ES2272947T3 - Esteres de tropenol del acido difurilglicolico, como anticolinergicos. - Google Patents

Esteres de tropenol del acido difurilglicolico, como anticolinergicos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula general 1 en donde A significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por X- significa un anión sencillo cargado negativamente, de preferencia un anión escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato; R significa hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, -CF3, CHF2 ó fluor; R1 y R2 iguales o diferentes significan alquilo de 1 a 5 átomos de carbono el cual eventualmente puede estar substituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno o bien R1 y R2 significan en conjunto, un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono; R3 y R3'' iguales o diferentes significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una. dos y tres veces con un radical escogido del grupo formado por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidro- xilo, -CF3, -CHF2, CN, NO2 óhalógeno.

Description

Ésteres de tropenol del ácido difurilglicólico, como anticolinérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos ésteres del ácido difurilglicólico de fórmula general 1
1
en donde X^{-} y los grupos A, R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{3'} pueden tener en las reivindicaciones y en la descripción los significados citados, al procedimiento para su obtención así como a su empleo como medicamentos.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general 1
2
en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
3
X^{-}
significa un anión sencillo cargado negativamente, de preferencia un anión escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato;
R
significa hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, -CF_{3}, CHF_{2} ó fluor;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes significan alquilo de 1 a 5 átomos de carbono el cual puede estar substituido eventualmente con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno
\quad
o bien
R^{1} y R^{2} significan en conjunto, un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes significan furilo, el cual puede estar substituido eventualmente, una, dos y tres veces, con un radical escogido del grupo formado por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2} ó halógeno.
Son preferidos los compuestos de fórmula general 1, en donde
A
significa un radical de dos enlaces, escogido del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
4
X^{-}
significa un anión sencillo cargado negativamente, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, de preferencia, bromuro;
R
significa hidroxilo, metilo ó flúor;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes significan metilo, etilo o fluoretilo;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una o dos veces con un radical escogido del grupo formado por metilo, metiloxilo, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, flúor o cloro.
Particularmente preferidos son los compuestos de fórmula general 1, en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
X^{-}
significa un anión sencillo cargado negativamente, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro y metansulfonato, de preferencia, bromuro;
R
significa hidroxilo, metilo ó flúor, de preferencia, hidroxilo;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de preferencia, metilo;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes, significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una o dos veces con un radical escogido del grupo formado por -CF_{3}, -CHF_{2} ó flúor.
Según la invención, son de especial importancia los compuestos que tienen la fórmula general 1, en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
X^{-}
significa bromuro;
R
significa hidroxilo o metilo de preferencia, hidroxilo;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de preferencia, metilo;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes, significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una o dos veces mediante flúor.
Son objeto de la invención los correspondientes compuestos de fórmula 1, eventualmente en forma de únicos isómeros ópticos, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos.
De particular importancia son los correspondientes compuestos según la invención de fórmula general 1, en la cual el substituyente éster en el biciclo de nitrógeno está configurado como \alpha. Estos compuestos corresponden a la fórmula general 1-\alpha
7
Los siguientes compuestos son según la invención, de particular importancia:
Metobromuro del éster de tropenol del ácido di-(2-furil)-glicólico;
Metobromuro del éster de escopina del ácido di-(2-furil)-glicólico;
Con el nombre de furilo se comprende en el marco de la presente invención, el grupo
8
el cual referido a la posición del oxígeno, puede estar ligado, bien en la posición 2 ó en la posición 3. Ambos regioisómeros deben considerarse comprendidos dentro de la denominación furilo. Los radicales R^{3} y R^{3'} pueden a este respecto representar o bien ambos grupos 2-furilo o bien a ambos grupos 3-furilo. Además, están comprendidos en la denominación furilo, los radicales R^{3} y R^{3'} también aquellos compuestos en los cuales uno de los dos radicales R^{3} y R^{3'} significan 2-furilo y el otro significa 3-furilo. Según la invención se prefieren aquellos compuestos en los cuales los radicales R^{3} y R^{3'} son ambos 2-furilo o son ambos 3-furilo, en donde los compuestos según la invención en los cuales los radicales R^{3} y R^{3'} significan 2-furilo, tienen una particular importancia.
El grupo furilo según los radicales R^{3} y R^{3'} puede estar sin substituir o correspondientemente a las definiciones citadas antes, puede contener substituyentes. A este respecto, ambos grupos furilo pueden llevar los radicales R^{3} y R^{3'} con iguales o diferentes substituyentes. Según la invención son preferidos de todos modos aquellos compuestos en los cuales tanto los grupos furilo presentan substituyentes en R^{3} y R^{3'}, ambos grupos llevan los mismos substituyentes. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los cuales los radicales R^{3} y R^{3'} por lo menos uno representa un grupo furilo sin substituir. Con particular preferencia ambos radicales R^{3} y R^{3'} representan furilo sin substituir.
Como grupos alquilo se entienden, mientras tanto no se diga otra cosa, grupos alquilo ramificados y sin ramificar, de 1 a 5 átomos de carbono. Pueden citarse por ejemplo, el metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se emplean eventualmente también las abreviaturas Me, Et, Prop ó Bu. Mientras no se diga otra cosa, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras posibles de los correspondientes radicales. Así por ejemplo, propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec. butilo y terc.-butilo, etc.
Como grupos alquileno, mientras no se diga otra cosa, se designan los puentes alquilo de dos enlaces, ramificados y sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, pueden citarse: metileno, etileno, propileno o butileno.
Como grupos alquiloxilo, mientras no se diga otra cosa, se designan los grupos alquilo, ramificados y sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono que están unidos mediante un átomo de oxígeno. Por ejemplo, pueden citarse: metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo o butiloxilo. Para designar los grupos metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo o también butiloxilo, se emplean eventualmente también las abreviaturas MeO-, EtO-, PropO-, ó BuO-. Mientras no se diga otra cosa, las definiciones propiloxilo o butiloxilo comprenden todas las formas isómeras posibles de los correspondientes radicales. Así por ejemplo, el propiloxilo comprende el n-propiloxilo y el iso-propiloxilo, el butiloxilo comprende el iso-butiloxilo, sec.butiloxilo y terc.-butiloxilo, etc. Eventualmente, en el marco de la presente invención se emplea en lugar de la denominación alquiloxilo, también la denominación alcoxilo. Para designar los grupos metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo o también butiloxilo se emplean también eventualmente correspondientemente las denominaciones metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo.
Halógeno en el marco de la presente invención, representa flúor, cloro, bromo o yodo. Mientras no se diga lo contrario, flúor y bromo son los halógenos preferidos. Los grupos CO representan un grupo carbonilo.
La obtención de los compuestos según la invención puede, efectuarse en parte, según se describe a continuación, por analogía a los procedimientos del estado actual de la técnica ya conocidos (esquema 1). Los derivados de ácidos carboxílicos de fórmula 3 son ya conocidos en el estado actual de la técnica o pueden obtenerse por procedimientos de síntesis ya conocidos en el estado actual de la técnica. Cuando en el estado actual de la técnica ya son conocidos los ácidos carboxílicos substituidos apropiados, pueden obtenerse los compuestos de fórmula 3 directamente a partir de éstos, mediante esterificación catalizada por ácidos o bases, con los correspondientes alcoholes o mediante halogenación con los correspondientes reactivos de halogenación.
Esquema 1
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9 
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Como se desprende del esquema 1, se utilizan como productos de partida para la obtención de los compuestos de fórmula 1, los compuestos de fórmula 2. Estos compuestos son ya conocidos en el estado actual de la técnica.
A partir de los compuestos de fórmula 2, se logra el paso a los ésteres de fórmula general 4, mediante la reacción con los derivados de ácidos carboxílicos de fórmula 3, en los cuales R' representa por ejemplo cloro o un radical alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono. En el caso de R' igual a alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, esta reacción puede tener lugar por ejemplo en sodio fundido a elevada temperatura, de preferencia a aproximadamente 50-150ºC, con particular preferencia a aproximadamente 90-100ºC a presión reducida, de preferencia inferior a 500 mbars, con particular preferencia inferior a 75 mbars.
Los compuestos así obtenidos de fórmula 4 se pueden convertir, por reacción con los compuestos R^{2}-X en los cuales R^{2} y X pueden tener los significados citados anteriormente, en los compuestos objetivo de fórmula 1. También la ejecución de este paso de síntesis puede efectuarse por analogía con los ejemplos de síntesis publicados en WO 92/16528. En el caso de que R^{1} y R^{2} juntos formen un puente alquileno, no es necesario, como el experto puede deducir, la adición del reactivo R^{2}-X. En este caso los compuestos de fórmula 4 presentan un radical substituido apropiado R^{1} (por ejemplo alquilen de 3 a 5 átomos de carbono-halógeno) correspondiente a las definiciones citadas anteriormente, y la obtención de los compuestos de fórmula 1 tiene lugar mediante cuaternización intramolecular de la amina.
Alternativamente a los procedimientos representados en el esquema 1 para la síntesis de los compuestos de fórmula 4 se pueden obtener los derivados 4 en los cuales el biciclo de nitrógeno representa un derivado de escopina, mediante oxidación (epoxidación) de los compuestos de fórmula 4, en los cuales el biciclo de nitrógeno es un radical tropenilo. Para ello puede procederse según la invención, como sigue. El compuesto 4, en el cual A representa -CH=CH-, se suspende en un disolvente orgánico polar, de preferencia en un disolvente escogido del grupo N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida y dimetilformamida, de preferencia, dimetilformamida, y a continuación se calienta a una temperatura de aproximadamente 30-90ºC, de preferencia 40-70ºC. A continuación se añade un agente oxidante apropiado y a una temperatura constante se agita durante 2 a 8 horas, de preferencia 3 a 6 horas. Como agente de oxidación se emplea de preferencia el pentóxido de vanadio en mezcla con H_{2}O_{2}, con particular preferencia el complejo H_{2}O_{2}-urea en combinación con pentóxido de vanadio. El acabado tiene lugar de la manera habitual. La purificación del producto puede tener lugar según la tendencia a la cristalización mediante cristalización o cromatografía.
Alternativamente a esto los compuestos de fórmula 4 en los cuales R significa halógeno, son también accesibles mediante la ruta representada en el esquema 2.
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Esquema 2
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Para ello se convierten los compuestos de fórmula 4 en los cuales R significa hidroxilo, mediante el empleo de reactivos de halogenación apropiados, en los compuestos 4 en los cuales R significa halógeno. La ejecución según el esquema 2 de las reacciones de halogenación es suficientemente conocida en el estado actual de la técnica.
Como se desprende del esquema 1 corresponde a los productos intermedios de fórmula general 4 una importancia central. En correspondencia, constituye un objetivo otro aspecto de la presente invención, los intermedios de fórmula 4
11
en donde los radicales A, R, R^{1}, R^{3} y R^{3'} pueden tener los significados citados anteriormente, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.
Entre las sales de adición ácida se comprenden las sales escogidas del grupo formado por hidroclouro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, de preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato.
Según la invención se prefiere emplear los compuestos de fórmula 4 en forma de configuración \alpha, como materiales de partida. Estos compuestos con la configuración \alpha son según la invención en consecuencia de particular importancia y corresponden a la fórmula general 4-\alpha
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Otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula general 2 para la obtención de los compuestos de fórmula general 4. Además se refiere la presente invención al empleo de los compuesto de fórmula general 2 como material de partida para la obtención de los compuestos de fórmula general 1. Además se refiere la presente invención al empleo de los compuestos de fórmula general 4 como producto intermedio en la obtención de los compuestos de fórmula general 1.
Los ejemplos de síntesis que se describen a continuación sirven para una mayor ilustración de la presente invención. De todas maneras, debe comprenderse que se trata solamente de ejemplos de formas de proceder para una mayor aclaración de la invención, sin limitar las mismas al subsiguiente objeto descrito como ejemplo.
Ejemplo 1 Metobromuro del éster de tropenol del ácido di-(2-furil)-glicólico
13
1.1.: Éster metílico del ácido di-(2-furil)-glicólico (3a)
25,0 g (0,131 moles) de alfa-furilo se incorporan con agitación a 80ºC en una solución al 15% de KOH (100 g de escamas de KOH en 625 g de agua). Se sigue agitando durante 40 minutos. Después de enfriar se mezcla con 500 ml de éter dietílico y se acidifica bajo enfriamiento con una mezcla fría de hielo/metanol a una temperatura de -5º a +3ºC con 196 g (1,0 moles) de ácido sulfúrico al 50% añadiendo gota a gota. La fase orgánica se separa y se extrae de nuevo con éter dietílico enfriado con hielo. Las fases de éter dietílico reunidas se añaden a 0ºC a 800 mol (0,6 moles) de una solución recién preparada de diazometano en éter dietílico. Se agita 90 minutos más y a continuación se calienta lentamente a temperatura ambiente. El material inorgánico se separa por filtración y la solución se evapora a sequedad. Para la posterior purificación, se mezcla con éter dietílico, se separa por filtración el precipitado que se forma y la solución se evapora a sequedad.
Rendimiento: 18,0 g (=62% del valor teórico)
1.2.: Éster de tropenol del ácido di-(2-furil)-glicólico (4a)
8,9 g (0,04 moles) de éster metílico del ácido di-(2-furil)-glicólico (3a), 5,57 g (0,04 moles) de tropenol y 0,3 g de sodio se agitan durante 3 horas a 80ºC de temperatura del baño de aceite y 80 mbars. Después de enfriar a temperatura ambiente se mezcla con acetonitrilo hasta que el sodio deja de reaccionar. Se evapora a sequedad, se extrae el residuo con diclorometano y agua, la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación. El residuo se mezcla con éter dietílico, la parte insoluble se separa por filtración y la solución se evapora a sequedad.
Rendimiento: 3,25 g (= 25% del valor teórico)
1.3.: Metobromuro del éster de tropenol del ácido di-(2-furil)-glicólico
3,25 g (0,01 moles) de éster de tropenol del ácido di-(2-furil)-glicólico 4a previamente mezclado con 40 ml de acetonitrilo y 30 ml de diclorometano, se mezclan con 4,0 g (0,017 moles) de solución 39,4% de bromuro de metilo en acetonitrilo, se agita y se dejan 2 días en reposo, a oscuras. La solución se concentra, se aspiran los cristales formados con ello, se lavan con acetonitrilo enfriado con hielo y se secan. Los cristales se calientan en acetonitrilo hasta ebullición, se tratan con carbón activo, se filtra, se concentra y se cristaliza. Rendimiento: 1,68 g (=40% del valor teórico). P.f.: 221º-222ºC.
Ejemplo 2 Metobromuro del éster de escopina del ácido di-(2-furil)-glicólico
14
2.1.: Éster de escopina del ácido di-(2-furil)-glicólico (4b)
3,45 (0,01 moles) del éster de tropenol del ácido di-(2-furil)-glicólico 4a y 0,2 g (0,001 moles) de óxido de vanadio (V) se añaden a 60 ml de dimetilformamida, se calientan a 55ºC y a continuación se mezclan con una solución de 1,98 g (0,021 moles) de H_{2}O_{2}-urea en 10 ml de agua durante 15 minutos. Después de 2 horas se añade de nuevo la misma cantidad de óxido de vanadio (V) y H_{2}O_{2}-urea y a continuación se deja en reposo durante 72 horas a temperatura ambiente. Se diluye con agua hasta un volumen de 500 ml, se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se elimina el disolvente por destilación. El residuo se reparte entre éter dietílico y agua, la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Rendimiento: 0,93 g (=27% del valor teórico).
2.2.: Metobromuro del éster de escopina del ácido di-(2-furil)-glicólico
0,95 g (0,003 moles del éster de escopina del ácido di-(2-furil)-glicólico, se disuelven en 20 ml de acetonitrilo y 10 ml de diclorometano, se mezclan con 3,0 g (0,013 moles) de solución al 40% con bromuro de metilo, en acetonitrilo y se dejan en reposo durante 2 días en la oscuridad. Se filtra, el filtrado se concentra hasta que empieza a cristalizar, se diluye con acetona, se enfría, se aspira, se lava y se seca.
Rendimiento: 0,58 g (=44% del valor teórico); p.f.: 216ºC.
Se descubrió que los compuestos según la invención de fórmula 1, son antagonistas del receptor M3 (Subtipo 3 del receptor de la muscarina). Los compuestos según la invención presentan con referencia a la afinidad al receptor M3, valores Ki más pequeños de 10 nM. Estos valores fueron determinados de acuerdo con el procedimiento que se describe a continuación.
Productos químicos
El 3H-NMS se adquirió en la Firma Amersham de Braun-schweig con una radiactividad específica de 3071 GBq/mmoles (83 Ci/mmoles). Todos los demás reactivos se adquirieron en Serva, Heidelberg y en Merck, Darmstadt.
Membranas celulares
Se emplearon membranas celulares de células CHO (ovario de hamster chino), las cuales fueron transfectadas con los correspondientes genes de los subtipos del receptor de la muscarina humana hm1 a hm5 (BONNER). Las membranas celulares del subtipo deseado se descongelaron, se resuspendieron a mano con un homogeneizador de vidrio y se diluyeron con tampón de HEPES a una concentración final de 20-30 mg de proteína/ml.
Estudios de unión al receptor
El ensayo de unión se efectuó en un volumen final de 1 ml, compuesto de 100 \mul de substancia marcada en diferentes concentraciones, 100 \mul de radioligando (3H-N-metilescopolamina 2 nmoles/litro (3H-NMS), 200 \mul de preparación de membrana y 600 \mul de tampón de HEPES (20 mmoles/litro de HEPES, 10 mmoles/l de MgCl2, 100 mmoles/l de NaCl con 1 mol/l de NaOH ajustado a pH 7,4).
La unión no específica se determinó mediante 10 \mumoles/l de atropina.
La incubación de 45 minutos se efectuó a 37ºC en placas de microtitulación de 96 pocillos (Beckman, poliestireno, nº 267001) como determinación doble. La incubación finalizó con una filtración mediante Inotech Zellernter (tipo IH 110) mediante un filtro G-7 de Whatman. Los filtros se lavaron con 3 ml de tampón de HEPES enfriado con hielo y se secaron antes de efectuar la medición.
Determinación de la radiactividad
La radiactividad de las tortas de filtrado se midieron simultáneamente por medio de un autorradiógrafo digital de dos dimensiones (Berthold, Wildbad, modelo 3052).
Evaluación
Se calcularon los valores Ki con las ecuaciones implícitas, los cuales directamente fueron deducidos de la ley de acción de masas, con el modelo para la reacción de 1 receptor 2 ligandos (Software SysFit, SCHITTKOWSKI).
Literatura
BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors ("Nuevos subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina"), Trends Pharmacol. Sci. 10 Suppl: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations ("Estimación de parámetros en sistemas de ecuaciones no lineales"), Numer Math. 68: 129-142 (1994).
Los compuestos según la invención de fórmula 1 se caracterizan por sus múltiples posibilidades de empleo en el ámbito terapéutico.
Deben destacarse según la invención aquellas posibilidades de empleo, para las cuales los compuestos según la invención de fórmula 1, pueden emplearse de preferencia en base a su actividad farmacéutica como anticolinérgicos.
Esta es por ejemplo, la terapia del asma ó COPD (Chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad crónica pulmonar obstructiva). Los compuestos de fórmula general 1 pueden además emplearse para el tratamiento de la bradicardia sinusal condicionada por el vago y para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco. Generalmente pueden emplearse además los compuestos según la invención para el tratamiento de espasmos por ejemplo en el tracto gastrointestinal con aprovechamiento terapéutico. Pueden además emplearse en el tratamiento de espasmos en las vías urinarias, así como por ejemplo en los dolores de la menstruación. A partir de los campos de indicación mencionados anteriormente a título de ejemplos, tiene una gran importancia la terapia del asma y del COPD por medio de los compuestos según la invención de fórmula 1.
Los compuestos de fórmula general 1 pueden emplearse solos o en combinación con otras substancias activas de fórmula 1 según la invención.
Eventualmente, los compuestos de fórmula general 1 pueden emplearse también en combinación con otras substancias farmacológicamente activas. Se trata a este respecto en particular de betamiméticos, antialérgicos, antagonistas del PAF, inhibidores de PDE IV, antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la p38 quinasa, inhibidores de la EGFR-quinasa, y corticosteroides, así como combinaciones de substancias activas de las mismas.
Como ejemplo de betamiméticos, los cuales según la invención, pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula 1, pueden citarse compuestos escogidos del grupo formado por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi) propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,
4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilamino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-
(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-tert.-butilamino)etanol y 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-
fluorfenil)-2-(tert.-butilamino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros así como eventualmente sus sales de adición ácida farmacológicamente inócuas, sus solvatos y/o sus hidratos. Con particular preferencia se emplean como betamiméticos dichas substancias activas en combinación con los compuestos según la invención de fórmula 1, los cuales se escogen del grupo formado por fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros así como eventualmente de sus sales de adición ácida e hidratos farmacológicamente inocuos. De los betamiméticos anteriormente citados tienen especial importancia los compuestos formoterol y salmeterol eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros, así como eventualmente sus sales de adición ácida e hidratos farmacológicamente inocuos.
Son preferidas según la invención las sales de adición ácida de los betamiméticos por ejemplo escogidos del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metansulfonato y xinafoato. Particularmente preferidas son las sales en el caso del salmeterol escogidas de hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de las cuales, el xinafoato es particularmente preferido. Particularmente preferidas son las sales en el caso del formoterol escogidas de hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las cuales el hidrocloruro y el fumarato son particularmente preferidas. Según la invención, el fumarato de formoterol es de una importancia sobresaliente.
En el marco de la presente invención se comprenden como corticosteroides aquellos compuestos que eventualmente en combinación con los compuestos de fórmula 1 pueden emplearse, los cuales se escogen del grupo formado por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonid, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona. Son preferidos en el marco de la presente invención los corticosteroides escogidos del grupo formado por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, Budesonid, fluticasona, mometasona, ciclesonida y deaxametasona, de los cuales aquí el budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, en particular la butesonida y la fluticasona tienen una particular importancia. Eventualmente se emplea en el marco de la presente solicitud de patente en lugar de la denominación corticosteroides también solamente la denominación esteroides. Una referencia sobre los esteroides comprende en el marco de la presente invención una referencia sobre las sales o derivados que pueden formarse a partir de los esteroides. Como posibles sales o derivados pueden citarse por ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogen-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente pueden estar también los corticosteroides en forma de sus hidratos.
Como ejemplo de inhibidores de PDE-IV, que pueden emplearse según la invención en combinación con el compuesto de fórmula 1, pueden citarse los compuestos escogidos del grupo formado por la enprofilina, roflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325.366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A y AWD-12-281. Los inhibidores de PDE-IV preferidos se escogen del grupo formado por enprofilina, roflumilast, ariflo y AWD-12-281, en donde el AWD-12-281 como socio de combinación con el compuesto según la invención de fórmula 1, es particularmente preferido. Una referencia sobre los antes citados inhibidores de PDE-IV abarca en el marco de la presente invención una referencia sobre sus eventualmente existentes sales de adición ácida farmacológicamente compatibles. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente compatibles, que pueden formarse a partir de los antes citados inhibidores de PDE-IV, están comprendidas según la invención las sales farmacéuticamente compatibles, las cuales se escogen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Según la invención son preferidos en este contexto las sales escogidas del grupo formado por acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metansulfonato.
En el marco de la presente invención están comprendidos entre los agonistas de la dopamina, los compuestos que se emplean eventualmente en combinación con los compuestos de fórmula 1 los cuales se escogen del grupo formado por la bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurid, pergolid, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid y viozan. De preferencia, se emplean en el marco de la presente invención los agonistas de la dopamina como socios de combinación con los compuestos de fórmula 1, los cuales se escogen del grupo formado por pramipexol, talipexol y viozan, de los cuales el pramipexol tiene una particular importancia. Una referencia a los agonistas citados de la dopamina existentes abarca en el marco de la presente invención una referencia a las sales de adición ácida eventualmente existentes farmacológicamente compatibles, y eventualmente sus hidratos. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente aceptables que pueden formarse a partir de los agonistas de dopamina antes citados, se comprenden por ejemplo sales farmacéuticamente compatibles escogidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
Como ejemplo de antialérgicos, los cuales pueden emplearse según la invención como combinación con los compuestos de fórmula 1, pueden citarse la epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Antialérgicos preferidos que pueden emplearse en el marco de la presente invención en combinación con los compuestos según la invención de fórmula 1, se escogen del grupo formado por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, ebastina, desloratidina y mizolastina de las cuales la epinastina y desloratidina son particularmente preferidas. Una referencia a los antialérgicos antes citados abarca en el marco de la presente invención una referencia sobre sus sales de adición ácida farmacológicamente aceptables eventualmente existentes.
Como ejemplo de antagonistas PAF, que pueden emplearse según la invención en combinación con los compuestos de fórmula 1 pueden citarse los 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, y 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclopenta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.
Como ejemplo de inhibidores de la EGFR quinasa, que pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula 1 según la invención, pueden citarse como particularmente preferidos los 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butyloxy]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, y 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolin, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxiy]-7-metoxi-quinazolina. Una referencia a los inhibidores de la RGFR quinasa antes citados comprende en el marco de la pre-sente invención una referencia a sus sales de adición ácida farmacológicamente compatibles eventualmente existentes. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente o respectivamente farmacológicamente aceptables que pueden formarse a partir de los inhibidores de la EGFR-quinasa, se comprenden según la invención sales farmacéuticamente aceptables, las cuales se escogen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Según la invención se prefieren las sales de los inhibidores de la EGFR-quinasa escogidas de las sales del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metansulfónico.
Como ejemplo de inhibidores de la p38 quinasa, que pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula 1 según la invención, pueden citarse como particularmente preferidos, la 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalin-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalin-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metil-piridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-naftalin-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metoxipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)nafta-lin-1-il]-urea ó 1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea. Una referencia a los inhibidores de la p38-quinasa anteriormente citados abarca en el marco de la presente invención una referencia sobre las sales de adición ácida fármacológicamente compatibles eventualmente existentes. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente o respectivamente farmacológicamente compatibles, que pueden formarse a partir de los inhibidores de la p38 quinasa, se comprenden según la invención, sales farmacéuticamente compatibles, escogidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Si los compuestos de fórmula 1 se emplean en combinación con otras substancias activas, es particularmente preferida la combinación de las anteriores citadas clases de compuestos con esteroides, inhibidores IV de PDE ó betamiméticos. La combinación con los betamiméticos, en particular con betamiméticos de acción prolongada, tiene a este respecto una particular importancia. Hay que considerar como particularmente preferida, la combinación de los compuestos según la invención de fórmula 1 con salmeterol o formoterol.
Formas de empleo apropiadas para la aplicación de los compuestos de fórmula 1 son por ejemplo los comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, etc.
Según la invención es de particular importancia (en particular en el tratamiento del asma ó COPD), la aplicación por inhalación de los compuestos según la invención. La proporción de(l) (los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) debe estar en cada caso en el margen de 0,05 a 90% en peso, de preferencia 0,1 a 50% en peso de la composición total. Pueden obtenerse los correspondiente comprimidos por ejemplo mediante la mezcla de la o las substancias activas con conocidos excipientes, por ejemplo, medios inertes de dilución, como el carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes como el almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes como el almidón o la gelatina, agentes lubricantes como el estearato de magnesio o talco, y/o medios para lograr el efecto almacén, como la carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos pueden estar compuestos de varias capas.
Correspondientemente pueden obtenerse grageas mediante revestimiento de núcleos obtenidos de forma análoga a los comprimidos, con medios empleados habitualmente en revestimientos de grageas, como por ejemplo colodión o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto almacén o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede también estar formado de varias capas.
Igualmente, para lograr un efecto depósito la envoltura de la gragea puede también constar de varias capas, en las cuales pueden emplearse los excipientes citados más arriba en los comprimidos.
Zumos de las substancias activas según la invención o respectivamente combinaciones de las substancias activas según la invención, pueden contener adicionalmente un edulcorante como la sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar así como un agente para mejorar el sabor, p. ej., agentes aromatizantes como la vainillina o extracto de naranja. Pueden además contener substancias auxiliares de suspensión o medios espesantes como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o substancias protectoras como el p-hidroxibenzoato.
Pueden prepararse soluciones de la manera habitual, p. ej., con adición de isotónicos, agentes conservantes, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetracético, eventualmente mediante el empleo de agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes, en los cuales por ejemplo, cuando se emplea agua como diluyente pueden emplearse eventualmente disolventes orgánicos como mediadores de disolución o respectivamente agentes auxiliares de disolución, y envasarse en frascos para inyección o ampollas o frascos de infusión.
Las cápsulas conteniendo una o varias substancias activas o respectivamente combinaciones de substancias activas, pueden obtenerse por ejemplo, encapsulando las substancias activas con cargas inertes, como lactosa o sorbita, mezclando y encapsulando en cápsulas de gelatina.
Supositorios adecuados se pueden obtener por ejemplo mezclando con agentes de carga previstos para los mismos, como grasas neutras o polietilenglicol o respectivamente sus derivados.
Como excipientes, pueden citarse por ejemplo el agua, los disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, como la parafina (p. ej., fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (p. ej., etanol o glicerina), substancias de carga como p. ej., polvo de roca natural (p. ej., caolín, arcillas. talco, creta), polvo de roca sintético (p. ej., ácido silícico y silicatos de alta dispersión), azúcar (p. ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa) agentes emulsionantes (p. ej., lignina, lejías sulfíticas, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
En el caso de empleo oral, los comprimidos pueden naturalmente contener además de las citadas sustancias de carga, aditivos como p. ej., citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico juntamente con diferentes substancias añadidas, como almidón, de preferencia, almidón de patata, gelatina y similares. Además pueden emplearse también agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para el prensado de los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas las substancias activas pueden mezclarse además de los excipientes citados más arriba, con diferentes saborizantes o colorantes.
En la aplicación preferida según la invención, de los compuestos de fórmula 1 para la terapia del asma o COPD se emplean con particular preferencia formas de administración o formulaciones farmacéuticamente aplicables por inhalación. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos para inhalar, aerosoles de dosificación con gas propulsor o soluciones de inhalación exentas de gas propulsor. En el marco de la presente invención están comprendidas también en el concepto de soluciones de inhalación exentas de gas propulsor, concentrados o soluciones de inhalación estériles listas para usar. Las formas de administración que pueden emplearse en el marco de la presente invención se describen en detalle en la siguiente parte de la descripción.
Los polvos de inhalación que pueden emplearse según la invención 1 pueden contener 1 bien sea solo o bien sea en mezcla con excipientes apropiados fisiológicamente inocuos. Si las substancias activas 1 se encuentran en mezcla con excipientes fisiológicamente inocuos, pueden emplearse para la obtención de dichos polvos de inhalación según la invención, los siguientes excipientes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (p. ej., glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej., lactosa, sacarosa, maltosa), oligo y polisacáridos (p. ej., dextrano), polialcoholes (p. ej., sorbita, manita, xilita), sales (p. ej., cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes entre sí. Se emplean de preferencia los mono o disacáridos, de los cuales se prefiere emplear la lactosa o glucosa en particular aunque no exclusivamente, en forma de su hidrato. Como particularmente preferida en el sentido de la invención se emplea la lactosa, de manera muy preferida, el monohidrato de lactosa como excipiente.
Los excipientes tienen en el marco de los polvos de inhalación según la invención, un tamaño medio máximo de partícula de hasta 250 \mum, de preferencia entre 10 y 150 \mum, con particular preferencia, entre 15 y 80 \mum. Eventualmente puede parecer lógico mezclar los excipientes anteriormente mencionados con fracciones de excipientes más finos con un tamaño de partícula media de 1 a 9 \mum. Los excipientes más finos citados en último lugar se escogen igualmente de los grupos antes citados de los excipientes utilizables. Finalmente, para la obtención de los polvos de inhalación según la invención, se mezcla la substancia activa 1 micronizada, de preferencia con un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 \mum, con particular preferencia de 1 a 5 \mum, con la mezcla de excipientes. Los métodos para la obtención de los polvos de inhalación según la invención mediante la molienda y micronización así como mediante el definitivo mezclado de los componentes son ya conocidos en el estado actual de la técnica. Los polvos de inhalación según la invención pueden aplicarse mediante inhaladores ya conocidos en el estado actual de la ciencia.
Los aerosoles de inhalación, conteniendo un gas propulsor según la invención, pueden contener los compuestos 1 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. A este respecto los compuestos 1 pueden estar contenidos en forma de administración separada o en forma de administración conjunta, en donde los compuestos 1 pueden estar contenidos, o bien disueltos en ambos componentes, o bien dispersados en ambos componentes, o bien solamente disueltos en un componente y dispersado en el otro.
Los gases propulsores que pueden emplearse para la preparación de los aerosoles de inhalación son ya conocidos en el estado actual de la técnica. Los gases propulsores apropiados se escogen del grupo de los hidrocarburos como el n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados como los derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, cicloproano o ciclobutano. Los gases propulsores antes citados pueden emplearse solos o en mezclas de los mismos. Los gases propulsores particularmente preferidos son los alcanderivados halogenados escogidos del TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación conteniendo gases propulsores pueden además contener otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son ya conocidos en el estado actual de la técnica.
Los aerosoles antes citados que contienen gases propulsores, pueden aplicarse según el estado actual de la técnica mediante inhaladores ya conocidos (MDI = inhaladores con dosis medida).
Además, la aplicación de las substancias activas 1 puede lograrse en forma de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación sin gas propulsor. Como disolventes entran en consideración para ello, soluciones acuosas o alcohólicas de preferencia etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente el agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol respecto al agua no está limitada, de preferencia el límite máximo está en el 70 por ciento en volumen, en particular en el 60 por ciento en volumen y con particular preferencia hasta el 30 por ciento en volumen. El tanto por ciento de volumen restante se llena de agua. Las soluciones o suspensiones que contienen compuestos 1 se ajustan mediante ácidos apropiados a un valor del pH de 2 a 7, de preferencia de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden emplearse ácidos escogidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo para ácidos inorgánicos particularmente apropiados están el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: el ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Acidos inorgánicos preferidos son el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico. Pueden emplearse también los ácidos que ya forman con una de las substancias activas una sal de adición ácida. Entre los ácidos orgánicos se prefieren al ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente pueden también emplerse mezclas de los ácidos citados, en particular en el caso de ácidos que junto a sus propiedades de acidificación tienen también otras propiedades, p. ej., como substancias saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos como por ejemplo el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Con particular preferencia según la invención, se emplea el ácido clorhídrico para el ajuste del valor del pH.
En estas formulaciones puede renunciarse eventualmente a la adición de ácido edítico (EDTA) ó una de las sales conocidas del mismo, edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos. Otras formas de ejecución conservan este (estos) compuesto(s). En una de tales formas de ejecución preferidas, el contenido referido al edetato de sodio está por debajo de los 100 mg/100 ml, de preferencia debajo de los 50 mg/100 ml y con particular preferencia, debajo de los 20 mg/100 ml. Generalmente se prefieren aquellas soluciones de inhalación en las cuales el contenido de edetato de sodio es de 0 a 10 mg/100 ml. A las soluciones de inhalación exentas de gas propulsor pueden añadirse codisolventes y/o otros excipientes. Los codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes, en particular isopropilalcohol, glicoles, en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina, polioxietilenglicoles y ésteres de polioxietileno-ácido graso. Entre los excipientes y aditivos se comprende en este contexto todo material farmacológicamente compatible, el cual no es ninguna substancia activa, pero que juntamente con la (las) substancia(s) activa(s) puede formularse en disolventes farmacológicamente adecuados, para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la substancia activa. De preferencia, estos materiales no ejercen ningún efecto, o en el contexto de la terapia pretendida ningún efecto digno de citarse, o por lo menos un efecto farmacológicamente no deseado. Para los excipientes y aditivos cuentan p. ej., substancias tensioactivas como p. ej., la lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano como polisorbatos, polivinilpirrolidona y otros estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o agentes conservantes, los cuales garantizan o prolongan la duración del empleo de la formulación medicamentosa, substancias saborizantes, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en el estado actual de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inócuas como por ejemplo el cloruro de sodio y los isotónicos.
Entre los excipientes preferidos se cuentan los antioxidantes como por ejemplo el ácido ascórbico, cuando no se emplea ya para el ajuste del valor del pH, la vitamina A, vitamina E, tocoferoles y otras vitaminas o provitaminas o similares en el organismo humano.
Las substancias conservantes pueden emplearse para proteger la formulación de la contaminación por gérmenes. Como substancias conservantes son apropiadas las ya conocidas en el estado actual de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o respectivamente benzoatos como el benzoato de sodio en la concentración ya conocida en el estado actual de la técnica. Las substancias conservantes antes citadas están contenidas de preferencia en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con particular preferencia entre 5 y 20 mg/100 ml.
Las formulaciones preferidas contienen además del disolvente agua y la substancia activa 1, el cloruro de benzalconio y edetato de sodio.
En otra forma de ejecución preferida, se prescinde del edetato de sodio.
La dosificación de los compuestos según la invención depende naturalmente en gran manera del tipo de aplicación y de la enfermedad a tratar. En el caso de la aplicación inhalativa los compuestos de fórmula 1 se caracterizan por una alta efectividad ya en dosis del orden de los \mug. También por encima de los \mug se pueden emplear lógicamente los compuestos de fórmula 1. La dosificación puede por ejemplo estar en el orden de los gramos. En particular en una aplicación no inhalativa pueden aplicarse los compuestos según la invención con más altas dosificaciones (por ejemplo, pero sin ser limitativo, en el orden de 1 a 1000 mg).
Los ejemplos siguientes de formulación ilustran la presente invención sin limitar su amplitud:
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
A) Comprimidos por comprimido \hskip0,5cm
Substancia activa 1 100 mg
Lactosa 140 mg
Almidón de maíz 240 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
\overline{500 \ mg}
La substancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza y a continuación, humedecida en agua, se amasa con una solución de polivinilpirrolidona, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa en comprimidos de forma y tamaño apropiados.
B) Comprimidos por comprimido \hskip0,5cm
Substancia activa 1 80 mg
Lactosa 55 mg
Almidón de maíz 190 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Carboximetilalmidón de sodio 23 mg
Estearato de magnesio 2 mg
\overline{400 \ mg}
La substancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y con el resto del almidón de maíz y agua se prepara un granulado, el cual se seca y se tamiza. A esto se añade el carboximetilalmidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla y se prensa la mezcla en comprimidos del tamaño adecuado.
C) Solución para ampollas
Substancia activa 1 50 mg
Cloruro de sodio 50 mg
Agua para inyecciones 5 ml
La substancia activa se disuelve en su propio pH o eventualmente con un pH de 5,5 a 6,5 en agua, y se mezcla con cloruro de sodio isotónico. La solución obtenida se filtra para eliminar los pirógenos y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, que a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de substancia activa.
D) Aerosol de dosificación
Substancia activa 1 0,005
Trioleato de sorbitano 0,1
Monofluortriclorometano y difluordiclorometano 2:3 hasta 100
La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol habitual con válvula de dosificación. Por cada accionamiento se expelen de preferencia 50 \mul de suspensión. La substancia activa puede dosificarse en caso deseado, a dosis mayores (p. ej., 0,02% en peso).
\newpage
E) Soluciones (en mg/100 ml)
Substancia activa 1 333,3 mg
Fumarato de formoterol 333,3 mg
Cloruro de benzalconio 10,0 mg
EDTA 50,0 mg
HCl (1n) hasta pH 3,4
Esta solución puede obtenerse de la forma y manera habituales.
F) Polvo de inhalación
Substancia activa 1 6 \mug
Fumarato de formoterol 6 \mug
Lactosa monohidrato hasta 25 mg
La obtención del polvo de inhalación tiene lugar en forma y manera habituales mediante el mezclado de los componentes individuales.
G) Polvo de inhalación
Substancia activa 1 10 \mug
Lactosa monohidrato hasta 5 mg
La obtención del polvo de inhalación tiene lugar en forma y manera habituales mediante el mezclado de los componentes individuales.

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
16
X^{-}
significa un anión sencillo cargado negativamente, de preferencia un anión escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato;
R
significa hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, -CF_{3}, CHF_{2} ó fluor;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes significan alquilo de 1 a 5 átomos de carbono el cual eventualmente puede estar substituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno
\quad
o bien
R^{1} y R^{2} significan en conjunto, un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una. dos y tres veces con un radical escogido del grupo formado por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2} ó halógeno.
2. Compuestos de fórmula general 1 según la reivindicación 1, en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
17
X^{-}
significa un anión sencillo cargado negativamente, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, de preferencia, bromuro;
R
significa hidroxilo, metilo ó flúor;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes significan metilo, etilo o fluoretilo;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una o dos veces con un radical escogido del grupo formado por metilo, metiloxilo, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, flúor o cloro.
3. Compuestos de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
18
X^{-}
significa un anión sencillo cargado negativamente, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro y metansulfonato, de preferencia, bromuro;
R
significa hidroxilo, metilo ó flúor, de preferencia, hidroxilo;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de preferencia, metilo;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes, significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una o dos veces con un radical escogido del grupo formado por -CF_{3}, -CHF_{2} ó flúor.
4. Compuestos de fórmula general 1, según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde
A
significa un radical de dos enlaces escogido del grupo formado por
19
X^{-}
significa bromuro;
R
significa hidroxilo o metilo de preferencia, hidroxilo;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de preferencia, metilo;
R^{3} y R^{3'} iguales o diferentes, significan furilo, el cual eventualmente puede estar substituido una o dos veces mediante flúor.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos.
6. Empleo del compuesto de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, como medicamento.
7. Empleo de un compuesto de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales los anticolinérgicos pueden desplegar una acción terapéutica.
8. Empleo de un compuesto de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la obtención de un medicamento para el tratamiento del asma, COPD, bradicardias del seno de origen vagal, transtornos del ritmo cardíaco, espasmos del tracto gastrointestinal, espasmos de las vías urinarias y dolores de la menstruación.
9. Preparaciones farmacéuticas que contienen como substancia activa uno o varios compuestos de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, ó sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente en combinación con excipientes y/o cargas habituales.
10. Preparaciones farmacéuticas según la reivindicación 9, caracterizadas porque éstas junto con uno o varios de los compuestos de fórmula 1 contienen además por lo menos otra substancia activa, la cual se escoge del grupo formado por los betamiméticos, antialérgicos, antagonistas de PAF, antagonistas del leucotrieno y esteroides.
11. Productos intermedios de fórmula general 4
20
en donde los radicales A, R, R^{1}, R^{3} y R^{3'} pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.
12. Empleo de los compuestos de fórmula general 2
21
en donde los radicales A y R^{1} pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida, para la obtención de compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5.
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