ES2272820T3 - Bifenilmetilo-tiazolidinadionas y analagos y su utilizacion como activador ppar-gamma. - Google Patents
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Abstract
Compuestos caracterizados por responder a la **fórmula**, donde: - R1 representa un radical de las fórmulas (a) o (b) siguientes: teniendo R5 y R6 los significados que se dan a continuación; - R2 y R3, idénticos o diferentes, represen- tan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo, un átomo de halóge- no, un radical -OR7, un radical poliéter, un radical ni- tro o un radical amino que puede estar eventualmente substituido por radicales alquilo de 1 a 6 átomos de car- bono, teniendo R7 el significado que se da a continuación; - X representa las uniones de las estructuras siguientes: -CH2-N(R8)-CO- -N(R8)-CO-N(R9)- -N(R8)-CO-CH2- -N(R8)-CH2-CO- que pueden ser leídas de izquierda a dere- cha o a la inversa y R8 y R9 tienen los significados dados a continuación; - R4 representa: - un radical fenilo, bencilo, fenetilo, tienilo, furilo o piridilo, estando todos estos radicales substituidos por un grupo R10; teniendo R10 los significados dados a continuación; - un radical pirrolilo, pirazinilo, nafti- lo, bifenilo, indolilo, indenilo, benzo- tienilo, benzofurilo, benzotiazolilo o quinolilo, pudiendo estar todos estos ra- dicales mono- o disubstituidos por un gru- po R11 y/o R12.
Description
Bifenilmetilo-tiazolidinadionas
y análogos y su utilización como activador
PPAR-\gamma.
La invención se relaciona, a título de productos
industriales nuevos y útiles, con compuestos
bi-aromáticos activadores de los receptores de tipo
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de
subtipo \gamma (PPAR\gamma). Se relaciona igualmente con su
procedimiento de preparación y con su utilización en composiciones
farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria,
o también en composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPARs ha
sido objeto de numerosos estudios. Se pueden citar a título
indicativo la publicación titulada "Differential Expression of
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes
during The Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier
y col., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp.
1116-1121, donde se da un repertorio de un gran
número de referencias bibliográficas concernientes a los receptores
de tipo PPARs. Se puede también citar de modo indicativo el dossier
titulado "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery",
Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach y Brad R.
Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp.
527-550.
Los receptores PPARs activan la transcripción
uniéndose a elementos de secuencias de ADN, llamados los elementos
de respuesta de los proliferadores de peroxisoma (PPRE), en forma de
un heterodímero con los receptores X de los retinoides (llamados los
RXRs).
Se han identificado y descrito tres subtipos de
PPARs humanos: los PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o
NUC1).
El PPAR\alpha se expresa principalmente en el
hígado, mientras que el PPAR\delta es ubicuo.
El PPAR\gamma es el más estudiado de los tres
subtipos. El conjunto de las referencias sugieren un papel crítico
de los receptores PPAR\gamma en la regulación de la diferenciación
de los adipocitos, donde se expresa intensamente. Juega también un
papel clave en la homeostasis lipídica sistémica.
Se ha descrito especialmente en la solicitud de
patente WO 96/33724 que compuestos selectivos de los PPAR\gamma,
tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son
principios activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y
de la diabetes.
La solicitud de patente WO 01/14349 describe por
su parte derivados substituidos de
benciltiazolidina-2,4-diona como
ligandos de los receptores PPAR.
Además, la Solicitante ha descrito ya en la
solicitud de patente WO 99/34783 la utilización de compuestos
activadores de PPAR\gamma en la preparación de una composición
farmacéutica, estando destinada la composición a tratar los
trastornos cutáneos ligados a una anomalía de la diferenciación de
las células epidérmicas.
Uno de los fines de la presente invención es
proponer nuevos compuestos activadores de los PPAR\gamma que
presentan una mejor actividad biológica que compuestos de la técnica
anterior.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos biaromáticos que responden a la fórmula general
siguiente:
donde:
- R_{1} representa un radical de las fórmulas
(a) o (b) siguientes:
- teniendo R_{5} y R_{6} los significados que se dan a continuación;
- R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un radical arilo, un átomo de halógeno, un
radical -OR_{7}, un radical poliéter, un radical nitro o un
radical amino que puede estar eventualmente substituido por
radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- teniendo R_{7} el significado que se da a continuación;
- X representa las uniones de las estructuras
siguientes:
- -CH_{2}-N(R_{8})-CO-
- -N(R_{8})-CO-N(R_{9})-
- -N(R_{8})-CO-CH_{2}-
- -N(R_{8})-CH_{2}-CO-
- que pueden ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa y
- R_{8} y R_{9} tienen los significados dados a continuación;
- R_{4} representa:
- - un radical fenilo, bencilo, fenetilo, tienilo, furilo o piridilo, estando todos estos radicales substituidos por un grupo R_{10};
- teniendo R_{10} los significados dados a continuación;
- - un radical pirrolilo, pirazinilo, naftilo, bifenilo, indolilo, indenilo, benzotienilo, benzofurilo, benzotiazolilo o quinolilo, pudiendo estar todos estos radicales mono- o disubstituidos por un grupo R_{11} y/o R_{12},
- teniendo R_{11} y R_{12} los significados dados a continuación;
- -
- un radical -(CH_{2})_{n}-(CO)_{q}R_{13},
- teniendo n, q y R_{13} los significados dados a continuación;
- -
- un radical adamantilo, difenilmetilo, difeniletilo, difenilpropilo, difenilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, 2-bencimidazoliletilo, ciclohexilmetilo, fenoxifenilo, 9H-fluorenilo, benciloxifenilo, 4-heptiloxifenilo o 4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilo,
- -
- un radical -(CH_{2})_{n}-O-R_{13},
- teniendo n y R_{13} los significados dados a continuación;
- R_{5} representa un radical hidroxi o un
radical alcoxi de 1 a 9 átomos de carbono;
- R_{6} representa un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un radical OR_{14} o un radical SR_{14},
- teniendo R_{14} los significados dados a continuación;
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo o un
radical aralquilo;
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R_{10} representa: un radical
-S(O)_{m}R_{15}
- \quad
- un radical -(CH_{2})_{p}-COR_{16}
- \quad
- un radical -O-R_{17}
- teniendo m, p, R_{15}, R_{16} y R_{17} los significados dados a continuación;
- R_{11} y R_{12} representan un átomo de
halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un radical alcoxi de 1 a 9 átomos de carbono, un radical
poliéter, una función nitro, un radical hidroxilo eventualmente
protegido por un grupo acetilo, benzoílo, una función amino
eventualmente substituida por al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono o por un radical -CONH-R_{24}, o
protegida por un grupo acetilo o benzoílo, un radical
-S(O)_{m}-R_{15}, un radical
(CH_{2})_{p}-COR_{16} o un radical
-OR_{17},
- teniendo m, p, R_{15}, R_{16}, R_{17} y R_{24} los significados dados a continuación;
- n puede tomar valores de 1 a 9;
- q puede tomar valores de 0 ó 1;
- R_{13} representa un radical -OR_{18}, un
radical -N(R_{19})(R_{20}), un radical arilo, un radical
aralquilo o un radical heteroarilo,
- teniendo R_{18}, R_{19} y R_{20} los significados dados a continuación;
- m puede tomar valores de 0, 1 ó 2;
- p puede tomar valores de 0, 1 ó 2;
- R_{14} representa un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical CF_{3}, un radical arilo o un
radical aralquilo;
- R_{15} representa un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical arilo o un radical aralquilo;
- R_{16} representa un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical -OR_{21}, un radical
-N(R_{22})(R_{23}), un radical arilo o un radical
aralquilo,
- teniendo R_{21}, R_{22} y R_{23} los significados dados a continuación;
- R_{17} representa un radical arilo o un
radical aralquilo;
- R_{18} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{19} y R_{20}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono o, tomados conjuntamente, pueden formar un
heterociclo;
- R_{21} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{22} y R_{23}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono o, tomados conjuntamente, pueden formar un
heterociclo;
- R_{24} representa un radical fenilo,
difenilmetilo, difenilpropilo, difenilbutilo, bifenililo,
fenoxifenilo, 9H-fluorenilo,
4-benciloxifenilo, 4-heptiloxifenilo
o
4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilo).
La presente invención se relaciona también con
las sales de los compuestos de fórmula (I) cuando R_{1} contiene
una función ácido carboxílico, así como con los isómeros ópticos y
geométricos de dichos compuestos de fórmula (I).
Cuando los compuestos según la invención se
presentan en forma de una sal, se trata preferiblemente de una sal
de un metal alcalino o alcalinotérreo, o también de una sal de zinc
o de sales de una amina orgánica.
Según la presente invención:
Por radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
se entienden preferiblemente los radicales metilo, etilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo y hexilo.
\newpage
Por radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono,
se entienden preferiblemente los radicales metilo, etilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo, hexilo, octilo,
decilo y dodecilo.
Por radical poliéter, se entiende
preferiblemente un radical de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido
por al menos un átomo de oxígeno, tal como los radicales
metoximetoxi, etoximetoxi y metoxietoximetoxi.
Por átomo de halógeno, se entiende
preferiblemente un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
Por radical alcoxi de 1 a 9 átomos de carbono,
se entienden preferiblemente los radicales metoxi, etoxi,
isopropiloxi, terc-butoxi y hexiloxi.
Por radical arilo, se entiende preferiblemente
un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar
mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3},
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi de
1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un
radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster alquílico, un
ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por
un grupo acetilo o benzoílo o una función amino eventualmente
protegida por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente
substituida por al menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
Por radical aralquilo, se entiende
preferiblemente un radical bencilo o fenetilo que puede estar mono-
o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3} , un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un
radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o
benzoílo o una función amino eventualmente protegida por un grupo
acetilo o benzoílo o eventualmente substituida por al menos un
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
Por radical heteroarilo, se entiende
preferiblemente un radical arilo interrumpido por uno o varios
heteroátomos, tal como el radical piridilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, bencimidazol, indolilo o
benzofurano, eventualmente substituido por al menos un halógeno, un
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter,
un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster alquílico, un
ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo
acetilo o benzoílo o una función amino eventualmente protegida por
un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituida por al menos
un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
Por heterociclo, se entiende preferiblemente un
radical morfolino, piperidino, piperazino,
2-oxopiperidin-1-ilo
y
2-oxopirrolidin-1-ilo,
substituidos eventualmente por al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo,
una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical
benzoílo, un grupo éster alquílico, un ácido carboxílico, un
hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o
una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituida por al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
Entre los compuestos que responden a la fórmula
general (I) anterior, se pueden citar los siguientes, solos o en
mezcla:
1-
7-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}heptanoato
de metilo.
2-
9-{[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil]nonanoato
de metilo.
3-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metiltereftalamato
de metilo.
4-
3-Ciclopentil-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilpropionamida.
5-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-1-carboxamida.
6-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
7-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenoxiacetamida.
8-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
9-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metiladamantano-1-carboxamida.
10-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida.
11-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida.
12-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-6-oxo-6-fenilhexanamida.
13-
4-Dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-1-carboxamida.
14-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-4-metanosulfonil-N-metilbenzamida.
15-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-(1-fenilmetanoil)benzamida.
16-
6-(2-Metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
17-
6-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
18-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanilbenzamida.
19- Ácido
(S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-ilmetanoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-etoxipropiónico.
20- Ácido
(S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil(6-oxo-6-fenilhexanoil)amino]metil}bifenil-4-il)propiónico.
21-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-naftalen-2-ilurea.
22-
3-(4-Dimetilaminofenil)-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metilurea.
23- Ácido
(S)-2-etoxi-3-{3'-[(}1-[6-(2-metoxietoximetoxi)naftalen-2-il]metanoil}metilamino)metil]bifenil-4-il}-propiónico.
24-
6-(Metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
25-
6-(Metoxicarbonil)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
26-
6-(Propiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
27-
6-(Hexiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
28-
6-(Noniloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
29-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propilbifenil-2-carboxamida.
30-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-fenoxibenzamida.
31-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenilheptanamida.
32- Ácido
(6-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}naftalen-2-iloxi)acético.
33- Éster metílico del ácido
(6-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}naftalen-2-iloxi)acético.
34-
6-Metoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
35-
6-Acetoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
36-
6-Amino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
37-
6-Acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
38-
1-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
39-
1-Metoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
40-
6-Bromo-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
41- Ácido
6-carboxílico-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
42- Éster metílico del ácido
6-carboxílico-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
43-
6-(3-Fenilureido)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
44-
3-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
45-
3-Metoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
46-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-hidroxibifenil-4-carboxamida.
47-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-metoxibifenil-4-carboxamida.
48-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propiloxibifenil-4-carboxamida.
49-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-hexiloxibifenil-4-carboxamida.
50-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-acetoxibifenil-4-carboxamida.
51- Ácido
(4'-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}bifenil-4-iloxi)acético.
52- Éster metílico del ácido
(4'-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}bifenil-4-iloxi)acético.
53-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-metoximetoxibifenil-4-carboxamida.
54-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-noniloxibifenil-4-carboxamida.
55-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carboxamida.
56-
3-Bifenil-4-il-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metilurea.
57-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(9H-fluoren-2-il)-1-metilurea.
58-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(9H-fluoren-9-il)-1-metilurea.
59-
3-Benzhidril-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metilurea.
60-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-(3-fenoxifenil)urea.
61-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(4-heptiloxifenil)-1-metilurea.
62-
3-(4-Benciloxifenil)-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metilurea.
63-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)fenil]urea.
64-
4'-(2-Metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida.
65-
4'-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida.
66-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(4-hexiloxifenil)-1-metilurea.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) más particularmente preferidos son aquéllos para los
cuales:
- R_{1} representa el radical de fórmula (a) o
el radical de fórmula (b), donde R_{5} representa un radical
hidroxilo y R_{6} representa el radical OR_{14}, y/o
- X representa la unión de estructura
-CH_{2}-N(R_{8})-CO- o
-N(R_{8}-CO-N(R_{9})-
leída de izquierda a derecha o a la inversa.
La presente invención tiene también por objeto
los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I),
en particular según los esquemas de reacción dados en las figuras 1
y 2.
En la figura 1, los derivados de fórmula (Ia) y
(Ib) pueden ser obtenidos, respectivamente, a partir de los
derivados (2) y (4) por acilación de la función amina con una forma
activada de un ácido carboxílico, por ejemplo un cloruro de ácido
(Cl-CO-R_{4}), en presencia de una
amina terciaria (por ejemplo, trietilamina o piridina) en un
solvente anhidro, preferiblemente el THF. Los derivados (2) y (4)
pueden ser obtenidos, respectivamente, a partir de los compuestos
(1) y (3) por desprotección de la función amina en presencia de
anhídrido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en un solvente tal
como THF o diclorometano.
\newpage
Los derivados de fórmula (Ic) pueden ser
obtenidos (Figura 1) a partir de los derivados (4) por reacción con
un isocianato de fórmula O=C=N-R_{4} en un
solvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como
trietilamina.
Los derivados de fórmula (Id) pueden ser
obtenidos (Figura 1) a partir de los derivados (4) por reacción con
una alfa-bromocetona
(Br-CH_{2}-CO-R_{4})
en un solvente tal como acetona o metiletilcetona y en presencia de
una base tal como carbonato de potasio.
Los derivados (1a) y (3a) pueden ser obtenidos
(Figura 2) a partir de los compuestos (10) bien sea por
hidrogenación en presencia de palacio sobre carbón o de níquel Raney
en un solvente tal como acetato de etilo, dioxano, DMF o alcohol
etílico, bien sea por reducción en presencia de borohidruro de litio
y de piridina en THF. Los compuestos (10) pueden ser obtenidos a
partir de los compuestos (8) por reacción con
2,4-tiazolidinadiona (9) en presencia de acetato de
piperidina en un solvente alcohólico, tal como etanol, o en tolueno.
Los compuestos (8) pueden ser obtenidos a partir de los derivados
halogenados (6), preferiblemente yodados o bromados, por una
reacción de copulación de tipo Suzuki con un ácido borónico (7).
Esta reacción es efectuada en presencia de un catalizador de
paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio,
según las condiciones descritas por N. Miyaura y col., Synthetic
Communications (1981), 11(7), 513-519. Los
derivados borónicos (7) pueden ser obtenidos a partir de los
derivados halogenados correspondientes (preferiblemente yodados o
bromados) primeramente por protección de la función aldehído en
forma de acetal y transformación después en litiano, reacción con
borato de trimetilo o de triisopropilo e hidrólisis en medio ácido
(ácido clorhídrico).
Los derivados halogenados (6) son obtenidos a
partir de las aminas primarias correspondientes. Estas últimas son
protegidas por copulación con carbonato de
di-terc-butilo en un solvente como
el diclorometano. El carbamato resultante es alquilado por
utilización de una base, tal como hidruro de sodio, y de un haluro
de alquilo para dar el derivado (6).
Los derivados (1b) y (3b) pueden ser obtenidos
(Figura 2) a partir de los derivados (8) por una serie de reacciones
según las condiciones descritas por B. Hulin y col., J. Med. Chem.
(1996), 39, 3897-3907.
Cuando R_{1} lleva una función ácida, los
compuestos son preparados protegiendo R_{1} mediante un grupo
protector de tipo alquilo, alílico, bencílico o
terc-butílico.
Se puede efectuar el paso a la forma libre:
- en el caso de un grupo protector alquilo, por
medio de soda o de hidróxido de litio en un solvente alcohólico, tal
como metanol o THF;
- en el caso de un grupo protector alílico, por
medio de un catalizador tal como ciertos complejos de metales de
transición en presencia de una amina secundaria tal como la
morfolina;
- en el caso de un grupo protector bencílico,
por desbencilación en presencia de hidrógeno por medio de un
catalizador tal como paladio sobre carbón;
- en el caso de un grupo protector de tipo
terc-butílico por medio de yoduro de
trimetilsilano.
Los compuestos según la invención presentan
propiedades de activación de los receptores de tipo
PPAR\gamma.
Por activador de los receptores de tipo
PPAR\gamma, se entiende según la invención cualquier compuesto que
presente un porcentaje de activación de los receptores PPAR\gamma
de al menos un 20% a una concentración de 1 \muM en una prueba de
transactivación tal como se describe en el ejemplo 35.
Los compuestos preferidos de la presente
invención presentan un porcentaje de activación de los receptores
PPAR\gamma superior o igual al 40% y ventajosamente superior o
igual al 70%.
Preferiblemente, el activador de los receptores
de tipo PPAR\gamma es específico, es decir, que presenta una razón
del porcentaje de activación de los receptores PPAR\gamma con
respecto al porcentaje de activación de los receptores PPAR\alpha
(calculado con respecto a un compuesto de referencia, el Wy 14643,
que activa los PPAR\alpha en un 100%) superior o igual a 3.
Preferiblemente, esta razón es superior o igual a 5 y más
ventajosamente superior o igual a 10.
La afinidad de los derivados PPARs por el
receptor PPAR\gamma humano ha sido también determinada en una
prueba de unión tal como se describe en el ejemplo 36. Por ligando
de los receptores PPAR\gamma, se entiende cualquier compuesto
según la invención que presente un valor de Kd inferior a 10.000 nM.
Preferiblemente, los compuestos según la invención presentan un
valor de Kd inferior a 1.000 nM y ventajosamente inferior a 100
nM.
La presente invención tiene también por objeto
los compuestos de fórmula (I) tales como los descritos anteriormente
a modo de medicamento.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los compuestos según la invención son
particularmente convenientes en los campos de tratamiento
siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la
diferenciación y con la proliferación celular, especialmente para
tratar los acnés vulgares, de comedones, polimorfos y rosáceos, los
acnés noduloquísticos y conglobados, los acnés seniles y los acnés
secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o
profesional;
2) para tratar otros tipos de alteraciones de la
queratinización, especialmente las ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias
palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el
liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración
de la proliferación celular, y especialmente todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo
psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el eczema o la
atopia respiratoria o también la hipertrofia gingival;
4) para tratar todas las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de
origen vírico, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas
y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o
floridas, el linfoma T y las proliferaciones que pueden ser
inducidas por los ultravioletas, especialmente en el caso de los
epiteliomas baso- y espinocelulares, así como cualquier lesión
precancerosa cutánea, tal como los queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos
tales como las dermatosis inmunes, tales como el lupus eritematoso,
las enfermedades inmunes bullosas y las enfermedades del colágeno,
tales como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de afecciones
dermatológicas o generales con componente inmunológico;
7) en el tratamiento de trastornos cutáneos
debidos a una exposición a las radiaciones U.V., así como para
reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea
fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las
queratosis actínicas, o cualquier patología asociada al
envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis;
8) para luchar contra las alteraciones de la
función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
9) para prevenir o tratar las alteraciones de la
cicatrización o para prevenir o reparar las equimosis;
10) en el tratamiento de los trastornos de la
pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitíligo;
11) en el tratamiento de las afecciones del
metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la
hiperlipidemia o la diabetes no
insulino-dependiente;
12) en el tratamiento de afecciones
inflamatorias tales como la artritis;
13) en el tratamiento o la prevención de los
estados cancerosos o precancerosos;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diferentes orígenes, especialmente la alopecia debida a
la quimioterapia o a las radiaciones;
15) en el tratamiento de las alteraciones del
sistema inmunitario, tales como el asma, la diabetes azucarada de
tipo I, la esclerosis en placa u otras disfunciones selectivas del
sistema inmunitario, y
16) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la
hipertensión.
La presente invención tiene también por objeto
una composición farmacéutica que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal
como se ha definido anteriormente.
La presente invención tiene también por objeto
la utilización de los compuestos de fórmula (I) para fabricar una
composición destinada al tratamiento de las afecciones antes
mencionadas, en particular para regular y/o restaurar el metabolismo
de los lípidos cutáneos.
La administración de la composición según la
invención puede ser efectuada por vía enteral, parenteral, tópica u
ocular. Preferiblemente, la composición farmacéutica está
acondicionada en una forma conveniente para una aplicación por vía
tópica.
Por vía enteral, la composición puede
presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas, de grageas, de
jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de granulados,
de emulsiones, de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de
vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación
controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en
forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para
inyección.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Los compuestos según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal en 1 a 3 tomas.
Los compuestos son utilizados por vía sistémica
a una concentración generalmente comprendida entre el 0,001% y el
10% en peso, preferiblemente entre el 0,01% y el 1% en peso, con
respecto al peso de la composición.
Por vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente destinada al tratamiento
de la piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de
ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones
embebidos, de soluciones, de geles, de sprays, de lociones o de
suspensiones. Puede también presentarse en forma de suspensiones de
microesferas o de nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas
o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación
controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse en
forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión.
Los compuestos son utilizados por vía tópica a
una concentración generalmente comprendida entre el 0,001% y el 10%
en peso, preferiblemente entre el 0,01% y el 1% en peso, con
respecto al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan también una aplicación en el campo cosmético y más
particularmente para regular y/o restaurar el metabolismo de los
lípidos cutáneos, especialmente para prevenir y/o tratar los signos
cutáneos del envejecimiento y/o de la piel seca.
La invención tiene, pues, igualmente por objeto
una composición que contiene, en un medio cosméticamente aceptable,
al menos uno de los compuestos de fórmula (I).
La invención tiene también por objeto la
utilización cosmética de los compuestos de fórmula (I) para la
higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención que
contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos
o una de sus sales puede presentarse especialmente en forma de
crema, de leche, de loción, de gel, de suspensiones de microesferas
o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de jabón o de
champú.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
la composición cosmética está preferiblemente comprendida entre el
0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la
composición.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas
tales como las descritas anteriormente pueden además contener
aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos en lo que
concierne a las composiciones farmacéuticas, o combinaciones de
estos aditivos, y especialmente:
- agentes humectantes;
- agentes mejoradores del sabor;
- agentes conservadores, tales como ésteres del
ácido parahidroxibenzoico;
- agentes estabilizantes;
- agentes reguladores de la humedad;
- agentes reguladores del pH;
- agentes modificadores de la presión
osmótica;
- agentes emulsores;
- filtros UV-A y
UV-B;
- antioxidantes, tales como
\alpha-tocoferol, butilhidroxianisol o
butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa, ubiquinol o ciertos
quelantes de metales;
- agentes despigmentantes, tales como la
hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido
cójico;
- emolientes;
- agentes hidratantes, como el glicerol, el PEG
400, la tiamorfolinona y sus derivados o la urea;
- agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales
como la S-carboximetilcisteína, la
S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados o el
peróxido de benzoílo;
- antibióticos, como la eritromicina y sus
ésteres, la neomicina, la clindamicina y sus ésteres y las
tetraciclinas;
- agentes antifúngicos, tales como el
ketoconazol o las
polimetilen-4,5-isotiazolidonas-3;
- agentes que favorecen el rebrote del cabello,
como el Minoxidil
(2,4-diamino-6-piperidinopirimidina-3-óxido)
y sus derivados, el Diazóxido
(7-cloro-3-metil-1,2,4-benzo-tiadiazina-1,1-dióxido)
y la Fenitoína
(5,4-difenilimida-zolidina-2,4-diona);
- agentes antiinflamatorios no esteroideos;
- carotenoides y especialmente el
\beta-caroteno;
- agentes antipsoriásicos, tales como la
antralina y sus derivados;
- ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-triinoico, sus ésteres
y amidas;
- retinoides, es decir, ligandos de los
receptores RAR o RXR, naturales o sintéticos;
- corticosteroides o estrógenos;
- \alpha-hidroxiácidos y
\alpha-cetoácidos o sus derivados, tales como los
ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico,
glicérico y ascórbico, así como sus sales, amidas o ésteres, o
\beta-hidroxiácidos o sus derivados, tales como el
ácido salicílico, así como sus sales, amidas o ésteres;
- bloqueantes de canales iónicos, tales como los
canales del potasio;
- o también, más particularmente para las
composiciones farmacéuticas, en asociación con medicamentos
conocidos por interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo, la
ciclosporina, el FK 506, los glucocorticoides, los anticuerpos
monoclonales, las citokinas o los factores de crecimiento...).
Bien entendido, el experto en la técnica verá de
seleccionar el o los eventuales compuestos que se han de añadir a
estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas
intrínsecamente ligadas a la presente invención no resulten, o no lo
sean substancialmente, alteradas por la adición contemplada.
Se van a dar ahora, a título ilustrativo y sin
carácter limitativo alguno, varios ejemplos de obtención de
compuestos activos de fórmula (I) según la invención, resultados de
actividad biológica, así como diversas formulaciones concretas a
base de tales compuestos.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 40,7 g (183 mmoles) de clorhidrato de
3-bromobencilamina, 26 ml de trietilamina (183
mmoles) y 450 ml de diclorometano. Se añaden por pequeñas cantidades
a temperatura ambiente 40 g (183 mmoles) de dicarbonato de
di-terc-butilo y se agita durante
una noche. Se vierte el medio de reacción en agua helada, se extrae
con diclorometano, se decanta la fase orgánica, se seca sobre
sulfato de magnesio y se evapora. Se recogen 46 g (88%) del producto
esperado.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 128 g (447 mmoles) de
(3-bromobencil)carbamato de
terc-butilo y 800 ml de DMF. Se añaden por pequeñas
cantidades 19 g (475 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) y
se agita hasta cesar el desprendimiento gaseoso. Se añaden entonces
29,3 ml (470 mmoles) de yoduro de metilo y se agita durante una
noche. Se vierte el medio de reacción en agua helada, se extrae con
acetato de etilo, se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato
de magnesio y se evapora. Se recogen 152,5 g (92%) del producto
esperado.
En un tres cuellos y bajo argón, se introducen
61,5 g (205 mmoles) de
(3-bromobencil)-N-metilcarbamato de
terc-butilo, 40 g (260 mmoles) de ácido
4-formilbencenoborónico y 800 ml de tolueno. Se
añaden gota a gota 205 ml de una solución acuosa de carbonato de
potasio (2M), se desgasifica el medio de reacción con argón y se
añaden 7 g de cloruro de tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) y se
calienta a 90ºC durante 24 horas. Se vierte el medio de reacción en
agua, se extrae con diclorometano, se decanta la fase orgánica, se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el residuo
obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de heptano y acetato de etilo (70-30).
Después de la evaporación de los solventes, se recogen 38 g (57%)
del producto esperado.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 75,4 g (232 mmoles) de
(4'-formilbifenil-3-ilmetil)metilcarbamato
de terc-butilo, 32,5 g (278 mmoles) de
2,4-tiazolidinadiona, 7,3 g (50 mmoles) de acetato
de piperidina y 1 l de tolueno. Se calienta a reflujo durante cinco
horas y se separa el agua formada con ayuda de un
Dean-Stark. Se enfría el medio de reacción y se
filtra el precipitado formado. Se recogen 84 g (86%) del producto
esperado.
En un tres cuellos, se introducen 30 g (70,7
mmoles) de
[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamato
de terc-butilo en 500 ml de dioxano. Se desgasifica el medio
de reacción, se añaden 30 g de paladio sobre carbón (10%) e
hidrógeno bajo presión de 3 bares a 60ºC. Se filtra el medio de
reacción, se evapora y se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de
diclorometano y metanol (99-1). Se recogen, tras la
evaporación de los solventes, 18 g (60%) del producto esperado.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 18 g (42 mmoles) de
[4'-(2,4-dioxotiazoli-din-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamato
de terc-butilo en 250 ml de diclorometano y se añaden 16 ml
(208 mmoles) de ácido trifluoroacético. Se agita a temperatura
ambiente durante una noche y se hidroliza el medio de reacción con
una solución saturada de carbonato de potasio. Se extrae con
diclorometano, se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se tritura el residuo
obtenido en acetato de etilo y se obtienen 14,4 g (78%) del producto
esperado.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 600 mg (1,36 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona,
10 ml de THF y 600 \mul (4,3 mmoles) de trietilamina. Se añaden
gota a gota 220 \mul (1,55 mmoles) de
8-cloro-8-oxooctanoato
de metilo y se agita durante una hora. Se vierte el medio de
reacción en agua, se extrae con diclorometano, se decanta la fase
orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en
columna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano y acetato
de etilo (80-20). Tras la evaporación de los
solventes, se recogen 350 mg (50%) de
7-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}heptanoato
de metilo en forma de
aceite.
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,88-1,40 (m, 4H), 1,62-1,70 (m,
4H), 2,31 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,3 Hz, 2H),
2,96-2,99 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,66
(s, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,60-4,66 (m, 2H),
7,23-7,55 (m, 8H), 9,15 (m, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 600 mg (1,36 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 340 \mul (1,52 mmoles) de
10-cloro-10-oxodecanoato
de metilo, se obtienen, tras purificación por cromatografía en
columna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano y acetato
de etilo (80/20), 500 mg (70%) de
9-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}nonanoato
de metilo en forma de aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,26-1,32 (m, 8H), 1,59-1,65 (m,
4H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,95-2,99
(m, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,54 (m, 1H),
4,60-4,65 (m, 2H), 7,19-7,54 (m,
8H), 9,75 (m, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 600 mg (1,36 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 310 mg (1,54 mmoles) de
4-clorocarbonilbenzoato de metilo, se obtienen, tras
purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de diclorometano y acetato de etilo (90/10), 370 mg (60%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metiltereftalamato
de metilo en forma de un sólido blanco de punto de fusión 186ºC.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,13 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 200 mg (1,30 mmoles) de cloruro de
3-ciclopentilpropionilo, se obtienen, tras
purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de diclorometano y metanol (99/1), 170 mg (25%) de
3-ciclopentil-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilpropionamida
en forma de sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,10-1,14 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H),
1,50-1,79 (m, 6H), 2,42 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,97 (m,
3H), 3,15 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,52 (m, 1H),
4,61-4,66 (m, 2H), 7,20-7,55 (m,
8H), 9,48 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 1 g (2,3 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 380 \mul (2,5 mmoles) de cloruro de
1-naftoílo, se obtienen, tras purificación por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano
y acetato de etilo (80/20), 460 mg (41%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco de punto de fusión 120ºC.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 1 g (2,3 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 480 mg (2,5 mmoles) de cloruro de
2-naftoílo, se obtienen, tras purificación por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano
y acetato de etilo (70/30), 400 mg (40%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida
en forma de un sólido de punto de fusión 218ºC.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 210 \mul (1,52 mmoles) de cloruro de
fenoxiacetilo, se obtienen, tras purificación por cromatografía en
columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de
etilo (60/40), 640 mg (91%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenoxiacetamida
en forma de un sólido blanco de punto de fusión 140ºC.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 500 mg (4 mmoles) de ácido
1-metil-2-pirrolcarboxílico
en 5 ml de diclorometano. Se añaden gota a gota 790 \mul (4
mmoles) de diciclohexilamina y, 30 minutos más tarde, 290 \mul (4
mmoles) de cloruro de tionilo. Se agita el medio de reacción durante
1 hora a temperatura ambiente y se calienta después durante 2 horas
a 50ºC. Se diluye entonces con éter y se filtra el precipitado. Se
evapora el filtrado y se obtiene un aceite marrón.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 220 mg (1,53 mmoles) de cloruro del
ácido
1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60/40),
316 mg (47%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
en forma de un sólido blanco de punto de fusión 184ºC.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 310 mg (1,56 mmoles) de cloruro del
ácido adamantano-1-carboxílico, se
obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de sílice
eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30), 390 mg
de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilada-mantano-1-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 77ºC.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 330 mg (1,52 mmoles) de cloruro del
ácido 4-bifenilcarboxílico, se obtienen, tras
trituración en éter, 681 mg (88%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 204ºC.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 300 mg (1,52 mmoles) de cloruro del
ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
se obtienen, tras trituración en diclorometano, 509 mg (68%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 187ºC.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 320 mg (1,55 mmoles) de ácido
5-benzoilpentanoico en 5 ml de diclorometano. Se
añaden 230 mg (1,7 mmoles) de hidrato
1-hidroxibenzotriazol, 230 \mul (1,7 mmoles) de
trietilamina y 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f). Luego, a 0ºC, se añaden 320 mg (1,7 mmoles)
de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Se agita el medio durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluye
con diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano
y acetato de etilo (50/50). Se obtienen 590 mg (75%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-6-oxo-6-fenilhexanamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 48ºC.
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 330 mg (1,53 mmoles) de ácido
4-dimetilaminonaftaleno-1-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50),
520 mg (65%) de
4-dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftaleno-1-carboxamida
en forma de una espuma amarillenta de punto de fusión 67ºC.
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 310 mg (1,55 mmoles) de ácido
4-(metilsulfonil)benzoico, se obtienen, tras purificación por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de
diclorometano y metanol (98/2), 540 mg (69%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-4-metanosulfonil-N-metilbenzamida
en forma de un sólido blanco de punto de fusión 172ºC.
De forma análoga al ejemplo 9(a), a
partir de 500 mg (2,2 mmoles) de ácido
4-benzoilbenzoico, se obtienen 490 mg (91%) del
producto esperado en forma de sólido blanco.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 380 mg (1,55 mmoles) de cloruro de
4-(1-fenilmetanoil)benzoílo, se obtienen,
tras purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con
una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50), 660 mg (81%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-(1-fenilmetanoil)benzamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 94ºC.
En un matraz, se introducen 15,7 g (83 mmoles)
de ácido
6-hidroxi-2-naftoico
en 160 ml de metanol. Se añaden 8 ml de ácido sulfúrico concentrado
y se calienta a reflujo durante 8 horas. A temperatura ambiente, se
forma un precipitado. Se filtra, se aclara con éter y se seca. Se
obtienen 14,1 g (84%) del producto esperado en forma de un polvo
beige.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 14 g (69 mmoles) de
6-hidroxinaftaleno-2-carboxilato
de metilo en 90 ml de dimetilformamida y 90 ml de tetrahidrofurano.
Se añaden en pequeñas porciones 3,3 g (82 mmoles) de hidruro de
sodio al 60%. Cuando finaliza el desprendimiento gaseoso, se añaden
8,7 ml (76 mmoles) de cloruro de 2-metoxietoximetilo
y se agita el medio de reacción durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se vierte entonces en agua helada y se extrae con éter. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en
columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de
etilo (80/20) y se obtienen 17 g (85%) del producto esperado en
forma de aceite incoloro.
En un matraz, se introducen 16,9 g (58 mmoles)
de
6-(2-metoxietoximetoxi)naftaleno-2-carboxilato
de metilo en 200 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol. Se
añaden 1 ml de agua y 12,9 g (322 mmoles) de sosa en pastillas. Se
agita el medio de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente.
En frío, se añade lentamente ácido clorhídrico 1N hasta pH
2-3. Se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora. Se
tritura el residuo en heptano, se filtra y se seca. Se obtienen 14,9
g (92%) del producto esperado en forma de un polvo blanco de punto
de fusión 110ºC.
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
1,5 g (4,6 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 1,27 g (4,6 mmoles) de ácido
6-(2-metoxietoximetoxi)naftaleno-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50),
1,97 g (62%) de
6-(2-metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftaleno-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 68ºC.
En un matraz, se introducen 1,5 g (2,5 mmoles)
de
6-(2-metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftaleno-2-carboxamida
(obtenida en el ejemplo 16) en 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de
metanol. Se añaden 500 \mul de ácido sulfúrico concentrado y se
agita el medio durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añade agua
y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora después. Se purifica el
residuo por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla
de heptano y acetato de etilo (30/70). Se obtienen 1,26 g (99%) de
6-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftaleno-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 218ºC.
De forma análoga al ejemplo 9(a), a
partir de 400 mg (2,4 mmoles) de ácido 4-(metiltio)benzoico,
se obtienen 440 mg (99%) del producto esperado en forma de un sólido
amarillento.
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 290 mg (1,55 mmoles) de cloruro de
4-metilsulfanilbenzoílo, se obtienen, tras
recristalización en metanol, 470 mg (64%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanilbenzamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión
203-7ºC.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 25 g (240 mmoles) de ácido etoxiacético en 300 ml de
diclorometano. Se añaden 47,6 ml (239 mmoles) de diciclohexilamina.
Se agita el medio durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añaden
entonces 19,2 ml (265 mmoles) de cloruro de tionilo y se agita
durante 3 horas. Se añade de nuevo al medio de reacción éter
etílico, se filtra el precipitado formado y se aclara con éter.
Después de evaporarse el filtrado, se obtienen 29 g (100%) del
producto esperado en forma de un líquido marrón.
En un matraz y bajo una corriente de nitrógeno,
se introducen 36,7 g (207 mmoles) de
(S)-4-benciloxazolidin-2-ona
en 800 ml de THF. Se enfría el medio de reacción a -78ºC y se añaden
gota a gota 83 ml (207 mmoles) de
n-butil-litio (2,5 M/hexano). A los
30 minutos, se añaden a -78ºC 25,4 g (207 mmoles) de cloruro de
etoxiacetilo. Se agita el medio de reacción durante 24 horas y se
vierte luego en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y
se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen, tras
purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de heptano y acetato de etilo (60/40), 30,6 g (56%) del
producto esperado en forma de un aceite anaranjado.
En un matraz y bajo argón, se introducen 21,9 g
(83 mmoles) de
3-(2-etoxietanoil)-4-benciloxazolidin-2-ona
y 100 ml de diclorometano. Se añaden a 0ºC gota a gota sucesivamente
103 ml (103 mmoles) de trifluorometanosulfonato de dibutilborano y
18 ml (104 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se
agita durante una hora. Se añade, a -78ºC, una solución de 23,5 g
(69 mmoles) de
(4'-formilbifenil-3-ilmetil)metilcarbamato
de terc-butilo obtenido en 1(c) en 100 ml de
diclorometano y se agita durante una noche. Se trata con una
solución tampón a pH=7 (170 ml) en 500 ml de metanol y luego con una
solución de agua oxigenada (170 ml) en 500 ml de metanol y se agita
durante 1 hora 30 a 0ºC. Se vierte el medio de reacción en agua y se
extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo obtenido
por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de
heptano y acetato de etilo (70/30) y se obtienen 21 g (51%) del
producto esperado.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 21 g (47,3 mmoles) de
(2S,3R)-3-{3'-[(terc-butoxicarbonilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-2-etoxi-3-hidroxipropionato
de metilo y 8,76 ml (54,9 mmoles) de trietilsilano en 300 ml de
ácido trifluoroacético. Se agita el medio de reacción durante 4
horas a temperatura ambiente. Se añade entonces acetato de etilo y
se neutraliza con sosa. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 19,6 g (100%) del
producto esperado.
Se disuelven 19,6 g del producto
(2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-(3'-metilaminometilbifenil-4-il)propionato
de metilo bruto en 200 ml de ácido trifluoroacético y se añaden 41,7
ml (297 mmoles) de trietilamina. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 48 horas y se extrae después con
acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava con una
solución de sosa y luego con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora.
Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5). Se
obtienen 1,6 g (10%) del producto esperado.
De forma análoga el ejemplo 1(g), por
reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de
(S)-2-etoxi-3-(3'-metilaminometilbifenil-4-il)propionato
de metilo con 680 mg (3,1 mmoles) de cloruro del ácido
4-bifenilcarboxílico, se obtienen, tras purificación
por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de
heptano y acetato de etilo (70/30), 360 mg (47%) del producto
esperado.
En un matraz, se introducen 360 mg (0,7 mmoles)
de
(S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-ilmetanoil)metilamino]-metil}bifenil-4-il)-2-etoxipropionato
de metilo en 10 ml de HF. Se añaden 60 mg (1,4 mmoles) de hidróxido
de litio monohidratado, 1 ml de agua y 1 ml de metanol y se agita
durante 4 horas. Se vierte el medio de reacción en agua, se
acidifica a pH 1, se extrae con acetato de etilo, se decanta la fase
orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se
purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice
eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50) y se
obtienen 280 mg (80%) del ácido
(S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-ilmetanoil)-metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-etoxipropiónico
en forma de un sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (t, J=8 Hz, 3H),
2,96-3,09 (m, 3H), 3,05 (dd, J=14,1 Hz y J=7,8 Hz,
1H), 3,17 (dd, J=14,1 Hz y J=4 Hz, 1H), 3,45-3,61
(m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,64-4,84 (m, 2H),
7,25-7,56 (m, 17H).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
660 mg (2 mmoles) de
(S)-2-etoxi-3-(3'-metilaminometilbifenil-4-il)propionato
de metilo obtenido en 19(e) con 346 mg (1,68 mmoles) del
ácido 5-benzoilpentanoico, se obtienen, tras
purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50), 330 mg (33%) del
producto esperado.
De forma análoga el ejemplo 19(g), a
partir de 330 mg (0,64 mmoles) de
(S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil(6-oxo-6-fenilhexanoil)amino]metil}bifenil-4-il)propionato
de metilo, se obtienen, tras purificación por cromatografía en
columna de sílice, 230 mg (72%) de ácido
(S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil(6-oxo-6-fenilhexanoil)amino]metil}bifenil-4-il)propiónico
en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (m, 3H),
1,77-1,85 (m, 4H), 2,44 (m, 2H),
2,95-2,98 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15
(m, 1H), 3,46-3,61 (m, 2H), 4,10 (2s, 1H),
4,59-4,64 (m, 2H), 7,18-7,55 (m,
11H), 7,90-7,96 (m, 2H).
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 10 g (58 mmoles) de 3-bromoanilina y 34
ml (204 moles) de ortoformiato de trietilo. Se lleva el medio de
reacción a reflujo durante 7 horas. Se evapora entonces el
ortoformiato de trietilo. Se disuelve el residuo en etanol y se
añaden, a 0ºC, 4,9 g (12,8 mmoles) de borohidruro de sodio. Se agita
el medio durante una noche a temperatura ambiente. Se vierte
entonces en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora después. Se
purifica entonces el residuo obtenido por cromatografía en columna
de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo
(90/10) y se obtienen 5 g (46%) del producto esperado en forma de un
aceite claro.
De forma análoga el ejemplo 1(c), por
reacción de 4,3 g (23,2 moles) de
(3-bromofenil)metilamina con 5,2 g (34,8
mmoles de ácido 4-formilbencenoborónico, se
obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de sílice
eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (90/10), 2,9 g
(59%) del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
De forma análoga el ejemplo 1(d), por
reacción de 2,9 g (13,7 mmoles) de
3'-metilaminobifenil-4-carbaldehído
con 1,6 g (13,7 mmoles) de 2,4-tiazolidinadiona, se
obtienen, tras trituración en diclorometano y éter, 3,9 g (91%) del
producto esperado.
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se
introducen 500 mg (1,6 mmoles) de
5-(3'-metilaminobifenil-4-ilmetilen)tiazolidina-2,4-diona
en 10 ml de diclorometano y 540 mg (3,2 mmoles) de isocianato de
naftilo. Se agita a 35ºC durante 4 horas. Se filtra el medio de
reacción y se aclara el sólido con diclorometano. Se evapora el
filtrado y se obtienen 660 mg (86%) del producto esperado en forma
de un polvo amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(e), a
partir de 660 mg (1,38 mmoles) de
1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-naftalen-2-ilurea,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30),
320 mg (48%) de
1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-naftalen-2-ilurea
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 196ºC.
\global\parskip0.980000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 22(d), por
reacción de 500 mg (1,6 mmoles) de
5-(3'-metilaminobifenil-4-ilmetilen)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 21(c) con 520 mg (3,2 moles) de isocianato de
4-(dimetilamino)fenilo, se obtienen 760 mg (100%) del
producto esperado en forma de un polvo amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(e), a
partir de 760 mg (1,6 mmoles) de
3-(4-dimetilaminofenil)-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)bifenil-3-il]-1-metil-urea,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60/40),
330 mg (43%) de
3-(4-dimetilaminofenil)-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metilurea
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 102ºC.
De forma análoga al ejemplo 13, por reacción de
380 mg (1,16 mmol) de
(S)-2-etoxi-3-(3'-metilaminometilbifenil-4-il)propionato
de metilo obtenido en 19(e) con 350 mg (1,27 mmoles) de ácido
6-(2-metoxietoximetoxi)naftalen-2-carboxílico
(preparado en 16(c)), se obtienen, tras purificación por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano
y acetato de etilo (50/50), 110 mg (16%) del producto esperado.
De forma análoga al ejemplo 19(g), por
reacción de 110 mg (0,18 mmoles) de
(S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxietoximetoxi)naftalen-2-il]metanoil}metilamino)metil]bifenil-4-il}propionato
de metilo con 16 mg (0,38 mmoles) de hidróxido de litio
monohidratado, se obtienen, tras purificación por cromatografía en
columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de
etilo (50/50) y luego con acetato de etilo puro, 30 mg (42%) de
ácido
(S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxietoximetoxi)-naftalen-2-il]metanoil}metilamino)metil]bifenil-4-il}propiónico
en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18 (t, J=6,9 Hz,
3H), 2,90-3,17 (m, 5H), 3,37 (s, 3H),
3,44-3,64 (m, 4H), 3,86 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,70
(m, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,23-7,54 (m, 11H), 7,75 (m,
2H), 7,91 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 371 mg (1,6 mmoles) de ácido
6-metoximetoxinaftalen-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50),
648 mg (75%) de
6-(metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 160ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 2,96 (s
amplio, 3H), 3,19 (dd, J=9,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,44
(dd, J=4,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 4,58-4,82 (m, 2H),
4,97 (dd, J=4,3 Hz y J=9,1 Hz, 1H), 7,25-8,03 (m,
14H), 12,10 (s amplio, 1H).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 370 mg (1,6 mmoles) de ácido
6-metoxicarbonilnaftalen-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50),
580 mg (67%) de
6-(metoxicarbonil)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión
125-127ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz):
2,92-3,01 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,93
(s, 3H), 4,59-4,80 (m, 2H), 4,97 (m, 1H),
7,20-7,70 (m, 9H), 8,00-8,20 (m,
3H), 8,23 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 12,10 (s amplio, 1H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 370 mg (1,6 mmoles) de ácido
6-propiloxinaftalen-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50),
530 mg (61%) de
6-(propiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión
108-110ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 1,00 (t,
J=7,4Hz, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,96 (s amplio, 3H), 3,17 (dd, J=9,2 Hz
y J=14,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=4,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 4,06 (t,
J=6,5 Hz, 2H), 4,63-4,77 (m, 2H), 4,96 (dd, J=4,3 Hz
y J=9,1 Hz, 1H), 7,19-7,98 (m, 14H), 12,10 (s
amplio, 1H).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 436 mg (1,6 mmoles) de ácido
6-hexiloxinaftalen-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60/40),
520 mg (56%) de
6-(hexiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 117ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 0,88 (m,
3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,96 (s amplio, 3H),
3,17 (dd, J=9,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=4,2 Hz y J=14,1 Hz,
1H), 4,09 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,63-4,77 (m, 2H), 4,96
(dd, J=4,3 Hz y J=9,1 Hz, 1H), 7,19-7,98 (m, 14H),
12,10 (s amplio, 1H).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmol) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 503 mg (1,6 mmoles) de ácido
6-noniloxinaftalen-2-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60/40),
590 mg (59%) de
6-(noniloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 117ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 0,85 (m,
3H), 1,20-1,40 (m, 10H), 1,45 (m, 2H), 1,78 (m, 2H),
2,96 (s amplio, 3H), 3,17 (dd, J=9,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 3,44 (dd,
J=4,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J=6,5 Hz, 2H),
4,63-4,77 (m, 2H), 4,96 (dd, J=4,3 Hz y J=9,1 Hz,
1H), 7,19-7,98 (m, 14H), 12,10 (s amplio, 1H).
De manera análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmol) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 384 mg (1,6 mmoles) de ácido
4-(4'-propilfenil)benzoico, se obtienen, tras
purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de heptano y acetato de etilo (60/40), 602 mg (68%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propilbifenil-2-carboxamida
en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 0,91 (t,
J=7,3 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (s amplio, 3H), 3,19
(dd, J=9,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=4,2 Hz y J=14,1 Hz, 1H),
4,58-4,78 (m, 2H), 4,96 (dd, J=4,3 Hz y J=9,1 Hz,
1H), 7,20-7,75 (m, 16H), 12,10 (s amplio, 1H).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 343 mg (1,6 mmoles) de ácido
4-fenoxibenzoico, se obtienen, tras purificación por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano
y acetato de etilo en gradiente de polaridad de (80/20) a (60/40),
545 mg (68%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-fenoxibenzamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión 95ºC.
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
500 mg (1,53 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 352 mg (1,6 mmoles) de ácido
6-benzoilhexanoico, se obtienen, tras purificación
por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de
heptano y acetato de etilo en gradiente de polaridad de (70/30) a
(50/50), 610 mg (75%) de
N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenilheptanamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión
55-56ºC.
En un matraz de tres cuellos de 500 ml, se
introducen en este orden y bajo corriente de nitrógeno, 10 g (43,8
mmoles) de éster metílico del ácido
4'-hidroxibifenil-4-carboxílico,
100 ml de THF y 150 ml de DMF. Se añaden en pequeñas porciones 1,93
g (48,2 mmoles) de NaH al 60% en aceite y se agita en el ambiente
durante 15 minutos. Se añaden gota a gota 5,75 ml de
1-clorometoxi-2-metoxietano
y se agita en el ambiente durante 30 minutos. Se arroja el medio de
reacción sobre una solución de HCl 1N y se extrae con acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de
magnesio. Después de filtrar y de evaporar, se obtienen 12 g del
éster metílico del ácido
4'-(2-metoxietoximetoxi)bifenil-4-carboxílico
en forma de un polvo beige (Rendimiento = 87%).
En un matraz de tres cuellos de 250 ml, se
introducen en este orden 10 g (31,6 mmoles) de éster metílico del
ácido
4'-(2-metoxietoximetoxi)bifenil-4-carboxílico,
100 ml de metanol y 31 ml de una solución de NaOH 10M. Se agita a
80ºC durante 30 minutos. Después de regresar al ambiente, se vierte
el medio de reacción sobre agua y se acidifica con una solución de
HCl 1N. Se filtra el precipitado. Se recoge en heptano. Después de
filtrar y de secar, se obtienen 9 g de ácido
4'-(2-metoxietoximetoxi)bifenil-4-carboxílico
en forma de polvo beige (Rendimiento = 98%).
De forma análoga al ejemplo 12, por reacción de
4 g (12,3 mmoles) de
5-(3'-metilaminometilbifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
obtenida en 1(f) con 3,58 g (12,3 mmoles) de ácido
4'-(2-metoxietoximetoxi)bifenil-4-carboxílico,
se obtienen, tras purificación por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50) y
recristalización después en metanol, 2,9 g (38%) de
4'-(2-metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-
5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida en forma de un polvo blanco de punto de fusión 126-128ºC.
5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida en forma de un polvo blanco de punto de fusión 126-128ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 2,93 (m,
3H), 3,15-3,22 (m, 4H), 3,41-3,47
(m, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,61-4,75 (m, 2H), 4,96 (dd,
J=4,3 Hz y J=9,1 Hz, 1H), 5,29 (s amplio, 2H),
7,11-7,68 (m, 16H), 12,10 (s amplio, 1H).
En un matraz de tres cuellos de 250 ml, se
introducen en este orden 1,6 g de
4'-(2-metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida,
100 ml de metanol y 1 ml de ácido sulfúrico al 98%. Se agita en el
ambiente durante 18 horas. Se concentra el medio de reacción. Se
recoge en acetato de etilo y se lava dos veces con agua. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración y la
evaporación, se cristaliza el producto obtenido en una mezcla de
acetona/diclorometano. Después de filtrar y de secar, se obtienen
1,34 g (99%) de
4'-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il-metil]-N-metilbifenil-4-carboxamida
en forma de un polvo blanco de punto de fusión
211-213ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 2,93 (m,
3H), 3,18 (dd, J=9,6 Hz y J=14,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=4,3 Hz y
J=14,1 Hz, 1H), 4,61-4,75 (m, 2H), 4,96 (dd, J=4,3
Hz y J=9,6 Hz, 1H), 6,85-7,63 (m, 16H), 9,62 (s
amplio, 1H), 12,10 (s amplio, 1H).
En un matraz de 10 litros, se introducen 667 g
(3 moles) de dicarbonato de
di-terc-butilo. Se añaden bajo
nitrógeno 4,5 litros de una solución de sosa 2M y 453 g (2,58 moles)
de 3-bromoanilina. Se calienta a reflujo durante 4,5
horas. Se extrae el medio de reacción con acetato de etilo, se lava
la fase orgánica con agua y se evapora después a vacío. Se recoge el
sólido obtenido bajo agitación en heptano. Tras la filtración y el
secado, se obtienen 609 g (86%) de
(3-bromofenil)carbamato de
terc-butilo en forma de un polvo blanco.
En un matraz, se introducen bajo nitrógeno 9,33
g (0,22 moles) de NaH al 60% en aceite y 250 ml de DMF. Se añaden
gota a gota 53 g (0,18 moles) de éster terc-butílico
del ácido (3-bromofenil)carbámico en solución
en 150 ml de DMF. Después de 10 minutos, se añaden gota a gota 14,5
ml (0,22 moles) de yoduro de metilo. Se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Tras filtración del NaI y evaporación de la DMF,
se solubiliza el medio en 350 ml de acetato de etilo y se lava dos
veces con 300 ml de agua. Después de secar sobre sulfato de sodio y
de evaporar los solventes, se obtienen 55 g (98%) de
(3-bromofenil)metilcarbamato de
terc-butilo en forma de un líquido amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(c), por
reacción de 55 g (0,19 moles) de
(3-bromofenil)metilcarbamato de
terc-butilo con 50,5 g (0,30 moles) de ácido
4-formilbencenoborónico, se obtienen, tras
purificación por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de heptano y acetato de etilo (90/10), 48 g (80%) de
(4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo.
De forma análoga al ejemplo 1(d), por
reacción de 40 g (0,128 moles) de
(4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo con 15 g (0,128 moles) de
2,4-tiazolidinadiona y 3,7 g (0,025 moles) de
piperidinio y 0,4 l de tolueno, se obtienen 42,8 g (81,6%) de
[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)bifenil-3-il]metilcarbamato
de terc-butilo.
En un matraz de tres cuellos de 50 ml, se
introducen en este orden 3,69 g (0,009 moles) de
[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)bifenil-3-il]metilcarbamato
de terc-butilo, 6 ml de THF y 7,3 ml de piridina. Se
pone bajo nitrógeno y se añaden gota a gota 10 ml de una solución 2M
de LiBH_{4} (0,02 moles) en THF recién preparada. Tras 30 minutos
de agitación en el ambiente, se lleva a reflujo durante 16 horas. Se
vierte el medio de reacción sobre 32 ml de una solución de HCl 1N y
se evapora el THF a vacío. Se filtra el precipitado obtenido.
Después de secar, se cromatografía el producto bruto (2,75 g) sobre
95 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de
etilo = 3/7. Se obtienen 2,45 g (66%) de
[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]metilcarbamato
de terc-butilo.
En un matraz de 100 ml, se introducen 2,32 g
(5,6 mmoles) de éster terc-butílico del ácido
[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]metilcarbámico,
40 ml de diclorometano y 6,4 g (56 mmoles) de ácido tricloroacético.
Después de 24 h de agitación en el ambiente, se concentra el medio
de reacción en el evaporador rotatorio y se recoge en éter
diisopropílico. Después de triturar y de agitar, se filtra, se
recoge en 50 ml de agua y se neutraliza con 0,53 g (6,2 mmoles) de
bicarbonato de sodio. Se filtra el precipitado, se lava con éter
etílico y se seca a vacío. Se obtienen 1,43 g (81,7%) de
5-(3'-metilaminobifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
en forma de polvo blanco.
En un matraz de 50 ml, se introducen 0,67 g
(2,14 mmoles) de
5-(3'-metilaminobifenil-4-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
en 20 ml de diclorometano. Se añade 1 g (4,3 mmoles) de
1-hexiloxi-4-isocianatobenceno
y se calienta a reflujo durante 16 horas. Se vierte el medio de
reacción en el ambiente sobre una solución de HCl 1N y se extrae con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre
sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes, se
purifica el producto obtenido por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: heptano/acetato de etilo = 3/2). Se obtienen 0,78 g (68%)
de
1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(4-hexiloxifenil)-1-metilurea
en forma de un polvo blanco que tiene un punto de fusión de
146-148ºC.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}, 400 MHz): 0,81 (t,
3H), 1,29 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 3,18 (dd, J=9,6 Hz y
J=14,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,43 (dd, J=4,3 Hz y J=14,1 Hz, 1H),
3,90 (m, 2H), 4,96 (dd, J=4,3 Hz y J=9,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H),
7,28-7,66 (m, 10H), 8,07 (s, 1H), 12,10 (s amplio,
1H).
Se puede evaluar la actividad agonista frente a
los receptores PPAR\gamma de los compuestos según la invención por
pruebas de transactivación.
Se evalúa la capacidad de las moléculas para
activar y/o inhibir los receptores PPAR\gamma a partir de células
Hela transfectadas de manera estable con el receptor quimérico
Gal-PPAR\gamma (LBD).
Se siembran placas de 96 pocillos a razón de
10.000 células/100 \mul/pocillo en medio DMEM con un 10% de SDL y
se ponen luego durante 24 horas a 37ºC, 7% de CO_{2}.
Para determinar la actividad agonista de los
PPAR\gamma, se tratan entonces las células por adición de 5
\mul/pocillo de las moléculas de ensayo a una concentración final
de 1 \muM. Se tratan igualmente células en paralelo con un
agonista de referencia, el ácido
(-)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ilmetilamino)etoxi]fenil}-2-etoxipropiónico,
1 \muM.
Tras una nueva incubación de 24 horas a 37ºC, 7%
de CO_{2}, se efectúa una dosificación de luciferasa con ayuda del
kit "Steady-Glo Luciferase Assay System" de
Promega. Se hace el recuento de la luminiscencia en un lector de
microplacas Microbéta Trilux (Wallac).
Se expresará la actividad agonista del producto
estudiado en porcentaje de activación con respecto al control de
agonista de referencia a 1 \muM.
Aplicando este mismo protocolo con el receptor
quimérico Gal-PPAR\alpha, se puede medir la
actividad agonista de los compuestos frente a los receptores PPAR
alfa y compararla así con la del receptor PPAR\gamma.
La AC_{50}, expresada en nM, es determinada
como la concentración que permite obtener un 50% de activación de la
señal basal con respecto al agonista de referencia.
Los resultados obtenidos para los compuestos
según la invención están reagrupados en la tabla siguiente:
- N.E. significa no estudiado
Estos resultados muestran la actividad de
transactivación de los compuestos según la invención. Estos
resultados muestran más particularmente la especificidad de la
activación de los compuestos de la invención para el subtipo
PPAR-\gamma en comparación con la activación de
los compuestos para el subtipo PPAR-\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la afinidad de los compuestos de la
invención por el receptor PPAR\gamma humano en una prueba de unión
por competencia de la fijación de un agonista de referencia, el
compuesto siguiente tritiado:
5-{4-[2-(metilpiridin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona.
Se obtienen los receptores por infección de
células de insecto SF9 por un baculovirus recombinante. Se presentan
en forma de heterodímeros hPPAR\gamma/RXR\alpha. La presencia de
RXR\alpha aumenta la solubilidad y la estabilidad del receptor
hPPAR\gamma y, por consiguiente, su actividad biológica, sin por
ello interferir en la determinación de las constantes de unión.
Se utilizó la técnica de adsorción sobre gel de
hidroxiapatito para separar el ligando unido al receptor del ligando
libre. Se expresan los resultados en valor de Kd (nM), que
representa la constante de disociación en el equilibrio obtenida
para cada compuesto.
Los resultados obtenidos para los compuestos
según la invención están reagrupados en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Unión a PPAR\gamma | |
| Kd (en nM) | |
| Compuesto del ejemplo 3 | 375,0 |
| Compuesto del ejemplo 4 | 250,0 |
| Compuesto del ejemplo 5 | 500,0 |
| Compuesto del ejemplo 6 | 60,0 |
| Compuesto del ejemplo 10 | 60,0 |
| Compuesto del ejemplo 11 | 375,0 |
| Compuesto del ejemplo 12 | 60,0 |
| Compuesto del ejemplo 13 | 500,0 |
| Compuesto del ejemplo 15 | 60,0 |
| Compuesto del ejemplo 16 | 4,0 |
| Compuesto del ejemplo 17 | 15,0 |
| Compuesto del ejemplo 19 | 8,0 |
| Compuesto del ejemplo 20 | 9,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran la muy buena afinidad
de los compuestos según la presente invención por el receptor
PPAR-\gamma.
\newpage
En este ejemplo, se ilustraron diversas
formulaciones concretas a base de los compuestos según la
invención.
(a) Comprimido de 0,2 g
| - Compuesto del ejemplo 16 | 0,001 g | |
| - Almidón | 0,114 g | |
| - Fosfato bicálcico | 0,020 g | |
| - Sílice | 0,020 g | |
| - Lactosa | 0,030 g | |
| - Talco | 0,010 g | |
| - Estearato de magnesio | 0,005 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Suspensión bebible en ampollas de 5 ml
| - Compuesto del ejemplo 17 | 0,001 g | |
| - Glicerina | 0,500 g | |
| - Sorbitol al 70% | 0,500 g | |
| - Sacarinato de sodio | 0,010 g | |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,040 g | |
| - Aroma | cs | |
| - Agua purificada \hskip4cm csp | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Comprimido de 0,8 g
| - Compuesto del ejemplo 19 | 0,500 g | |
| - Almidón pregelatinizado | 0,100 g | |
| - Celulosa microcristalina | 0,115 g | |
| - Lactosa | 0,075 g | |
| - Estearato de magnesio | 0,010 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Suspensión bebible en ampollas de 10 ml
| - Compuesto del ejemplo 20 | 0,200 g | |
| - Glicerina | 1,000 g | |
| - Sorbitol al 70% | 1,000 g | |
| - Sacarinato de sodio | 0,010 g | |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,080 g | |
| - Aroma | cs | |
| - Agua purificada \hskip4cm csp | 10 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Ungüento
| - Compuesto del ejemplo 12 | 0,020 g | |
| - Miristato de isopropilo | 81,700 g | |
| - Aceite de vaselina fluida | 9,100 g | |
| - Sílice ("Aérosil 200", vendida por DEGUSSA) | 9,180 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ungüento
| - Compuesto del ejemplo 15 | 0,300 g | |
| - Vaselina blanca farmacopea \hskip4cm csp | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Crema
agua-en-aceite no iónica
| - Compuesto del ejemplo 10 | 0,100 g | |
| - Mezcla de alcoholes de lanolina emulsores, de ceras y | ||
| \hskip0.2cm de aceites ("Eucerine anhydre", vendida por BDF) | 39,900 g | |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g | |
| - Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g | |
| - Agua desmineralizada estéril \hskip4cm csp | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Loción
| - Compuesto del ejemplo 19 | 0,100 g | |
| - Polietilenglicol (PEG 400) | 69,900 g | |
| - Etanol al 95% | 30,000 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Ungüento hidrofóbico
| - Compuesto del ejemplo 20 | 0,300 g | |
| - Miristato de isopropilo | 36,400 g | |
| - Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300", vendido | ||
| \hskip0.2cm por RHONE-POULENC) | 36,400 g | |
| - Cera de abeja | 13,600 g | |
| - Aceite de silicona ("Abil 300.000 cst", vendido por | ||
| \hskip0.2cm GOLDSCHMIDT) \hskip5,2cm csp | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Crema
aceite-en-agua no iónica
| - Compuesto del ejemplo 16 | 1,000 g | |
| - Alcohol cetílico | 4,000 g | |
| - Monoestearato de glicerol | 2,500 g | |
| - Estearato de PEG 50 | 2,500 g | |
| - Manteca de karité | 9,200 g | |
| - Propilenglicol | 2,000 g | |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g | |
| - Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g | |
| - Agua desmineralizada estéril \hskip4cm csp | 100 g |
Claims (33)
1. Compuestos caracterizados por
responder a la fórmula (I) siguiente:
donde:
- R_{1} representa un radical de las fórmulas
(a) o (b) siguientes:
- teniendo R_{5} y R_{6} los significados que se dan a continuación;
- R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un radical arilo, un átomo de halógeno, un
radical -OR_{7}, un radical poliéter, un radical nitro o un
radical amino que puede estar eventualmente substituido por
radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- teniendo R_{7} el significado que se da a continuación;
- X representa las uniones de las estructuras
siguientes:
- -CH_{2}-N(R_{8})-CO-
- -N(R_{8})-CO-N(R_{9})-
- -N(R_{8})-CO-CH_{2}-
- -N(R_{8})-CH_{2}-CO-
- que pueden ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa y
- R_{8} y R_{9} tienen los significados dados a continuación;
- R_{4} representa:
- -
- un radical fenilo, bencilo, fenetilo, tienilo, furilo o piridilo, estando todos estos radicales substituidos por un grupo R_{10};
- teniendo R_{10} los significados dados a continuación;
- -
- un radical pirrolilo, pirazinilo, naftilo, bifenilo, indolilo, indenilo, benzotienilo, benzofurilo, benzotiazolilo o quinolilo, pudiendo estar todos estos radicales mono- o disubstituidos por un grupo R_{11} y/o R_{12},
- teniendo R_{11} y R_{12} los significados dados a continuación;
- -
- un radical -(CH_{2})_{n}-(CO)_{q}R_{13},
- teniendo n, q y R_{13} los significados dados a continuación;
- -
- un radical adamantilo, difenilmetilo, difeniletilo, difenilpropilo, difenilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, 2-bencimidazoliletilo, ciclohexilmetilo, fenoxifenilo, 9H-fluorenilo, benciloxifenilo, 4-heptiloxifenilo o 4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilo,
- -
- un radical -(CH_{2})_{n}-O-R_{13},
- teniendo n y R_{13} los significados dados a continuación;
- R_{5} representa un radical hidroxi o un
radical alcoxi de 1 a 9 átomos de carbono;
- R_{6} representa un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un radical OR_{14} o un radical SR_{14},
- teniendo R_{14} los significados dados a continuación;
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo o un
radical aralquilo;
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R_{10} representa: un radical
-S(O)_{m}R_{15}
- \quad
- un radical -(CH_{2})_{p}-COR_{16}
- \quad
- un radical -O-R_{17}
- teniendo m, p, R_{15}, R_{16} y R_{17} los significados dados a continuación;
- R_{11} y R_{12} representan un átomo de
halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un radical alcoxi de 1 a 9 átomos de carbono, un radical
poliéter, una función nitro, un radical hidroxilo eventualmente
protegido por un grupo acetilo, benzoílo, una función amino
eventualmente substituida por al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono o por un radical -CONH-R_{24}, o
protegida por un grupo acetilo o benzoílo, un radical
-S(O)_{m}-R_{15}, un radical
(CH_{2})_{p}-COR_{16} o un radical
-OR_{17},
- teniendo m, p, R_{15}, R_{16}, R_{17} y R_{24} los significados dados a continuación;
- n puede tomar valores de 1 a 9;
- q puede tomar valores de 0 ó 1;
- R_{13} representa un radical -OR_{18}, un
radical -N(R_{19})(R_{20}), un radical arilo, un radical
aralquilo o un radical heteroarilo,
- teniendo R_{18}, R_{19} y R_{20} los significados dados a continuación;
- m puede tomar valores de 0, 1 ó 2;
- p puede tomar valores de 0, 1 ó 2;
- R_{14} representa un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical CF_{3}, un radical arilo o un
radical aralquilo;
- R_{15} representa un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical arilo o un radical aralquilo;
- R_{16} representa un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical -OR_{21}, un radical
-N(R_{22})(R_{23}), un radical arilo o un radical
aralquilo,
- teniendo R_{21}, R_{22} y R_{23} los significados dados a continuación;
- R_{17} representa un radical arilo o un
radical aralquilo;
- R_{18} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{19} y R_{20}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono o, tomados conjuntamente, pueden formar un
heterociclo;
- R_{21} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{22} y R_{23}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono o, tomados conjuntamente, pueden formar un
heterociclo;
- R_{24} representa un radical fenilo,
difenilmetilo, difenilpropilo, difenilbutilo, bifenililo,
fenoxifenilo, 9H-fluorenilo,
4-benciloxifenilo, 4-heptiloxifenilo
o
4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilo);
y las sales de los compuestos de fórmula (I)
cuando R_{1} contiene una función ácida carboxílica, así como los
isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula
(I).
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por presentarse en forma de sales de un metal
alcalino o alcalinotérreo, de sales de zinc o de sales de una amina
orgánica.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono entre los radicales metilo,
etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo o hexilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo
que tienen de 1 a 12 átomos de carbono entre los radicales metilo,
etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, hexilo,
octilo, decilo o dodecilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar los radicales poliéter
entre los radicales poliéter que tienen de 1 a 6 átomos de carbono
interrumpidos por al menos un átomo de oxígeno, tales como los
radicales metoximetoxi, etoximetoxi o metoxietoximetoxi.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar el átomo de halógeno
entre el grupo constituido por un átomo de flúor, de cloro o de
bromo.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar el radical alcoxi que
tiene de 1 a 9 átomos de carbono entre el grupo constituido por los
radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butoxi o
hexiloxi.
8. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar el radical arilo entre
un radical fenilo o naftilo que pueden estar mono- o disubstituidos
por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de
1 a 12 átomos de carbono, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical
hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o
una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituida por al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar el radical aralquilo
entre un radical bencilo o fenetilo que pueden estar mono- o
disubstituidos por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un
radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o
benzoílo o una función amina eventualmente protegida por un grupo
acetilo o benzoílo o eventualmente substituida por al menos un
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar el radical heteroarilo
entre el grupo constituido por un radical piridilo, furilo, tienilo
o isoxazolilo, eventualmente substituido por al menos un átomo de
halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical
poliéter, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo
acetilo o benzoílo o una función amina eventualmente protegida por
un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituida por al menos
un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizados por seleccionar el heterociclo entre el
grupo constituido por un radical piperidino, morfolino, pirrolidino
o piperazino eventualmente substituido por un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
12. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por ser tomados, solos o en mezcla, entre el
grupo constituido por:
1-
7-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}heptanoato
de metilo.
2-
9-{[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil]nonanoato
de metilo.
3-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metiltereftalamato
de metilo.
4-
3-Ciclopentil-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilpropionamida.
5-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-1-carboxamida.
6-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
7-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenoxiacetamida.
8-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
9-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metiladamantano-1-carboxamida.
10-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida.
11-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida.
12-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-6-oxo-6-fenilhexanamida.
13-
4-Dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-1-carboxamida.
14-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-4-metanosulfonil-N-metilbenzamida.
15-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-(1-fenilmetanoil)benzamida.
16-
6-(2-Metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
17-
6-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
18-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanilbenzamida.
19- Ácido
(S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-ilmetanoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-etoxipropiónico.
20- Ácido
(S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil(6-oxo-6-fenilhexanoil)amino]metil}bifenil-4-il)propiónico.
21-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-naftalen-2-ilurea.
22-
3-(4-Dimetilaminofenil)-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metilurea.
23- Ácido
(S)-2-etoxi-3-{3'-[(}1-[6-(2-metoxietoximetoxi)naftalen-2-il]metanoil}metilamino)metil]bifenil-4-il}-propiónico.
24-
6-(Metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
25-
6-(Metoxicarbonil)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
26-
6-(Propiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
27-
6-(Hexiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
28-
6-(Noniloxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
29-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propilbifenil-2-carboxamida.
30-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-fenoxibenzamida.
31-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenilheptanamida.
32- Ácido
(6-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}naftalen-2-iloxi)acético.
33- Éster metílico del ácido
(6-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}naftalen-2-iloxi)acético.
34-
6-Metoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
35-
6-Acetoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
36-
6-Amino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
37-
6-Acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
38-
1-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
39-
1-Metoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
40-
6-Bromo-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
41- Ácido
6-carboxílico-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
42- Éster metílico del ácido
6-carboxílico-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaf-talen-2-carboxamida.
43-
6-(3-Fenilureido)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
44-
3-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
45-
3-Metoxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilnaftalen-2-carboxamida.
46-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-hidroxibifenil-4-carboxamida.
47-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-metoxibifenil-4-carboxamida.
48-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propiloxibifenil-4-carboxamida.
49-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-hexiloxibifenil-4-carboxamida.
50-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-acetoxibifenil-4-carboxamida.
51- Ácido
(4'-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}bifenil-4-iloxi)acético.
52- Éster metílico del ácido
(4'-{[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]metilcarbamoil}bifenil-4-iloxi)acético.
53-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-metoximetoxibifenil-4-carboxamida.
54-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-noniloxibifenil-4-carboxamida.
55-
N-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carboxamida.
56-
3-Bifenil-4-il-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metilurea.
57-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(9H-fluoren-2-il)-1-metilurea.
58-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(9H-fluoren-9-il)-1-metilurea.
59-
3-Benzhidril-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metilurea.
60-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-(3-fenoxifenil)urea.
61-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(4-heptiloxifenil)-1-metilurea.
62-
3-(4-Benciloxifenil)-1-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)bifenil-3-il]-1-metilurea.
63-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-1-metil-3-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)fenil]urea.
64-
4'-(2-Metoxietoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida.
65-
4'-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-ilmetil]-N-metilbifenil-4-carboxamida.
66-
1-[4'-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-il]-3-(4-hexiloxifenil)-1-metilurea.
13. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados por presentar una de las características
siguientes:
- R_{1} representa el radical de fórmula (a) o
el radical de fórmula (b), donde R_{5} representa un radical
hidroxilo y R_{6} representa el radical OR_{14}, y/o
- X representa la unión de estructura
-CH_{2}-N(R_{8})-CO- o
-N(R_{8}-CO-N(R_{9})-
leída de izquierda a derecha o a la inversa.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 a modo de medicamento.
15. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una
composición destinada a regular y/o a restaurar el metabolismo de
los lípidos cutáneos.
16. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una
composición destinada al tratamiento:
- de las afecciones dermatológicas ligadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
con la proliferación celular;
- de las ictiosis, de los estados ictiosiformes,
de la enfermedad de Darrier, de las queratodermias palmoplantares,
de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes y del liquen
cutáneo o mucoso (bucal);
- de las afecciones dermatológicas con un
componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la
proliferación celular;
- de las afecciones dérmicas o epidérmicas
benignas o malignas de origen vírico o no;
- de las proliferaciones que pueden ser
inducidas por los ultravioletas;
- de las lesiones precancerosas cutáneas;
- de las dermatosis inmunes;
- de las enfermedades inmunes bullosas;
- de las enfermedades del colágeno;
- de las afecciones dermatológicas o generales
con componente inmunológico;
- de los trastornos cutáneos debidos a una
exposición a las radiaciones U.V., del envejecimiento de la piel,
fotoinducido o cronológico, o de las pigmentaciones y de las
queratosis actínicas;
- de las patologías asociadas al envejecimiento
cronológico o actínico;
- de las alteraciones de la función sebácea;
- de las alteraciones de la cicatrización o de
las equimosis; o
- de los trastornos de la pigmentación.
17. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las afecciones
dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización son los
acnés vulgares, de comedones, polimorfos y rosáceos, los acnés
noduloquísticos y conglobados, los acnés seniles o los acnés
secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o
profesional;
18. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las afecciones
dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio son la
psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico o la
atopia cutánea, tal como el eczema, la atopia respiratoria o la
hipertrofia gingival.
19. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas son las verrugas vulgares, las verrugas
planas, la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales
o floridas o el linfoma T.
20. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las proliferaciones que
pueden ser inducidas por los ultravioletas son epiteliomas baso- y
espinocelulares.
21. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las lesiones precancerosas
cutáneas son los queratoacantomas.
22. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las dermatosis inmunes son
el lupus eritematoso.
23. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las enfermedades del
colágeno son la esclerodermia.
24. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las patologías asociadas al
envejecimiento cutáneo cronológico o actínico son la xerosis.
25. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que las alteraciones de la
función sebácea son la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple.
26. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada por el hecho de que los trastornos de la
pigmentación son la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitíligo.
27. Composición farmacéutica,
caracterizada por contener, en un soporte fisiológicamente
aceptable, al menos uno de los compuestos tales como los definidos
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
28. Composición según la reivindicación 27,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
com-
puesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
puesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
29. Composición según la reivindicación 27,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
com-
puesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
puesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
30. Composición cosmética, caracterizada
por contener, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno
de los compuestos tales como los definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13.
31. Composición según la reivindicación 30,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
compues-
to(s) según una de las reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
to(s) según una de las reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
32. Utilización cosmética de una composición tal
como se ha definido en una de las reivindicaciones 30 ó 31 para
prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel
seca.
33. Composición cosmética de una composición tal
como se ha definido en una de las reivindicaciones 30 ó 31 para la
higiene corporal o capilar.
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