ES2272811T3 - Uso de peptidos analogos de la timulina (pat) para la fabricacion de medicamentos contra el dolor. - Google Patents
Uso de peptidos analogos de la timulina (pat) para la fabricacion de medicamentos contra el dolor. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de péptidos análogos de la timulina salvo la timulina, inactivos con respecto al sistema inmunitario, que no comportan cinc y que presentan una actividad antidolor, para fabricar un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
Description
Uso de péptidos análogos de la timulina (PAT)
para la fabricación de medicamentos contra el dolor.
La invención se refiere al uso de péptidos
análogos de la timulina para la fabricación de medicamentos contra
el dolor.
La mayoría de los dolores agudos o crónicos son
resultado de una reacción inflamatoria. Los tratamientos
preconizados para disminuir el dolor consisten a menudo en reducir
en primer lugar la reacción inflamatoria.
Actualmente existen dos clases principales de
medicamentos antiinflamatorios:
- -
- los antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
- -
- los corticosteroides.
Los AINE y los corticosteroides presentan el
inconveniente de asociar a su efecto terapéutico beneficioso
(disminución de la inflamación y del dolor) un efecto secundario
molesto.
De hecho, los AINE provocan la formación de
úlceras mientras que los corticosteroides tienen una acción
inmunosupresora.
El medicamento analgésico antiinflamatorio ideal
sería así un medicamento que no presente efecto secundario, ni en
las funciones fisiológicas, ni en el sistema inmunitario.
Además, existe un segundo tipo de dolor que no
tiene como origen la inflamación. Estos dolores neurógenos se
caracterizan, entre otros, por su resistencia a los tratamientos
tradicionales, comprendidos los opiáceos. Se han planteado
diferentes tratamientos como el uso de antiinflamatorios,
antiepilépticos, antidepresivos, fármacos simpatolíticos o
combinaciones de los mismos.
Sin embargo, los dolores neurógenos son muy
variados y, así, muy difícilmente tratables.
De estas consideraciones se concluye que los
medicamentos hoy disponibles para curar el dolor son de número
limitado y demuestran ser a veces ineficaces. Esta ineficacia puede
tener además como resultado una habituación al producto. El
profesional se encuentra entonces obligado a modificar su
prescripción. Para que ésta demuestre ser eficaz, debe poder
disponer de otra clase de medicamentos.
Esto explica la importancia de la investigación
en este campo.
Se han descrito ya péptidos análogos de la
timulina de la presente invención en las patentes y certificado de
adición FR-7.715.963, FR-7.811.870
y EP-0.041.019 como medicamentos para el tratamiento
de enfermedades autoinmunes, la estimulación de células T y la
prevención de rechazo de injertos. Las propiedades de estos
péptidos en el sistema inmunitario demuestran ser dependientes del
cinc. De hecho, el cinc contenido en el péptido le da una
conformación tetraédrica que corresponde a la forma activa de la
molécula. En ausencia de cinc, los péptidos análogos no poseían ya
ninguna actividad. Además, a continuación se demuestra que estas
propiedades, puestas de relieve por ensayos in vitro, no han
tenido ningún efecto en el sistema inmunitario durante ensayos
in vivo. Además, no han provocado efectos secundarios. Estos
péptidos presentan una inocuidad perfecta.
Numerosas publicaciones han demostrado que la
timulina podía, según la dosis inyectada, provocar o reducir una
hiperalgesia (Safieh-Garabedian y col.,
Neuroimmunomodulation, 6:39-44, 1999). Para
una dosis débil (del orden del nanogramo por rata, es decir, 0,2 a
20 \mug/kg), la timulina induce la hiperalgesia, mientras que a
dosis más importantes (del orden del microgramo por rata, es decir,
50-100 \mug/kg), la reduce. El uso de la timulina
era así imposible, dado su efecto en el sistema inmunitario y este
efecto dependiente de la dosis (o bifásico), que provoca el dolor o
lo disminuye.
Los autores de la invención se han interesado
entonces por los péptidos análogos de la timulina inactivos con
respecto al sistema inmunitario. Aunque éstos no hayan presentado
la actividad primera prevista, han verificado su espectro de
actividad y constatado que, contra lo que se esperaba, no
presentaban este efecto ambivalente dependiente de la dosis, que
poseían únicamente una actividad analgesiante, sin ser dependientes
del cinc, y que finalmente, demostraban ser activos in
vivo.
Los trabajos de los autores de la invención les
han llevado así a elaborar, a partir de estos péptidos cuya
inocuidad ha sido ya establecida además, una nueva clase de
medicamentos antidolor que permiten tratar los dolores de origen
inflamatorio y/o los dolores neurógenos.
La presente invención se refiere al uso de
péptidos análogos de la timulina (PAT) inactivos con respecto al
sistema inmunitario que no contienen cinc y que presentan una
actividad antidolor para fabricar un medicamento destinado al
tratamiento del dolor.
Por "péptidos análogos de la timulina
inactivos con respecto al sistema inmunitario" se entiende los
péptidos análogos de la timulina inactivos con respecto a las
respuestas inmunitarias específicas de los linfocitos T. En
particular, estos péptidos no forman complejos con metales como, por
ejemplo, el cinc (Dardenne y col., PNAS,
79:5370-5373, 1982).
El uso de péptidos según la invención presenta
la ventaja de ser eficaz contra el dolor sin inducir efectos
secundarios molestos.
Estos péptidos son además eficaces a dosis de 10
a 100 veces inferiores a las de los analgésicos clásicos; por
ejemplo, en la rata, las dosis usadas son del orden de 1 \mug por
rata (es decir, 5 \mug/kg) frente a 4 \mug/kg para los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos y 200 \mug/kg para los fármacos
antiinflamatorios esteroideos. Se ha constatado igualmente una
actividad para dosis inferiores, del orden de 50 a 200 ng/rata, es
decir, de 0,25 a 1 \mug/kg.
En particular, los péptidos usados según la
invención presentan la secuencia siguiente:
- X-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
en la que X representa Ser,
Lys-Ser,
Ala-Lys-Ser,
Glu-Ala-Lys-Ser,
Gln-Ala-Lys-Ser,
PyroGlu-Ala-Lys-Ser,
así como toda secuencia derivada que comporte 1 ó 2 aminoácidos
modificados, siendo las modificaciones posibles de la naturaleza
siguiente:
- PyroGlu: D-PyroGlu, Glu, Gln
- Gin: Z-Gln, D-Gln, Pro, Cys (S-CONH_{2}), Met(O), Glu, Glu (\gamma-ciano), Glu (\gammaCS-NH_{2}), D-Glu, Asn, NorVal
- Ala: D-Ala, Z-Ala, Ac-Ala
- Lys: Arg, D-Lys, N-\gamma-Z-Lys, Lys(N^{6}-acetil), Orn, Har, 2-amino-hexanoílo, 2,6-diamino-hexinoílo, 2,6-diamino-hexenoílo, Hep, D-Lys(N^{6}-acetil)
- Ser: Ala, (N-metil)Ser, D-Ser, Thr
- Gly: Ala, Ser, D-Ala, D-Leu
- Asn: CianoAla, Thio-Asn, Asp, Gln, Glu, \beta-Ala-NH_{2}, D-Asn, Asn-NH_{2}
La referencia a los "análogos de la
timulina" excluye claramente la timulina, péptido que presenta
la secuencia siguiente:
PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn.
La invención se dirige en particular a proteger
el uso de los péptidos siguientes:
- (1)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (2)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (3)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gin-Gly-Gly-Ser-Gln
- (4)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (5)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (6)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (7)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (8)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (9)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (10)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (11)
- Gln-Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (12)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (13)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (14)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (15)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (16)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (17)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (18)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (19)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (20)
- Glu-Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (21)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (22)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (23)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (24)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (25)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (26)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (27)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (28)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (29)
- Ala-Lys-Ata-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (30)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (31)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (32)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (33)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (34)
- Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (35)
- Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (36)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (37)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (38)
- Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (39)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (40)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (41)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (42)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (43)
- Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (44)
- Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (45)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
Más específicamente, la invención se dirige a
proteger el uso de los péptidos siguientes:
- (19)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (1)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (10)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (28)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (37)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
Estos péptidos se han estudiado en dos modelos
de inflamación y de hiperalgesia en la rata, inducidos bien por
inyecciones intraplantares (localizadas), bien por inyecciones
intraperitoneales (sistémicas) de endotoxinas. El pretratamiento
por estos péptidos lleva a abolir, de manera dependiente de la
dosis, a la vez la hiperalgesia mecánica y la hiperalgesia térmica.
Además, el pretratamiento reduce de forma significativa la
hiperproducción de IL-1\beta,
IL-6, TNF\alpha y NGF debido a una inyección
intraplantar de endotoxina. En el caso de una inyección
intraperitoneal, que tiene como consecuencia un estado comparable
al choque séptico (dolor, fiebre, somnolencia y anorexia), el
pretratamiento previene la hiperalgesia y mantiene el cuerpo a una
temperatura normal.
Finalmente, estos péptidos tienen efectos
analgésicos idénticos o superiores a los de otros fármacos
antiinflamatorios, sin inducir ningún cambio evidente de los
parámetros fisiológicos o conductuales, para todas las dosis
usadas.
Estos péptidos presentan así propiedades
analgésicas y/o antiinflamatorias.
Las propiedades analgésicas de estos péptidos se
extienden igualmente a los dolores neurógenos (o dolores
neuropáticos). Se han usado varios modelos para probar dolores
neurógenos de orígenes diferentes: dos modelos animales de
mononeuropatía y otro modelo de dolor de tipo somático o visceral.
Estos modelos han permitido constatar una reducción significativa
de la alodinia mecánica, y a veces, de la alodinia térmica. Las
manifestaciones neuropáticas se encuentran inhibidas, mientras que
el comportamiento ligado al dolor inducido por la inyección de
sustancias irritantes (capsaicina) se reduce. En todos los casos,
estos péptidos presentan efectos inhibidores tan importantes o más
que los inducidos por los otros tratamientos usados en el caso de
dolores neurógenos.
Teniendo en cuenta sus propiedades, el uso de
estos péptidos se preconiza más en particular en el tratamiento de
migrañas, ciáticas, neuropatías y dolores de origen inflamatorio
agudos o crónicos.
Para una eficacia óptima, las dosis de
administración deben estar comprendidas entre 0,01 y 1 mg/kg,
efectuándose la administración por las vías más variadas,
comprendidas parenteral, transcutánea o nasal.
Otros aspectos y ventajas de la invención se
comprenderán mejor a la vista de los ejemplos siguientes y
refiriéndose a las figuras que representan, respectivamente:
- la figura 1 ilustra la disminución,
dependiente de la dosis de la hiperalgesia inducida por una
inyección de endotoxinas,
- la figura 2 presenta un estudio comparativo de
los efectos antihiperalgésicos de los péptidos según la invención
con esteroides, antiinflamatorios no esteroideos y tripéptidos
analgésicos,
- la figura 3 ilustra los efectos
antiinflamatorios de un pretratamiento con los péptidos según la
invención, por reducción de las concentraciones de citocinas
proinflamatorias y de NGF,
- la figura 4 presenta los efectos del
pretratamiento en el dolor (A y B) y en la fiebre (C) provocados
por la inyección sistémica de endotoxinas simulando el choque
séptico,
- la figura 5 ilustra la inhibición de la
alodinia (dolor anormal provocado por estímulos inofensivos) y de
la hiperpatía (reacción exagerada a una estimulación nociceptiva de
intensidad moderada) en ratas que presentan una mononeuropatía CCI
(por constricción crónica del nervio ciático), pretratadas con los
péptidos según la invención,
- la figura 6 ilustra la inhibición de la
alodinia y la hiperpatía en ratas que presentan una mononeuropatía
SNI (dolor del nervio conservado de una pata desnervada),
pretratadas con los péptidos según la invención,
- la figura 7 presenta un estudio de posología
de los péptidos según la invención, en ratas que presentan los dos
tipos precitados de mononeuropatía,
- la figura 8 presenta un estudio de posología
de los péptidos según la invención, en ratas que presentan una
hiperalgesia inducida por inyección de capsaicina (dolor neurógeno
somático),
- la figura 9 ilustra la atenuación, por los
péptidos según la invención, del dolor visceral inducido por una
inyección intraperitoneal de capsaicina (dolor neurógeno
espasmódico visceral),
- la figura 10 ilustra la comparación de
diferentes fármacos en la neuropatía, y
- la figura 11 presenta los resultados de un
tratamiento cotidiano por PAT.
Los experimentos se han llevado a cabo en ratas
Sprague-Dawley adultas, machos, de 200 a 250 g. Los
animales se han criado en condiciones óptimas de luz y de
temperatura (ciclo de 12 h de luz y de penumbra, 22 \pm 3ºC). El
alimento y el agua se dispensaban ad libitum. Todos los
experimentos se han llevado a cabo con el respeto a las directivas
éticas relativas a las experimentaciones sobre el dolor realizadas
en animales en estado consciente (Zinmermann M., 1983,
Ethical guidelines for investigations of experimental pain in
conscious animals, Pain, 16:109-110) y
han sido aprobadas por el comité de la institución para el cuidado
aplicado a los animales.
Se han efectuado pruebas de dolores térmicos y
mecánicos durante 3 días consecutivos antes de las inyecciones, con
el fin de establecer un estado de referencia.
El umbral de nocicepción mecánica se ha
determinado por la prueba de presión mecánica en la pata (PP),
mientras que el de nocicepción térmica se ha determinado por las
pruebas de la placa calefactora (HP), de inmersión de la pata en
agua caliente (PI) y de flexión de la cola (TF).
La prueba PP se efectúa aplicando una presión
constante de 0,20 g/cm^{2} alternativamente en las patas traseras
izquierda y derecha con un intervalo de 5 minutos entre 2 presiones
consecutivas. La presión se detiene cuando el animal presenta una
reacción típica caracterizada por un vigoroso reflejo de
flexión.
En la prueba HP, los animales se colocan
individualmente en una placa calefactora (52,5ºC \pm 0,3ºC). El
umbral de dolor se mide por el tiempo de latencia transcurrido
entre el momento en que el animal se coloca en la placa calefactora
y el primer signo de dolor, indicado por el hecho de que el animal
se lame la pata o salta.
En la prueba PI, las patas traseras son
remojadas alternativamente en agua destilada a 48ºC y el tiempo de
latencia transcurrido hasta que se registra el primer signo de
retirada de la pata.
En la prueba TF, la cola de cada animal se
sumerge en agua destilada a 50,5ºC. Se registra el tiempo de
latencia puesto por el animal para retirarla. Los resultados se
basan en 3 ensayos consecutivos efectuados con 5 minutos de
intervalo.
La hiperalgesia inflamatoria se ha establecido a
partir de dos modelos animales: uno para una inflamación localizada
y el otro una inflamación sistémica.
En el modelo dicho localizado, las ratas han
recibido una inyección intraplantar de una solución (1,25 \mug en
50 \mul de suero fisiológico al 9%) de endotoxinas
(lipopolisacáridos de la Salmonella typhasa, Sigma) en una de
las patas traseras, lo que provoca a la vez una hiperalgesia
térmica y mecánica, restringida a la pata que ha recibido la
inyección.
En el segundo modelo, las ratas reciben una
inyección intraperitoneal de endotoxinas (25 \mug en 100 \mul
de suero fisiológico).
A continuación son posibles diversos
tratamientos:
Protocolo 1(a): se han tratado diferentes
grupos de ratas (n = 5 en cada grupo) con el péptido análogo (PAT)
Glu-Ala-lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
(sintetizado por Quantum Biotechnologies Inc., Canadá), de la
manera siguiente:
- bien han recibido una inyección
intraperitoneal (25 \mug en 50 \mul de suero fisiológico) de
este péptido,
- o bien se han pretratado con diferentes dosis
de este péptido (1,5 y 25 \mug en 50 \mul de cloruro de sodio)
por inyección intraperitoneal, 30 minutos antes de la inyección de
endotoxinas (ET) (1,25 \mug en 50 \mul de suero fisiológico, en
inyección intraplantar).
Protocolo 1(b): otros experimentos han
tenido como finalidad comparar la eficacia de los péptidos análogos
con la de los esteroides, AINE y los péptidos conocidos por su
antagonismo de la hiperalgesia inducida por
IL-1\beta y las prostaglandinas.
Se ha pretratado un grupo de ratas con
inyecciones intraperitoneales de
Lys-D-Pro-Thr (10
mg/kg) en 100 \mul de suero fisiológico, 30 minutos antes de la
inyección de PAT. Este tripéptido se conoce por su antagonismo de la
hiperalgesia inducida por IL-1\beta
solamente.
En el segundo grupo, las ratas han recibido
inyecciones intraperitoneales del tripéptido
Lys-D-Pro-Val (10
mg/kg) en 100 \mul de solución salina, 30 minutos antes de la
inyección de PAT.
Lys-D-Pro-Val es un
antagonista de la hiperalgesia inducida por
IL-1\beta y PGE_{2}.
Las dosis usadas para estos tripéptidos son las
descritas en el artículo de Safieh-Garabedian
(Safieh-Garabedian B., Kanaan S.A., Haddad J.J.,
Abou Jaoude P., Jabbur S.J., Saade N.E. 1997, Involvement
of interleukin-1\beta, nerve growth factor
and prostaglandin-E2 in endotoxin induced localized
inflammatory hyperalgesia. Brit J. Pharmacol.
121:1619-1626).
Un tercer y un cuarto grupo se han tratado con
dexametasona e indometacina.
El fosfato de dexametasona disuelto en una
solución de sodio al 9\textperthousand se ha inyectado, a la
concentración de 200 \mug/kg, justo antes y 3 horas después de la
inyección de ET.
La indometacina se ha preparado disolviendo
indometacina lactosa en una solución de tampón salino (pH 7,4) y se
ha inyectado, a la concentración de 4 mg/kg, justo antes y 3 horas
después de la inyección de ET.
Todas las pruebas de los experimentos
posteriores se han efectuado 9 horas después de la inyección de ET.
Esto coincide con el pico de hiperalgesia en este modelo. Las
inyecciones de solución salina (50-100 \mul en
intraplantar) no han mostrado alteración significativa del umbral
del dolor.
Protocolo 2(a): Un grupo de ratas ha
recibido una inyección intraperitoneal de ET (50 \mug) mientras
que el otro grupo ha sido pretratado con el péptido análogo a la
timulina (PAT) (25 \mug, inyección intraperitoneal), 30 minutos
antes de la inyección de ET.
A continuación se han efectuado las pruebas TF y
PP 1 hora, 3 horas y 6 horas después de la inyección de ET.
Protocolo 2(b): Se han tratado diferentes
grupos de ratas (n = 5 en cada grupo) de la manera siguiente:
- bien han recibido una inyección
intraperitoneal de 50 \mug de ET,
- o bien han sido pretratados con el péptido PAT
(25 \mug, inyección intraperitoneal), 30 minutos antes de una
inyección de endotoxina.
La temperatura rectal se ha medido a 1 hora, 3
horas y 6 horas.
Un grupo de control ha recibido una inyección
intraperitoneal de péptido PAT (25 \mug disuelto en 100 \mul de
solución salina).
Estos experimentos tienen necesidad de muestras
de tejidos. Los animales se anestesian justo antes de la muerte
(pentiobarbital de sodio, 50 mg/kg) y se toma una muestra de la
piel de las patas traseras bien 1 h (para la determinación del
nivel de TNF\alpha) o bien 4 h (para la determinación de
IL-1\beta, IL-6 y NGF) después de
la inyección de endotoxina.
Las muestras de tejidos se pesan y después se
congelan rápidamente y se almacenan a -70ºC con vistas a proceder a
la evaluación de IL-1\beta,
TNF-\alpha, IL-6 y NGF.
En otra serie de experimentos, se toman muestras
de los tejidos según se describe anteriormente, en diferentes
grupos de ratas, unos pretratados con el PAT, 30 minutos antes de
la inyección de ET, y los otros habiendo sido solamente inyectados
con PAT.
Los tejidos se homogenizan en una solución
tampón de fosfato (PBS, pH = 7,4), que contiene 0,4 M de NaCl, el
0,05% de Tween-20®, el 0,5% de albúmina de suero
bovino (BSA), 0,1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 0,1 mM de
cloruro de bencetonio, 10 mM de EDTA y 20 Kl/ml de aprotinina.
A continuación se centrifuga la mezcla a 1.200 g
durante 60 minutos a 4ºC. Las citocinas y el NGF contenidos en el
sobrenadante se han medido mediante pruebas ELISA.
El NGF se mide con ayuda de un kit inmunológico
(Promega) según las instrucciones recomendadas por el
fabricante.
La medida de las citocinas
IL-1\beta, TNF-\alpha e
IL-6 se ha efectuado según los protocolos descritos
por Safieh-Garabedian
(Safieh-Garabedian B., Dardenne M., Kanaan S.A.,
Atweh S.F., Jabbur S.J., Saadé N.E. 2000. The role of
cytokines and prostaglandin-E2 in thymulin induced
hyperalgesia. Neuropharmacology
39:1653-1661).
Se ha definido un valor de umbral de dolor, para
las diferentes pruebas de la nocicepción, para cada grupo de
animales. Los datos obtenidos para cada fármaco sometido a prueba
se han comparado bien con el testigo establecido antes de la
inyección o bien con dos tipos de testigos: una serie de animales
que han recibido una inyección de ET y otra serie de animales que
han recibido una inyección de solución de cloruro de sodio al
9\textperthousand.
Para la evaluación de los niveles de citocinas y
de NGF, se han comparado los valores obtenidos en animales
inyectados con ET solamente, fármaco solamente o ET más fármaco con
los valores obtenidos en grupos de animales de control inyectados
con una solución de cloruro de sodio al 9%.
La importancia de la desviación típica se ha
establecido mediante ANOVA seguido de una prueba de Bonferroni.
La inyección intraplantar de ET (1,25 \mug en
50 \mul de solución salina) en la pata trasera de ratas ha
conllevado una disminución significativa de los umbrales
nociceptivos medidos 9 h (pico de hiperalgesia) después de la
prueba PP (0,87 \pm 0,09 s frente a 2,06 \pm 0,06 s para la
solución salina de control, P < 0,001) para la hiperalgesia
mecánica y después de las pruebas PI (1,25 \pm 0,04 s frente a
1,97 \pm 0,05 s para la solución salina de control, P <
0,001), HP (6,0 \pm 0,18 frente a 9,24 \pm 0,16 s para la
solución salina de control, P < 0,001) y TF (2,40 \pm 0,06 s
frente a 3,19 \pm 0,08 s para la solución salina de control, P
< 0,001) para la hiperalgesia térmica. El tratamiento por el
péptido PAT (1,5 y 25 \mug) ha reducido de manera dependiente de
la dosis la hiperalgesia provocada por la inyección de ET (fig. 1).
Con la dosis de 25 \mug de PAT, las latencias de
desencadenamiento de las diversas respuestas han sido de 2,05 \pm
0,07 s, 1,94 \pm 0,005 s, 9,12 \pm 0,7 s y 3,22 \pm 0,09 s
para las pruebas PP, PI, HP y TF, respectivamente (p > 0,05 para
todos los valores en comparación con el estado o con los valores
obtenidos con la solución salina). La inyección intraperitoneal de
PAT en solitario (25 \mug en 50 \mul de solución salina) no ha
conllevado modificación significativa de los tiempos de latencia
para las diferentes pruebas de dolor.
Cuando se compara el efecto de PAT en la
hiperalgesia provocada por una inyección intraplantar de ET (1,25
\mug) con los efectos obtenidos con un esteroide, un AINE y los
péptidos
Lys-D-Pro-Val y
Lys-D-Pro-Thr, los
resultados obtenidos demuestran que PAT es un agente analgésico
mucho más eficaz que los péptidos
Lys-D-Pro-Val y
LysD-Pro-Thr (fig. 2). PAT tiene
efectos similares a los de la indometacina y la dexametasona, pero
con concentraciones mucho menores (fig. 2).
La inyección de endotoxinas en la pata trasera
de ratas ha conllevado un aumento significativo (P < 0,001) de
las concentraciones de citocinas proinflamatorias y de NGF en
comparación con ratas a las que se había inyectado la solución
salina, o con las patas de las mismas ratas que no han recibido
ningún producto. Una hora después de la inyección de ET, la
concentración de TNF-\alpha era de 345,0 \pm
61,0 pg/pata frente a 100,0 \pm 8,00 pg/pata después de inyección
de solución salina de control. Tres horas después de inyección de
ET, la concentración de IL-1R era de 2.850,6 \pm
255,4 pg/pata frente a 400,0 \pm 45,0 pg/pata después de
inyección de la solución salina de control, la concentración de
IL-6 era de 2.831,0 \pm 285,0 pg/pata frente a
250,0 \pm 50,0 pg/pata para la solución salina de control y la
concentración de NGF era de 23,0 \pm 1,73 ng/pata frente a 9,11
\pm 1,6 ng/pata para la solución salina de
control.
control.
El tratamiento previo por PAT ha anulado el
aumento de la concentración de TNF-\alpha y ha
reducido de manera significativa las concentraciones de
IL-1\beta (de 2.850,6 \pm 255,4 a 1.686,0 \pm
266,0 pg/pata, P < 0,01), de IL-6 (de 2.831
\pm 285 a 1.158 \pm 197,0 pg/pata, P < 0,001) y de NGF (de
23,0 \pm 1,73 a 16,73 \pm 2,70 ng/pata, P < 0,001) (fig. 3A,
B, C y D). Las inyecciones de PAT (25 \mug) en animales de control
no han conllevado modificación significativa de las concentraciones
de citocinas ni de NGF, como muestra la fig. 3.
Las inyecciones de ET (50 \mug, i.p.) han
conllevado una disminución significativa de los umbrales
nociceptivos una hora después de la prueba PP (1,13 \pm 0,06
frente a 2,03 \pm 0,04 s para los controles, P < 0,001) y
después de la prueba TF (2,27 \pm 0,06 frente a 3,08 \pm 0,04 s
para los controles, P < 0,001). La hiperalgesia permanece
evidente durante seis a nueve horas después de la inyección (fig.
4A y 4B). Un tratamiento previo por inyección intraperitoneal de
PAT (25 \mug) treinta minutos antes de administración sistémica de
ET ha abolido la hiperalgesia mecánica (fig. 4A) y la hiperalgesia
térmica (fig. 4B) producidas por ET.
La endotoxina es un pirógeno conocido y su
inyección ha conllevado un aumento significativo de la temperatura
corporal al cabo de una hora (38,43 \pm 0,028ºC frente a 37,65
\pm 0,16ºC para los controles). A continuación, la temperatura ha
permanecido significativamente elevada seis horas (fig. 4C). Un
tratamiento previo por PAT en inyección intraperitoneal (25 \mug)
ha anulado el procedimiento de elevación de la temperatura corporal
provocado por ET y los valores no han sido significativamente
diferentes de los de los controles (fig. 4C).
Para estos ensayos se han usado ratas macho
Sprague-Dawley adultas (250-300 g).
Durante el período de experimentación, las ratas se han colocado en
condiciones estándar (4 a 5 individuos por jaula, ciclo día/noche
de 12 horas, 22,2ºC), con acceso libre a agua y al alimento. Los
procedimientos quirúrgicos necesarios se han practicado bajo
anestesia profunda con cetamina (Ketalar®, 40-50
mg/kg, inyección intraperitoneal), precedida de una preanestesia con
clorpromazina (8 mg/kg, ídem) y atropina (0,05 mg/kg, ídem).
Este estudio se ha basado en dos protocolos
experimentales para la inducción del dolor de origen neurógeno. El
primer protocolo ha usado dos modelos animales de mononeuropatía.
El segundo protocolo se ha basado en la inyección de capsaicina,
sustancia conocida por activar grupos específicos de fibras
aferentes implicadas en la señalización nociceptiva.
a) Protocolo
I
La mononeuropatía ha sido provocada en grupos de
ratas diferentes (n = 6 ratas en cada grupo) según el modelo CCI
(chronic constriction injury, constricción crónica del nervio,
Bennet G.J. y Xie Y.K., 1988, A peripheral mononeuropathy
in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in
man, Pain, 33:87-107) o según el modelo
SNI (spared nerve injury, nervio conservado de la pata desnervada,
Decosterd I. y Woolf C.J., 2000, Spared nerve injury: an
animal model of persistent peripheral neuropathic pain, Pain,
87:149-158). El nervio ciático se ha expuesto
después de sección de la parte posterior del muslo y por incisión a
través de la piel y la capa de grasa que recubre el hueco poplíteo.
Para el modelo CCI, se han colocado cuatro ligaduras laxas (catgut
cromado 4,0) en el lado proximal de la trifurcación ciática. Para
el modelo SNI, se han aislado el nervio ciático poplíteo externo y
el nervio ciático poplíteo interno, se han ligado estrechamente y se
han seccionado, mientras que el nervio sural que inerva el aspecto
lateral de la pata se ha dejado intacto.
Las ratas se han colocado en compartimentos
individuales de una jaula cuyo suelo estaba hecho de rejilla
metálica, lo que permite alcanzar el cojinete plantar y el aspecto
lateral de la pata con filamentos.
Para la alodinia mecánica, se ha tocado la
superficie plantar de las patas traseras (superficie lateral para
el modelo SNI y superficie plantar mediana para el modelo CCI) con
filamentos de Von Frey (VFF 4,31 y 5,07, Stoelting Co., EE.UU.), lo
que correspondía a fuerzas de 2,041 y 11,749 g (18,5 y 106,7 mN),
respectivamente. Las fuerzas de flexión de estos filamentos
demuestran ser insuficientes para conllevar reflejos de retirada
nociceptivos en los animales normales. Para cada rata se ha
establecido el número de retiradas de pata provocado por 10 ensayos
en cada pata trasera antes (estado basal) y después de la inducción
de la mononeuropatía. En las ratas normales, los filamentos de
calibre bajo (VFF 4,31) y de calibre alto (VFF 5,07) han provocado
en promedio 1,3 \pm 0,2 y 2,7 \pm 0,3 respuestas/10
ensayos
ensayos
Después de inducción de la neuropatía, los dos
filamentos han provocado más de 5 respuestas/10 ensayos.
Se ha usado el procedimiento descrito por Chol y
col. (1994, Behavioral signs of ongoing pain and cold
allodynia in a rat model of neuropathic pain, Pain,
59:369-376) para la evaluación de la alodinia
al frío. Consiste en aplicar algunas gotas (50 \mul
aproximadamente) de una solución de acetona en la pata y de medir
la duración de la reacción de retirada. Los valores elegidos
arbitrariamente para servir de umbral mínimo y máximo son un
semisegundo y 20 segundos, respectivamente.
En la rata normal se ha establecido la duración
(D) de retirada de la pata (RP) en respuesta a un rayo nociceptivo
de calor radiante orientado hacia la superficie plantar. El aumento
de la DRP después de inducción de la mononeuropatía se ha
considerado como una indicación de hiperpatía. Cada rata se ha
sometido a dos pruebas RP por sesión, cada cinco minutos como
mínimo.
Las manifestaciones neuropáticas han sido
máximas de siete a diez días después de inducción de la neuropatía.
Durante este período se han sometido a prueba los efectos de las
inyecciones de PAT, que corresponde al pico de la neuropatía.
b) Protocolo
II
Este protocolo se basaba en las propiedades
establecidas de la capsaicina, que irrita de manera selectiva un
grupo específico de fibras aferentes (denominadas "capsaicin
sensitive primary afferents" o CSPA, fibras aferentes primarias
sensibles a la capsaicina) conocidas por provocar una inflamación
neurógena y por transmitir la información nociceptiva (para una
revisión, ver Szolcsanyi J., 1996, Neurogenic inflammation:
reevaluation of axon reflex theory, En: Geppetti P. y Holzer P.
(eds.), Neurogenic Inflammation, pág. 33-42.
CRC Press, Boca Raton).
Nuestro grupo ha puesto a punto dos
procedimientos: inyección intraplantar (i.pl.) e intraperitoneal
(i.P.) de pequeñas cantidades de capsaicina con el fin de provocar
dolores reversibles somáticos y viscerales, respectivamente.
La inyección de capsaicina (10 \mug en 50
\mul de una solución al 10% de Tween 20 en aceite de oliva) ha
conllevado una hiperalgesia cuyo pico ha tenido lugar de tres a
seis horas después de inyección y que ha desaparecido al cabo de 24
horas. La hiperalgesia mecánica se ha evaluado con ayuda de la
prueba de presión en la pata (PP) que ha consistido en aplicar una
presión constante de 0,2 kg/cm en la parte dorsal de la pata
trasera. El tiempo transcurrido entre la aplicación de la presión y
el reflejo nociceptivo de retirada de la pata se ha considerado
como el tiempo de latencia (o umbral) de nocicepción mecánica. La
hiperalgesia térmica se ha evaluado con ayuda de la prueba de la
placa calefactora (HP) y de la prueba de la inmersión de la pata
(PI).
Las pruebas HP y PI se han realizado como en el
ejemplo 1, teniendo la placa calefactora una temperatura de 52,5
\pm 0,3ºC y el recipiente de agua caliente, de 48 \pm
0,3ºC.
Las pruebas PP y PI se han practicado una
después de otra en las dos patas traseras respetando un intervalo
de cinco minutos entre dos pruebas consecutivas.
Se han llevado las ratas al laboratorio una
semana antes de la inyección con el fin de que se familiaricen con
el entorno y se han practicado las pruebas en las ratas dos o tres
días con el fin de establecer el valor de inicio para cada prueba
antes de todo tratamiento (descripción detallada en Kanaan S.A. y
col., 1996, Endotoxin-induced local
inflamation and hyperalgesia in rats and mice: a new model for
inflammatory pain, Pain, 66:373-379).
Esta prueba consistía en inyectar (i.P.) 20
\mug de capsaicina en 100 \mul de una solución del 10% de Tween
20 en aceite de oliva, a ratas yen observar el comportamiento
provocado por estas inyecciones. Se ha ideado una escala conductual
de 4 niveles según el procedimiento descrito por Giesler GJ y col.,
(1976, Inhibition of visceral pain by electrical
stimulation of the periaqueductal gray matter, Pain
2:43-48).
Los niveles se han definido del modo siguiente:
0 = comportamiento normal; 1 = ligera contracción de los músculos
abdominales; 2 = contracción de un solo lado y luxación del anca
por hundimiento; 3 = contracción importante de los músculos
abdominales y extensión de las dos patas traseras.
Para la evaluación del comportamiento de los
animales, se ha colocado cada rata en una jaula transparente
colocada asimismo encima de un espejo inclinado 45º para una
observación óptima.
Los comportamientos normales y nociceptivos se
han registrado por parte de un observador con ayuda de un polígrafo
y se ha contado el tiempo correspondiente a cada nivel en un
período de 30 minutos en los registros del polígrafo por parte de
otro observador. Ninguno de los dos observadores conocía la
inyección practicada ni los efectos esperados.
El péptido PAT usado es el mismo que en el
ejemplo 1. El PAT se ha disuelto en agua destilada y administrado
en inyección i.P, a una concentración y según una planificación
apropiadas según el tipo de experimento.
La capsaicina
(8-metil-N,
Vanillyl-Nonanamide, Sigma #M1022) se ha disuelto
en una solución al 10% de Tween 20 en aceite de oliva y se ha
administrado en i.p. o en i.pl. a la concentración apropiada.
En el curso de los experimentos realizados en
ratas que sufren neuropatía, se han evaluado la alodinia y la
hiperpatía en cada grupo de animales en referencia al estado basal
establecido antes de inducción de la mononeuropatía. Por ejemplo, se
ha calculado la media del número de retiradas de la pata provocadas
por cada VFF para todas las ratas de cada grupo y se ha determinado
la variación de esta media después de tratamiento por PAT en
intervalos de tiempo dife-
rentes después de la inyección. Se ha seguido el mismo procedimiento para la alodinia al frío y la hiperpatía al calor.
rentes después de la inyección. Se ha seguido el mismo procedimiento para la alodinia al frío y la hiperpatía al calor.
En el curso de los experimentos que implican la
inyección i.pl. de capsaicina, se ha calculado la media de las
medidas efectuadas con ayuda de cada prueba del dolor (PP, HP o PI)
para cada grupo de ratas antes de la inyección de la capsaicina
(estado basal) y en intervalos de tiempo diferentes después de la
inyección (3, 6, 9 y 24 horas). Se ha inyectado el PAT (en i.p.)
treinta minutos antes de la capsaicina y se han medido los tiempos
de latencia de las diferentes pruebas del dolor en los mismos
intervalos de tiempo después de inyección de la capsai-
cina.
cina.
Para la inyección i.P. de capsaicina, se ha
medido el tiempo total que corresponde a cada nivel conductual para
los animales que hayan recibido la capsaicina únicamente o la
capsaicina después del PAT. Se han evaluado la variación de las
manifestaciones neuropáticas o de las pruebas del dolor después de
los tratamientos por ANOVA y después por pruebas post hoc de
Bonferroni. Se han evaluado las variaciones de las puntuaciones de
dolor con o sin tratamiento mediante la prueba T de Student
bilateral tomando como límite de significancia el 5% (P <
0,05).
La inyección de PAT (5 \mug en 100 \mul,
i.P.) a las ratas de dos grupos (n = 6 ratas por grupo) expuestas a
una neuropatía provocada por CCI o SNI ha conllevado una atenuación
significativa de todas las manifestaciones neuropáticas (fig. 5 y
6). Este efecto ha sido máximo dos horas después de inyección para
la alodinia mecánica. Ha sido máximo 75 minutos después de
inyección para la alodinia al frío y la hiperpatía en el modelo CCI
y para todas las manifestaciones neuropáticas en el modelo SNI. Sin
embargo, la alodinia al frío sólo se ha reducido moderadamente por
el PAT en el modelo SNI. Se ha observado la reversibilidad de los
efectos del PAT de tres a cuatro horas después de la inyec-
ción.
ción.
Se han evaluado los efectos de dosis de PAT de 1
y 25 \mug en otros grupos de ratas según los dos modelos. La
figura 7 muestra que la atenuación de las manifestaciones
neuropáticas ha sido máxima con una dosis de 5 \mug/rata.
Un tratamiento cotidiano por PAT (1 \mug en
100 \mul) durante 5 días consecutivos produce una disminución
progresiva de las manifestaciones de la alodinia así como una
potenciación de los efectos de cada inyección. La prueba más
evidente de esta potenciación es la inhibición aumentada de la
alodinia al frío que se modificaba poco con una sola inyección de
PAT (ver Figura 11).
Se han comparado los efectos del tratamiento por
PAT en las manifestaciones de la neuropatía con los observados con
las inyecciones, bien de meloxican (5 mg/kg, i.p.) o bien de
morfina (4 mg/kg, i.p.) a otros dos grupos de ratas (n = 6). El
tratamiento por PAT induce una reducción más importante de la
alodinia táctil y de la hiperalgesia térmica que la observada con
los otros dos fármacos, y a una dosis mucho más débil. La figura 10
ilustra esta comparación. Cada fármaco se inyecta a un grupo
diferente (n = 6) de ratas expuestas a una neuropatía provocada por
SNI. Todas las medidas se han realizado en el pico de actividad de
cada fármaco (45 a 60 min después de la inyección). Los controles
corresponden a las medidas realizadas en las ratas expuestas a una
neuropatía antes de todo trata-
miento.
miento.
La inyección intraplantar de capsaicina (10
\mug en 50 \mul) ha conllevado una disminución significativa de
los tiempos de latencia (hiperalgesia) observados durante
diferentes pruebas de dolor. Esta disminución ha sido máxima al
cabo de tres a seis horas y ha desaparecido 24 horas después de la
inyección (Saadé N.E., Massaad C.A., Ochoa-Chaar
C.L, Atweh S.F., Safieh-Garabedian B., Jabbur S.J.
2000. Possible contribution of neuropeptides and
histamine to the hyperalgesia induced by intraplantar injection of
capsaicin. Eur. J. Neurosci. Abst. (supl 11, Vol. 12:123). Se ha
inyectado a diferentes grupos de ratas (n = 5 ratas en cada grupo)
bien capsaicina o bien PAT (i.P.) y después capsaicina al cabo de
treinta minutos, a dosis de 1,5 ó 25 \mug/rata. El tratamiento
previo por el PAT ha conllevado una atenuación dependiente de la
dosis de la hiperalgesia provocada por la capsaicina (fig. 8). Para
la dosis más elevada, la inyección de PAT ha conllevado una
prevención completa de la hiperalgesia provocada por la capsaicina.
La inyección de una dosis de 25 \mug de PAT no ha conllevado
modificación significativa de los tiempos de latencia observados
durante diferentes pruebas de dolor (fig. 8, controles).
Las ratas (n = 6) que han recibido una inyección
i.P. de capsaicina (20 \mug en 100 \mul) han tenido una
respuesta que corresponde al nivel 0 durante 0,2 \pm 0,3 minutos,
al nivel 1 durante 2,51 \pm 0,45 minutos, al nivel 2 durante 21,5
\pm 0,8 minutos y al nivel 3 durante 11,84 \pm 0,43 minutos
durante un período de observación total de 36 minutos (fig. 9).
En otro grupo de ratas (n = 6), la inyección de
PAT (50 \mug en 200 \mul/rata) antes de la inyección de
capsaicina (20 \mug, i.p.) ha conllevado las puntuaciones de
dolores siguientes: 0,82 \pm 0,18 minutos correspondiente al
nivel 0, 12,89 \pm 2,5 minutos correspondiente al nivel 1, 15,62
\pm 0,9 minutos correspondiente al nivel 2 y 6,67 \pm 0,09
minutos correspondiente al nivel 3. Así, el tratamiento previo por
PAT ha conllevado un desplazamiento significativo hacia la
izquierda de las puntuaciones de nocicepción provocado por la
capsaicina (fig. 9).
- PAT: 0,05 mg
- Agua destilada estéril libre de pirógenos: 1,0
ml.
Esterilización por filtrado, acondicionamiento
en ampolla, frascos o frascos de dosis múltiples.
Las vías de administración posibles son las
inyecciones intraperitoneales, subcutáneas, intracerebrales,
intramusculares e intradérmicas.
Claims (8)
1. Uso de péptidos análogos de la timulina
salvo la timulina, inactivos con respecto al sistema inmunitario,
que no comportan cinc y que presentan una actividad antidolor, para
fabricar un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
2. Uso de los péptidos según la reivindicación
1, caracterizado porque dichos péptidos presentan la
secuencia siguiente:
- X-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
en la que X representa Ser,
Lys-Ser,
Ala-Lys-Ser,
Glu-Ala-Lys-Ser,
Gln-Ala-Lys-Ser,
PyroGlu-Ala-Lys-Ser,
así como toda secuencia derivada que comporta 1 ó 2 aminoácidos
modificados, siendo las modificaciones posibles de la naturaleza
siguiente:
- PyroGlu: D-PyroGlu, Glu, Gln
- Gln: Z-Gln, D-Gln, Pro, Cys (S-CONH_{2}), Met(O), Glu, Glu (\gamma-ciano), Glu(\gammaCS-NH_{2}), D-Glu, Asn, NorVal
- Ala: D-Ala, Z-Ala, Ac-Ala
- Lys: Arg, D-Lys, N-\gamma-Z-Lys, Lys(N^{6}-acetil), Orn, Har, 2-amino-hexanoílo, 2,6-diamino-hexinoílo, 2,6-diamino-hexenoílo, Hep, D-Lys(N^{6}-acetil)
- Ser: Ala, (N-metil)Ser, D-Ser, Thr
- Gly: Ala, Ser, D-Ala, D-Leu
- Asn: CyanoAla, Thio-Asn, Asp, Gln, Glu, \beta-Ala-NH_{2}, D-Asn, Asn-NH_{2} con la exclusión de la secuencia PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn.
3. Uso de los péptidos según las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque los péptidos
son los siguientes:
- (1)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (2)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (3)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (4)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (5)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (6)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (7)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (8)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (9)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (10)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (11)
- Gln-Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (12)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (13)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (14)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (15)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (16)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (17)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (18)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (19)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (20)
- Glu-Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (21)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (22)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (23)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (24)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (25)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (26)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (27)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (28)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (29)
- Ala-Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (30)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (31)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (32)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (33)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (34)
- Ala-Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (35)
- Ala-Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (36)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp
- (37)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (38)
- Lys-Ala-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
- (39)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Gln
- (40)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-\beta-Ala-NH_{2}
- (41)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-D-Asn
- (42)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-NH_{2}
- (43)
- Lys-Ser-Asn-Gly-Gly-Ser-Asn
- (44)
- Lys-Ser-Nva-Gly-Gly-Ser-Asn
- (45)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ala-Asp.
4. Uso de los péptidos según las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los péptidos
son los siguientes:
- (19)
- Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (1)
- PyroGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (10)
- Gln-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (28)
- Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp
- (37)
- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asp.
5. Uso de los péptidos según las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el medicamento
posee propiedades analgésicas y/o antiinflamatorias.
6. Uso de los péptidos según las
reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento del dolor engendrado por
migraña, ciática, neuropatía y/o los dolores inflamatorios agudos o
crónicos.
7. Uso de los péptidos según las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las dosis
administradas están comprendidas entre 1 \mug y 10 mg/kg.
8. Uso de los péptidos según las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el medicamento
se formula de manera que permite una administración por vía
parenteral o nasal.
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