada en el tratamiento de animales con un agente antihelmítico.
Un buen enmascaramiento del sabor y liberación continuada de praziquantel se logró por la mezcla siguiente.
Compuesto Cantidad (p/p)
Praziquantel 20%
Dióxido de silicio coloidal (Aerosol 200) 10%
Carbón activado (Norit A Supra) 70%
La cantidad correspondiente de carbón y Aerosil se mezcla (40-300 g) y se introdujo en un Sistema de Hibridación, NARA NHS tipo 1. La mezcla se preparó durante 3 minutos a 6000 rpm.
Varios factores pueden influir en los perfiles de la disolución del fármaco de los sistemas de entrega tales como pH, grosor y tipo de recubrimiento y humectabilidad de superficie. En el caso de praziquantel el retraso en la liberación del fármaco necesita ser bastante largo para pasar la cavidad oral, seguida por una adecuada (rápida o continuada) liberación en el tracto gastrointestinal.
El praziquantel tiene una muy baja solubilidad en agua y la disolución según el USP tiene que ser "no menor de 75% después de 60 minutos". Bajos las condiciones descritas en el USP para los comprimidos de praziquantel la liberación de praziquantel desde el polvo según la invención es de alrededor del 50% después de 10 minutos continuos mediante una liberación lenta llegando aproximadamente al 65% después de 80 minutos (véase figura más abajo).
Es sorprendente que la liberación al lugar de la acción es bastante rápida al gusto del complejo de absorción en la boca permaneciendo perfectos. Debe enfatizarse que la concentración umbral para el gusto amargo de praziquantel es muy lento.
La liberación en el tracto gastrointestinal se adapta a la indicación por la presencia de gusanos en el estómago, no solamente en el intestino; además, hasta ahora no se ha realizado en formas de dosificación se desea una liberación prolongada de praziquantel (por ejemplo como se explicó recientemente por Hong S.t., supra).
Se puede concluir que la composición farmacéutica para la aplicación oral de esta invención es diferente desde las formulaciones convencionales para el enmascaramiento del sabor y/o la acción muco-adhesiva por los excipientes usados y la comodidad y velocidad extremas de su producción.
Más ventajas son que la disolución del complejo insípido no depende del pH, que el tamaño de partícula está dentro del rango de los polvos micronizado que no hay olor artificial de excipientes como en polímeros tales como metacrilatos (especialmente útiles en la medicina veterinaria) y que la barrera del sabor no puede dañarse físicamente durante un procedimiento de compresión.
Las características descritas en la descripción precedente, en las reivindicaciones y/o acompañando a los dibujos pueden, separadamente y en cualquier combinación del mismo, ser material para la realización de la invención en diversas formas del mismo.

Claims (17)

1. Una composición farmacéutica para la aplicación oral consta de:
i) un agente antihelmíntico;
ii) un primer excipiente que tiene una estructura porosa con una superficie interna de 500 a 1500 m^{2}/g y un área de superficie según un BET máxima de 5000 m^{2}/g, en la que el agente se selecciona del grupo que consiste en macrólidos, benzimidazoles, isoquinolones, pirantel o mezclas del mismo.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente es un agente no-cargado.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en el que el agente es ivermectina, febantel, benbendazol, praziquantel, epsiprantel o mezclas de los mismos.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el excipiente es carbón.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en el que el excipiente es carbón activado.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que el carbón tiene un área de superficie según un BET de 1400 a 2100 m^{2}/g, preferiblemente 1700 m^{2}/g.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el excipiente está presente en la composición en una cantidad desde 30 a 98% en peso, más preferiblemente 50 a 90% en peso y más preferiblemente a 70% en peso.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el excipiente que tiene el agente de adsorción tiene un tamaño de partícula de menos de 50 \mum.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente es preferiblemente adsorbido a los poros internos del excipiente.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el excipiente es muco-adhesivo en el tracto gastrointestinal.
11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el excipiente es de sabor enmascarado.
12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición comprende un segundo excipiente siendo adsorbido al núcleo del primer excipiente.
13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica está recubierta o encapsulada.
14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica además comprende adyuvantes, aromatizantes, diluyentes o similares.
15. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprende la etapa de mezcla del agente y el excipiente en un estado seco.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que la mezcla se lleva a cabo bajo agitación con alta velocidad.
17. El procedimiento según la reivindicación 15 o 16, en el que en una etapa precedente un segundo excipiente se adsorbe primero al núcleo del primer excipiente.
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