ES2273042T3

ES2273042T3 - Sistema mejorado de suministro transdermico.

Info

Publication number: ES2273042T3
Application number: ES03766330T
Authority: ES
Inventors: Mike Hannay; Dietrich Wilhelm Schacht; Hans-Michael Wolff
Original assignee: Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2023-07-28
Also published as: ZA200500255B; MXPA05000349A; DE60309329T2; DE60309329D1; PT1524971E; AU2003266252A1; WO2004012719A1; NO20050770L; CY1105878T1; CA2490573C; CN100558350C; KR101016914B1; CN1671365A; NO334187B1; AU2003266252B2; BR0313092A; CA2490573A1; IL165917A; PL376999A1; SI1524971T1

Abstract

Un sistema de suministro transdérmico (TDS) que comprende una capa de respaldo inerte frente a los compo- nentes de la matriz, una matriz autoadhesiva que contiene un fármaco aminofuncional y una lámina u hoja protectora que debe retirarse antes del uso, caracterizado porque la matriz autoadhesiva está constituida por un polímero semipermeable sólido o semisólido (1) en el cual se ha incorporado un fármaco aminofun- cional en su forma de base libre, (2) que está saturado con el fármaco aminofuncional y contiene dicho fármaco como una multitud de mi- crodepósitos en la matriz, (3) que es altamente permeable para la base libre del fármaco aminofuncional, (4) que es impermeable para la forma protonizada del fármaco aminofuncional, (5) en donde el diámetro máximo de los microdepósitos es menor que el espesor de la matriz.

Description

Sistema mejorado de suministro transdérmico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema mejorado de suministro transdérmico para fármacos aminofuncionales. Además, la invención se refiere a un método de tratamiento que utiliza el sistema de suministro transdérmico.

Antecedentes técnicos

Hasta la fecha, se han descrito diversos sistemas de suministro transdérmico (TDS) para la administración de fármacos aminofuncionales, tales como rotigotina y muchos otros. WO 94/07468 da a conocer un TDS que contiene hidrocloruro de rotigotina como sustancia activa en una matriz bifásica, que está formada esencialmente por un material polímero hidrófobo como la fase continua y una fase hidrófila dispersa contenida en el mismo y que contiene principalmente el fármaco y sílice hidratada. Se dice que la sílice mejora la carga máxima posible del TDS con la sal hidrófila. Además, la formulación de WO 94/07468 contiene usualmente disolventes hidrófobos adicionales, sustancias promotoras de la permeación, agentes dispersantes y, en particular, un emulsionante que se requiere para emulsionar la solución acuosa del componente activo en la fase polímera lipófila. Un TDS preparado utilizando un sistema de este tipo ha sido ensayado en individuos sanos y pacientes de Parkinson. Sin embargo, no se alcanzaron niveles satisfactorios del fármaco en plasma.

Varios otros TDS han sido descritos en WO 99/49852. El TDS utilizado en esta solicitud de patente comprende una capa de respaldo, inerte con respecto a los constituyentes de la matriz, una capa matriz autoadhesiva que contiene una cantidad eficaz de hidrocloruro de rotigotina o rotigotina, que contiene una cantidad sustancial de hidrocloruro de rotigotina (>5% p/p), y una película protectora, que debe eliminarse antes del uso. El sistema matriz está compuesto de un sistema adhesivo polímero no acuoso, basado en acrilato o silicona, con una solubilidad de rotigotina de al menos 5% p/p. Dicha matriz se ha descrito como esencialmente exenta de partículas inorgánicas de silicato. Sin embargo, incluso los TDS descritos en WO 99/49852 dejan algo que desear en lo que respecta a las tasas de flujo de fármaco alcanzables a través de la piel humana.

En el TDS de acuerdo con WO 94/07468 y muchas solicitudes afines, se utilizaban membranas de difusión pasivas.

Sin embargo, dado que la piel debe considerarse como una barrera muy eficiente para la mayoría de los fármacos candidato, dicho tipo de sistemas controlados por membranas están más o menos limitados en la práctica al suministro transdérmico de sustancias activas que revelan una permeabilidad muy alta a través de la piel. Adicionalmente, tienen que cumplirse requerimientos especiales acerca de la cinética de liberación del fármaco tales como el suministro por contacto a lo largo de varios días.

Un objeto de la presente invención es controlar (es decir canalizar/manipular), el transporte de una sustancia fármaco hacia y a través de la piel desde un depósito de fármaco, mejorando con ello el flujo de la sustancia fármaco a través de la interfaz TDS/piel.

Un objeto y aspecto adicionales de la presente invención es proporcionar una composición adecuada y métodos de fabricación de matrices polímeras en TDS que conducen a un suministro mejorado de aminas débilmente básicas a y a través de la piel por

(i): prevención de la retrodifusión de la porción de fármaco que se ioniza en la piel de acuerdo con su valor pKa - desde el tejido de la piel al interior del TDS,

(ii): posibilidad de suministro continuo del compuesto activo a través del stratum córneum no sólo por la ruta más lipófila común (v.g. la ruta intercelular) sino también a través de poros hidrófilos (v.g. las glándulas sudoríparas ecrinas).

Sumario de la invención

Estos objetos se resuelven proporcionando un TDS que comprende una capa de respaldo inerte frente a los componentes de la matriz, una matriz autoadhesiva que contiene un fármaco aminofuncional y una lámina u hoja protectora que debe retirarse antes del uso,

caracterizado porque

la matriz autoadhesiva está constituida por un polímero semipermeable sólido o semisólido

(1): en el cual se ha incorporado un fármaco aminofuncional en su forma de base libre,

(2): que está saturado con el fármaco aminofuncional y contiene dicho fármaco como una multitud de microdepósitos en la matriz,

(3): que es altamente permeable para la base libre del fármaco aminofuncional,

(4): que es impermeable para la forma protonizada del fármaco aminofuncional,

(5): en donde el diámetro máximo de los microdepósitos es menor que el espesor de la matriz.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1 muestra el efecto de la protonización del fármaco en la matriz semipermeable sobre la absorción del fármaco.

Fig. 2 muestra el impacto de la distribución de tamaños de los microdepósitos en la matriz semipermeable sobre la absorción del fármaco.

Fig. 3 muestra el efecto de la reducción de la cantidad de la forma protonizada del fármaco en la matriz semipermeable y la reducción del tamaño de los microdepósitos sobre la absorción del fármaco.

Fig. 4 muestra una imagen al microcopio de un TDS convencional.

Fig. 5 muestra una imagen al microscopio del TDS de acuerdo con la invención.

Fig. 6 muestra el efecto de la reducción de la cantidad de la forma protonizada del fármaco en la matriz semipermeable y la reducción del tamaño de los microdepósitos sobre la permeación del fármaco in vitro a través de la piel.

Fig. 7 muestra una comparación de la permeación del fármaco in vitro a través de la piel para el TDS de la invención y un TDS basado en acrilato.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un TDS para fármacos aminofuncionales que proporciona una tasa de flujo elevada en estado estacionario del fármaco aminofuncional a través de la interfaz TDS/piel.

Sorprendentemente, se ha encontrado que las propiedades de liberación de fármaco de un TDS que tiene una matriz adhesiva de tipo silicona que contiene un fármaco aminofuncional pueden mejorarse significativamente por

(1): minimización de la cantidad del fármaco aminofuncional que está presente en la forma protonizada (forma de sal);

(2): incorporación del fármaco aminofuncional en una multitud de microdepósitos dentro de la matriz autoadhesiva consistente en un polímero semipermeable sólido o semisólido.

El impacto de las medidas arriba descritas sobre las características de liberación de fármaco de la rotigotina in vivo se ilustra en las Figs. 1, 2 y 3. La absorción relativa de fármaco in vivo era máxima para la muestra de acuerdo con la invención; el aumento del tamaño de los microdepósitos y/o la cantidad de residuos salinos de fármaco en el TDS conducía a una liberación inicial más lenta del fármaco.

Sobre la base de los descubrimientos anteriores, se completó la presente invención.

Cuando se utiliza el TDS de acuerdo con la presente invención, puede conseguirse una transferencia elevada del fármaco aminofuncional desde la matriz de silicona a la capa más externa de la piel. Por consiguiente, los valores en plasma del fármaco aminofuncional son suficientes para permitir una expectativa razonable de que pueda proporcionarse un tratamiento eficiente con estos fármacos con menores efectos secundarios.

Debe entenderse que el término "tratamiento" en el contexto de esta solicitud de patente tiene por objeto designar un tratamiento o un alivio de los síntomas de las enfermedades que pueden ser tratadas con los fármacos aminofuncionales útiles en esta invención. El tratamiento puede ser de naturaleza terapéutica o profiláctica.

En una realización preferida, el fármaco aminofuncional incorporado en el TDS de la presente invención tiene un coeficiente de distribución octanol/agua log P \geq 2,8 a pH 7,4. En otra realización preferida, el fármaco aminofuncional tiene un pKa de 7,4 a 8,4. En una realización especialmente preferida, el fármaco aminofuncional tiene un coeficiente de distribución octanol/agua log P \geq 2,8 a pH 7,4 y un pKa de 7,4 a 8,4. El valor pKa puede medirse por métodos estándar. Un método particularmente preferido es la titulación potenciométrica de soluciones acuosas del fármaco (sin adición de codisolventes orgánicos) a la temperatura ambiente.

Los coeficientes de distribución octanol/agua (coeficientes de distribución octan-1-ol/agua) se determinan a pH 7,4, 37ºC y una concentración iónica de 0,15 en una solución tampón apropiada de acuerdo con el método descrito por E. Miyamoto et al. (E. Miyamoto et al. "Physico-chemical Properties of Oxybutynin", Analyst (1994), 119, 1489-1492).

Fármacos aminofuncionales particularmente preferidos son los agonistas D2 de la dopamina, que son útiles por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Agonistas del receptor D2 de dopamina especialmente preferidos son compuestos de aminotetralina, tales como 5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol (INN: rotigotina).

Otros ejemplos de fármacos aminofuncionales particularmente preferidos son N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-propanamida (INN: fentanil) que es útil en el tratamiento del dolor y fármacos anticolinérgicos que ejercen un efecto antiespasmódico sobre los músculos lisos y que inhiben la acción muscarínica de la acetilcolina sobre los músculos lisos. Ejemplos de tales fármacos anticolinérgicos que son útiles en la presente invención son fenilciclohexil-glicolato de 4-dietilamino-2-butinilo (INN: oxibutinina) e isobutirato de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenilo (INN: fesoterodina). Oxibutinina y fesoterodina son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Se comprenderá por una persona experta en la técnica que los fármacos aminofuncionales, tales como rotigotina, fentanil, oxibutinina y fesoterodina, pueden existir todos ellos en diversas formas isómeras. Debe entenderse que en este caso el fármaco aminofuncional puede ser cualquier isómero simple o una mezcla de isómeros diferentes. Si el grupo funcional amino contiene átomos de carbono asimétricos, puede utilizarse cualquier enantiómero simple o una mezcla de enantiómeros. Rotigotina, fentanil, oxibutinina y fesoterodina contienen todos ellos un átomo de carbono asimétrico. Por esta razón, el enantiómero S o R o el racemato o cualquier otra mezcla de enantiómeros de estos compuestos puede utilizarse como el fármaco aminofuncional.

Al menos una parte del fármaco aminofuncional está contenida en una multitud de microdepósitos distribuidos dentro de la matriz autoadhesiva del TDS de acuerdo con la invención. Esto no excluye e incluso implicará normalmente que una determinada fracción del fármaco aminofuncional está disuelta en el polímero sólido o semisólido semipermeable de la matriz a su concentración de saturación.

En esta memoria descriptiva, debe entenderse que "microdepósitos" son compartimientos particulados, separados espacial y funcionalmente, constituidos por fármaco puro o una mezcla de fármaco e inhibidor de la cristalización, que están dispersados en la matriz autoadhesiva (polímero). Preferiblemente, la matriz autoadhesiva contiene 10^{3} a 10^{9} microdepósitos por cm^{2} de su superficie, siendo particularmente preferidos 10^{6} a 10^{9} microdepósitos por cm^{2}.

El fármaco aminofuncional está incorporado en la matriz autoadhesiva en su forma de base libre. Esto no excluye totalmente la presencia de algo de forma salina residual del fármaco aminofuncional en el TDS final. Sin embargo, la forma salina del fármaco aminofuncional debería estar contenida en la matriz autoadhesiva del TDS final en una cantidad preferiblemente menor que 5%, más preferiblemente menor que 2%, y particularmente menor que
1% (p/p).

Si el fármaco aminofuncional está presente en la matriz autoadhesiva en su forma protonizada (sal), la misma no será liberada por la matriz autoadhesiva. Así, la cantidad de la forma de sal del fármaco aminofuncional puede determinarse por realización de un ensayo de disolución del fármaco de acuerdo con el método de Paleta sobre Disco como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos (Unitad States Pharmacopoeia/New Formulary (USP25/NF20), Capítulo 724 "Drug Release", United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD 20852, EE.UU. (2002)), utilizando las condiciones siguientes: medio de disolución: 900 ml de tampón de fosfato de pH 4,5; temperatura ajustada a 32 ± 0,5ºC; velocidad de rotación de la paleta: 50 rpm; tiempos de toma de muestras: 0,5, 1, 2 y 3 h, respectivamente. El aumento en la concentración del fármaco eluida puede utilizarse para calcular la cantidad de fármaco no protonizado en la matriz.

La cantidad de la forma de sal en el fármaco aminofuncional puede reducirse v.g. por disminución del contenido de agua de la masa que contiene el fármaco y el o los disolventes orgánicos. En una realización particularmente preferida de la invención, el contenido de agua se reduce durante la fabricación hasta preferiblemente menos de 0,4% (p/p), más preferiblemente menos de 0,1%, de la masa.

Un paso adicional, que puede realizarse para reducir la cantidad de la forma de sal del fármaco aminofuncional, consiste en el aislamiento de la forma de base libre del fármaco aminofuncional en forma sólida antes de la preparación del TDS. Si la base libre del fármaco aminofuncional se produce in situ durante la fabricación del TDS por neutralización de una sal de adición de ácido, quedará cierto residuo de la forma ionizada del fármaco en la matriz de polímero (usualmente > 5% (p/p) y hasta aproximadamente 10%). Por consiguiente, dicha preparación in situ de la forma de base libre no será adecuada por regla general para la práctica de la presente invención.

El diámetro máximo de los microdepósitos es menor que el espesor de la matriz, preferiblemente hasta 70% del espesor de la matriz, y de modo particularmente preferible 5 a 60% del espesor de la matriz. Para un espesor ilustrativo de la matriz de 50 \mum, esto corresponde a un diámetro máximo de los microdepósitos en el rango de preferiblemente hasta 35 \mum. El término "diámetro máximo" debe entenderse como el diámetro de los microdepósitos en una dimensión (la dimensión x, y o z), que es la máxima. Está claro para las personas expertas que en el caso de diámetros esféricos, el diámetro máximo corresponde al diámetro del microdepósito. Sin embargo, en el caso de los microdepósitos que no tienen forma esférica - es decir de formas geométricamente diferentes -, las dimensiones x, y y z pueden variar notablemente.

Dado que el diámetro máximo de los microdepósitos en la dirección de la sección transversal de la matriz, es decir entre la superficie de liberación y la capa de respaldo, es menor que el espesor de la matriz, se evita el contacto directo entre la piel y los microdepósitos básicos que contienen el fármaco aminofuncional, si no se impide por completo. Debido al pH ligeramente ácido de la piel, el contacto directo entre la piel y los microdepósitos en la matriz conduce a protonización del fármaco aminofuncional, deteriorando con ello la semipermeabilidad de la matriz.

En una realización particularmente preferida de la invención, el diámetro medio de los microdepósitos que contienen los fármacos aminofuncionales distribuidos en la matriz está comprendido en el intervalo de 1 a 40%, aún más preferentemente 1 a 20%, de espesor de la matriz autoadhesiva cargada con el fármaco. Para un espesor ilustrativo de la matriz de 50 \mum, esto corresponde a un diámetro medio de los microdepósitos comprendido en el intervalo de preferiblemente 0,5 a 20 \mum. El término "diámetro medio" se define como el valor medio de los diámetros medios x, y, z y de todos los microdepósitos. El tamaño de la partícula diana puede ajustarse por el contenido de sólidos y la viscosidad de la masa de recubrimiento que contiene el fármaco.

Los diámetros máximo y medio de los microdepósitos, así como el número de microdepósitos por unidad de superficie de la matriz autoadhesiva pueden determinarse como sigue: se retira el revestimiento de liberación del TDS, y se examina la superficie adhesiva libre con un microscopio óptico (microscopio Leica tipo DM/RBE equipado con una cámara tipo Basler A 113C). La medida se realiza por análisis de la luz incidente polarizada utilizando un microscopio con aumento 200x. Se realiza un análisis de imágenes utilizando el soporte lógico Nikon Lucia_Di, Version 4.21, que da como resultado los diámetros medio y máximo para cada muestra.

El TDS de la presente invención es del tipo "matriz". En un TDS de tipo matriz de esta clase, el fármaco está dispersado en una capa de polímero. Los TDS de tipo matriz en su versión más simple comprenden una matriz monofásica (monocapa). Los mismos están constituidos por una capa de respaldo, una matriz autoadhesiva que contiene el agente activo y una lámina u hoja protectora, que se retira antes del uso.

Versiones que son más complicadas comprenden matrices multicapa, en las cuales el fármaco puede estar contenido en una o más capas de polímero no adhesivas. El TDS de la presente invención es preferiblemente un sistema matriz de una sola fase (monocapa).

El polímero semipermeable sólido o semisólido de la matriz autoadhesiva tiene que satisfacer los requerimientos siguientes:

1.: Solubilidad y permeabilidad suficientes para la forma de base libre del fármaco aminofuncional.

2.: Impermeabilidad para la forma protonizada del fármaco aminofuncional.

En una realización preferida particular de la invención, la matriz autoadhesiva está exenta de partículas que puedan absorber sales del fármaco aminofuncional en la interfaz TDS/piel. Ejemplos de partículas que pueden absorber sales del fármaco aminofuncional en la interfaz TDS/piel incluyen sílice. Tales partículas que pueden absorber sales del fármaco aminofuncional pueden representar barreras de difusión para la forma de base libre del fármaco y pueden dar como resultado la formación de canales que inducen cierta permeabilidad de la matriz autoadhesiva para la forma protonizada del fármaco. Tales realizaciones son por consiguiente desventajosas para la práctica de la invención. La matriz autoadhesiva del TDS de la presente invención está constituida por un polímero semipermeable sólido o semisólido. Usualmente este polímero será un adhesivo de contacto (PSA) o una mezcla de tales adhesivos. El o los adhesivos de contacto forma(n) una matriz en la cual están incorporados el ingrediente activo y los otros componentes del TDS.

El adhesivo utilizado en la presente invención debería ser con preferencia farmacéuticamente aceptable en el sentido de que el mismo sea biocompatible, no sensibilizador y no irritante de la piel. Los adhesivos particularmente ventajosos para uso en la presente invención deberían satisfacer además los requerimientos siguientes:

1.: Propiedades adhesivas y co-adhesivas conservadas en presencia de humedad o transpiración, bajo variaciones normales de temperatura,

2.: compatibilidad satisfactoria con el fármaco aminofuncional, así como con los excipientes adicionales utilizados en la formulación.

Aunque pueden utilizarse en la presente invención tipos diferentes de adhesivos de contacto, es preferible utilizar adhesivos lipófilos que tengan a la vez una capacidad baja de absorción de fármaco y de agua. De modo particularmente preferible, los adhesivos tienen parámetros de solubilidad que son menores que los de los fármacos aminofuncionales. Tales adhesivos de contacto preferidos para uso en el TDS de la presente invención son adhesivos de contacto de tipo silicona. Adhesivos de contacto especialmente preferidos para uso en el TDS de la invención son del tipo que forma un retículo soluble policondensado de polidimetilsiloxano (PDMS)/resina, en el cual los grupos hidroxi están protegidos terminalmente con, v.g., grupos trimetilsililo (TMS). Adhesivos preferidos de esta clase son los adhesivos de contacto de silicona BIO-PSA fabricados por Dow Corning, particularmente las calidades Q7-4201 y Q7-4301. Sin embargo, pueden utilizarse también otros adhesivos de silicona.

En un aspecto adicional y especialmente preferido, se utilizan dos o más adhesivos de silicona como los componentes adhesivos principales. Puede ser ventajoso que una mezcla de adhesivos de silicona de este tipo comprenda una mezcla de adhesivo de contacto de silicona de alta adherencia que comprende polisiloxano con una resina y un adhesivo de contacto de tipo silicona de adherencia media que comprende polisiloxano con una resina.

La adherencia se ha definido como la propiedad que permite que un adhesivo forme un enlace con la superficie de otro material después de un contacto breve bajo presión ligera (véase, v.g. "Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine", ASTMD2979-71 (1982); H.F. Hammond en D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" (1989), 2^{nd} ed., Capítulo 4, an Nostrand Reinhold, Nueva York, página 38).

La adherencia media de un adhesivo de contacto de silicona indica que la unión inmediata a la superficie de otro material es más débil en comparación con un adhesivo de silicona de adherencia alta. La relación media resina/polímero es aproximadamente 60/40 para los adhesivos de adherencia media, mientras que la misma es aproximadamente 55/45 para los adhesivos de adherencia alta. Es conocido por las personas expertas que tanto las propiedades de cinta como las reológicas se ven influidas significativamente por la relación resina/polímero (K.L. Ulman y R.P. Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology" (1998), Information Brochure, Dow Corning Corp., EE.UU.).

Una mezcla de este tipo que comprende un adhesivo de contacto de tipo silicona de adherencia alta y media que comprende polisiloxano con una resina es ventajosa en el sentido de que proporciona el balance óptimo entre adhesión satisfactoria y flujo deficiente en frío. Un flujo excesivo en frío puede dar como resultado un parche demasiado blando que se adhiere fácilmente al envase o a las prendas de vestir del paciente. Además, una mezcla de este tipo parece ser particularmente útil para la obtención de niveles más elevados en plasma. Una mezcla de las calidades Q7-4201 (adherencia media) y Q7-4301 (adherencia alta) mencionadas anteriormente ha demostrado ser especialmente útil como matriz para el TDS de acuerdo con la presente invención.

En una realización preferida adicional, el TDS incluye adicionalmente un inhibidor de la cristalización. Como inhibidores de la cristalización pueden utilizarse varios agentes tensioactivos o sustancias anfifílicas. Los mismos deberían ser farmacéuticamente aceptables y estar aprobados para uso en medicamentos. Un ejemplo particularmente preferido de un inhibidor de la cristalización de este tipo es la polivinilpirrolidona soluble, que está disponible comercialmente, v.g. bajo la marca comercial Kollidon® (Bayer AG). Otros inhibidores adecuados de la cristalización incluyen copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y ésteres de ácidos grasos de glicerol o copolímeros de etileno y acetato de vinilo.

El dispositivo de la presente invención comprende adicionalmente una capa de respaldo, que es inerte frente a los componentes de la matriz. Esta capa de respaldo es una película que es impermeable a los compuestos activos. Una película de este tipo puede estar constituida por poliéster, poliamida, polietileno, polipropileno, poliuretano, poli(cloruro de vinilo) o una combinación de los materiales mencionados anteriormente. Estas películas pueden estar recubiertas o no con una película de aluminio o con vapor de aluminio. El espesor de la capa de respaldo puede estar comprendido entre 10 y 100 \mum, preferiblemente entre 15 y 40 \mum.

El TDS de la presente invención comprende adicionalmente una lámina u hoja protectora, que debe retirarse inmediatamente antes de su utilización, es decir, inmediatamente antes de poner TDS en contacto con la piel. La lámina u hoja protectora puede estar constituida por poliéster, polietileno o polipropileno que puede estar recubierto o no con película de aluminio o vapor de aluminio o polímeros fluorados. Típicamente, el espesor de una lámina u hoja protectora de este tipo está comprendido entre 50 y 150 \mum.

A fin de facilitar la retirada de la lámina u hoja protectora cuando se desea aplicar el TDS, la lámina delgada u hoja protectora puede comprender láminas s u hojas protectoras separadas que tienen bordes solapantes, similares a la clase utilizada con la mayoría de los parches convencionales.

En una realización preferida de la presente invención, el TDS tiene una superficie basal externa de 5 a 50 cm^{2}, particularmente de 10 a 30 cm^{2}. Es innecesario decir que un dispositivo que tiene una superficie externa de, digamos, 20 cm^{2} es farmacológicamente equivalente a y puede intercambiarse por dos dispositivos de 10 cm^{2} o cuatro dispositivos de 5 cm^{2} que tengan el mismo contenido de fármaco por cm^{2}. Así, debe entenderse que las superficies externas tal como se indican en esta memoria hacen referencia a la superficie total de todos los dispositivos administrados simultáneamente a un paciente.

El suministro y la aplicación de uno o varios TDS de acuerdo con la invención tiene la ventaja farmacéutica sobre la terapia oral de que el médico que tiene a su cargo el tratamiento puede valorar la dosis óptima para el paciente individual de modo rápido y relativamente exacto, v.g. aumentando simplemente el número o el tamaño de los dispositivos aplicados al paciente. Así, la dosificación óptima individual puede determinarse a menudo después de un período de tiempo de sólo aproximadamente 3 semanas con efectos secundarios insignificantes.

Un contenido preferido del fármaco aminofuncional en TDS de acuerdo con la invención está comprendido en el intervalo de 0,1 a 2,0 mg/cm^{2}. De modo todavía más preferido se suministran 0,20 a 1,0 mg/cm^{2}. Si se desea un parche para 7 días, se requerirán generalmente contenidos mayores del fármaco.

El dispositivo utilizado en la presente invención es preferiblemente un parche que tiene una matriz adhesiva continua en al menos su porción central que contiene el fármaco. Sin embargo, equivalentes transdérmicos para tales parches están comprendidos análogamente por la presente invención, v.g. una realización en la que el fármaco se encuentra en una matriz inerte pero no adhesiva en la porción central del dispositivo y está rodeado por una porción adhesiva a lo largo de los bordes.

El TDS de acuerdo con la presente invención se prepara por un proceso de fabricación que comprende la preparación de un adhesivo cargado con fármaco, recubrimiento, secado o enfriamiento y laminación para obtener el producto a granel, conversión del laminado en unidades de parche por corte, y envasado.

La invención y el modo óptimo para la realización de la misma se explicarán con mayor detalle en los ejemplos no limitantes siguientes.

Ejemplo de la invención 1

Contenido de sal muy bajo, microdepósitos pequeños

Se disuelven 252,6 g de base libre de rotigotina en 587,8 g de etanol 100% p/p y se mezclan con 222,2 g de solución etanólica que contiene 25% p/p de polivinilpirrolidona (Kollidon F 90), 0,11% p/p de solución acuosa de bisulfito de sodio (10% p/p), 0,25% de palmitato de ascorbilo y 0,62% de DL-\alpha-tocoferol. Se añaden a la mezcla homogénea 1692,8 g de BIO-PSA Q7 4301 (73% p/p), 1691,6 g de BIO-PSA Q7 4201 (73% p/p) y 416,3 g de éter de petróleo y se agitan todos los componentes durante al menos una hora para obtener una dispersión homogénea.

Para fabricación de la matriz del parche, la dispersión se aplica en forma de capa sobre un revestimiento de desprendimiento adecuado (por ejemplo Scotchpak 1022) y los disolventes se eliminan continuamente en un horno de secado a temperaturas hasta 80ºC para obtener una matriz adhesiva que contiene fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz seca se estratifica con una lámina de respaldo de tipo poliéster que está siliconizada en su cara interna y recubierta con vapor de aluminio por la cara opuesta.

Los parches individuales se cortan a punzón a partir del estratificado completo y se cierran herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno. La rotigotina contenida en la matriz se liberó cuantitativamente después de 3 horas en el ensayo de disolución del fármaco de acuerdo con el método de Paleta sobre Disco como se describe en la USP utilizando las condiciones que se han descrito arriba. Este resultado indica que el TDS obtenido estaba completamente exento de hidrocloruro de rotigotina.

El tamaño medio de los microdepósitos en el TDS era aproximadamente 10 \mum, con tamaños típicos comprendidos en el intervalo de 5 a 35 \mum. Una imagen al microscopio del TDS obtenido se muestra en Fig. 5.

Ejemplo comparativo 1

Alto contenido de sal, microdepósitos pequeños

Se añadieron 2400 g de hidrocloruro de rotigotina a una solución de 272,8 g de NaOH en 3488 g de etanol (96%). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron a continuación 379,2 g de solución tampón de fosfato de sodio (27,6 g de Na_{2}HPO_{4}x2H_{2}O) y 53,2 g de NaH_{2}PO_{4}x2H_{2}O en 298,5 g de agua). Los sólidos insolubles o precipitados se separaron de la mezcla por filtración. El filtro se lavó con 964 g de etanol (96%) para obtener una solución etanólica exenta de partículas de rotigotina esencialmente en la forma de la base libre.

La solución de rotigotina (6150 g) en etanol (30% p/p) se mezcló con 407 g de etanol (96%). La solución resultante se mezcló con 1738,8 g de una solución etanólica que contenía 25% p de polivinilpirrolidona (Kollidon® 90F), 0,11% p de solución acuosa de bisulfito de sodio (10% p), 0,25% p de palmitato de ascorbilo, y 0,62% p de DL-alfa-tocoferol hasta homogeneidad. Se añadieron a la mezcla 13240 g de un adhesivo de silicona de alta adherencia resistente a las aminas (BIO-PSA® Q7-4301 fabricado por Dow Corning) (solución al 73% en peso en heptano), 13420 g de un adhesivo de silicona de adherencia media resistente a las aminas (BIO-PSA® Q7-4201 fabricado por Dow Corning) (solución al 72% en peso en heptano) y 3073 g de éter de petróleo, y todos los componentes se agitaron hasta que se obtuvo una dispersión homogénea.

La dispersión se aplicó en forma de capa sobre un revestimiento de desprendimiento de poliéster adecuado
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada y los disolventes de eliminaron continuamente en un horno de secado a temperaturas hasta 80ºC durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz adhesiva que contenía el fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz seca se estratificó con una lámina de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron a punzón a partir del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno.

Sólo aproximadamente el 95% de la rotigotina contenida en la matriz se liberó al cabo de 3 horas en el ensayo de disolución del fármaco de acuerdo con el método de Paleta sobre Disco como se describe en la USP utilizando las condiciones que se han descrito arriba. Así pues, el TDS obtenido contenía aproximadamente 5% (p/p) de rotigotina protonizada.

El tamaño medio de los microdepósitos en el TDS era aproximadamente 15 \mum con tamaños típicos en el intervalo de 10 a 20 \mum.

Ejemplo comparativo 2

Contenido de sal elevado, microdepósitos grandes

Se añadieron 150 g de hidrocloruro de rotigotina a una solución de 17,05 g de NaOH en 218 g de etanol (96%). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron a continuación 23,7 g de solución tampón de fosfato de sodio (8,35 g de Na_{2}HPO_{4}x2H_{2}O y 16,07 g de NaH_{2}PO_{4}x2H_{2}O en 90,3 g de agua). Los sólidos insolubles o precipitados se separaron de la mezcla por filtración. El filtro se lavó con 60,4 g de etanol (96%) para obtener una solución etanólica exenta de partículas de rotigotina esencialmente en la forma de la base libre.

La solución de rotigotina (346,4 g) en etanol (35% p/p) se mezcló con 36,2 g de etanol (96%). La solución resultante se mezcló con 109 g de una solución etanólica que contenía 25% p de polivinilpirrolidona (Kollidon® 90F), 0,077% p de solución acuosa de bisulfito de sodio (10% p), 0,25% p de palmitato de ascorbilo, y 0,63% p de DL-alfa-tocoferol hasta homogeneidad. Se añadieron a la mezcla 817,2 g de un adhesivo de silicona de alta adherencia resistente a las aminas (BIO-PSA® Q7-4301 fabricado por Dow Corning) (solución al 74% p en heptano), 851,8 g de un adhesivo de silicona de adherencia media resistente a las aminas (BIO-PSA® Q7-4201 fabricado por Dow Corning) (solución al 71% p en heptano), y 205,8 g de éter de petróleo (heptano), y todos los componentes se agitaron hasta que se obtuvo una dispersión homogénea.

La dispersión se aplicó en forma de capa sobre un revestimiento de desprendimiento de poliéster adecuado
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron continuamente en un horno de secado a temperaturas hasta 80ºC durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz adhesiva que contenía fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz seca se estratificó con una lámina de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron a punzón a partir del estratificado completo en el tamaño deseado (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno.

Debido a los grandes microdepósitos en la matriz del TDS, fue posible disolver las sales de rotigotina por contacto directo con el medio de disolución. Por tanto, no era posible determinar la cantidad de la forma protonizada de rotigotina. Esto indica que el diámetro máximo del microdepósito era mayor que el espesor de la matriz.

El tamaño medio de los microdepósitos en el TDS era aprox. 50 \mum, con tamaños típicos en el intervalo de 20 a 90 \mum. Una imagen al microscopio del TDS obtenido se muestra en Fig. 4.

Dado que la rotigotina se liberó del hidrocloruro de rotigotina de una manera similar al Ejemplo Comparativo 1, puede llegarse a la conclusión de que el TDS obtenido contenía también 5% (p/p) de rotigotina en su forma protonizada.

Ejemplo comparativo 3

Formulación de tipo acrilato

Una mezcla de 50,0 g de hidrocloruro de rotigotina y 28,6 g de trisilicato de sodio en 95 g de metil-etil-cetona se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. Subsiguientemente, se añadieron 17,9 g de alcohol oleílico, 128,6 g de una solución adhesiva de tipo acrílico (51,4% p/p en acetato de etilo; nombre comercial: Durotak® 387-2287 de NATIONAL STARCH & CHEMICAL), 33,0 g de EUDRAGIT® E100 (de ROEHM PHARMA) (solución al 50% p/p en acetato de etilo) y 45,0 g de acetato de etilo, y la masa se homogeneizó mecánicamente.

La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre un revestimiento de proceso adecuadamente siliconizado
(Hostaphan® RN 100), y los disolventes se evaporaron a 50ºC durante 30 minutos, obteniéndose de este modo un peso de matriz de 60 g/m^{2}. La película seca se estratificó con una lámina delgada de poliéster adecuada (Hostaphan® RN 5). Se cortaron a punzón parches individuales que tenían un tamaño deseado (v.g. 20 cm^{2}) a partir del estratificado resultante y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno.

Ejemplo 2 Ensayo de absorción de fármaco in vivo

A fin de monitorizar la absorción del fármaco aminofuncional por la piel humana, se realizó el experimento siguiente. El ensayo se realizó con el TDS obtenido en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos Comparativos 1 y 2.

Se determinó el perfil de tiempos de concentración en plasma para tiempos de ensayo diferentes en estudios farmacocinéticos que implicaban (A) 14 personas sanas de sexo masculino (TDS de los Ejemplos Comparativos 2 y 3) o (B) 30 personas sanas de sexo masculino (TDS del Ejemplo 1 y del Ejemplo Comparativo 1), respectivamente. Los estudios se condujeron siguiendo un diseño cruzado abierto aleatorizado monodosis (B) de dos vías o (A) de 3 vías.

Las concentraciones individuales de rotigotina se determinaron por medio de cromatografía líquida y espectroscopia de masas. El límite inferior de cuantificación (LOQ) era 10 pg/ml.

La absorción del fármaco se calculó a partir de los datos de concentración en plasma de acuerdo con el método de Wagner-Nelson (Malcom Rowland, Thomas N. Tozer (compiladores) "Estimation of Absorption Kinetics from Plasma Concentration Data" en Clinical Pharmacokinetics, pp 480-483, Williams & Wilkins, 1995), 100% = tasa de absorción después de 48 horas; el tiempo de aplicación del parche fue 24 horas.

Una comparación del flujo a través de la piel humana para los diferentes TDS ensayados se muestra en Fig. 1, 2 y 3.

En Fig., la absorción de rotigotina para la muestra obtenida del Ejemplo 1 que no contenía cantidad alguna de sal (\medcirc) se compara con la muestra obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 que contenía aprox. 5% (p/p) de hidrocloruro de rotigotina (\medbullet). La comparación en Fig. 1 muestra claramente que la absorción del fármaco después de la aplicación del parche depende del contenido residual de sal en la matriz semipermeable y se mejora significativamente por reducción de la cantidad de la forma protonizada del fármaco aminofuncional presente en la matriz.

Fig. 2 muestra el impacto de la distribución de tamaños de los microdepósitos distribuidos en la matriz semipermeable por comparación de la muestra obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 que tenía un tamaño medio de los microdepósitos de aprox. 15 \mum y tamaños típicos entre 10 y 20 \mum (\medbullet) con la muestra obtenida en el Ejemplo Comparativo 2 que tenía un tamaño medio de los microdepósitos de aprox. 50 \mum y tamaños típicos entre 20 y 90 \mum (\ding{115}). De esta comparación puede deducirse que la disminución del tamaño de los depósitos de la matriz aumenta significativamente el flujo a través de la piel humana.

Una comparación entre el TDS del Ejemplo 1 (\medcirc) y el Ejemplo Comparativo 2 (\ding{115}) se muestra en Fig. 3. Esta comparación indica claramente que el flujo a través de la piel humana se aumenta significativamente por reducción del contenido de sal y disminución del tamaño de los microdepósitos.

Ejemplo 3 Experimento de difusión in vitro con sistemas de suministro transdérmico de fármaco

El ensayo se realizó con un sándwich constituido, consecutivamente, por una membrana separadora de soporte, piel y el TDS. La sustancia activa que se ha difundido desde el TDS a través de la piel y/o la membrana se disuelve en un líquido aceptor que pasa continuamente de modo directo bajo la membrana; el líquido aceptor se recogió en tubos en un colector de fracciones; y las fracciones se analizaron en cuento a su contenido de rotigotina. El flujo de sustancia activa a través de la piel se calculó previa corrección por la influencia de la membrana separadora.

Para realizar el experimento se utilizó la célula de difusión descrita en Tanojo et al., (Tanojo et al. "New design of a flow through permeation cell for in vitro permeation studies across biological membranes", Journal of Controlled Release (1997), 45, 41-47).

Un matraz que contenía el líquido aceptor y las celdas de difusión ensambladas se pusieron en un baño de agua de temperatura controlada (32,0 ± 0,5ºC). El líquido aceptor se bombeaba continuamente desde el matraz a través de un tubo de PTFE por medio de una bomba peristáltica, se hizo pasar a través de las celdas de difusión en las que tiene lugar la difusión y se transportó luego por la vía de tubo de PTFE a tubos de ensayo que estaban dispuestos en un colector de fracciones.

El número de discos requerido se cortó a punzón a partir del TDS utilizando una cuchilla circular. Se extendió epidermis humana, cortada a un espesor de 200-300 \mum de una piel de donante reciente (almacenamiento \leq 36 horas a 4ºC) con un dermatomo (a la que se hará referencia como piel) sobre película de laboratorio en cápsulas Petri. Utilizando la cuchilla circular, se cortó a punzón el número requerido de discos. Se centró un disco de membrana sobre la superficie de cada celda. Los discos de piel se extendieron sobre los discos de membrana en las superficies de las celdas con ayuda de fórceps. Se aplicó un disco del TDS a cada celda, y se ensamblaron las celdas. El experimento se condujo luego de una manera similar al descrito en Tanojo et al citado arriba.

Se pesaron después los tubos que contenían las fracciones recogidas, y se analizaron los contenidos de cada tubo utilizando HPLC.

Este experimento se llevó a cabo para el TDS del Ejemplo 1 y para los Ejemplos Comparativos 2 y 3.

Fig. 6 muestra el perfil de permeación de la piel in vitro para el TDS del Ejemplo 1 (\medbullet) comparado con el TDS del Ejemplo Comparativo 2 (\medcirc).

Fig. 7 muestra el perfil de permeación de la piel in vitro para el TDS del Ejemplo 1 (\medbullet) comparado con el TDS de acrilato del Ejemplo Comparativo 3 (\medcirc).

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Está claro por los datos obtenidos que el flujo a través de la piel humana puede aumentarse significativamente por control del tamaño de los microdepósitos en el TDS, proporcionando al mismo tiempo una matriz semipermeable que es altamente permeable para la base libre del fármaco aminofuncional, en tanto que es impermeable para su forma protonizada.

Claims

1. Un sistema de suministro transdérmico (TDS) que comprende una capa de respaldo inerte frente a los componentes de la matriz, una matriz autoadhesiva que contiene un fármaco aminofuncional y una lámina u hoja protectora que debe retirarse antes del uso,

caracterizado porque

2. El TDS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el diámetro medio de los microdepósitos está comprendido en el intervalo de 0,5 a 20 \mum.

3. El TDS de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el fármaco aminofuncional tiene un coeficiente de distribución octanol/agua log P \geq 2,8 a pH 7,4.

4. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el fármaco aminofuncional tiene un pKa de 7,4 a 8,4.

5. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el fármaco aminofuncional es un agonista del receptor D2 de dopamina.

6. El TDS de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el agonista del receptor D2 de dopamina es un compuesto de aminotetralina.

7. El TDS de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de aminotetralina es rotigotina.

8. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el fármaco aminofuncional es un fármaco anticolinérgico.

9. El TDS de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el fármaco anticolinérgico es oxibutinina.

10. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la matriz autoadhesiva está exenta de partículas que puedan absorber sales del fármaco aminofuncional en la interfaz TDS/piel.

11. El TDS de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la matriz de polímero comprende un adhesivo de contacto de tipo silicona.

12. El TDS de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la matriz de polímero comprende dos o más adhesivos de contacto de tipo silicona como los componentes adhesivos principales.

13. El TDS de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual el adhesivo de contacto de tipo silicona es una mezcla de un adhesivo de contacto de tipo silicona de adherencia alta que comprende polisiloxano con una resina y un adhesivo de contacto de tipo silicona de adherencia media que comprende polisiloxano con una resina.

14. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en terapia.