ES2272475T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopirimidinona para tratar la impotencia. - Google Patents
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Abstract
Proceso para preparar derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, tal como está representado en el siguiente esquema 2, que comprende las siguientes etapas: a) clorosulfonación de un compuesto de pirazolamida de la fórmula 2 para obtener un compuesto clorosulfonado de la fórmula 3; b) reacción del compuesto clorosulfonado de fórmula 3 con una amina primaria, para obtener un compuesto de sulfon- amida de la fórmula 4; y c) ciclación intramolecular del compuesto de sulfonami- da de fórmula 4 para producir el compuesto de la fórmula 1. Esquema 2
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
pirazolopirimidinona para tratar la impotencia.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar derivados de pirazolopirimidinona según la fórmula 1
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que resultan
eficaces contra la impotencia, el cual incluye las etapas de
clorosulfonación de compuestos de pirazolamida de fórmula 2, seguido
de aminación con una amina primaria y de ciclación
intramolecular.
Los compuestos de la fórmula 1 pueden existir en
equilibrio tautomérico, tal como se indica a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula 1 también pueden
contener centros asimétricos y por tanto pueden existir como
enantiómeros. La presente invención incluye tanto la mezcla racémica
como los enantiómeros individuales por separado.
La disfunción eréctil masculina es una de las
alteraciones sexuales más corrientes en el hombre. Aunque la
disfunción eréctil puede tener un origen principalmente psicogénico,
suele acompañar enfermedades crónicas como la diabetes mellitus,
las patologías cardíacas y una serie de dolencias neurológicas. Se
estima que cerca de un 2 \sim 7% de la población masculina es
impotente. Su predominio está fuertemente relacionado con la edad.
Por ejemplo, se cree que un 18 \sim 75% del grupo de edad de 55 a
80 años es impotente.
Se dispone de varias opciones para tratar la
disfunción eréctil, tales como asistencia psicológica, terapia de
sustitución hormonal, autoinyección o aplicación transuretral de
agentes vasodilatadores, dispositivos de vacío y cirugía vascular.
Sin embargo estas opciones terapéuticas tienen varias limitaciones,
tales como efectos secundarios, coste elevado y poca eficacia.
Recientemente se desarrolló el sildenafilo como
agente terapéutico de vía oral para la disfunción eréctil
masculina. El sildenafilo es el primer medicamento conocido de una
nueva clase de fármacos que inhibe el enzima
fosfodiestearasa-5, distribuido específicamente en
los tejidos del cuerpo cavernoso, induciendo la relajación de las
células de músculo liso del cuerpo cavernoso, con lo cual se
intensifica el flujo de sangre hacia el pene provocando una
erección. El sildenafilo ha demostrado tener un nivel de respuesta
de aproximadamente el 80% en hombres con disfunción eréctil de
causa orgánica.
Desde que se desarrolló el sildenafilo se han
anunciado varios compuestos para inhibir la
fosfodiestearasa-5. Entre ellos, los compuestos de
pirazolopirimidinona de la fórmula 1 (patente KR nº
99-49384), de los cuales se ha indicado que tienen
mejor capacidad que el sildenafilo en cuanto al mecanismo de
inhibición de la fosfodiestearasa-5 y mejor
selectividad sobre la fosfodiestearasa-6 distribuida
en la retina y la fosfodiestearasa-3 distribuida en
el corazón, para reducir los efectos secundarios. También se ha
dicho que los compuestos de pirazolopirimidinona de la fórmula 1
mejoran la solubilidad y el metabolismo en el hígado, factores muy
importantes que afectan al grado de absorción, cuando se
administran oralmente.
Asimismo, la patente KR nº
99-49384 revela un procedimiento para preparar los
compuestos de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, que consta de
las siguientes etapas:
- a)
- reacción entre ácido alcoxibenzoico clorosulfonado y una amina primaria, para obtener ácido benzoico sustituido con sulfonamida;
- b)
- reacción entre el ácido benzoico sustituido con sulfonamida, obtenido anteriormente, y pirazolamina, en presencia de reactivo activador del grupo carboxilo o de un agente de acoplamiento del grupo carboxilo con un grupo amino, para obtener el correspondiente amido-compuesto; y
- c)
- ciclación intramolecular del amido-compuesto resultante, para obtener el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1.
Esta reacción está representada en el esquema
1.
Esquema
1
Sin embargo dicho proceso tiene varios
inconvenientes. Primero, la reacción entre el ácido benzoico
sustituido con sulfonamida y la pirazolamina en la etapa b)
requiere el uso de un reactivo de acoplamiento o de activación tan
caro como cloruro de triclorobenzoílo y EEDQ
(N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,3-dihidroquinolina).
Segundo, el rendimiento de la etapa a) en que el ácido
alcoxibenzoico clorosulfonado reacciona con una amina primaria es
algo bajo y, por tanto, reduce el rendimiento total del proceso.
Conduciendo a la presente invención, el intenso
y minucioso trabajo de investigación realizado por los inventores
sobre la preparación eficiente del compuesto de pirazolopirimidinona
útil para tratar la impotencia, tendente a evitar los problemas
surgidos en el estado técnico previo, dio como resultado que el
compuesto de pirazolopirimidinona se puede preparar en condiciones
suaves, con gran rendimiento y pureza de manera económica, por
clorosulfonación, aminación con una amina primaria y ciclación
intramolecular de un compuesto de pirazolamida obtenido por la
reacción de ácido alcoxibenzoico con pirazolamina. Las patentes EP 0
463 756 A1, WO 93/06104, WO 98/49116, WO 00/27848 y EP 1 002 798 A1
revelan derivados de pirazolopirimidinona y métodos para fabricar
tales compuestos.
Por lo tanto un objeto de la presente invención
es proporcionar un proceso para preparar derivados de
pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona un proceso
para preparar derivados de pirazolopirimidinona según la fórmula 1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Haciendo referencia al esquema 2, el proceso
según la presente invención comprende las siguientes etapas:
a) clorosulfonación de un compuesto de
pirazolamida de la fórmula 2 para obtener un compuesto
clorosulfonado de la fórmula 3;
b) reacción del compuesto clorosulfonado de
fórmula 3 con una amina primaria, para obtener un compuesto de
sulfon-amida de la fórmula 4; y
c) ciclación intramolecular del compuesto de
sulfonamida de fórmula 4 para producir el compuesto de la fórmula
1.
Esquema
2
Donde
R_{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{3}-fluoruro o
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil
C_{1}-C_{3}-fluoruro o
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{3} representa alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil
C_{1}-C_{6}-fluoruro,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6}; y
R_{4} representa alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o sin sustituir,
alquenilo C_{1}-C_{9} sustituido o sin
sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o
sin sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, o heterociclo
sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, isoxazol,
tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol,
oxazol, piperidina, morforina, imidazol, pirrolidina, tienilo,
triazol, pirrol y furilo.
Como sustituyente de R_{2}, R_{3} y R_{4}
se puede citar alquilo C_{1}-C_{10},
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, alquil
C_{1}-C_{6}-fluoruro, alquiloxi
C_{1}-C_{10}, benceno sustituido o sin
sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo
constituido por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano,
benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morforina,
imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
Preferentemente, R_{1} representa alquilo
C_{1}-C_{3}; R_{2} representa alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir; R_{3}
representa alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin
sustituir; R_{4} representa alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, piridina sustituida
o sin sustituir, o pirrol sustituido o sin sustituir, en que el
sustituyente de R_{2}, R_{3} y R_{4} es halógeno, benceno
sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir
del grupo formado por piridina, pirrolidina, piperidina, pirrol, y
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin
sustituir.
Con mayor preferencia R_{4} representa alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, en que el sustituyente
es pirrolidina.
Se prefiere especialmente como sigue:
(1)
5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil
amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona;
(2)
5-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil
amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona;
y
(3)
5-[2-propoxi-5-(2-piridilmetil
amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)-pirimidin-7-ona.
A continuación se describe detalladamente el
método de la presente invención según cada etapa.
Se hace reaccionar 4-(2-alcoxi
benzamido)-1-alquil-3-alquil-5-carbamoíl
pirazol de la fórmula 2 directamente con ácido clorosulfónico o con
una mezcla de ácido clorosulfónico y cantidades adecuadas de cloruro
de tionilo a una temperatura apropiada, 20ºC o menor, para preparar
el compuesto clorosulfonado de la fórmula 3.
El compuesto clorosulfonado resultante se hace
reaccionar con una amina primaria en un disolvente apropiado a una
temperatura adecuada, para producir un compuesto de sulfonamida de
la fórmula 4.
En esta reacción se pueden usar como disolventes
alcohol, diclorometano y cloroformo, pero sin limitarse a ellos. El
especialista adoptaría un disolvente apropiado teniendo en cuenta la
solubilidad del material de partida, las condiciones de reacción,
etc.
Como amina primaria empleada se puede mencionar
preferentemente la
2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina,
la
3-amino-metil-1-metilpirrolidina
o la 2-aminometil-piridina. La
cantidad de amina primaria empleada en esta reacción no es inferior
a 2 equivalentes respecto al compuesto clorosulfonado.
Alternativamente, cuando se emplea un captador de ácido tipo amina
terciaria para eliminar el ácido generado durante la reacción, la
amina primaria puede emplearse en cantidad estequiométrica.
La temperatura de esta reacción es
preferentemente de 20ºC o menor. El compuesto de sulfonamida de la
fórmula 4 se puede reacondicionar a partir de la mezcla
reaccionante para utilizarlo en la siguiente etapa c). La etapa c)
también se puede realizar in situ, añadiendo solamente una
base adecuada a la mezcla reaccionante, sin acondicionamiento
previo.
La pirazolopirimidinona de la fórmula 1 se
prepara por ciclación intramolecular del compuesto de sulfonamida
de la fórmula 4. La ciclación intramolecular se efectúa en presencia
de una base adecuada y a la temperatura apropiada. Por ejemplo,
sales metálicas de alcohol, sales metálicas de amoniaco, amina;
hidruros, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales
alcalinos o alcalinotérreos, y amidinas bicíclicas tales como el DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno)
y el DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno)
se pueden citar como bases adecuadas.
Como disolventes para la ciclación
intramolecular se pueden utilizar alcoholes como metanol, etanol,
isopropanol y t-butanol; éteres, incluyendo
tetrahidrofurano, dimetoxietano y dioxano; hidrocarburos aromáticos
como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno; acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metilpirrolidin-2-ona
y piridina.
La presente invención proporciona el compuesto
de sulfonamida de fórmula 4 mediante las reacciones de las etapas
a) y b) con buen rendimiento y gran pureza. Como se ha dicho
anteriormente, la etapa c) se puede efectuar in situ con el
compuesto de sulfonamida de fórmula 4 obtenido en la etapa b)
mediante una reacción en un solo recipiente, acortando así el
proceso global de la reacción y efectuando la síntesis eficiente del
compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1.
En concreto, conforme a la forma de ejecución
preferida de la presente invención, aunque se usó amina terciaria
como parte del sustituyente de R_{4}, el rendimiento de la
reacción fue elevado.
La presente invención también ofrece un método
para preparar sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de
pirazolopirimidinona representado en la fórmula 1, las cuales pueden
prepararse añadiendo un ácido libre farmacéuticamente aceptable al
compuesto de pirazolopirimidinona de fórmula 1. Los ejemplos de
ácido libre comprenden ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
etc.; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, ácido acético,
ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido
succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido
aspártico.
La presente invención puede entenderse mejor a
la luz de los siguientes ejemplos descritos como ilustración.
Ejemplo
Las estructuras moleculares de los presentes
compuestos se confirmaron por espectrometría infrarroja,
espectrometría ultravioleta, espectrometría de resonancia magnética
nuclear, espectrometría de masas y análisis elemental de compuestos
representativos por comparación de los valores calculados con los
valores observados.
El compuesto de pirazolamida de la fórmula 2,
que es un material de partida de la presente invención, puede
obtenerse con gran rendimiento mediante la reacción del ácido
alcoxibenzoico con pirazolamina ilustrada en el esquema 2.
A una disolución de 25 g de ácido
2-propoxibenzoico en diclorometano se le añadieron
66 g de cloruro de tionilo y se agitó durante 3 horas a reflujo.
Una vez acabada la reacción, el disolvente y el exceso de cloruro de
tionilo se destilaron a presión reducida. Se añadieron 200 ml de
diclorometano al residuo (solución reactiva 1). En otro recipiente,
a 24 g de
1-metil-3-propil-4-amino-5-carbamoíl
pirazol en diclorometano se le añadieron 13,4 g de trietilamina y
100 mg de dimetil-aminopiridina y luego se enfrió a
0ºC, a lo cual se incorporó lentamente dicha solución reactiva 1,
manteniendo la temperatura de la solución a 0ºC, y luego se agitó
durante 1 hora. La mezcla reaccionante se lavó sucesivamente con
agua, con disolución acuosa de bicarbonato sódico saturada y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y
luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para
obtener un producto crudo y luego se trituró con hexano dando 39 g
del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,91
(t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,52 (t, 2H),
4,06 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 5,57 (br s, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,52 (m,
1H), 7,73 (br s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 9,45 (br s, 1H).
Ejemplo
1A
Etapa
1
A 23 ml de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC
se le añadieron 10 g de 4-[2-propoxi
benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla reaccionante se incorporó a agua helada a 0ºC y luego se
agitó durante 1 hora para obtener un sólido blanco, que se filtró y
se lavó con agua. El sólido blanco obtenido se disolvió en acetato
de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró.
El filtrado se concentró a presión reducida, resultando un producto
crudo que se trituró con hexano para dar 9,14 g del compuesto del
título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,92
(t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,50 (t, 2H),
4,04 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 5,63 (br s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,54 (br
s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,17 (br s, 1H).
Etapa
2
A 9,14 g de
4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)
benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en diclorometano se añadieron 5 ml de
2-(2-aminoetil)-1-metil
pirrolidina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, la solución reactiva se diluyó con
diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con solución
saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró a presión reducida, dando un producto crudo que se trituró
con una mezcla de hexano:acetato de etilo (10:1) para dar 9,69 g
del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,90
(t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,93 (m, 2H),
2,15 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 3,04 (m,
3H), 4,02 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,82 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H),
7,58 (br s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,26 (br s, 1H).
Etapa
3
A una disolución de 9,59 g de
4-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil
amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en 192 ml de t-butanol se le añadieron 4,02
g de t-butóxido potásico y después se agitó durante
8 horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución
reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato
de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró.
El filtrado se destiló al vacío para eliminar el disolvente. Por
cromatografía del residuo sobre columna de gel de sílice se
obtuvieron 7 g del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,99
(t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,02 (m, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,07 (m, 3H), 4,23 (t,
2H), 4,24 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo
1B
Etapa
1
A 32,8 ml de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC
se le añadieron sucesivamente, gota a gota y en porciones, 8,48 ml
de cloruro de tionilo y 20 g de 4-[2-propoxi
benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol y luego se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla
reaccionante se incorporó a agua helada a 0ºC. Al cabo de 1 hora la
mezcla reaccionante se extrajo con acetato de etilo. La solución
orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El
filtrado se concentró a presión reducida, dando un producto crudo
que se trituró con una mezcla de hexano:acetato de etilo (10:1)
para dar 23 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,92
(t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,50 (t, 2H),
4,04 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 5,63 (br s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,54 (br
s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,17 (br s, 1H).
Etapas 2 y
3
A 20,8 g de
4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en etanol se le añadieron 11,3 ml de
2-(2-aminoetil)-1-metil
pirrolidina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
A esta solución se le añadieron 12 g de etóxido sódico y se agitó
durante 5 horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la
solución reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH
9 con ácido clorhídrico concentrado. La solución reactiva se diluyó
con diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, para eliminar
el disolvente, y después se recristalizó con etanol para dar 18,4 g
del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,99
(t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,02 (m, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,07 (m, 3H), 4,23 (t,
2H), 4,24 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Etapa
1
El compuesto del título se preparó del mismo
modo que en la etapa 1 del anterior ejemplo 1B.
Etapa
2
A 1,0 g de
4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)
benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en diclorometano se añadieron 516 mg de
3-aminometil)-1-metil
pirrolidina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, la solución reactiva se diluyó con
diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con solución
saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró a presión reducida, dando un producto crudo que se trituró
con hexano para dar 825 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,91
(t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,99 (m, 3H), 2,34 (s, 3H),
2,40 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (t,
2H), 5,82 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,99 (dd, 1H),
8,88 (d, 1H), 9,29 (br s, 1H).
Etapa
3
A una solución de 825 mg de
4-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil
amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en 10 ml de t-butanol se añadieron 213 mg
de t-butóxido potásico y después se agitó durante 8
horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución
reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con
diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con agua y con
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar
el disolvente. Por cromatografía del producto crudo sobre columna
de gel de sílice se obtuvieron 719 mg del compuesto puro del
título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,00
(t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,02 (m, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,01 (d, 2H), 4,23 (t,
2H), 4,25 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Etapa
1
El compuesto del título se preparó del mismo
modo que en la etapa 1 del anterior ejemplo 1B.
Etapa
2
A 1,0 g de
4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)
benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en diclorometano se añadieron 0,47 ml de
2-aminometil-piridina a 0ºC y se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la
reacción, la solución reactiva se diluyó con diclorometano. La
solución se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato
sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida, dando un producto crudo que se trituró con hexano para
dar 955 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,90
(t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,49 (t, 2H),
2,65 (br s, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 5,79 (br
s, 1H), 6,28 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (m, 1H),
7,61 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,22 (br s,
1H).
Etapa
3
A una solución de 955 mg de
4-[2-propoxi-5-(2-piridil-metil
amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl
pirazol en 12 ml de t-butanol se le añadieron 244
mg de t-butóxido potásico y luego se agitó durante 8
horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución
reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato
de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua y con salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró.
El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el
disolvente. Mediante cromatografía del residuo sobre columna de gel
de sílice se obtuvieron 821 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,02
(t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,93 (t, 2H),
4,21 (t, 2H), 4,26 (s, 3H), 4,41 (d, 2H), 6,30 (t, 1H), 7,09 (d,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,45
(d, 1H), 8,86 (d, 1H), 10,82 (br s, 1H).
Según la presente invención, los derivados de
pirazolopirimidinona de la fórmula 1 se pueden preparar con gran
rendimiento y pureza. Además se pueden emplear reactivos baratos que
permiten realizar esta preparación de manera económica.
Claims (11)
1. Proceso para preparar derivados de
pirazolopirimidinona de la fórmula 1, tal como está representado en
el siguiente esquema 2, que comprende las siguientes etapas:
a) clorosulfonación de un compuesto de
pirazolamida de la fórmula 2 para obtener un compuesto
clorosulfonado de la fórmula 3;
b) reacción del compuesto clorosulfonado de
fórmula 3 con una amina primaria, para obtener un compuesto de
sulfon-amida de la fórmula 4; y
c) ciclación intramolecular del compuesto de
sulfonamida de fórmula 4 para producir el compuesto de la fórmula
1.
Esquema
2
2. Proceso según la reivindicación 1, donde
R_{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{3}-fluoruro o
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil
C_{1}-C_{3}-fluoruro o
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{3} representa alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil
C_{1}-C_{6}-fluoruro,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6}; y
R_{4} representa alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o sin sustituir,
alquenilo C_{1}-C_{9} sustituido o sin
sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o
sin sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, o heterociclo
sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, isoxazol,
tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol,
oxazol, piperidina, morforina, imidazol, pirrolidina, tienilo,
triazol, pirrol y furilo;
y los sustituyentes idóneos para R_{2},
R_{3} y R_{4} comprenden alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, alquil
C_{1}-C_{6}-fluoruro, alquiloxi
C_{1}-C_{10}, benceno sustituido o sin
sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo
formado por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano,
benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morforina,
imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
3. Proceso según la reivindicación 1, donde
R_{1} representa alquilo
C_{1}-C_{3};
R_{2} representa alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
R_{3} representa alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
R_{4} representa alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, piridina sustituida o
sin sustituir, o pirrol sustituido o sin sustituir,
y los sustituyentes idóneos para R_{2},
R_{3} y R_{4} comprenden halógeno, benceno sustituido o sin
sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo formado
por piridina, pirrolidina, piperidina, pirrol, y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
4. Proceso según la reivindicación 1, en que
dicho derivado de la fórmula 1 se elige del grupo formado por
5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil
amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona,
5-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil
amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona,
y
5-[2-propoxi-5-(2-piridilmetil
amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)-pirimidin-7-ona.
5. Proceso según la reivindicación 1, en que
dicha etapa a) se efectúa a unos 20ºC o menos.
6. Proceso según la reivindicación 1, en que
dicha etapa b) se efectúa a unos 20ºC o menos.
7. Proceso según la reivindicación 1, en que
dicha etapa b) se efectúa en presencia de un disolvente escogido
del grupo formado por alcohol, diclorometano y cloroformo.
8. Proceso según la reivindicación 1, en que
dicha etapa c) se efectúa en presencia de un disolvente escogido
del grupo constituido por alcoholes, éteres, hidrocarburos
aromáticos, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metil-pirrolidin-2-ona
y piridina.
9. Proceso según la reivindicación 1, en que
dicha etapa c) se efectúa en presencia de una base elegida del
grupo constituido por sales metálicas de alcoholes, sales metálicas
de amoniaco, aminas; hidruros, hidróxidos, carbonatos y
bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, y amidinas
bicíclicas tales como DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno)
y DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno).
10. Método para preparar sales de derivados de
pirazolopirimidinona de la fórmula 1, haciendo reaccionar
compuestos de pirazolopirimidinona con un ácido libre.
11. Método según la reivindicación 10, en que
dicho ácido libre se elige del grupo formado por ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico,
ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido
aspártico.
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