ES2272435T3 - Composicion farmaceutica que comprende excipientes para productos farmacologiamente activos en la que los excipientes son a base de vitamin a e, papaina e hialuronidasa. - Google Patents
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Abstract
Uso de papaína, vitamina E, y hialuronidasa para la fabricación de una composición farmacéutica que contiene un producto farmacológicamente activo que va a administrarse a través de la piel, en el que tal composición contiene como excipientes del producto: - papaína del 0, 2 al 15% - vitamina E de 10 a 2000 mg - hialuronidasa de 50 a 900 tru/mg
Description
Composición farmacéutica que comprende
excipientes para productos farmacológicamente activos en la que los
excipientes son a base de vitamina E, papaína e hialuronidasa.
La presente invención se refiere al uso de
papaína, vitamina E e hialuronidasa para la fabricación de una
nueva composición farmacéutica para usarse en cualquier forma
farmacéutica, más particularmente en gel, crema, aerosol y espray,
líquido y liofilizado, de una sustancia excipiente de productos para
agregar vitamina E, papaína y hialuronidasa. La composición
farmacéutica mencionada anteriormente es de aplicación tópica, no
tóxica y ofrece un elevado grado de penetración a través de la
piel.
La permeabilidad de la piel varía según la
región del cuerpo, siendo los pliegues de la piel y el rostro los
que presentan el mayor grado de absorción. Un producto aplicado
sobre la piel presentará un periodo más prolongado de contacto y
absorción percutánea.
Según el libro clásico "Histologia dos
epiteliums", por Walter A. Hadler y Sineli R. Silveira, Editora
Campus, Campinas, 1993, se considera que: teniendo en cuenta las
características morfológicas generales y las funciones
especializadas que realizan, las células epiteliales se clasifican
predominantemente en dos categorías, que corresponden a dos clases
de epitelio: células epiteliales de revestimiento y células
epiteliales secretoras. Las células de estas dos clases se mezclan
entre sí para constituir, respectivamente, los epitelios de
revestimiento y los epitelios secretores, realizando cada uno de
ellos funciones específicas que son inherentes a ellos. Tal división
se fundamenta también en la distribución de estas dos clases de
epitelio en el organismo, que aunque amplia, es distintiva para
ambos. Con el fin de formar el epitelio de revestimiento, las
células epiteliales se asocian una al lado de otra, de modo que se
originen "membranas" o capas superpuestas sobre la membrana
basal, cuya función es revestir superficies. Por el contrario, las
células secretoras se unen para formar unidades funcionales
organizadas, más apropiadas para realizar su función especializada,
relacionada con la síntesis de productos de secreción; así se
constituyen las unidades de secreción. Los epitelios de
revestimiento se definen como membranas vivas, normalmente
mostrando una discontinuidad, que aísla el organismo del entorno,
separando el medio interno del externo. Además, estos epitelios
aíslan los diversos compartimentos del medio interno entre sí, entre
los que están el compartimento intravascular, el compartimento
sérico y otros varios. Entre las diversas funciones que realizan los
epitelios de revestimiento, algunas se realizan por variantes
especializadas que se adaptan específicamente para realizar una o
más funciones. Otras se incorporan como funciones generales
presentadas sin distinción por cada célula epitelial de
revestimiento. La célula epitelial de revestimiento, del mismo modo
que la mayoría de las células vivas, absorbe de manera pasiva agua y
electrólitos y los elimina activamente; esta función se desarrolla
bien en las células epiteliales. Por este motivo, es muy importante
observar que generalmente se entiende como absorción la penetración
de disoluciones a través de la membrana plasmática de las células.
Sin embargo, deben distinguirse entre sí dos formas diferentes
específicas de absorción: la absorción pasiva, que se produce según
las leyes osmóticas, y la absorción activa, que implica la
participación eficaz de la célula epitelial y que no sigue tales
leyes físicas. Por otro lado, debe considerarse que cada sustancia
individual que penetra en el interior de un organismo multicelular,
si no se secreta o elimina, debe atravesar al menos un epitelio de
revestimiento, porque todo organismo superior está penetrado interna
y externamente por epitelios. También debe observarse que los
epitelios de revestimiento, aunque cubren y protegen continuamente
las superficies que revisten, no son en absoluto impermeables; esta
es la razón de por la que no se comportan como "membranas"
inertes. Por el contrario, permiten el intercambio de gases, agua,
varios tipos de electrólitos y otros determinados solutos entre el
medio interno y el externo o entre los distintos compartimentos
internos, lo que caracteriza su permeabilidad. Las células
epiteliales de revestimiento limitan de un modo controlado y
selectivo la permeabilidad de los respectivos epitelios, con el fin
de proteger el organismo y participar aún en el control de su
homeostasis. Con el fin de realizar tal función, los epitelios se
organizan y disponen sus células de una forma especial, con el fin
de fortalecer los revestimientos cuyas células lindan con la
membrana basal y están unidos entre sí por medio de uniones
intracelulares; a su vez las células están revestidas por la
membrana celular, que muestra características especiales, y por el
glucocáliz, ambos pueden expresar propiedades funcionales bien
definidas. Las características funcionales expresadas por la parte
de la membrana plasmática que reviste la superficie apical de las
células son diferentes de las expresadas por la parte situada en su
lámina basal o basolateral; tales diferencias, que se dan
principalmente en el aspecto funcional, contribuyen al grado de
polarización extraordinario expresado por las células epiteliales de
revestimiento. La función principal realizada por los epitelios de
revestimiento corresponde esencialmente a la protección prestada a
la superficie que revisten, que caracteriza su función de
revestimiento protector. Tal función muestra una característica
especial, siendo un revestimiento que, a parte de ofrecer protección
mecánica, física y química a la superficie revestida, no es inerte.
Los epitelios de revestimiento son permeables, lo que permite el
paso controlado y selectivo de diversos productos a través de su
pared. Hay muchas evidencias a favor de la idea de que la
permeabilidad de los epitelios de revestimiento constituye una
propiedad fundamental, con expresión funcional importante, porque es
fundamental para la realización de diversas funciones mostradas por
los epitelios, incluso más así porque es selectivo y su grado de
permeabilidad presenta una amplia variación. Se demuestra bastante
bien que el grado de permeabilidad influye enormemente en la función
realizada por los epitelios de revestimiento:
\newpage
- 1)
- permeabilidad amplia;
- 2)
- permeabilidad reducida y
- 3)
- ausencia de permeabilidad.
Cuando hay una permeabilidad amplia, los
epitelios permiten intensos intercambios metabólicos a través de
sus paredes, con control y selectividad escasos de su permeabilidad.
En estas circunstancias, el epitelio actúa en la filtración y
transferencia de metabolitos, requiriendo estas funciones poco
control cualitativo; el ejercicio de estas funciones está
subordinado a la estructura intrínseca del epitelio, que se adapta
para actuar, principalmente de manera pasiva, siendo bajo el nivel
de permeabilidad selectiva. Los epitelios de revestimiento con un
grado de permeabilidad reducido, debido a la característica que es
tan peculiar en ellos, presentan la propiedad de controlar
parcialmente su propia permeabilidad, y por encima de todo, su
selectividad. Como consecuencia, estos epitelios de revestimiento
presentan permeabilidad selectiva, lo que les permite interferir y
controlar de manera cualitativa su actividad funcional, así como
hacer que puedan actuar más sobre el control de la homeostasis. La
ausencia de permeabilidad del epitelio se correlaciona con el
aislamiento complejo de la superficie revestida y, por otro lado,
con el mejor control de esta función del epitelio, debido a que sus
células, aunque permeables de forma muy escasa, presentan
permeabilidad selectiva. En este caso, la superficie revestida
tiene sus fronteras limitadas por una "membrana" impermeable o
permeable de manera muy escasa y muy eficaz, que realiza una
función protectora importante, debido a que puede discriminar
exactamente qué puede atravesar el epitelio. La permeabilidad del
epitelio de revestimiento es una propiedad funcional expresiva de
tal modo que se ha utilizado como un criterio de clasificación
importante para ordenarlos en tres clases:
- 1)
- epitelios permeables;
- 2)
- epitelios escasamente permeables y
- 3)
- epitelios impermeables.
Debido a su permeabilidad selectiva, incluso en
los animales inferiores, los epitelios han asumido la función de
revestir el organismo, constituyendo su revestimiento externo, con
propiedades limitantes y protectoras, no sólo morfológicas sino
también funcionales. Sus células, en principio muy similares, se
comportaban como una "membrana" semipermeable escasamente
eficaz que actuaba de manera pasiva, pero cuya función permitía la
separación, aunque precaria y más morfológica que funcional, entre
el medio interno y el externo. Parece ser que la mayoría de los
epitelios de revestimiento actúa como una barrera que impide la
difusión pasiva libre, debido a su permeabilidad, que es selectiva,
está condicionada a diversos factores entre los que destaca el
potencial eléctrico presente en su membrana plasmática celular. La
continuidad del revestimiento del epitelio se establece tanto
mediante el estrecho contacto de células adyacentes como mediante la
presencia de mecanismos de unión intercelular. Las células
epiteliales están envueltas por el glucocáliz, que también forma
parte de la función de revestimiento realizada por el epitelio,
además de contribuir a la unión entre células adyacentes debido a
que el adhesivo intracelular está formado también por el glucocáliz.
Diversas investigaciones experimentales confirman que la
permeabilidad selectiva de los epitelios de revestimiento se asocia
a otras funciones específicas expresadas por sus células,
concretamente: absorción, excreción y secreción. Estas funciones,
más allá de su permeabilidad, que constituye su función principal,
son responsables del funcionamiento general de la célula epitelial.
Las funciones generales realizadas por los epitelios de
revestimiento son básicamente las siguientes:
- 1)
- función de revestimiento protector de superficies
- 2)
- aislamiento e individualización funcional de los medios internos y de sus distintos compartimentos, debido a su permeabilidad celular selectiva.
- 3)
- controlar la homeostasis del medio interno y sus compartimentos debido a su capacidad celular para interferir en la permeabilidad selectiva del epitelio; las células epiteliales manifiestan la capacidad de efectuar la absorción, secreción y excreción; tales funciones interfieren en la permeabilidad del epitelio;
- 4)
- realización de funciones metabólicas debido a su capacidad de efectuar intercambios hidrosalinos y de efectuar transferencias de metabolitos debido a su alto grado de espacios celulares e intracelulares de permeabilidad escasamente selectiva.
- 5)
- transporte de productos a lo largo de la superficie epitelial debido a la participación de los cilios;
- 6)
- percepción sensorial y
- 7)
- función germinativa
Entre estas funciones, las cuatro primeras se
derivan principalmente de la permeabilidad selectiva de las células
epiteliales, sobre la que se superponen los efectos adicionales
correspondientes a sus propiedades de absorción, excreción y
secreción. Entre las funciones generales realizadas por los
epitelios de revestimiento, la permeabilidad selectiva es
responsable de la eficacia con respecto a la capacidad de revestir,
proteger y aislar las superficies, así como efectuar el control de
la homeostasis; la absorción pasiva y la capacidad de transferencia
de metabolitos se ejecutan normalmente por la mayoría de las células
de estos epitelios, que requieren solamente adaptaciones menores
para llegar a poder realizar de manera eficaz tales funciones. Por
el contrario, las funciones de absorción, excreción y secreción
dependen de propiedades que se desarrollan sucesivamente y que
llegarían a ser primordiales, principalmente en algunos tipos
especializados de epitelio de revestimiento, que se adaptan
siguiendo una dirección nueva y específica. La percepción sensorial
y la función germinativa son funciones más específicas que se
manifiestan únicamente por determinados epitelios aún más
especializados. Considerando sus características morfológicas
celulares, los epitelios de revestimiento se han clasificado según
el mismo número de estratos celulares que tienen: simple (un único
estrato) y estratificado (dos o más estratos). Tanto los epitelios
simples como los estratificados, ajustándose a su formato celular,
se dividen a su vez en pavimentosos, cúbicos o prismáticos. Los
epitelios simples se adaptan normalmente para manifestar
completamente su propiedad fundamental más expresiva, que consiste
en su permeabilidad, cuyo grado y selectividad varían. Los
epitelios de revestimiento simples, constituidos por una única capa
de células pavimentosas o cúbico-prismáticas,
presentan diferencias principales con respecto a sus propiedades
funcionales, correlacionadas no sólo con su morfología celular,
sino también con las propiedades de los espacios intracelulares.
Los epitelios pavimentosos simples son normalmente muy permeables;
los cúbico-prismáticos son menos permeables. La
permeabilidad de los epitelios de revestimiento, además de ser
selectiva está controlada por su actividad funcional celular,
aunque el control pierde eficacia en el mismo orden en que aumenta
la permeabilidad del espacio intracelular. Los epitelios
cúbico-prismáticos, siendo menos permeables que los
pavimentosos, son más eficaces en controlar su permeabilidad.
Basándose en el formato de la célula epitelial, en su permeabilidad
y en las adaptaciones más comunes de los epitelios de revestimiento,
es posible generar una clasificación provisional para estos
epitelios. Por tanto, estos epitelios de revestimiento simples se
dividen en dos clases: pavimentosos y
cúbico-prismáticos. Cada clase se subdivide según
sus propiedades funcionales en epitelios abiertos o permeables, en
semioclusivos o escasamente permeables y oclusivos o impermeables.
En la clasificación de los epitelios de revestimiento simples, los
epitelios cúbicos y los epitelios prismáticos, normalmente se
consideran distintos, siendo definidos e identificados según el
formato de las células epiteliales que los componen. Sin embargo,
algunos estudios funcionales han mostrado que la correlación entre
forma y función presenta varias excepciones. Por esta razón, se
adopta una clasificación funcional que considera predominantemente
su permeabilidad. Según este criterio, estos epitelios se denominan
cúbico-prismáticos, comprendiendo los epitelios
semioclusivos y oclusivos. Siguiendo el mismo criterio, los
epitelios estratificados pueden subdividirse en: pavimentosos y
cúbico-prismáticos. Los epitelios estratificados se
adaptan para realizar principalmente la función de protección
mecánica, debido a que son impermeables o escasamente permeables.
Los epitelios comprenden, además de las células, el espacio
intercelular y la membrana basal, que interfieren en su grado de
permeabilidad; su permeabilidad no proviene sólo de sus propiedades
celulares peculiares, responsables de la vía de permeabilidad
transcelular, sino también de la presencia de otra vía de
permeabilidad de sus paredes, que constituyen la vía intercelular o
paracelular. La vía transcelular comprende dos vías diferentes que
consisten en la vía transmembranosa y la vía transcanalicular o
transcitosólica. Se ha demostrado experimentalmente que los
epitelios de revestimiento se traspasan por agua y por sustancias
de diversas naturalezas, tanto a través de sus células epiteliales
(vía transcelular) como a través de la vía situada entre sus células
(vía intercelular). En el primer caso, la célula epitelial puede
efectuar el control de la permeabilidad del epitelio mediante su
actividad biológica, que hace este proceso selectivo. Con respecto
a la permeabilidad de vía intercelular, la célula epitelial, aunque
no comportándose de forma totalmente pasiva, no interfiere
directamente en la selectividad del transporte. La única forma de
participación activa de la célula, en este caso, comprende la
determinación, excepcionalmente, la ampliación del espacio
intercelular correspondiente. Por medio de la acción de los
microfilamentos que constituyen su citoesqueleto, la célula
epitelial, especialmente las de determinados tipos de epitelios de
revestimiento simples pavimentosos del tipo abierto, pueden cambiar
su formato y replegar segmentos de su citoplasma; pudiendo así
influir en el tamaño del espacio intercelular y regularlo. Se ha
establecido que la permeabilidad transcelular de los epitelios de
revestimiento simples se distingue perfectamente de la permeabilidad
intercelular, debido a que ambas están subordinadas a mecanismos
muy diferentes. La permeabilidad de la célula epitelial, que es
selectiva, está influenciada por su actividad biológica; por el
contrario, la permeabilidad intercelular es totalmente pasiva y,
por lo tanto, no es selectiva. Diversos resultados experimentales
han confirmado que el transporte de disoluciones a través de los
epitelios está sujeto a múltiples mecanismos de control, entre los
que es primordial la actividad funcional intrínseca de sus células.
Por el contrario, la permeabilidad del espacio intercelular
generalmente no está controlado, porque en este caso el transporte
de una molécula a través del epitelio sigue únicamente las leyes
físicas correspondientes y está directamente relacionado con su
diámetro, su carga eléctrica y, obviamente, con el tamaño del
espacio intercelular; estas tres variables constituyen los
principales factores limitantes que interfieren en la permeabilidad
intercelular de los epitelios de revestimiento simples. La
permeabilidad transcelular de los epitelios de revestimiento simple
puede ejercerse a través de dos vías distintas e independientes: la
vía transmembrana, que es la vía transcelular verdadera, y la vía
transcanalicular, que sucede a través de las vesículas y cánulas o
tubos del sistema vesículo-canalicular, que se
encuentra dentro del citoplasma de muchos tipos de células
epiteliales de revestimiento. Por consiguiente, los epitelios de
revestimiento son permeables, lo que permite el paso selectivo de
diversos productos a través de su pared. Se demuestra que el grado
de permeabilidad afecta enormemente a la función de los epitelios
de revestimiento.
Por tanto, se consideran tres tipos de epitelios
de revestimiento:
- 1-
- de permeabilidad amplia
- 2-
- de permeabilidad reducida
- 3-
- de permeabilidad nula
El objetivo es probar, mediante la formulación,
que hay un intercambio metabólico intenso que demuestra que el
epitelio actúa en la transferencia de metabolitos. Esta penetración
de sustancias es completa y gradual y traspasa estas capas
epiteliales hasta que penetra en los vasos sanguíneos pequeños,
alcanzando el torrente circulatorio.
Hay una descripción de las moléculas para
estimar la permeabilidad de los epitelios de revestimiento. Por
ejemplo: hemoglobina, ferritina, lipoproteínas y enzimas.
También se conoce la vía transcitosólica en el
traspaso de los epitelios por macro y micromoléculas hasta el lecho
vascular que depende de su asociación.
El objeto de la presente invención es el uso de
papaína, vitamina E e hialuronidasa para la fabricación de una
"composición farmacéutica que comprende excipientes para productos
a base de vitamina E, papaína e hialuronidasa"
La formulación de tal composición farmacéutica
comprende particularmente:
| - papaína | del 0,2 al 15% | |
| - hialuronidasa | de 50 a 900 tru/mg | |
| - vitamina E | de 10 a 2000 mg |
De manera más ventajosa, la formulación de la
composición farmacéutica comprende:
| - papaína | del 0,5 al 15% | |
| - hialuronidasa | de 50 a 900 tru/mg | |
| - vitamina E | de 10 a 2000 mg |
Esta técnica se probó mediante estudios
realizados con 08 pacientes externos, en 02 sesiones distintas de
análisis doble ciego. El área delimitada medía 15 x 10 cm con la
aplicación de gel, tras 15 minutos de medidas se llevaron a cabo
las mediciones mediante cromatografía líquida acoplada a
espectrometría de masas.
La comparación de una crema de confirmación con
el mismo principio activo, para el fin de calibración, produjo los
siguientes resultados con respecto a la crema según la presente
invención, con un tipo analítico de igual área de absorción:
- Crema de confirmación = área 131 vol. 0,54 = 8 horas;
- Crema probada (invención) = área 131 vol. 0,54 = 2 horas.
La relación de penetración equivale al 100% de
la crema requerida.
- -
- cicatrizantes cutáneos
- -
- antibióticos puros y sulfoderivados
- -
- agente antifúngico dermatológico tópico
- -
- corticoesteroides antirreumáticos rubefacientes tópicos, antimicóticos, antibactericidas puros y asociados
- -
- antivaricoso tópico
- -
- antihistamínico antipicores
- -
- antivíricos tópicos
- -
- anestésicos locales tópicos
- -
- antiinflamatorio hormonal y no hormonal
- -
- clorhidrato de histamina
- -
- citrato de fildenafilo
- -
- mesilato de fentolamina
- -
- alprostadil (prostaglandina)
Claims (2)
1. Uso de papaína, vitamina E, y
hialuronidasa para la fabricación de una composición farmacéutica
que contiene un producto farmacológicamente activo que va a
administrarse a través de la piel, en el que tal composición
contiene como excipientes del producto:
2. Uso de papaína, vitamina E y
hialuronidasa según la reivindicación 1, en el que tal composición
contiene de manera ventajosa como excipientes del producto:
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