ES2271722T3 - Procedimiento para preparar un precursor del anticolinergico bromuro de tiotropio. - Google Patents
Procedimiento para preparar un precursor del anticolinergico bromuro de tiotropio. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2271722T3 ES2271722T3 ES04005241T ES04005241T ES2271722T3 ES 2271722 T3 ES2271722 T3 ES 2271722T3 ES 04005241 T ES04005241 T ES 04005241T ES 04005241 T ES04005241 T ES 04005241T ES 2271722 T3 ES2271722 T3 ES 2271722T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- vii
- ester
- formula
- solvent
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 20
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 20
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical class C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de un éster escopínico de la fórmula (IV) caracterizado porque el éster tropenólico de la fórmula (VII) se epoxida.
Description
Procedimiento para preparar un precursor del
anticolinérgico bromuro de tiotropio.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]-nonano.
El compuesto bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo
[3.3.1.0^{2,4}]nonano es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
[3.3.1.0^{2,4}]nonano es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto posee valiosas propiedades
farmacológicas y es conocido por el nombre bromuro de tiotropio
(BA679). El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico muy
eficaz y, por lo tanto, en la terapia de asma o de COPD (chronic
obstructive pulmonary desease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica) puede desplegar una utilidad terapéutica.
La aplicación de bromuro de tiotropio se efectúa
preferiblemente por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a
emplearse polvos para inhalación adecuados que, envasados en
cápsulas adecuadas (cápsulas de
inhalación-Inhaletten), son aplicados mediante
correspondientes inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, una
aplicación por inhalación puede efectuarse también mediante
aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen
también aerosoles de inhalación en forma de polvo que, en calidad de
gas propulsor, contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o su
mezcla.
En virtud de su elevada eficacia, el bromuro de
tiotropio se puede emplear ya en pequeñas dosis terapéuticas. Esto
establece, por un lado, particulares requisitos a la preparación
farmacéutica de la formulación a aplicar, por otro lado es
necesario, en particular medida, desarrollar un procedimiento de
síntesis técnico para la preparación de bromuro de tiotropio que
garantice la puesta a disposición del producto, no sólo con un buen
rendimiento, sino, en particular, con una extraordinaria pureza.
En la solicitud de patente europea EP 418 716 A1
se da a conocer un acceso de síntesis al bromuro de tiotropio. Este
acceso corresponde al modo de proceder esbozado en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
En una primera etapa se hace reaccionar escopina
(II) con éster metílico de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (III) para
dar éster escopínico de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (IV) el
cual, a continuación, se cuaterniza para dar bromuro de
tiotropio.
Sorprendentemente, se encontró que el bromuro de
tiotropio se puede obtener en una pureza esencialmente mayor cuando
la síntesis se efectúa a través de otro proceso de síntesis que el
del documento EP 418 716 A1. Este acceso alternativo y,
sorprendentemente, más ventajoso está representado esquemáticamente
en el Esquema 2.
Esquema
2
Partiendo de tropenol (V) conocido por el estado
de la técnica se efectúa, por reacción con derivados del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VI),
primeramente la formación del éster tropenólico del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VII). Este
se transforma, mediante epoxidación del doble enlace olefínico, en
el correspondiente éster escopínico (IV).
De manera correspondiente, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la preparación del éster
escopínico de la fórmula (IV)
caracterizado porque el éster
tropenólico de la fórmula
(VII)
se
epoxida.
En virtud de la importancia central de acuerdo
con la invención del éster tropenólico de la fórmula (VII), otro
aspecto de la presente invención se refiere a la utilización del
éster tropenólico (VII), eventualmente en forma de sus sales por
adición de ácidos, para la preparación del éster escopínico de la
fórmula (IV). Si para la preparación del éster escopínico (IV) se
emplea el éster tropenólico (VII) en forma de una sal por adición de
ácidos, esta sal por adición de ácidos se elige preferiblemente del
grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y hexafluorofosfato, siendo
particularmente preferido el hidrocloruro o el hidrobromuro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación del éster escopínico de la
fórmula (IV)
caracterizado porque en una primera
etapa se hace reaccionar tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, con un éster de la fórmula
(VI)
en la que R es un radical elegido
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalimida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo y
-S-fenilo, para dar el éster tropenólico de la
fórmula
(VII)
en una segunda etapa, éste se
epoxida para dar el éster escopínico de la fórmula
(IV)
Para la preparación del éster tropenólico (VII),
tropenol, eventualmente en forma de una sal por adición de ácidos
elegida del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro,
hidrógenofosfato, hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y
hexafluorofosfato, preferiblemente en forma del hidrocloruro o del
hidrobromuro, de manera particularmente preferida en forma del
hidrocloruro, se recoge en un disolvente orgánico adecuado,
preferiblemente en un disolvente elegido del grupo consistente en
tolueno, benceno, acetato de n-butilo,
diclorometano, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF y
N-metilpirrolidinona, preferiblemente elegido de
tolueno, benceno, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF y
N-metilpirrolidinona, de manera particularmente
preferida de tolueno o benceno, siendo tolueno el más preferido como
disolvente. Por cada mol de tropenol (V) empleado se emplean, de
acuerdo con la invención, 0,5-3 l, preferiblemente
0,75-2,5 l, de manera particularmente preferida
entre 1,25 y 1,75 l de disolvente orgánico.
En la mezcla, así obtenida, en el caso de que se
emplee tropenol en forma de una sal por adición de ácidos, se añade
una base para la liberación del tropenol. Como base entran en
consideración, de acuerdo con la invención, bases inorgánicas u
orgánicas, siendo particularmente preferida la utilización de aminas
orgánicas. Como aminas orgánicas se pueden utilizar trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina,
N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina
o amoníaco, prefiriéndose la utilización de trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina o amoníaco, siendo la de amoníaco la
más preferida. Por cada mol de sal de tropenol empleado se añade al
menos 1 mol, preferiblemente 1,25 a 2,5 moles, de manera
particularmente preferida 1,5 a 2 moles de amina. La adición de la
amina se puede efectuar a temperaturas entre 0 y 60ºC,
preferiblemente de 15 a 50ºC, de manera particularmente preferida de
20 a 30ºC. Una vez finalizada la adición de la amina, la suspensión
obtenida se agita a temperatura constante entre 0,1 y 5 h,
preferiblemente entre 0,5 y 2,5 h, de manera particularmente
preferida entre 0,75 y 1,5 h. La sal de amonio que resulta en este
caso se separa por filtración y, eventualmente, se lava con el
disolvente orgánico antes mencionado. Por cada mol de tropenol (V)
empleado se utilizan para ello entre 0,1 y 1,5 l, preferiblemente
0,3-1,0 l de disolvente.
A temperatura elevada, preferiblemente a
30-80ºC, de manera particularmente preferida a 40
hasta 60ºC se separa por destilación en vacío una parte del
disolvente. La temperatura de destilación depende, por naturaleza,
de la elección del disolvente empleado. En función de la elección
del disolvente, el vacío se ajusta de manera que la destilación se
efectúa en el intervalo de temperaturas precedentemente mencionado.
Por cada mol de tropenol (V) empleado se separan por destilación
entre 0,25 y 2 l, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 l de disolvente.
Después de separar por destilación la cantidad de disolvente
precedentemente mencionada, la solución de reacción se enfría hasta
un intervalo de temperaturas de 0-50ºC,
preferiblemente hasta 15-35ºC y se añade el derivado
de ácido di-(2-tienil)glicólico (VI). Como
derivados de ácido di-(2-tienil)glicólico
(VI) entran en consideración, de acuerdo con la invención, los
compuestos, en los que R significa hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalamida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo o
-S-fenilo. De manera particularmente preferida se
emplea el compuesto (VI), en el que R representa hidroxi, metoxi o
etoxi, de manera particularmente preferida representa metoxi o
hidroxi. Si como compuesto (VI) se elige un compuesto en el que R
significa hidroxi, la reacción se puede llevar a cabo en presencia
de reactivos de acoplamiento tales como carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexilcarbodiimida o
etildimetilamino-propilcarbodiimida. Por cada mol de
tropenol (V) empleado se utilizan entre 1-2 moles
del compuesto (VI). Preferiblemente, se emplean
1-1,5 moles de (VI), siendo particularmente
preferido de acuerdo con la invención el empleo de cantidades
estequiométricas de (VI) en comparación con (V). Eventualmente, la
mezcla de reacción obtenida se calienta para la preparación de una
solución. En este caso se elige una temperatura en el
intervalo de 30-80ºC, preferiblemente de 40-60ºC, de manera particularmente preferida de aproximadamente 45-55ºC.
intervalo de 30-80ºC, preferiblemente de 40-60ºC, de manera particularmente preferida de aproximadamente 45-55ºC.
La solución, así obtenida, se añade entonces a
otra solución o mezcla de una base inorgánica u orgánica en uno de
los disolventes precedentemente mencionados, preferiblemente en el
disolvente que encuentra utilización para la preparación de la
mezcla a base de (V) y (VI). Por cada mol de tropenol (V) empleado
se utilizan, para la preparación de la solución o mezcla con
contenido en base, entre 0,2 y 2,0 l, preferiblemente de
0,4-1,5 l, de manera particularmente preferida de
0,5 a 1,0 l de disolvente. En el caso de que R sea metoxi, etoxi,
viniloxi, feniloxi, -S-metilo,
-S-etilo o -S-fenilo, la reacción se
efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica. Como base
orgánica entran en consideración, preferiblemente, aminas orgánicas,
de manera particularmente preferida diisopropiletilamina,
trietilamina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Como base
inorgánica entran en consideración los carbonatos de metales
alcalinos o alcalinotérreos, los alcoholatos e hidruros de litio,
sodio, potasio, calcio tales como carbonato de sodio, carbonato de
litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, hidruro de calcio, metilato de sodio, etilato de
sodio, metilato de potasio o etilato de potasio. De manera
particularmente preferida, como base inorgánica se emplea uno de los
hidruros o alcoholatos precedentemente mencionados, preferiblemente
uno de los hidruros mencionados, siendo la utilización de hidruro de
sodio, de acuerdo con la invención, particularmente preferida. Por
cada mol de tropenol (V) se emplean al menos cantidades
estequiométricas de base. Preferiblemente, por cada mol de tropenol
(V) se emplean 1-3 moles, de manera particularmente
preferida 1,25-2,5 moles, lo más preferiblemente 1,5
a 2 moles de base.
La solución de (V) y (VI) se mezcla con la
solución o mezcla con contenido en base precedentemente descrita,
preferiblemente a lo largo de un espacio de tiempo de
0,2-2,0 h, preferiblemente a lo largo de un espacio
de tiempo de 0,5 a 1,5 h. Si como compuesto (VI) se emplea, por
ejemplo, un éster, en el que R significa metoxi o etoxi, puede ser
necesario separar por destilación el alcohol resultante a
40-90ºC, preferiblemente a 50 hasta 80ºC, de manera
particularmente preferida a 60-75ºC en vacío,
preferiblemente a 150 hasta 500 mbar, de manera particularmente
preferida a 200-350 mbar, lo más preferiblemente a
250-300 mbar. Mediante un modo de proceder de este
tipo, el equilibrio de la reacción es desplazado hacia el lado del
éster tropenólico (VII). Bajo estas condiciones de reacción se
separa por destilación, también, una parte del disolvente.
Después de finalizada la destilación (aprox. 5 a
10 h), la cantidad de disolvente separada por destilación se puede,
eventualmente, aportar de nuevo a la solución de reacción. En
cualquier caso, la solución obtenida, una vez finalizada la
destilación, se enfría de nuevo hasta un intervalo de temperaturas
inferior a 40ºC, preferiblemente hasta 0-35ºC, de
manera particularmente preferida hasta 10-25ºC.
A esta mezcla se añade, a temperatura constante
y a lo largo de un espacio de tiempo de 0,2 a 2 h, preferiblemente
de 0,4-0,6 h, ácido clorhídrico. La adición del
ácido clorhídrico se puede efectuar en forma de soluciones acuosas o
en forma gaseosa, siendo preferida la adición de soluciones acuosas.
Preferiblemente, se añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%)
disuelto en agua. Por cada mol de tropenol (V) empleado se añaden
preferiblemente entre 1 y 4 moles, preferiblemente
1,5-3 moles, de manera particularmente preferida 2,0
a 2,5 moles de HCl. Preferiblemente, por cada mol de tropenol (V) se
añaden 0,1-0,4 kg, de manera particularmente
preferida 0,15-0,25 kg de ácido clorhídrico acuso al
36% disuelto en 10-20 l, preferiblemente en
12-17 l de agua.
Una vez finalizada la adición y después de una
buena mezcladura a fondo de la tanda, se separa la fase acuosa. Ésta
se lava con un disolvente orgánico adecuado, no miscible con agua.
Preferiblemente, para ello se utiliza un disolvente no miscible con
agua seleccionado del grupo consistente en cloruro de metileno y
acetato de n-butilo, preferiblemente cloruro de
metileno. Eventualmente, se desecha la primera fase orgánica
utilizada para la extracción de la fase acuosa y el proceso de
extracción se lleva a cabo una vez más.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el disolvente
no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de tropenol (V)
originalmente empleado se utilizan 1-5 l,
preferiblemente 2-4 l, de manera particularmente
preferida 2,5-3,5 l del disolvente no miscible con
agua. La mezcla, así obtenida, se combina con una base inorgánica,
preferiblemente seleccionada de los carbonatos de metales alcalinos
o alcalinotérreos de litio, sodio, potasio, calcio tales como, por
ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de
potasio o carbonato de calcio, siendo particularmente preferido
carbonato de sodio y, con ello, se ajusta a un pH de 7,5 a 11,
preferiblemente de 8 a 10. La adición de la base inorgánica se
efectúa preferiblemente en forma de soluciones acuosas. Por ejemplo
y de forma particularmente preferida de acuerdo con la invención,
por cada mol de tropenol (V) empleado se añaden 0,05 a 0,4 kg,
preferiblemente 0,1 a 0,2 kg de base inorgánica, disueltos en 0,25 a
1,5 l, preferiblemente en 0,5 a 1 l, de manera particularmente
preferida en 0,7 a 0,8 l de agua.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o varias veces, con el disolvente no miscible con agua antes
mencionado. Por cada mol de tropenol (V) originalmente empleado se
utilizan para la extracción de la fase acuosa en total
1-8 l, preferiblemente 2-6 l, de
manera particularmente preferida 3-5 l del
disolvente no miscible con agua antes mencionado. Las fases
orgánicas reunidas se liberan a continuación por destilación del
disolvente a temperatura elevada, preferiblemente a
30-90ºC, de manera particularmente preferida a
50-70ºC. Los intervalos de temperaturas
precedentemente mencionados dependen fuertemente, tal como resulta
evidente para el experto en la materia, de la elección del
disolvente utilizado. Eventualmente, a esta separación por
destilación del disolvente se la puede aplicar también un vacío, con
el fin de mantener la temperatura en los intervalos de temperaturas
antes definidos. En el caso de los disolventes, que se separan por
destilación por debajo de los intervalos de temperaturas máximos
precedentemente definidos, la temperatura de destilación máxima es,
por naturaleza, el punto de ebullición del respectivo
disolvente.
El residuo que queda después de la destilación
se recoge en un disolvente orgánico. Este disolvente se puede
seleccionar del grupo de los disolventes que, de acuerdo con la
presente descripción, se pueden utilizar para llevar a cabo la
reacción de (V) y (VI) para dar (VII). Preferiblemente, se utiliza
el mismo disolvente que el que pasa a emplearse en el caso de esta
reacción. Por cada mol de tropenol (V) originalmente empleado se
utilizan, para la disolución del residuo, 1-5 l,
preferiblemente 1,5-4 l, preferiblemente
2-3 l de disolvente. La solución, así obtenida, se
calienta, como máximo hasta la temperatura de ebullición del
disolvente, preferiblemente hasta un intervalo de
50-100ºC, de manera particularmente preferida hasta
80-95ºC. La solución calentada se enfría lentamente
hasta una temperatura en el intervalo de -10ºC hasta 20ºC,
preferiblemente hasta 0-10ºC. El éster tropenólico
(VII) precipita en forma de cristales incoloros, que se separan y se
secan. El secado se efectúa, preferiblemente, bajo gas inerte, a
temperaturas de 30-50ºC.
El éster tropenólico (VII), así obtenido, se
epoxida entonces para dar éster escopínico (IV) tal como se describe
a continuación. En un aparato de reacción adecuado se dispone un
disolvente adecuado, preferiblemente seleccionado del grupo
consistente en agua, dimetilformamida, acetonitrilo,
dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona, de manera
particularmente preferida dimetilformamida, y se calienta hasta una
temperatura en el intervalo de 30-70ºC,
preferiblemente 40-60ºC. Por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se utilizan 2-10 l,
preferiblemente 3-8 l, preferiblemente
4-7 l, de manera particularmente preferida
5-6 l de disolvente. En el disolvente, calentado
como se ha descrito precedentemente, se incorpora el éster
tropenólico (VII) y la mezcla obtenida se agita a temperatura
constante hasta que se haya obtenido una solución transparente.
A continuación, a esta solución se incorpora en
porciones un agente de epoxidación a una temperatura en el intervalo
de 20-50ºC, preferiblemente a
35-45ºC. Como agente de expoxidación pasa a
emplearse preferiblemente pentóxido de vanadio en mezcla con
H_{2}O_{2}, de manera particularmente preferida un complejo de
H_{2}O_{2}-urea en combinación con pentóxido de
vanadio. Preferiblemente, la adición del complejo de peróxido de
hidrógeno-urea y pentóxido de vanadio se efectúa
alternativamente en porciones, de manera particularmente preferida
se añade además agua. Por cada mol de éster tropenólico (VII)
empleado se utilizan 0,1-0,5 kg, preferiblemente
0,15-0,3 kg de complejo de peróxido de
hidrógeno-urea, 0,1-1,0 l,
preferiblemente 0,15-0,7 l, de manera
particularmente preferida 0,2-0,4 l de agua, así
como 0,001-0,1 kg, preferiblemente
0,005-0,05 kg, de manera particularmente preferida
0,01-0,025 kg de complejo de pentóxido de vanadio.
Después de finalizada la adición, se agita durante un espacio de
tiempo de 1-6 h, preferiblemente
1,5-4 h, preferiblemente 2-3 h a una
temperatura de 30-70ºC, preferiblemente
40-60ºC, de manera particularmente preferida
45-55ºC.
A continuación, se enfría hasta una temperatura
en el intervalo de 10-30ºC, preferiblemente hasta
15-25ºC y con ácido clorhídrico se ajusta un pH de
2,5-5,5, preferiblemente un pH de
3,5-4,5. La adición del ácido clorhídrico se puede
efectuar en forma de soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo
preferida la adición de soluciones acuosas. Preferiblemente, se
añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%) disuelto en agua.
Después de una buena mezcladura a fondo se efectúa la adición de una
sal inorgánica, preferiblemente hidrógenosulfito de sodio.
Preferiblemente, este último se añade en forma de soluciones
acuosas. De manera particularmente preferida, por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se añaden 20-100 g,
preferiblemente 30-80 g, de manera particularmente
preferida 40-60 g de sal inorgánica, disueltos en
0,1-1 l, preferiblemente 0,3-0,7 l
de agua (en cada caso por mol de compuesto (VII) empleado). A una
temperatura interior de 20-50ºC, preferiblemente
30-40ºC se separa por destilación una parte del
disolvente. Por cada mol de compuesto empleado se separan
aproximadamente 2-8 l, preferiblemente
3-6 l del disolvente. Después de enfriar hasta
aproximadamente 15-25ºC, se mezcla con Clarcel
(Celite) (por cada mol de compuesto (VII) empleado, aproximadamente
40-100 g, preferiblemente 60-80 g).
Mediante la adición renovada de ácido clorhídrico, preferiblemente
de ácido clorhídrico acuoso diluido, se ajusta un pH de
1-3, preferiblemente de 1,5-2,5. Por
cada mol de compuesto (VII) empleado se utilizan preferiblemente
10-30 g, preferiblemente 15-20 g de
ácido clorhídrico al 36%, disueltos en 5-15 l,
preferiblemente 8-12 l de agua (por cada mol de
(VII) empleado).
La solución obtenida se filtra y, eventualmente,
se extrae una, dos o tres veces con un disolvente adecuado, no
miscible con agua. Preferiblemente, para ello se utiliza un
disolvente no miscible con agua seleccionado del grupo consistente
en cloruro de metileno y acetato de n-butilo,
preferiblemente cloruro de metileno. Se desechan las fases orgánicas
utilizadas para la extracción de la fase acuosa.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el disolvente
no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de éster
tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan
1-5 l, preferiblemente 2-4 l, de
manera particularmente preferida 2,5-3,5 l del
disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida, se combina
con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de los
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos de litio, sodio,
potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 8 a 11, preferiblemente de 9 a 10,5. La adición de
la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de soluciones
acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente preferida de acuerdo
con la invención, por cada mol de éster (VII) empleado se añaden
0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,15 a 0,3 kg de carbonato de sodio,
disueltos en 0,25 a 2 l, preferiblemente en 0,75 a 1,25 l.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o varias veces, con el disolvente no miscible con agua
precedentemente mencionado. Por cada mol de éster tropenólico (VII)
originalmente empleado, se utilizan para la extracción de la fase
acuosa en total 1-5 l, preferiblemente
2-4 l del disolvente no miscible con agua
precedentemente mencionado. A continuación, las fases orgánicas
reunidas se liberan parcialmente por destilación del disolvente
preferiblemente a 25-50ºC, de manera particularmente
preferida a 30-40ºC. Los intervalos de temperaturas
precedentemente mencionados dependen fuertemente, tal como resulta
evidente para el experto en la materia, de la elección del
disolvente utilizado. Eventualmente, a esta separación por
destilación del disolvente se la puede aplicar también un vacío, con
el fin de mantener la temperatura en los intervalos de temperaturas
antes definidos. Preferiblemente, se separa por destilación en un
débil vacío a 500-800 mbar, preferiblemente a
600-700 mbar. Por cada mol de éster (VII)
originalmente empleado se separan por destilación aproximadamente
2-6 l, preferiblemente 3-5 l del
disolvente.
Eventualmente, puede ser necesario eliminar en
este momento impurezas en forma de aminas secundarias. Esto se
efectúa, de acuerdo con la invención, mediante la utilización de
halogenuros de ácidos carboxílicos orgánicos, preferiblemente
mediante cloruros de ácidos seleccionados del grupo consistente en
cloruro de acetilo, cloruro de ácido propiónico o cloruro de ácido
butírico. Preferiblemente, se utiliza cloruro de acetilo.
Habitualmente, por cada mol de éster (VII) originalmente empleado se
añaden entre 5 y 30 g, preferiblemente 10-20 g de
halogenuro de ácido carboxílico. Después de la adición del
halogenuro de ácido carboxílico a 15-25ºC se agita
durante 15 minutos a 1,5 h, preferiblemente entre 30 y 45 minutos a
temperatura constante. A continuación, se ajusta a una temperatura
en el intervalo de 10-30ºC, preferiblemente a
15-25ºC, y con ácido clorhídrico se ajusta un pH de
1-3, preferiblemente un pH de
1,5-2,5. La adición del ácido clorhídrico se puede
efectuar en forma de soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo
preferida la adición de soluciones acuosas. Preferiblemente, se
añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%) disuelto en agua. Por
cada mol de compuesto (VII) empleado se utilizan preferiblemente
0,05-0,5 kg, preferiblemente
0,075-1,25 kg de ácido clorhídrico al 36%,
disueltos en 5-15 l, preferiblemente
8-12 l de agua (por mol de (VII) empleado). La fase
orgánica se separa y se evacúa.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el disolvente
no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de éster
tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan
1-5 l, preferiblemente 2-4 l, de
manera particularmente preferida 2,5-3,5 l del
disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida, se combina
con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de los
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos de litio, sodio,
potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 8 a 11, preferiblemente de 9 a 10,5. La adición de
la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de soluciones
acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente preferida de acuerdo
con la invención, por cada mol de éster (VII) empleado se añaden
0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,1 a 0,2 kg de carbonato de sodio,
disueltos en 0,25 a 2 l, preferiblemente en 0,7 a 1,2 l.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o, preferiblemente, dos veces, con el disolvente no miscible con
agua precedentemente mencionado. Por cada mol de éster tropenólico
(VII) originalmente empleado se utilizan para la extracción de la
fase acuosa 0,5-2,5 l, preferiblemente
1-2 l del disolvente no miscible con agua antes
mencionado. A continuación, las fases orgánicas reunidas se liberan
parcialmente del disolvente por destilación preferiblemente a
25-50ºC, de manera particularmente preferida a
30-40ºC (por cada mol de éster (VII) empleado se
separan aproximadamente 1-3 l, preferiblemente
1,5-2,5 l de disolvente). A continuación, se añade
un disolvente seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona o
dicloro-metano, preferiblemente dimetilformamida.
Por cada mol de éster (VII) empleado se utilizan entre 1 y 5 kg,
preferiblemente entre 1,5 y 4 kg, de manera particularmente
preferida entre 2 y 3 kg de disolvente. A partir de esta solución se
separan por destilación, a débil vacío (600-700
mbar) y a una temperatura de 30-40ºC, los restos
remanentes del disolvente no miscible con agua, previamente
utilizado para la extracción. La solución en éster escopínico (IV),
así obtenida, se emplea directamente en la etapa siguiente sin un
asilamiento ulterior del compuesto intermedio.
Para la preparación de bromuro de tiotropio (I)
se introduce bromuro de metilo en la solución de éster escopínico,
obtenible según la prescripción precedente, a
10-30ºC, preferiblemente a 15-25ºC.
Puesto que en esta etapa se emplea una solución de éster escopínico
(IV), sin que se efectúe una determinación del rendimiento de la
etapa precedente, los siguientes datos cuantitativos se refieren al
éster tropenólico (VII) originalmente empleado. Por cada mol de
éster escopínico (IV) empleado se utiliza al menos 1 mol de bromuro
de metilo. De manera preferida de acuerdo con la invención, por cada
mol de éster tropenólico (VII) empleado se utilizan
0,1-0,2 kg, preferiblemente
0,11-0,15 kg de bromuro de metilo. Después de
finalizada la adición del bromuro de metilo, se agita a
15-35ºC durante 1-3 días,
preferiblemente durante 48-72 horas. A continuación
y en vacío, a 30-60ºC, preferiblemente a
45-55ºC, se separa por destilación parcialmente el
disolvente dimetilformamida. El vacío se selecciona de manera que en
los intervalos de temperaturas precedentemente mencionados se
efectúa una separación por destilación del disolvente. Por cada mol
de éster tropenólico (VII) empleado se separan por destilación
aproximadamente 0,5-2,0 l, preferiblemente
1,0-1,75 l de disolvente y, a continuación, se
enfría hasta aproximadamente 5-20ºC, preferiblemente
10-15ºC. A esta temperatura se continúa agitando
hasta la cristalización completa del producto bruto y los cristales
precipitados se separan y se secan a 30-35ºC bajo
gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Una purificación más amplia del producto se
puede efectuar mediante cristalización en metanol. Por 1 mol de
bromuro de tiotropio (I) se utilizan aproximadamente
2-8 l, preferiblemente 3-7 l, de
manera particularmente preferida 4-5 l de metanol y
la mezcla, así obtenida, se calienta a reflujo hasta la disolución
del producto. A continuación, se enfría hasta
0-15ºC, preferiblemente 3-7ºC y,
bajo agitación, el producto cristaliza. Después de completada la
cristalización, los cristales se separan, eventualmente se lavan con
metanol frío y, a continuación, se secan a 30-50ºC
bajo gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en su monohidrato. Para ello, se puede proceder
como se describe seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuadamente
dimensionado se mezcla el disolvente con bromuro de tiotropio. Por
cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 0,4 a 1,5 kg,
preferiblemente 0,6 a 1 kg, de manera particularmente preferida
aproximadamente 0,8 kg de agua como disolvente. La mezcla obtenida
se calienta bajo agitación, preferiblemente hasta más de 50ºC, de
manera particularmente preferida hasta más de 60ºC. La temperatura
seleccionable máxima se determina por el punto de ebullición del
disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se calienta
hasta un intervalo de 80-90ºC. En esta solución se
incorpora carbono activo, seco o humedecido con agua.
Preferiblemente, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se
emplean 10 a 50 g, de manera particularmente preferida 15 a 35 g, lo
más preferido aproximadamente 25 g de carbón activo. Eventualmente,
el carbón activo se suspende en agua antes de su incorporación en la
solución con contenido en bromuro de tiotropio. Por cada mol de
bromuro de tiotropio empleado se utilizan, para la suspensión del
carbón activo, 70 a 200 g, preferiblemente 100 a 160 g, de manera
particularmente preferida aproximadamente 135 g de agua. Si el
carbón activo se suspende previamente en agua antes de su
incorporación en la solución con contenido en bromuro de tiotropio,
se aconseja continuar aclarando con la misma cantidad de agua.
A temperatura constante y una vez efectuada la
adición de carbón activo, se continúa agitando entre 5 y 60 minutos,
preferiblemente entre 10 y 30 minutos, de manera particularmente
preferida durante aproximadamente 15 minutos y la mezcla obtenida se
filtra, con el fin de separar el carbono activo. A continuación, el
filtro se continúa aclarando con agua. Para ello, por cada mol de
bromuro de tiotropio empleado se utilizan 140 a 400 g,
preferiblemente 200 a 320 g, lo más preferido aproximadamente 270 g
de agua.
A continuación, el filtrado se enfría
lentamente, preferiblemente hasta una temperatura de
20-25ºC. El enfriamiento se lleva a cabo con una
tasa de enfriamiento de 1 a 10ºC por cada 10 a 30 minutos,
preferiblemente de 2 a 8ºC por cada 10 a 30 minutos, lo más
preferido de 3 a 5ºC por cada aproximadamente 20 minutos.
Eventualmente, después del enfriamiento hasta 20 a 25ºC se puede
unir otro enfriamiento hasta por debajo de 20ºC, de manera
particularmente preferida hasta 10 a 15ºC.
Una vez efectuado el enfriamiento se continúa
agitando entre 20 minutos y 3 horas, preferiblemente entre 40
minutos y 2 horas, de manera particularmente preferida durante
aproximadamente una hora para la compleción de la
cristalización.
Los cristales resultantes se aíslan a
continuación por filtración o filtración con succión del disolvente.
Si fuese necesario someter los cristales obtenidos a otra etapa de
lavado, se aconseja utilizar agua o acetona como disolvente de
lavado. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado pueden
encontrar utilización para el lavado de los cristales de bromuro de
tiotropio monohidrato obtenidos, 0,1 a 1,0 l, preferiblemente 0,2 a
0,5 l, de manera particularmente preferida aproximadamente 0,3 l de
disolvente. Eventualmente, la etapa de lavado se puede llevar a cabo
de forma repetida.
El producto obtenido se seca, en vacío o
mediante aire circulante calentado, hasta alcanzar un contenido en
agua de 2,5-4,0%.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
ilustración de procedimientos de síntesis para la preparación de
bromuro de tiotropio, llevados a cabo de forma ejemplar. Se han de
entender únicamente como posibles modos de proceder, representados
de forma ejemplar, sin limitar la invención a su contenido.
A 10,9 kg de hidrocloruro de tropenol en tolueno
(95 l) se introduce, a 25ºC, amoníaco (1,8 kg). La suspensión
obtenida se agita a temperatura constante durante aproximadamente 1
h. A continuación, el hidrocloruro de amonio resultante se separa
por filtración y se continúa aclarando con tolueno (26 l). A una
temperatura de la envolvente de aproximadamente 50ºC una parte del
tolueno (aproximadamente 60 l) se separa por destilación en vacío.
Después de enfriar hasta aproximadamente 25ºC se añaden 15,8 kg de
éster metílico de ácido
di-(2-tienil)glicólico y la mezcla obtenida
se calienta hasta 50ºC para la disolución. En otro aparato se
dispone tolueno (40 l) y en éste se incorpora, a aproximadamente
25ºC, hidruro de sodio (2,7 kg). En esta solución se añade a 30ºC,
en el espacio de 1 h, la solución a base de tropenol y éster
metílico de ácido glicólico previamente generada. Una vez finalizada
la adición, se calienta hasta 75ºC a presión reducida durante
aproximadamente 7 horas bajo agitación. El metanol que se forma se
separa en este caso por destilación. La mezcla remanente se enfría y
se añade a una mezcla de agua (958 l) y ácido clorhídrico al 36%
(13,2 kg). A continuación, la fase acuosa se separa y se lava con
cloruro de metileno (56 l). Después de una adición renovada de
cloruro de metileno (198 l), la mezcla, así obtenida, se ajusta a
pH = 9 con una solución de sosa preparada (9,6 kg de sosa en 45 l de
agua). La fase en cloruro de metileno se separa y la fase acuosa se
separa por agitación con cloruro de metileno (262 l). La fase en
cloruro de metileno se concentra hasta el residuo a 65ºC. El residuo
se recoge en tolueno (166 l) y se calienta hasta 95ºC. La solución
toluénica se enfría hasta 0ºC. Los cristales obtenidos se separan,
se lavan con tolueno (33 l) y se secan a aproximadamente 50ºC
durante un máximo de 24 h en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 18,6 kg (83%); p.f.: aprox. 160ºC
(determinado a través de DSC a una tasa de calentamiento de 10
K/min).
En un aparato de reacción adecuado se disponen
260 l de DMF y se calientan hasta 50ºC. A continuación, se añaden
16,2 kg de éster tropenólico (VII) y se agita hasta haber obtenido
una solución transparente. Después de enfriar hasta 40ºC, se
incorporan sucesivamente y en porciones complejo de peróxido de
hidrógeno-urea (10,2 kg), agua (13 l) y óxido de
vanadio-(V) (0,7 kg), y el contenido del aparato se calienta hasta
aproximadamente 50ºC. Después de agitar durante 2-3
h a temperatura constante, se enfría hasta aproximadamente 20ºC. La
mezcla de reacción obtenida se ajusta a pH de aproximadamente 4,0
con ácido clorhídrico (al 36%). Se añade la solución preparada de
bisulfito de sodio (2,4 kg en 24 l de agua). A una temperatura
interior de 35ºC el disolvente se separa parcialmente por
destilación en vacío (aproximadamente 210 l). Se enfría de nuevo
hasta aproximadamente 20ºC y se mezcla con Clarcel (3,2 kg). Con
ácido clorhídrico diluido (al 36%, 0,8 kg en aproximadamente 440 l
de agua) se ajusta a un pH de aproximadamente 2,0. La solución
obtenida se filtra y se extrae con cloruro de metileno (58 l). La
fase en cloruro de metileno se desecha. A la fase acuosa se añade de
nuevo cloruro de metileno (130 l) y con una solución preparada de
sosa (11,0 kg en 51 l de agua) se ajusta un pH de aproximadamente
10,0. La fase en cloruro de metileno se separa y la fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno (136 l). En un débil vacío
(600-700 mbar), a partir de las fases en cloruro de
metileno reunidas se separa por destilación, a 40ºC, cloruro de
metileno (aproximadamente 175 l). El contenido del aparato se enfría
hasta 20ºC, se añade cloruro de acetilo (aproximadamente 0,5 kg) y
se agita durante aproximadamente 40 minutos a 20ºC. La solución de
reacción se transfiere a un segundo aparato. Con una solución
preparada de ácido clorhídrico (4,7 kg de ácido clorhídrico al 36%
en 460 l de agua) se ajusta a 20ºC un pH de 2,0. La fase en cloruro
de metileno se separa y se evacúa. La fase acuosa se lava con
cloruro de metileno (39 l). Después se añade cloruro de metileno
(130 l) y se ajusta a un pH de 10,0 con una solución preparada de
sosa (7,8 kg de sosa en 38 l de agua) a 20ºC. Después de agitar
durante 15 min, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se lava
dos veces con cloruro de metileno (97 l y 65 l). Las fases en
cloruro de metileno se reúnen y, en débil vacío, se separa por
destilación una parte del cloruro de metileno (90 l) a una
temperatura de 30-40ºC. A continuación, se añade
dimetilformamida (114 kg) y, en vacío a 40ºC, se separa por
destilación el cloruro de metileno restante. El contenido del
aparato se enfría hasta 20ºC.
A la solución de éster escopínico, obtenible
según la prescripción precedente, se introduce a 20ºC bromuro de
metilo (5,1 kg). El contenido del aparato se agita a 30ºC durante
aproximadamente 2,5 días. A 50ºC se separan por destilación en vacío
70 l de DMF. La solución se transfiere a un aparato más pequeño. Se
continúa aclarando con DMF (10 l). A 50ºC se separa por destilación
en vacío más DMF, hasta alcanzar una cantidad total de destilado de
aproximadamente 100 l. Se enfría hasta 15ºC y se continúa agitando a
esta temperatura durante 2 h. El producto se aísla mediante un
secador de embudo Buchner y se lava con DMF fría, a 15ºC (10 l) y
acetona fría, a 15ºC (25 l). Se seca a como máximo 50ºC durante como
máximo 36 h en una corriente de nitrógeno. Rendimiento: 13,2 kg
(88%); p.f.: 200-203ºC (dependiendo del grado de
pureza del producto bruto).
El producto bruto (10,3 kg), así obtenido, se
incorpora en metanol (66 l). La mezcla se calienta a reflujo para la
disolución. La solución se enfría hasta 7ºC y se continúa agitando
durante 1,5 h a esta temperatura. El producto se aísla mediante un
secador de embudo Buchner, se lava con DMF frío, a 7ºC (11 l) y se
seca a aproximadamente 50ºC durante como máximo 36 h en una
corriente de nitrógeno. Rendimiento: 9,9 kg (96%); p.f.: 228ºC
(determinado a través de DSC a una tasa de caldeo de 10 K/min).
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en el monohidrato cristalino del bromuro de
tiotropio. Para ello, se puede proceder como sigue. En un recipiente
de reacción adecuado se incorporan en 25,7 kg de agua 15,0 kg de
bromuro de tiotropio. La mezcla se calienta hasta
80-90ºC y se agita a temperatura constante hasta que
resulte una solución transparente. Carbón activo (0,8 kg),
humedecido con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se
incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se
continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se
agita durante al menos 15 min a 80-90ºC y, a
continuación, se filtra, a través de un filtro caldeado, en un
aparato precalentado a una temperatura de la envolvente de 70ºC. El
filtro se continúa aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del
aparato se enfría a razón de 3-5ºC cada 20 minutos
hasta una temperatura de 20-25ºC. Bajo enfriamiento
con agua fría el aparato se continúa enfriando hasta
10-15ºC y la cristalización se completa mediante
agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se
aísla a través de un secador de embudo Buchner y la masa cristalina
aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y
acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se
secan a aproximadamente 25ºC a lo largo de aproximadamente 2 horas
en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro
de tiotropio (86% del teórico)
P.f.: 230ºC (determinado mediante DSC a una tasa
de caldeo de 10 K/min).
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de un éster
escopínico de la fórmula (IV)
caracterizado porque el
éster tropenólico de la fórmula
(VII)
se
epoxida.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque para la epoxidación de (VII) a (IV)
encuentra utilización como agente de epoxidación una mezcla de
pentóxido de vanadio con peróxido de hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque la epoxidación de (VII) a (IV) se lleva
a cabo en un disolvente que se selecciona del grupo consistente en
agua, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida y
N-metil-pirrolidinona.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1a 3, caracterizado porque el compuesto de
la fórmula (VII)
se obtiene por reacción de tropenol
de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, con un éster de la fórmula
(VI)
en la que R es un radical elegido
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalimida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo y
-S-fenilo
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el tropenol (V) se emplea en forma de
una sal por adición de ácido, la cual se selecciona del grupo
consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y hexafluorofosfato.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque la reacción de
(V) para dar (VII) se lleva a cabo en un disolvente orgánico
adecuado, preferiblemente en un disolvente, el cual se selecciona
del grupo consistente en tolueno, benceno, acetato de
n-butilo, diclorometano, THF, dioxano,
dimetilacetamida, DMF y N-metilpirrolidinona.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4, 5 o 6, caracterizado porque la reacción
de (V) para dar (VII) se lleva a cabo en presencia de una base
orgánica o inorgánica, preferiblemente en presencia de una base la
cual se selecciona del grupo consistente en aminas orgánicas, de
manera particularmente preferida diisopropiletilamina, trietilamina,
DBU o piridina, o del grupo de bases inorgánicas, consistente en los
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, los alcoholatos e
hidruros de litio, sodio, potasio y calcio.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4, 5 o 6, caracterizado porque en el caso de
que en el compuesto de la fórmula (VI) R signifique hidroxi, la
reacción de (V) para dar (VII) se lleva a cabo en presencia de
reactivos de acoplamiento, los cuales se seleccionan preferiblemente
del grupo consistente en carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexilcarbodiimida y
etil-dimetilaminopropilcarbodiimida.
9. Utilización de tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, como material de partida para la preparación
de un éster escopínico de la fórmula
(IV)
10. Utilización de éster tropenólico de la
fórmula (VII),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, como material de partida para la preparación
de un éster escopínico de la fórmula
(IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064816 | 2000-12-22 | ||
| DE10064816A DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2271722T3 true ES2271722T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=7668836
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01990546T Expired - Lifetime ES2221658T3 (es) | 2000-12-22 | 2001-12-12 | Procedimiento para la preparacion del anticolinergico bromuro de tiotropio. |
| ES04005241T Expired - Lifetime ES2271722T3 (es) | 2000-12-22 | 2001-12-12 | Procedimiento para preparar un precursor del anticolinergico bromuro de tiotropio. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01990546T Expired - Lifetime ES2221658T3 (es) | 2000-12-22 | 2001-12-12 | Procedimiento para la preparacion del anticolinergico bromuro de tiotropio. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6486321B2 (es) |
| EP (2) | EP1426373B1 (es) |
| JP (1) | JP4198991B2 (es) |
| KR (1) | KR100853109B1 (es) |
| CN (2) | CN100393719C (es) |
| AR (1) | AR033599A1 (es) |
| AT (2) | ATE337314T1 (es) |
| AU (1) | AU2002229650B2 (es) |
| BG (1) | BG66373B1 (es) |
| BR (1) | BRPI0116444B8 (es) |
| CA (1) | CA2433518C (es) |
| CY (1) | CY1105210T1 (es) |
| CZ (1) | CZ294958B6 (es) |
| DE (3) | DE10064816A1 (es) |
| DK (2) | DK1426373T3 (es) |
| EA (1) | EA005533B1 (es) |
| EC (1) | ECSP034652A (es) |
| EE (1) | EE04495B1 (es) |
| EG (1) | EG23914A (es) |
| ES (2) | ES2221658T3 (es) |
| HR (1) | HRP20030502B1 (es) |
| HU (1) | HU230320B1 (es) |
| IL (2) | IL156351A0 (es) |
| ME (1) | MEP40608A (es) |
| MX (1) | MXPA03005426A (es) |
| MY (1) | MY129525A (es) |
| NO (1) | NO327739B1 (es) |
| NZ (1) | NZ527066A (es) |
| PE (1) | PE20020755A1 (es) |
| PL (1) | PL202478B1 (es) |
| PT (2) | PT1345936E (es) |
| RS (1) | RS50271B (es) |
| SA (1) | SA01220589B1 (es) |
| SI (1) | SI1345936T1 (es) |
| SK (1) | SK287318B6 (es) |
| TR (1) | TR200401127T4 (es) |
| TW (1) | TWI234564B (es) |
| UA (1) | UA74409C2 (es) |
| UY (1) | UY27079A1 (es) |
| WO (1) | WO2002051840A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200304707B (es) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE275391T1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| CZ302786B6 (cs) * | 2001-06-22 | 2011-11-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Krystalický bezvodý tiotropiumbromid, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva pro lécbu asthmatu |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| CN100360116C (zh) * | 2002-04-04 | 2008-01-09 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 适于吸入的粉末制剂 |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| MXPA06004697A (es) * | 2003-11-03 | 2006-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio, sles de tiotropio, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen. |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| BRPI0609295A2 (pt) | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas |
| JP2008540367A (ja) * | 2005-05-02 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| NZ564697A (en) * | 2005-06-15 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| CN1316245C (zh) * | 2005-07-28 | 2007-05-16 | 山东齐都药业有限公司 | 托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| RS52663B2 (sr) * | 2005-12-19 | 2018-05-31 | Sicor Inc | Nova kristalna forma tiotropijum bromida i proces njene pripreme |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| EP1966196A2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-09-10 | Sicor, Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| CN100410254C (zh) * | 2006-03-07 | 2008-08-13 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物制备方法 |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| EP1950196A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten |
| EP2036898A2 (de) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen |
| DK2240477T3 (en) * | 2008-01-10 | 2014-12-08 | Generics Uk Ltd | New process for the preparation of skopinestre |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| CN101768158B (zh) * | 2010-01-04 | 2013-05-29 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物及其制备方法 |
| CN101863885B (zh) * | 2010-06-03 | 2012-05-30 | 南京金丹呈医药技术有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| RS55996B1 (sr) * | 2011-12-22 | 2017-09-29 | Cerbios-Pharma S A | Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
| JP6473738B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-02-20 | パルマトリックス，インコーポレイテッド | チオトロピウム乾燥粉末 |
| WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
| WO2019129801A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Linnea S.A. | Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate |
| CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-12-22 DE DE10064816A patent/DE10064816A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 IL IL15635101A patent/IL156351A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-12 ME MEP-406/08A patent/MEP40608A/xx unknown
- 2001-12-12 CN CNB200610004553XA patent/CN100393719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 HR HR20030502A patent/HRP20030502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EE EEP200300309A patent/EE04495B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 AT AT04005241T patent/ATE337314T1/de active
- 2001-12-12 DE DE50110835T patent/DE50110835D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 DK DK04005241T patent/DK1426373T3/da active
- 2001-12-12 UA UA2003076873A patent/UA74409C2/uk unknown
- 2001-12-12 SI SI200130096T patent/SI1345936T1/xx unknown
- 2001-12-12 TR TR2004/01127T patent/TR200401127T4/xx unknown
- 2001-12-12 DE DE50102299T patent/DE50102299D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014566 patent/WO2002051840A1/de not_active Ceased
- 2001-12-12 AU AU2002229650A patent/AU2002229650B2/en not_active Expired
- 2001-12-12 PT PT01990546T patent/PT1345936E/pt unknown
- 2001-12-12 MX MXPA03005426A patent/MXPA03005426A/es active IP Right Grant
- 2001-12-12 CN CNB018208851A patent/CN1244581C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 KR KR1020037008327A patent/KR100853109B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 RS YU50903A patent/RS50271B/sr unknown
- 2001-12-12 EG EG20011334A patent/EG23914A/xx active
- 2001-12-12 EA EA200300666A patent/EA005533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 BR BRPI0116444A patent/BRPI0116444B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 ES ES01990546T patent/ES2221658T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 CZ CZ20031685A patent/CZ294958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 PT PT04005241T patent/PT1426373E/pt unknown
- 2001-12-12 EP EP04005241A patent/EP1426373B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 JP JP2002552935A patent/JP4198991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AT AT01990546T patent/ATE266661T1/de active
- 2001-12-12 HU HU0301457A patent/HU230320B1/hu unknown
- 2001-12-12 EP EP01990546A patent/EP1345936B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ES ES04005241T patent/ES2271722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PL PL361837A patent/PL202478B1/pl unknown
- 2001-12-12 NZ NZ527066A patent/NZ527066A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 SK SK935-2003A patent/SK287318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 DK DK01990546T patent/DK1345936T3/da active
- 2001-12-12 CA CA002433518A patent/CA2433518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-18 UY UY27079A patent/UY27079A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 US US10/025,425 patent/US6486321B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 AR ARP010105885A patent/AR033599A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-20 PE PE2001001285A patent/PE20020755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 MY MYPI20015832A patent/MY129525A/en unknown
- 2001-12-21 TW TW090131874A patent/TWI234564B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-23 SA SA01220589A patent/SA01220589B1/ar unknown
-
2003
- 2003-06-09 IL IL156351A patent/IL156351A/en unknown
- 2003-06-12 EC EC2003004652A patent/ECSP034652A/es unknown
- 2003-06-13 BG BG107910A patent/BG66373B1/bg unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304707A patent/ZA200304707B/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032827A patent/NO327739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-30 CY CY20061101230T patent/CY1105210T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2271722T3 (es) | Procedimiento para preparar un precursor del anticolinergico bromuro de tiotropio. | |
| US6506900B1 (en) | Process for preparing a scopine ester intermediate | |
| CA2863772C (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
| ES2242022T3 (es) | Procedimiento de sintesis tecnica para la preparacion de tropenol. | |
| WO2011015884A1 (en) | Process to prepare scopine esters | |
| ES2268351T3 (es) | Procedimiento tecnico para la obtencion de tropenol. | |
| HK1096683B (en) | A method for preparing a scopine ester | |
| HK1060570B (en) | Method for producing the anticholinergic agent tiotropium bromide | |
| JP2010527953A (ja) | スコピンエステルの製造方法 |