ES2272795T3 - 7-alquildieno-3-sustituidos-3-cefem-4-carboxilatos como inhibidores de beta-lactamasa. - Google Patents

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ES2272795T3 ES02789149T ES02789149T ES2272795T3 ES 2272795 T3 ES2272795 T3 ES 2272795T3 ES 02789149 T ES02789149 T ES 02789149T ES 02789149 T ES02789149 T ES 02789149T ES 2272795 T3 ES2272795 T3 ES 2272795T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1¿C10), alquenilo (C2¿C10), alquinilo (C2¿10), cicloalquilo (C3¿C8), alcoxi (C1¿C10), alcanoilo (C1¿C10), alcanoiloxi (C1¿C10), alcoxicarbonilo (C1¿C10), arilo, heterociclo, halo, ciano, nitro, -COORe'', -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg, ó ¿S(O)nRh; R3 es ¿S(O)nRh; R4 es hidrógeno; A es tio, sulfinilo, o sulfonilo; cada n es independientemente 0, 1, ó 2; cada Re es independientemente hidrógeno, o alquilo (C1¿C10); cada Rf y Rg es independientemente hidrógeno, alquilo (C1¿C10), alcoxi (C1¿C10), fenilo, bencilo, fenetilo, alcanoilo (C1¿C10), o -C(=O)NRfRg en la que Rf y Rg forman un anillo que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo ¿NRe-; cada Rh es independientemente alquilo (C1¿C10), o arilo; y en la que cualquier alquilo (C1¿C10), alquenilo (C2¿C10), alquinilo (C2¿10), cicloalquilo (C3¿C8), alcoxi (C1¿C10), alcanoilo (C1¿C10), alcanoiloxi (C1¿ C10), o alcoxicarbonilo (C1¿C10) de R1 o R2 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxy, ciano, cianato, nitro, mercapto, oxo, arilo, heterociclo, alquenilo (C2¿C6), alquinilo (C2¿6), alcoxi (C1¿C6), alcanoilo (C1¿C6), alcanoiloxi (C1¿C6), alcanoiloxi (C1¿C6) arilo, alcanoiloxi (C1¿C6) halo, alcanoiloxi (C1¿C6) heterociclo, ariloxi, (heterocicl)oxi, cicloalquilo (C3¿C8), -COORe, -C(=O)NRfRg, o -OC(=O)NRfRg; en la que heterociclo indica un sistema de anillo mono¿, bi¿ o tricíclico saturado o insaturado con 6¿10 elementos que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es H, O, (alquilo (C1¿C4), fenilo o bencilo. en la que arilo indica un radical fenilo, o un radical bicíclico carbocíclico orto¿condensado que tiene de nueve a diez átomos de anillo, en el que al menos un anillo es aromático; y en la que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, alquilo (C1¿C6), alcanoilo (C1¿C6), alcanoiloxi (C1¿C6), alcoxicarbonilo (C1¿C6), -COORe, -C(=O)NRfRg, o - OC(=O)NRfRg; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

7-alquildieno-3-sustituidos-3-cefem-4-carboxilatos como inhibidores de \beta-lactamasa.
Antecedentes de la invención
El mecanismo más importante de resistencia microbiana a antibióticos de \beta-lactama es la producción bacteriana de \beta-lactamasas, enzimas que destruyen hidrolíticamente antibióticos de \beta-lactama, tales como penicilinas y cefalosporinas. Este tipo de resistencia se puede transferir horizontalmente por medio de plásmidos que son capaces de dispersar rápidamente la resistencia, no sólo a otros elementos de la misma cepa, sino también a otras especies. Debido a esta rápida transferencia de genes, un paciente puede infectarse con organismos distintos, poseyendo cada uno la misma \beta-lactamasa.
Las enzimas \beta-lactamasas se han organizado en cuatro clases moleculares: A, B, C y D, basadas en secuencia de aminoácidos. La clase A, que incluye RTEM y la \beta-lactamasa de Staphylococcus aureus, la clase C, que incluye la lactamasa derivada de P-99 Enterobacter cloacae, y la clase D son serina hidrolasas. Las enzimas de la clase A tienen un peso molecular de aproximadamente 29 kDa y preferentemente hidrolizan penicilinas. Las lactamasas de clase B son metaloenzimas y tienen un perfil de sustrato más ancho que las proteínas de las otras clases. Las enzimas de clase C incluyen las cefalosporinasas cromosómicas de la bacteria Gram negativa y tienen pesos moleculares de aproximadamente 39 kDa. Las enzimas recientemente reconocidas de clase D presentan un perfil de sustrato único que difiere tanto de las de clase A como de las de clase C de forma significativa.
Las cefalosporinasas de clase C, en particular, son responsables de la resistencia de la bacteria Gram negativa a una diversidad de antibióticos tanto tradicionales como diseñados recientemente. La especie de Enterobacter, que posee una enzima de clase C, es ahora la tercera causa mayor de infecciones nosocomiales en los Estados Unidos. Con frecuencia, esta clase de enzimas tiene escasas afinidades para los inhibidores de las enzimas de clase A, tales como ácido clavulánico, un inhibidor comúnmente prescrito, y para inactivadotes in vitro comunes, tales como 6-\beta-yodopenicilanato.
Una estrategia para superar esta resistencia bacteriana que se desarrolla rápidamente es la síntesis y administración de inhibidores de \beta-lactamasa. Frecuentemente, los inhibidores de \beta-lactamasa no poseen actividad antibiótica por ellos mismos y por eso se administran junto con un antibiótico. Un ejemplo de una mezcla sinergista como tal es el producto vendido con la marca comercial AUGMENTIN (amoxicilina, clavulanato potásico), que contiene el antibiótico de amoxicilina y el inhibidor de \beta-lactamasa, clavulanato potásico.
Buynak, J. D. y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 1022-1034 describe que ciertos ácidos 7-alquilidencefalosporánicos han resultado poseer actividad inhibidora de \beta-lactamasa.
El documento WO96/17849 describe un género de derivados del ácido 7-alquilidencefalosporánico y que algunos de los ácidos 7-alquilidencefalosporánicos han resultado poseer actividad inhibidora de \beta-lactamasa.
El documento WO00/63213 describe que algunos derivados del ácido 7-alquilidencefalosporánico 3-sustituido poseen actividad inhibidora de \beta-lactamasa. También describe un género de derivados del ácido 7-alquiliden-cefalosporánico 2-sustituido que tienen 3-sustituyentes definidos de forma más amplia.
Buynak, J. D. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 847-851 describe algunos 7-alquilidin-cefams 2-sustituidos y su evaluación como inhibidores de beta-lactamasa.
Buynak, J. D. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 853-857 describe la evaluación de algunos derivados del ácido 7-alquilidencefalosporánico 3-sustituido como inhibidores de beta-lactamasa.
Chrichlow, G. V. y col. Biochemistry 2001, 40, 6233-6239 describe un posible mecanismo de acción en forma de un inhibidor de beta lactamasa de un derivado del ácido 7-alquilidencefalosporánico que soporta un sustituyente -CH=CHCONH_{2} en la posición 3.
Existe una necesidad continuada de inhibidores de \beta-lactamasa nuevos, y en particular, de inhibidores de \beta-lactamasa que se puedan coadministrar con un antibiótico de \beta-lactama.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1-6 ilustran la preparación de compuestos representativos de la invención.
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilo, heterociclo, halo, ciano, nitro, -COOR_{e'}, -C(=O)NR_{f}Rg, -OC(=O)NR_{f}R_{g}, NR_{f}R_{g}, ó -S(O)_{n}R_{h};
R_{3} es -S(O)_{n}R_{h;}
R_{4} es hidrógeno;
A es tio, sulfinilo, o sulfonilo;
cada n es independientemente 0, 1, ó 2;
cada R_{e} es independientemente hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{10});
cada R_{f} y R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), fenilo, bencilo, fenetilo, alcanoilo (C_{1}-C_{10}), o -C(=O)NR_{f}R_{g} en la que R_{f} y R_{g} forman un anillo que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo -NR_{e}-;
cada R_{h} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{10}), o arilo; y
en la que cualquier alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) de R_{1} o R_{2} se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxy, ciano, cianato, nitro, mercapto, oxo, arilo, heterociclo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) arilo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) halo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) heterociclo, ariloxi, (heterocicl)oxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -COOR_{e}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g}; y
en la que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -COOR_{e}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así como una composición farmacéutica como tal que además comprende un antibiótico de \beta-lactama.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para usar en terapia médica (preferiblemente para usar en la inhibición de una \beta-lactamasa en un mamífero, o para tratar una infección bacteriana resistente a \beta-lactama en un mamífero), así como el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento útil para inhibir una \beta-lactamasa en un humano.
La invención también proporciona procedimientos e intermedios descritos en la presente memoria descriptiva que son útiles para preparar inhibidores de \beta-lactamasa de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles como inhibidores de \beta-lactamasa para aplicaciones terapéuticas. También son útiles como herramientas farmacéuticas para estudios in vitro o in vivo para investigar los mecanismos de resistencia antibiótica, para ayudar en la identificación de otros agentes antibióticos terapéuticos o inhibidores de \beta-lactamasa, para identificar que \beta-lactamasas se están expresando mediante un microorganismo dado, o para inhibir selectivamente una o más \beta-lactamasas en un microorganismo.
Descripción detallada
Las siguientes definiciones se usan, a menos que se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, y similares, indican tanto grupos lineales como ramificados. Arilo indica un radical fenilo, o un radical bicíclico carbocíclico orto-condensado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos de anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Heterocíclo indica un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico saturado o insaturado con 6-10 elementos que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es H, O, (alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo. El término "heterocliclo" incluye "Heteroarilo", que indica un radical unido por medio de un anillo de carbono de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo compuestos por carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es H, O, (alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo derivados de este, particularmente, un derivado de benceno o uno derivado de condensar un dirradical propileno, trimetileno o tetrametileno a este. Un heteroarilo es, por ejemplo, un radical piridilo.
El término "potenciar" la actividad de un antibiótico de \beta-lactama se refiere a mejorar o aumentar la actividad antibiótica de la comparada de una forma significante y medible estadísticamente en lo que se refiere a la actividad demostrada por el compuesto en ausencia de un compuesto de la invención.
Las letras "BH" o "bhl" representan un éster de bencidrilo.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en y aislarse en formas racémicas y activas ópticamente. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Es necesario entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, activa ópticamente, polimórfica, o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente memoria descriptiva, conociéndose bien en la técnica cómo preparar formas activas ópticamente (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar actividad inhibitoria de \beta-lactamasa usando las pruebas convencionales descritas en la presente memoria descriptiva, o usando otras pruebas similares que se conocen bien en la técnica.
Los valores específicos que se enumeran a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos, son sólo para ilustrar; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
De manera específica, alquilo (C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o hexilo; aquilo (C_{1}-C_{10}) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, o decilo; cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo; alcoxi (C_{1}-C_{10}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, o deciloxi; alcoxi (C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, o hexiloxi; alquenilo (C_{2}-C_{10}) puede ser vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 2-hepetenilo, 3-hepetenilo, 4-hepetenilo, 5-hepetenilo, 6-hepetenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, 6-octenilo, 7-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, 6-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, 6-decenilo, 7-decenilo, 8-decenilo, 9-decenilo, alquinilo (C_{2}-C_{10}) puede ser etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 3-octinilo, 4-octinilo, 5-octinilo, 6-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 3-noninilo, 4-noninilo, 5-noninilo, 6-noninilo, 7-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 3-decinilo, 4-decinilo, 5-decinilo, 6-decinilo, 7-decinilo, 8-decinilo, o 9-decinilo, alcanoilo (C_{1}-C_{10}) puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, o decanoilo; alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, o deciloxicarbonilo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) puede ser formiloxi, acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi, octanoiloxi, nonanoiloxi, o decanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo, naftilo; heterociclo puede ser benztriazolilo, triacinilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxazolidinoilo, isoxazolidinoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, piracinilo, piridinilo, morfolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o piperacinilo; y heteroarilo puede ser, por ejemplo, furilo, imidazolilo, triazolilo, triacinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, piracinilo, tetrazolilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Específicamente, A es sulfonilo (-SO_{2}-).
Específicamente, R_{1} es arilo, heterociclo, o -COOR_{e}.
Específicamente, R_{1} es 2-piridilo, o -COOR_{e}.
Específicamente, R_{2} es hidrógeno.
Específicamente, R_{3} es S(O)_{2}R_{h},.
Específicamente, R_{3} es S(O)_{2}R_{h},; en el que R_{h} es metilo o fenilo.
Específicamente, R_{3} es SR_{h},.
Específicamente, R_{3} es SR_{h},; en el que R_{h} es metilo o fenilo.
Otro compuesto específico es un compuesto de la fórmula (I) en la que A es sulfonilo (-SO_{2}-); R_{1} es 2-piridilo, carboxi o terc-butoxicarbonilo; R_{2} es hidrógeno; y R_{3} es hidrógeno, -SPh o -SO_{2}Ph; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto más específico de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable formada a partir de un ácido carboxílico de la fórmula (I), en la que R_{4} es hidrógeno. Más preferida es una sal en la que R_{4} se ha sustituido por un ión de sodio o de potasio. El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye poli sales (por ejemplo, di- o tri-sales) de un compuesto de la fórmula (I).
Los procedimientos e intermedios nuevos útiles para preparar compuestos de la fórmula (I) se proporcionan en forma de otras realizaciones de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como los proporcionados anteriormente, a menos que se califique otra cosa.
Los compuestos representativos se prepararon como se indica en las Figuras 1 a 3. 3-hidroxi-3-cefem 1 disponible en el mercado se convirtió en los haluros 3a, 3b y 3c empleando el procedimiento de Farina (Farina y col., J. Org. Chem. 54, 4962-4966 (1989)). El grupo fenilacetilo se extrajo tras el tratamiento con PCl_{5} para producir aminas libres 4a, 4b, y 4c, respectivamente. Estas se convirtieron en los correspondientes 7-oxo-3-cefem y posteriormente en los 7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem 5a, 5b y 5c. Estos se oxidaron fácilmente a las sulfonas correspondientes tras el tratamiento con mPCBA en exceso y el carboxilato de la posición 4 desprotegido por el tratamiento con TFA (seguido de neutralización con bicarbonato) para producir las sales de sodio correspondientes 7a, 7b y 7c.
El yoduro 6c también fue útil para producir otros análogos C3 sustituidos a través de reacciones de acoplamiento de Stille con organoestannanos seleccionados, como se muestra en la Figura 2. Tales reacciones resultaron en la producción de sulfuros C3 representativos que también se desprotegieron, como se muestra en la Figura 2. Los sulfuros C3 8a y 8b también pudieron oxidarse a los compuestos sulfonilos C3 correspondientes y desprotegerse para producir las sales de sodio correspondientes como se muestra en la Figura 3.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante el uso de procedimientos similares a los descritos en la presente memoria descriptiva, así como técnicas sintéticas convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), en la que R_{4} se ha sustituido por un catión farmacéuticamente aceptable (por ejemplo un ión de sodio o de potasio) pueden prepararse de forma conveniente a partir de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que R_{4} es hidrógeno, por reacción con una base adecuada.
Un intermedio útil para preparar un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{4} es hidrógeno, es un compuesto correspondiente en el que R_{4} se ha sustituido por un grupo de protección carboxi adecuado capaz de retirarse. Tales grupos de protección se conocen bien en la técnica, por ejemplo, véase Greene, T. W.; Wutz, P.G.M. Protecting Groups In Organic Synthesis, segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc. Los grupos de protección preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquinilo (C_{2-10}), arilo, bencilo, o bencidrilo. Asimismo, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen cualquiera de los valores, valores específicos, o valores preferidos definidos en la presente memoria descriptiva, y en la que R_{4} es alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquinilo (C_{2-10}), arilo, bencilo, y bencidrilo.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que A es sulfonilo (-SO_{2}-), puede prepararse por oxidación de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que A es tio (-S-), por ejemplo, usando ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA).
Un compuesto de la fórmula (I), en la que A es sulfinilo (-SO-), puede prepararse por oxidación de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que A es tio (-S-), usando un equivalente de una agente de oxidación aceptable, por ejemplo, mCPBA.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{3} es -SR_{h}, puede prepararse por combinación de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que R_{3} es halo, con un organoestannano de la fórmula (R_{a})_{3}Sn-R_{3} y un catalizador, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I). Por consiguiente, la invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{3} es -SR_{h}, y R_{4} es hidrógeno, que comprende: la combinación de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que R_{3} es halo y R_{4} es un grupo de protección, con un organoestannano de la fórmula (R_{a})_{3}Sn-R_{3} y un catalizador, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{3} es -SR_{h},; y R_{4} es un grupo de protección, la supresión del grupo de protección R_{4} para proporcionar el compuesto de la fórmula (I), en la que R_{3} es -SR_{h}, y R_{4} es hidrógeno. En una realización, el catalizador comprende paladio (por ejemplo, Pd_{2}(dba)_{2}). En otra realización R_{a} es metilo, etilo, propilo, o butilo.
Muchos de los materiales de partida empleados en los procedimientos sintéticos descritos anteriormente están disponibles en el mercado o se reseñan en la bibliografía científica. Puede ser conveniente usar opcionalmente un grupo de protección durante todos o parte de los procedimientos sintéticos anteriormente descritos. Tales grupos de protección y procedimientos para su introducción y supresión se conocen bien en la técnica. Véase Greene, T. W.; Wutz, P.G.M. Protecting Groups In Organic Synthesis, segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc.
En casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, la administración de los compuestos en forma de sales puede ser adecuada. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato, y \alpha-glicerofosfato. Las sales inorgánicas adecuadas también pueden formarse, incluyendo sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por reacción de un compuesto suficientemente básico, tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una diversidad de formas adaptadas a una vía seleccionada de administración, esto es, por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica, o subcutánea.
Asimismo, los presentes compuestos pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, junto con portador farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo digerible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas con recubrimiento de gelatina dura o suave, se pueden comprimir en comprimidos, o pueden incorporarse directamente en la comida de la dieta del paciente. Para administración oral terapéutica, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, siropes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos el 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar de forma conveniente entre aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se puede obtener un nivel de dosificación efectivo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares, también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y también se puede añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante tal como pipermín, aceite de gaulteria, o aromatizantes de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros materiales diversos pueden estar presentes en forma de recubrimientos o si no para modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas se pueden revestir con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un sirope o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa en forma de un agente edulcorante, metilo y propilparabenos en forma de conservantes, un colorante y aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificaciones farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles, o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones infusibles o inyectables estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación última debería ser estéril, fluida y estable en condiciones de preparación y almacenamiento. El vehículo o portador líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede producir por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse por incorporación del compuesto activo en la cantidad necesaria en el solvente apropiado con una diversidad de los otros ingredientes anteriormente enumerados, según se necesite, seguido de esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son técnicas de secado en vacío y de secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones estériles filtradas previamente.
Para administración por vía tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, esto es, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será conveniente administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones, junto con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos divididos finamente tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina, y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los presentes compuestos se pueden disolver o dispersar a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales pueden añadirse para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendas y otros vendajes, o pulverizadas sobre la zona afectada usando pulverizadores tipo bomba o aerosoles.
Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, también se pueden emplear con vehículos líquidos para formar pastas para extender, geles, pomadas, jabones, y similares, para aplicar directamente sobre la piel del usuario.
En Jacquet y col. (Patente de EE.UU. nº 4.608.392), Geria (Patente de EE.UU. nº 4.992.478), Smith y col. (Patente de EE.UU. nº 4.559.157) y Wortzman (Patente de EE.UU. nº 4.820.508) se describen ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para liberar los compuestos de la invención a la piel.
Las presentes composiciones también se pueden preparar en formas adecuadas para la absorción a través de membranas mucosas de la nariz y de la garganta o tejidos bronquiales y pueden adoptar convenientemente la forma de pulverizadores en polvo o líquidos o inhaladores, pastillas, tinturas faríngeas, etc. Para la medicación de ojos y oídos, las preparaciones se pueden presentar en forma de cápsulas individuales, en forma líquida o semisólida, o pueden usarse en forma de gotas, etc. Las aplicaciones por vía tópica pueden formularse en bases hidrófobas o hidrófilas en forma de pomadas, cremas, lociones, tinturas, polvos, etc.
Para medicina veterinaria, la composición puede, por ejemplo, formularse como una preparación intramamaria en bases de larga actuación o de liberación rápida.
Las dosificaciones útiles de los compuestos de la invención pueden determinarse comparando su actividad in vitro, y actividad in vivo en modelos animales. En la técnica se conocen los procedimientos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a humanos; por ejemplo, véase la Patente de EE.UU. nº 4.938.949.
Por lo general, la concentración del (los) compuesto(s) de la invención en una composición líquida, tal como una loción, variará entre aproximadamente 0,1%-25% en peso, preferiblemente entre aproximadamente 0,5%-10% en peso. La concentración en una composición sólida o semisólida tal como un gel o un polvo variará entre aproximadamente el 0,1%-5% en peso, preferiblemente entre aproximadamente el 0,5%-2,5% en peso.
Las composiciones por dosificación unitaria, tanto líquidas como sólidas, pueden contener del 0,1% al 99% de material activo (las 7-viniliden cefalosporinas presentes y antibióticos opcionales), siendo el intervalo preferido aproximadamente de 10%-60%. Por lo general, la composición contendrá desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 1.500 mg en peso de ingrediente activo basado en el peso total de la composición; sin embargo, en general, es preferible emplear una cantidad de dosificación que varía entre aproximadamente 250 mg y 1.000 mg. En la administración por vía parenteral, la dosificación unitaria normalmente es el compuesto puro en una solución acuosa estéril ligeramente ácida o en forma de un polvo soluble diseñado para la solución. Las dosificaciones sencillas para inyección, infusión o ingestión pueden administrarse, a saber, 1-3 veces diarias, para conseguir niveles de aproximadamente 0,5-50 mg/kg, para adultos.
La invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente en la presente memoria descriptiva; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente en la presente memoria descriptiva; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un antibiótico de \beta-lactama; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones se presentan preferiblemente en una forma adecuada para absorción por el tracto gastrointestinal.
Cualquier antibiótico de \beta-lactama es adecuado para usar en la composición farmacéutica de la invención. Los antibióticos de \beta-lactama que se conocen bien en la técnica incluyen aquellos descritos por R. B. Morin y M. Gorin., M. Eds.; Academica Press, Nueva York, 1982: vol. 1-3. Los antibióticos de \beta-lactama preferidos, adecuados para usar en la composición farmacéutica de la invención, incluyen antibióticos de \beta-lactama que se desactivan preferentemente por parte de las enzimas de \beta-lactamasa de Clase A y Clase C, por ejemplo, amoxicilina, piperacilina, ampicilina, ceftizoxima, cefotaxima, cefuroxima, cefalexina, cefaclor, cefaloridina, y ceftacidima.
La capacidad de un compuesto de la invención para funcionar en forma de un inhibidor de \beta-lactamasa puede demostrarse usando la prueba que se describe a continuación, o usando otras pruebas que se conocen bien en la técnica. Los compuestos representativos de la fórmula (I) se evaluaron como inhibidores de \beta-lactamasa de Clase C de Enterobacter cloacae P-99, una cefalosporinasa, y TEM-1, una penicilinasa de Clase A, por análisis de CI_{50} relativo. El valor CI_{50} representa la concentración de inhibidor necesaria para efectuar una pérdida del 50% de actividad de enzima libre. El valor CI_{50} de cada compuesto se determinó como sigue. Después de una incubación de 10 minutos de una solución diluida de enzima (2,56 nM) e inhibidor (<0,64 mM), después se diluyó además 50 mL de una parte alícuota de esta mezcla de incubación en 1 mL de solución de nitrocefina, y la se midió la relación de hidrólisis durante un periodo de 1 minuto controlando la absorbancia de nitrocefina en función del tiempo. Además, los valores CI_{50} de tazobactama se determinaron como controles relativos. La información se presenta en la Tabla 1 a continuación para los compuestos representativos de la fórmula I.
TABLA 1
Actividad inhibitoria de beta-Lactamasa frente a enzimas representativas de Clase A (TEM-1) y Clase C (P99)
Compuesto TEM-1 (CI_{50}, \mum) P99 (CI_{50}, \mum)
9a 1,065 0,059
9b 0,012 0,0217
11a 0,0076 0,0907
11b 0,0094 0,174
tazobactama 0,25 101,6
Los presentes inhibidores de \beta-lactamasa de la fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones relacionadas con Enterobacter, Citrobacter y Serratia. Estas bacterias tienen la capacidad de unirse a las células epiteliales de la vejiga o riñón (provocando infecciones del tracto urinario) y son resistentes a múltiples antibióticos, incluyendo amoxicilina y ampicilina.
Los presentes inhibidores de \beta-lactamasa de la fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de infecciones relacionadas con neumococos muy resistentes. Tales enfermedades incluyen otitis media, sinusitis, meningitis (tanto en niños, como en adultos), bacteremia, y artritis séptica. Las cepas de neumococos resistentes han aparecido en muchas partes del mundo. Por ejemplo, en Hungría, el 58% de S. pneumoniae son resistentes a la penicilina, y el 70% de los niños que están colonizados con S. pneumoniae llevan cepas resistentes que también son resistentes a la tetraciclina, eritromicina, trimetoprina/sulfametoxazola (TMP/SMX), y el 30% son resistentes al cloranfenicol. La Klebsiella pneumoniae (resistente a través de la producción de \beta-lactamasa) ha producido epidemias en hospitales de infecciones por lesiones y septicemia.
Otras características de la invención resultarán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares que se proporcionan para ilustración de la invención, y no están destinadas para limitar a la misma.
Ejemplos 1-4 (Figura 1)
Preparación del Compuesto 2 7-fenilacetamido-3-(trifluorosulfoniloxi)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (2)
Este compuesto y los haluros subsiguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento de Farina (Farina y col., J. Org. Chem. 54, 4962-4966 (1989)). Se enfrió una solución de 3-hidroxi-7-(fenilacetamido)cef-3-em de bencidrilo (1, 41 g, 84 mmol, disponible en el mercado de Otsuka Chemical Corp.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (600 mL) a -78ºC y se trató con diisopropiletamina seca (15,6 mL, 90 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (14,3 mL, 85 mmol). Después se agitó la mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Después se diluyó la solución con una adición de 1L de CH_{2}Cl_{2} seco y se suprimió el baño the enfriamiento. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 1L) y salmuera (1 x 500 mL). Después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir el triflato deseado (2) en forma de un polvo amorfo color crema. Producción: 43,5 g (85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta = 3,42 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,75 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,91 - 5,87 (m, 1H), 6,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,51 - 7,24 (m, 15H).
Preparación de los Compuestos 3a-3c Procedimiento general para la síntesis de 3-halo-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilatos de difenilmetilo (3a, 3b y 3c)
A una solución de triflato 2 (10 mmol) en THF anhidro (100 mL) se añadió LiX anhidro fresco (25 mmol) y la se dejó la reacción agitándose en argón durante 24h a 36h, mientras se controlaba el progreso por ^{1}H RMN. Cuando se terminó la reacción se añadió agua (200 mL) y EtOAc (200 mL) y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 100 mL), seguido de salmuera (1 x 100 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo el éster de 3-halo-3-cefem-4-carboxilato bruto que además se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice.
3-cloro-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (3a). Producción: 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,43 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,74 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,84 - 5,81 (m, 1H), 6,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 15H).
3-bromo-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (3b). Producción: 88%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,64 - 3,56 (m, 3H), 3,83 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 6,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 15H).
3-yodo-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (3c). Producción: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,70 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,85 - 5,81 (m, 1H), 6,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 15H).
Preparación de los Compuestos 4a-4c Procedimiento general para la síntesis de 3-halo-7-amino-3-cefem-4-carboxilatos de difenilmetilo (4a, 4b y 4c)
A una solución enfriada (0ºC) de PCl_{5} (25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco se añadió piridina seca (25 mmol) lentamente mientras se enfriaba la reacción con un baño helado. La reacción se dejó agitándose a esta temperatura durante 1 hora. Después se añadió el fenilacetamido-3-cefem-4-carboxilato adecuado (3a, 3b ó 3c) en una parte y se dejó que la reacción continuara agitándose durante 1,5 h. a la misma temperatura. Después se enfrió la mezcla de la reacción a -78ºC y se añadió MeOH (30 mL) lentamente y se agitó la reacción durante 1 hora más. Después se la mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente para alcanzar una temperatura entre -10ºC y 0ºC. Después se añadió agua (30 mL) y se concentró la solución en vacío para extraer CH_{2}Cl_{2} y la mayor parte del MeOH. Al residuo restante, se añadió EtOAc (150 mL) y agua (100 mL) y la fase acuosa se basificó mediante la adición de NaHCO_{3}. Después se separó la fase orgánica y además se extrajo la fase acuosa con EtOAc (1 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (1 x 100 mL) seguido de salmuera (1 x 100 mL). Después se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó además por cromatografía en columna usando una mezcla de EtOAc y CH_{2}Cl_{2} en forma de eluyente.
3-cloro-7-amino-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (4a). Producción: 74%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 1,74 (sa, 2H), 3,48 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,57 - 7,26 (m, 10H).
3-bromo-7-amino-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (4b). Producción: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 1,74 (sa, 2H), 3,62 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 10H).
3-yodo-7-amino-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (4c). Producción: 76%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 1,75 (sa, 2H), 3,76 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,46 - 7,26 (m, 10H).
Preparación de los Compuestos 5a-5c Procedimiento general para la síntesis de 3-halo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilatos de difenilmetilo (5a, 5b y 5c) de aminas (4a, 4b y 4c)
A una solución clorhidrato de cloruro de trifenil(2-piridilmetil)fosfonio (20 mmol, Aldrich Chemical Co.) en THF anhidro (150 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (15 mmol). Después se agitó esta suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas para generar el reactivo de Wittig.
Por separado, a una solución de amina (4, 20 mmol) en EtOAc (200 mL) se añadió ácido trifluoroacético catalítico (200 \muL) e isopropilnitrito (una solución del 30% al 50% en CH_{2}Cl_{2}, preparada por el procedimiento de Blacklock, y col. J. Org. Chem. 54, 3907-3913 (1989)). Después de terminar la reacción (aproximadamente 5 minutos, controlada por TLC), se eliminó EtOAc en vacío y los 7-diazo-3-cefem-4-carboxilatos resultantes se secaron completamente en alto vacío. Después este compuesto diazo se disolvió inmediatamente en benceno anhidro (200 mL) y óxido de propileno (25 mL), y se trató con una cantidad catalítica de octanoato de rodio. (0,5 g). Se observó que la reacción desprendía gas. Después de terminar tal desprendimiento de gas, el solvente de benceno se eliminó en vacío y el sólido restante (7-oxo-3-cefem-4-carboxilato) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (200 mL). Después se enfrió esta solución a -78ºC.
Después se añadió lentamente (vía cánula) la solución del reactivo de Wittig anteriormente mencionado a esta solución fría (-78ºC) de cetona y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente con agitación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con una parte adicional de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 mL), salmuera (1 x 100 mL), y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de EtOAc y CH_{2}Cl_{2} en forma de eluyente.
3-cloro-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (5a). Producción total (tres etapas de 4a) = 35%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,54 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,41-7,28 (m, 13H), 7,76 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-bromo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (5b). Producción total (tres etapas de 4b) = 35%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,59 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,47-7,26 (m, 13H), 7,77 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-yodo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (5c). Producción total (tres etapas de 4a) = 33%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,70 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 13H), 7,73 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Preparación de los Compuestos 6a-6c Procedimiento general para la formulación de 1,1-dioxo-3-halo-7-(2'-iridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilatos de difenilmetilo (6a, 6b y 6c) usando oxidación con mCPBA
A una solución de sulfuro (5) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) se añadió mCPBA (2,5 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió una solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL), y salmuera (1 x 25 mL). Después la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y el producto bruto se purificó después por cromatografía en columna ultra-rápida (gel de sílice) usando una mezcla de EtOAc y CH_{2}Cl_{2} en forma de eluyente.
3-cloro-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (6a). Producción = 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 4,04 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 13H), 7,73 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-bromo-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (6b). Producción = 75%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 4,10 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,47-7,3 (m, 13H), 7,73 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-yodo-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (6c). Producción = 78%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 8,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,25 (m, 13H), 7,03 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,38 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 18 Hz, 1H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 160,3, 160,2, 150,4, 150,2, 138,9, 138,6, 137,0, 132,7, 130,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0, 127,5, 127,2, 126,6, 126,4, 125,3, 80,5, 74,1, 64,2. EMAR calculado para C_{26}H_{19}IN_{2}O_{5}S [M+H]^{+} 599,0138, observado 599,0135.
Preparación de los Compuestos 7a-7c Procedimiento general para la desprotección de ésteres de bencidrilo
Una solución de éster de bencidrilo apropiado (0,1 mmol) en anisol seco (3,0 mmol) se enfrió en un baño de hielo-sal y se añadió ácido trifluoroacético (12,0 mmol) lentamente por medio de una jeringa en atmósfera de argón. Después de 20 minutos, los componentes volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (5 mL). La fase de EtOAc se extrajo con NaHCO_{3} acuoso (2 x 0,15 mmol en 4 mL de H_{2}O). Las fases acuosas combinadas se cargaron directamente sobre una columna de cromatografía (polímero muy poroso, gel MCl, CHP20P Mitsubishi Chemical Corp., White Plains NY, aproximadamente de 75 mL a 150 mL de resina) y el producto eluido con el 5% de EtOH en agua desionizada. La producción fue típicamente entre el 60% y el 80%.
Preparación de: 3-cloro-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (7a). Preparado a partir del éster 7a de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 6,28 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,84 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1H).
Preparación de: 3-bromo-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (7b). Preparado a partir del éster 7b de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 6,29 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,6 - 7,57 (m, 1H), 7,85 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Preparación de: 1,1-dioxo-3-yodo-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (7c). Preparado a partir del éster 7c de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 6,29 (d, J = 1Hz, 1H) 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,45 (d, J = 1Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,83 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplos 1-2 (Figura 2)
Preparación de los Compuestos 8a-8b Procedimiento general para acoplamientos de Stille de yoduro 6c con organoestannanos para producir los compuestos 8a-8b
A una solución de 6c (72 mg, 0,12 mmol) en THF anhidro se añadieron el organoestanno apropiado (0,11 mmol, por ejemplo, Bu_{3}Sn-R_{3}) y Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,011 mmol) en una atmósfera de Ar. La mezcla de la reacción se agitó a 65ºC durante 2,5 horas y se controló por ^{1}H RMN. Después de terminar la reacción, se eliminó el solvente a presión reducida y se disolvió el producto en CH_{2}Cl_{2}. Después la solución se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). Se concentró la fase orgánica y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice).
1,1-dioxo-3-metilsulfanil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (8a). Producción: 67%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta = 2,35 (s, 3H), 3,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7,4 - 7,26 (m, 13H), 7,71 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4 Hz, 1H).
1,1-dioxo-3-fenilsulfanil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (8b). Producción: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta = 8,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,71 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,26 (m, 19H), 7,02 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
Preparación de los Compuestos 9a-9b
Los compuestos 9a-9b se prepararon a partir de los compuestos 8a-8b usando el Procedimiento General para la Desprotección de ésteres de bencidrilo descrito anteriormente.
Ejemplo 1
1,1-dioxo-3-metilsulfanil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (9a)
Preparado a partir del éster 8a de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 2,2 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,42 -7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,61 -7,58 (m, 1H), 7,81 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 2
1,1-dioxo-3-fenilsulfanil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (9b)
Preparado a partir del éster 8b de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 6,32 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,46 (s, 1H), 7,6 -7,58 (m, 1H), 7,81 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplos 3 y 4 (Figura 3)
Preparación de los Compuestos 10a-10b Procedimiento general para la oxidación de sulfuro de la posición 3 de los compuestos 8a y 8b para producir los sulfones de la posición 3 correspondientes (10a y 10b)
A una solución de sulfuro (8a ó 8b, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añadió mCPBA (0,4 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se terminó la reacción (controlada por TLC, aproximadamente 8 horas). La reacción se interrumpió después por la adición de una solución saturada de NaHSO_{3}. Las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con una parte adicional de CH_{2}Cl_{2} (1 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHSO_{3} (1 x 20 mL), agua (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). Después la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía ultra-rápida (gel de sílice).
1,1-dioxo-3-metilsulfonil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (10a). Producción: 81%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta = 2,81 (s, 3H), 3,84 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,43 - 7,3 (m, 13H), 7,74 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4 Hz, 1H).
1,1-dioxo-3-fenilsulfonil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (10b). Producción: 75%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta = 3,84 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,44 - 7,19 (m, 17H), 7,75 - 7,71 (m, 2H) 8,61 (d, J = 4 Hz, 1H).
Preparación de los Compuestos 11a y 11b
Los compuestos 11a y 11b se prepararon a partir de los compuestos 10a y 10b usando el Procedimiento General para la Desprotección de ésteres de bencidrilo descrito anteriormente.
Ejemplo 3
1,1-dioxo-3-metilsulfonil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (11a)
Preparado a partir del éster 10a de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 3,2 (s, 3H), 4,53 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,49 -7,40 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,86 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 4
1,1-dioxo-3-fenilsulfonil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato de sodio (11b)
Preparado a partir del éster 10b de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta = 6,33 (s, 1H), 7,40 -7,39 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 6H), 7,71 (m, 1H), 7,83 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 17
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de la Fórmula (I) ("Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos.
(i) Comprimido 1 mg/comprimido
"Compuesto X" 100,0
Lactosa 77,5
Povidona 15,0
Croscarmelosa sódica 12,0
Celulosa microcristalina 92,5
Estearato de magnesio 3,0
\overline{300.0} 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) Comprimido 2 mg/comprimido
"Compuesto X" 20,0
Celulosa microcristalina 410,0
Almidón 50,0
Glicolato sódico de almidón 15,0
Estearato de magnesio 5,0
\overline{500.0} 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) Cápsula mg/cápsula
"Compuesto X" 10,0
Dióxido de silicona coloidal 1,5
Lactosa 465,5
Almidón pregelatinizado 120,0
Estearato de magnesio 3,0
\overline{600.0}
(iv) Inyección 1 (1 mg/ml) mg/ml
"Compuesto X" (forma ácida libre) 1,0
Fosfato de sodio dibásico 12,0
Fosfato de sodio monobásico 0,7
Cloruro sódico 4,5
1,0 N de solución de hidróxido de sodio
(ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s.
Agua para inyección c.s. añadida hasta 1 mL 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(v) Inyección 2 (10 mg/ml) mg/ml
"Compuesto X" (forma ácida libre) 10,0
Fosfato de sodio monobásico 0,3
Fosfato de sodio dibásico 1,1
Polietilenglicol 400 200,0
01 N de solución de hidróxido de sodio
(ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s.
Agua para inyección c.s. añadida hasta 1 mL 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) Aerosol mg/bote
"Compuesto X" 20,0
Ácido oleico 10,0
Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0
Diclorotetrafluoroetano 5.000,0 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) Comprimido 1 mg/comprimido
"Compuesto X" 100,0
Antibiótico \beta-lactama 100,0
Lactosa 77,5
Povidona 15,0
Croscarmelosa sódica 12,0
Celulosa microcristalina 92,5
Estearato de magnesio 3,0
\overline{400.0} 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) Comprimido 2 mg/comprimido
"Compuesto X" 20,0
Antibiótico \beta-lactama 20,0
Celulosa microcristalina 410,0
Almidón 50,0
Glicolato sódico de almidón 15,0
Estearato de magnesio 5,0
\overline{520.0}
(ix) Cápsula mg/cápsula
"Compuesto X" 10,0
Antibiótico \beta-lactama 10,0
Dióxido de silicona coloidal 1,5
Lactosa 465,5
Almidón pregelatinizado 120,0
Estearato de magnesio 3,0
\overline{610.0} 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(x) Inyección 1 mg/ml
"Compuesto X" (forma ácida libre) 1,0
Antibiótico \beta-lactama 2,0
Fosfato de sodio dibásico 12,0
Fosfato de sodio monobásico 0,7
Cloruro sódico 4,5
1,0 N de solución de hidróxido de sodio
(ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s.
Agua para inyección c.s. añadida hasta 1 mL 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(xi) Inyección 2 mg/ml
"Compuesto X" (forma ácida libre) 10,0
Antibiótico \beta-lactama 5,0
Fosfato de sodio monobásico 0,3
Fosfato de sodio dibásico 1,1
Polietilenglicol 400 200,0
01 N de solución de hidróxido de sodio (ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s.
Agua para inyección c.s. añadida hasta 1 mL 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(xii) Aerosol mg/bote
"Compuesto X" 20,0
Antibiótico \beta-lactama 20,0
Ácido oleico 10,0
Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0
Diclorotetrafluoroetano 5.000,0
Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. El "antibiótico \beta-lactama" puede ser cualquier compuesto que posea propiedades antibióticas (por ejemplo, amoxicilina, piperacilina, ampicilina, ceftizoxima, cefotaxima, cefuroxima, cefalexina, cefaclor, cefaloridina o ceftacidima). Aunque en los ejemplos ilustrativos anteriores se muestren las cantidades específicas del "Compuesto X" y "antibiótico \beta-lactama", se entiende que los compuestos se pueden presentar en cualquier relación con tal de que la formulación final posea las propiedades antibióticas deseadas.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
2
en la que:
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilo, heterociclo, halo, ciano, nitro, -COOR_{e'}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, -OC(=O)NR_{f}R_{g}, NR_{f}R_{g}, ó -S(O)_{n}R_{h};
R_{3} es -S(O)_{n}R_{h;}
R_{4} es hidrógeno;
A es tio, sulfinilo, o sulfonilo;
cada n es independientemente 0, 1, ó 2;
cada R_{e} es independientemente hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{10});
cada R_{f} y R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), fenilo, bencilo, fenetilo, alcanoilo (C_{1}-C_{10}), o -C(=O)NR_{f}R_{g} en la que R_{f} y R_{g} forman un anillo que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo -NR_{e}-;
cada R_{h} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{10}), o arilo; y
en la que cualquier alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}), o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) de R_{1} o R_{2} se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxy, ciano, cianato, nitro, mercapto, oxo, arilo, heterociclo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) arilo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) halo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) heterociclo, ariloxi, (heterocicl)oxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -COOR_{e}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g};
en la que heterociclo indica un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico saturado o insaturado con 6-10 elementos que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es H, O, (alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo.
en la que arilo indica un radical fenilo, o un radical bicíclico carbocíclico orto-condensado que tiene de nueve a diez átomos de anillo, en el que al menos un anillo es aromático; y
en la que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -COOR_{e}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es arilo, heterociclo, o -COOR_{e}-
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es 2-piridilo, o -COOR_{e}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es sulfonilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es sulfonilo; R_{1} es 2-piridilo, carboxi o terc-butoxi carbonilo; R_{2} es hidrógeno; y R_{3} es -SPh o -SO_{2}Ph; o una sal farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición de la reivindicación 7, que además comprende un antibiótico de \beta-lactama.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para inhibir una \beta-lactamasa en un mamífero.
10. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para potenciar la actividad de un antibiótico de \beta-lactama en un mamífero.
11. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana resistente a \beta-lactama en un mamífero.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en terapia médica.
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