ES2272408T3 - Matriz lipidica autoemulsificante (selm). - Google Patents
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Abstract
composición de matriz lipídica autoemulsificante apropiada para la administración oral de un compuesto que exhibe una diodisponibilidad del 20% o menos, caracterizada porque comprende edulcorantes y/o saborizantes, basado en el peso total de la composición, de 0, 01% a alrededor de 15% (peso/peso) de dicho compuesto activo molecularmente disuelto en la composición de 30 a 80% (peso/peso) de manteca de cacao y de 1 a 20% (peso/peso) de un emulgente comestible, siendo la relación entre el peso de la dosis del compuesto activo y su solubilidad en la composición igual o superior a 1, 2 ml, y porque emulsiona a 37°C bajo condición de suave agitación.
Description
Matriz lipídica autoemulsificante (SELM).
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones galénicas y en particular, a composiciones para la
administración oral de medicamentos.
Las formas de dosificación oral, están diseñadas
para permitir una suficiente disponibilidad del compuesto activo en
el sitio de acción. La biodisponibilidad de un fármaco, depende de
varios parámetros, como la naturaleza fisicoquímica del compuesto
activo, forma de dosificación, así como también de factores
fisiológicos.
Muchas sustancias que se obtienen a través del
descubrimiento de fármacos modernos, resultan problemáticas en
cuanto a una biodisponibilidad suficiente. Además, dichas moléculas
exhiben, a menudo, una muy baja solubilidad en agua y también una
limitada solubilidad en aceites, de manera tal que el problema surge
cuando es necesario obtener altas cargas de fármaco. A menudo, esto
ocurre con composiciones que se presentan en forma de cápsulas de
gelatina blandas o duras, en las cuales no sólo es muy baja la
solubilidad del fármaco en el medio, sino también es limitado el
volumen de relleno de las cápsulas.
A fin de mejorar la biodisponibilidad de los
fármacos administrados en forma oral, se pueden utilizar
Sistemas Auto-Emulsionantes de
Suministro del Fármaco (SAESF). Los SAESF son mezclas de
aceites y surfactantes, idealmente isotrópicos, que ocasionalmente
incluyen cosolventes, que se emulsionan bajo condiciones de leve
agitación, similares a las que se encontrarían en el tracto
gastrointestinal. Cuando dicha composición se libera en el lumen del
intestino, se dispersa para formar una emulsión fina, de manera tal
que el fármaco permanece en solución en el intestino, evitando de
esta manera la etapa de disolución, que frecuentemente limita la
velocidad de absorción de fármacos hidrofóbicos del estado
cristalino. Esto produce habitualmente una mejorada
biodisponibilidad y/o un perfil temporario de absorción del
intestino, más consistente. Se puede encontrar una descripción de
composiciones SAESF, por ejemplo, en C. W. Pouton, Advanced Drug
Delivery Reviews, 25 (1997), 47-58).
Si bien los SAESF aumentan la biodisponibilidad,
no siempre aumenta la solubilidad de las drogas en dichos sistemas
considerablemente. Asimismo, debe considerarse que las composiciones
SAESF se administran habitualmente por medio de cápsulas, cuyo
volumen no se puede aumentar arbitrariamente sin afectar
negativamente la adaptabilidad del paciente. Por lo tanto, en el
caso de elevadas cantidades terapéuticas diarias, el paciente está
obligado a ingerir varias cápsulas para proporcionar a su cuerpo
una cantidad necesaria del fármaco.
Por lo tanto, el problema en la raíz de la
presente invención, es brindar una composición galénica para la
administración oral de medicamentos que exhiben una baja
biodisponibilidad y escasa solubilidad en un medio polar y/o
apolar.
De acuerdo con la presente invención, el
problema se soluciona proporcionando una composición farmacéutica
para la administración oral de un compuesto activo que exhibe una
biodisponibilidad del 20% o menos, caracterizada porque dicha
composición comprende, en base al peso total de la misma, entre
0,01% y aproximadamente 15% (p/p) de dicho compuesto activo
molecularmente disuelto en la composición, entre 30 y 80% (p/p) de
una matriz lipídica comestible y entre 1 y 20% (p/p) de un
emulsionante comestible, y la relación entre el peso de la dosis
(mg) del compuesto activo y su solubilidad (mg/ml) en la
composición, es igual o mayor a 1,2 ml y que emulsiona a 37ºC con
suave agitación.
La definición de biodisponibilidad aparece en
los ejemplos, y el anterior valor del 20% o menos, está determinado
en base a una formulación oral simple (por ejemplo, cápsula de
gelatina dura) sin excipientes adicionales, y donde el compuesto
activo se encuentra en forma cristalina.
La disolución de compuestos activos
farmacéuticos sólidos en un medio polar y apolar, se describe por
ejemplo, en A. Martín, Physical Pharmacy, 4º Edición, Lea Febiger
Londres, (1993), 221-237.
La composición de acuerdo con la presente
invención puede definirse como Matriz Lipídica
Auto-Emulsionante (MLAE), dado que, al igual que las
composiciones SAESF, se emulsiona a 37ºC bajo condiciones de suave
agitación. El alto porcentaje de grasa (30-80%)
permite aumentar considerablemente la cantidad de fármaco
molecularmente disperso en la forma de dosificación. Las
formulaciones MLAE, se aplican en los casos donde el volumen
disponible para la dispersión molecular del fármaco, debe ser igual
o superior a 1,2 ml. El volumen disponible para la dispersión
molecular del fármaco, se define como la relación entre el peso de
la dosis del compuesto activo en la dosis única (mg), y su
solubilidad (mg/ml) en la composición.
Esto permite reducir significativamente el
número de dosis unitarias que los pacientes deben tomar diariamente,
aumentando de este modo la aceptación total de un medicamento dado.
De hecho, se ha demostrado, en particular en el caso de niños y
personas de edad, que el resultado positivo de una terapia, también
depende de la adaptabilidad del paciente, que a su vez, se ve
negativamente afectada por una posología compleja.
\newpage
Además, la cantidad relativamente alta de un
emulsionante, confiere a la presente composición, el carácter
autoemulsionante que, tal como se ha expresado anteriormente,
permite aumentar considerablemente la biodisponibilidad del
compuesto activo en el cuerpo.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención, pueden administrarse en forma de pastillas
masticables, que tienen un aspecto visual similar al de las barras
de chocolate de diferentes formas y tamaños, o al de los chocolates
normales (praliné).
Esto permite tener un volumen de dosis única, y
por lo tanto una carga de droga, que es significativamente superior
a las de las composiciones SAESF convencionales que, a su vez, deben
administrarse a través de la ingesta de cápsulas.
Preferentemente, la composición de la invención
presenta un aspecto visual similar al de los chocolates normales
(praliné).
La relación entre el peso de la dosis del
compuesto activo y su solubilidad en la composición, es igual o
mayor a 1,2 ml, con mayor preferencia oscila entre 1,2 y 10 ml, y
con mayor preferencia entre 3 y 7 ml.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, la matriz lipídica comestible está presente en
una concentración que oscila entre 50 y 75% (p/p) del peso total de
la composición.
El emulsionante comestible se selecciona
preferente-mente entre aquellos que no exhiben
efectos secundarios substanciales. Ventajosamente, está presente en
una concentración que oscila entre 1 y 10% (p/p) y más
ventajosamente, en una concentración que oscila entre 2 y 8% (p/p)
del peso total de la composición. Se selecciona preferentemente
entre el grupo que comprende lecitinas tales como lecitinas
naturales, lecitinas sintéticas, lecitinas de soja, lecitinas de
huevo, dipalmitinlecitina sintética, lecitina parcial o totalmente
hidrogenada y mezclas de las mismas, triglicéridos
poliglicolizados, tales como Cremophor EL y Cremophor RH, y ésteres
grasos de polietilenglicol de sorbitán, tales como Polysorbate 20,
40, 65, 80, 85.
Con mayor preferencia, las lecitinas y en
particular la lecitina de soja, se utiliza como emulsionante en las
composiciones presentes.
Para obtener una mejor adaptabilidad, la
composición de acuerdo con la presente invención, puede contener
otros aditivos en concentraciones habituales. Estos incluyen
edulcorantes, tales como sacarosa y aspartamo, así como también
saborizantes tales como vainillina, miel y sabor a nuez.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
presente invención es adecuada para la administración oral de
compuestos activos que exhiben baja biodisponibilidad. Los
compuestos activos que tienen una biodisponibilidad del 20% o
menos, preferentemente del 10% o menos, pueden administrarse
convenientemente por medio de la composición de acuerdo con la
presente invención. Los ejemplos de estos compuestos activos, pueden
encontrarse entre las sulfonamidas, dihidropiridinas, derivados de
isoquinoleína, derivados de 4-fenilpiridina y
derivados de
fenilamino-[5-etoxi-2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilo].
De acuerdo con una realización preferida, la
presente composición, se utiliza para compuestos activos
selec-cionados entre el grupo de derivados de
4-fenilpiridina tales como:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida;
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida;
y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Los tres compuestos anteriores, cuya síntesis se
puede encontrar en el documento
EP-A-1035115, se caracterizan por
presentar valiosas propiedades terapéuticas. Son
anta-gonistas altamente selectivos del receptor de
Neurocinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P
es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia de
las taquicininas peptídicas; esta última se denomina de esa manera,
debido a su rápida acción contráctil en el tejido de los músculos
lisos extravasculares.
El receptor neuropeptídico para la sustancia P
(NK-1) se distribuye ampliamente en el sistema
nervioso del mamífero (en especial, en el cerebro y ganglios
espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (en
especial, el duodeno y yeyuno), y está comprometido en la regulación
de una serie de diversos procesos biológicos.
Las acciones centrales y periféricas de la
sustancia P taquicinina mamífera, están asociadas a numerosas
condiciones inflamatorias que incluyen migraña, artritis
reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal, así como
también mediación del reflejo emético y la modulación de
alteraciones del sistema nervioso central (SNC), tales como la
enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7m
187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75,
612-621) y depresión (Science, 1998, 281,
1640-1645).
\newpage
La literatura "Tachykinin Receptor and
Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,
23-93, 1993, describe la evidencia de la utilidad
de los antagonistas del receptor de taquicinina, en el dolor, dolor
de cabeza, en especial migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, atenuación de la supresión de morfina, cambios
cardiovasculares, edema, como ser edema causado por lesión térmica,
enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide,
asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias
que incluyen rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias
intestinales como incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares.
Además, los antagonistas del receptor de
Neurocinina 1, se encuentran en desarrollo, para el tratamiento de
una serie de alteraciones fisiológicas asociadas al exceso o
desequilibrio de la taquicinina, en particular la sustancia P. Los
ejemplos de condiciones en las cuales está comprometida la sustancia
P, incluyen alteraciones del sistema nervioso central tales como
ansiedad, depresión y psicosis (documentos WO 95/16679, WO 95/18124
y WO 95/23798).
Asimismo, los antagonistas del receptor de
Neurocinina-1, son útiles en el tratamiento de
enfermedades motrices y para el vómito inducido por
tratamiento.
Además, la reducción de emesis inducida por
cisplatina, a través de un antagonista selectivo del receptor de
Neurocinina-1, se describe en The New England
Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195,
1999.
La utilidad de los antagonistas del receptor de
Neurocinina 1, en el tratamiento de ciertas formas de incontinencia
urinaria, se describe también en Neuro-peptides,
32(1), 1-49, (1998) y en Eur. J. Pharmacol.,
383(3), 297-303, (1999).
Asimismo, un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica tal como se describe anteriormente, y dicho
procedimiento consiste en mezclar, en base al peso total de la
composición, entre 0,01% y aproximadamente 15% (p/p) de un compuesto
activo que exhibe una biodisponibilidad del 20% o menos, entre 30 y
80% (p/p) de manteca de cacao y entre 1 y 20% (p/p) de un
emulsionante comestible, y la relación entre el peso de la dosis
del compuesto activo y su solubilidad en la composición, es igual o
superior a 1,2 ml. Preferentemente, todo el procedimiento de
fabricación se lleva a cabo en una mezcladora industrial
convencional con un homogeneizador incorporado. La dosificación se
realiza preferentemente con moldes o por llenado directo de
blísteres convenientemente diseñados.
A continuación, se ilustra la invención
detalladamente a través de los siguientes ejemplos.
Los ejemplos 1-4 se refieren a
cuatro composiciones de acuerdo con la presente invención, mientras
que el Ejemplo Comparativo 5 se refiere a una composición
SAESF.
Se midió la solubilidad de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en mezclas de manteca de cacao/lecitina; la misma era menor a 15
mg/ml.
Se dispersaron 8 g de Cremophor RH 40 en 70,08 g
de manteca de cacao, previamente calentada 1
70-80ºC. Luego, se redujo la temperatura de la
mezcla resultante aproximada-mente a
50-60ºC y se disolvieron 1,4 g de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
junto con 0,02 g de vainillina. Nuevamente, se redujo la
temperatura de la mezcla resultante a 40ºC y se agregaron 0,5 g de
aspartamo. Finalmente, se agregaron 20 g de leche en polvo
aproximadamente a 35ºC (límite superior del intervalo de fusión de
la manteca de cacao). Luego, se dosificó la mezcla homogénea
resultante en moldes, por medio de lo cual se obtuvieron pastillas
de MLAE de 5 g cada una (correspondiente a un volumen
aproximadamente de 5 ml), que exhibían una relación entre el peso
de la dosis del compuesto activo y su solubilidad en la
composición, al menos de 4,67 ml.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 con la
siguiente composición:
- 1,4 g
- 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
- 70,08 g
- manteca de cacao
- 8,0 g
- lipoid S 100
- 20,0 g
- leche entera en polvo
- 0,5 g
- aspartamo
- 0,02 g
- vainillina
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 con la
siguiente composición:
- 1,4 g
- 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
- 77,08 g
- manteca de cacao
- 1,0 g
- Cremophor RH 40
- 20,0 g
- leche entera en polvo
- 0,5 g
- aspartamo
- 0,02 g
- vainillina
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 con la
siguiente composición:
- 1,4 g
- 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutir-amida
- 74,08 g
- manteca de cacao
- 4,0 g
- Lipoid S 40
- 20,0 g
- leche descremada en polvo
- 0,5 g
- aspartamo
- 0,02 g
- vainillina
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocó 0,21 g de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutir-amida
en un frasco de vidrio de 20 ml. Se agregaron 11,79 g de SAESF
(obtenido mezclando 4,95 g de Tween 80 y 6,84 g de Miglyol 812 bajo
agitación vigorosa y a 70ºC) al mismo, y el compuesto activo se
convirtió en solución, siempre bajo agitación y a 70ºC. Se obtuvo
una solución transparente amarilla como producto final.
Se realizaron pruebas de biodisponibilidad oral
con perros Beagle. Se administró cada composición a los diferentes
perros Beagle en forma oral, típicamente a una dosis de 6 mg/kg de
peso corporal. Se recogieron muestras de sangre durante 48 h y se
determinó la concentración del fármaco, utilizando un método de
HPLC. Se trazaron las concentraciones de la sangre después de la
administración oral e intravenosa, con relación al tiempo y se
calcularon las áreas bajo la curva para la administración
intravenosa (AUC_{i.v}) y oral (AUC_{p.o}) del fármaco
individualmente y utilizando la regla trapezoidal. Se obtuvo la
biodisponibilidad (%) de la AUC_{oral} normalizada de la dosis,
dividida por la AUC_{iv} normalizada de la dosis.
Tal como indica la Tabla 1, las composiciones de
acuerdo con la presente invención exhibieron excelentes
biodisponibilidades de hasta 68%, así como también excelentes
cargas de fármaco de 70 mg por dosis unitaria.
La Tabla 2 indica que las composiciones sólidas
clásicas no permitieron una suficiente biodisponibilidad del
fármaco
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
El empleo de las composiciones SAESF permitieron un aumento de la
biodisponibilidad de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
hasta un 27%. Sin embargo, la limitación del volumen de la cápsula
no permitió disolver más de 20 mg de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
por cápsula de gelatina dura (tamaño estándar 00).
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención, permiten aumentar considerablemente la carga de fármaco
de los compuestos activos que son poco solubles en agua y/o aceite.
Dado que se pueden administrar en forma de pastillas masticables,
las frecuentes composiciones pueden tener elevados volúmenes de
dosis única. Esto permite aumentar aun más la carga de fármaco y al
mismo tiempo, reducir el número de dosis unitarias que se deben
tomar por día.
Además, la relativamente alta cantidad de
emulsionante confiere a la presente composición, el carácter
autoemulsionante que permite aumentar considerablemente la
biodisponibilidad del compuesto activo en el cuerpo.
Claims (12)
1. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante apropiada para la administración oral de un
compuesto que exhibe una diodisponibilidad del 20% o menos,
caracterizada porque comprende edulcorantes y/o saborizantes,
basado en el peso total de la composición, de 0,01% a alrededor de
15% (peso/peso) de dicho compuesto activo molecularmente disuelto
en la composición de 30 a 80% (peso/peso) de manteca de cacao y de 1
a 20% (peso/peso) de un emulgente comestible, siendo la relación
entre el peso de la dosis del compuesto activo y su solubilidad en
la composición igual o superior a 1,2 ml, y porque emulsiona a 37ºC
bajo condición de suave agitación.
2. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizada porque la manteca de cacao está presente en
una concentración que oscila entre 50 y 75% (p/p) del peso total de
la composición.
3. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
caracterizada porque el emulsionante está presente en una
concentración que oscila entre 1 y 10% (p/p) del peso total de la
composición.
4. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizada porque el emulsionante está presente en una
concentración que oscila entre 2 y 8% (p/p) del peso total de la
composición.
5. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque el emulgente se selecciona
entre el grupo que comprende triglicéridos poliglicolizados.
6. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizada porque el emulsionante es lecitina de
soja.
7. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizada porque la relación entre el peso de la dosis
del compuesto activo y su solubilidad en la composición, oscila
entre 1,2 y 10 ml.
8. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizada porque la relación entre el peso de la dosis
del compuesto activo y su solubilidad en la composición, oscila
entre 3 y 7 ml.
9. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque el compuesto activo se
selecciona entre el grupo que comprende sulfonamidas,
dihidropiridinas, derivados de isoquinoleína, derivados de
4-fenilpiridina y derivados de
fenilamino-[5-etoxi-2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilo].
10. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 9,
caracterizada porque el compuesto activo es un derivado de
4-fenilpiridina.
11. Composición de matriz lipídica
autoemulsificante de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizada porque el compuesto activo se selecciona entre
el grupo que comprende
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida;
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida;
y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
12. Procedimiento para preparar una composición
de matriz lipídica autoemulsificante de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 que consiste en mezclar, edulcorantes
y/o saborizantes, entre 0,01% y aproximadamente 15% (p/p) de un
compuesto activo que exhibe una biodisponibilidad del 20% o menos,
entre 30 y 80% (p/p) de manteca de cacao y entre 1 y 20% (p/p) de
un emulsionante comestible, y la relación entre el peso de la dosis
del compuesto activo y su solubilidad en la composición, es igual o
superior a 1,2 ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00127414 | 2000-12-14 | ||
| EP00127414 | 2000-12-14 |
Publications (1)
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