ES2273282T3 - (3-(3-(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino)-propoxi)-fenil)-acetico y compuestos afines como moduladores de ppars y metodos de tratamiento de trastornos metabolicos. - Google Patents

(3-(3-(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino)-propoxi)-fenil)-acetico y compuestos afines como moduladores de ppars y metodos de tratamiento de trastornos metabolicos. Download PDF

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ES2273282T3 ES04759820T ES04759820T ES2273282T3 ES 2273282 T3 ES2273282 T3 ES 2273282T3 ES 04759820 T ES04759820 T ES 04759820T ES 04759820 T ES04759820 T ES 04759820T ES 2273282 T3 ES2273282 T3 ES 2273282T3
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Abstract

¿ Un compuesto que tiene la estructura de **Fórmula**, en donde Ar1 se selecciona del grupo constituido por una estructu- ra de anillo heteroaromático monocíclico y una estructura de anillo heteroaromático bicíclico; Ar2 se selecciona del grupo constituido por una estructu- ra monocíclica, una estructura bicíclica, y una estructu- ra tricíclica de anillo aromático carbocíclico; R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocí- clico opcionalmente sustituido, halógeno, per- haloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino; un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec- cionados del grupo constituido por alquilo C1¿C8 de cadena lineal, ramificado, o cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido; alcoxi; ciano; nitro; amino; amido; perhalo¿alquilo; y halógeno; R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o hetero¿ cíclico opcionalmente sustituido, halógeno, per- haloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino; un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec- cionados del grupo constituido por alquilo C1¿C8 de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido; alcoxi; halógeno; y perhaloalquilo; ciano; nitro; amino; amido; perhaloalquilo; y halógeno.

Description

Ácido (3-{3'-(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino]-propoxi}-fenil)-acético y compuestos afines como moduladores de PPARs y métodos de tratamiento de trastornos metabólicos.
Remisión a solicitudes afines
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No. 60/464.581 presentada el 17 de abril de 2003.
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de la química médica. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos arílicos y métodos para tratar diversas enfermedades por modulación de procesos mediados por receptores nucleares que utilizan estos compuestos, y en particular procesos mediados por receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs).
Antecedentes de la invención
Los proliferadores de peroxisomas son un grupo estructuralmente diverso de compuestos que, cuando se administran a mamíferos, provocan aumentos espectaculares en el tamaño y número de peroxisomas hepáticos y renales, así como aumentos concomitantes en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar los ácidos grasos por una expresión incrementada de las enzimas requeridas para el ciclo de oxidación \beta (Lazarow y Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985); Vamecq y Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); y Nelali et al., Cancer Res. 48:5316-5324 (1988)). Los compuestos que activan o interaccionan de cualquier otro modo con uno o más de los PPARs han sido implicados en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos animales. Los compuestos incluidos en este grupo son de la clase de fibratos de fármacos hipolipidémicos, herbicidas, y plastificantes de ftalato (Reddy y Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)). La proliferación de peroxisomas puede ser provocada también por factores dietéticos o fisiológicos tales como una dieta rica en grasas y la aclimatación al frío.
Procesos biológicos modulados por PPAR son los modulados por receptores, o combinaciones de receptores, que son sensibles a ligandos de los receptores PPAR. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de lípidos plasmáticos y catabolismo de los ácidos grasos, regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en sangre, que están involucrados en la hipoglucemia/hiperinsulinemia (resultante de, por ejemplo, función anormal de las células beta pancreáticas, tumores que secretan insulina y/o hipoglucemia autoinmune debida a autoanticuerpos para la insulina, el receptor insulínico, o autoanticuerpos que son estimulantes de las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conducen a la formación de placas ateroescleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, y diferenciación de adipocitos.
Subtipos de PPAR incluyen PPAR-alfa, PPAR-delta, (conocido también como NUC1, PPAR-beta, y FAAR) y dos isoformas de PPAR-gamma. Estos PPARs pueden regular la expresión de genes diana por fijación a elementos de secuencias de DNA, denominados elementos de respuesta PPAR (PPRE). Hasta la fecha, se han identificado PPRE's en los intensificadores de cierto número de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de los lípidos, lo que sugiere que los PPARs juegan un papel central en la cascada de señalización adipogénica y la homeostasis de los lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4 (1993)).
Una mejor comprensión del mecanismo por el cual los proliferadores de peroxisomas ejercen sus efectos pleiotrópicos fue proporcionada por la identificación de un miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares activada por estos productos químicos (Isseman y Green, Nature 347-645-650 (1990)). El receptor, denominado PPAR-alfa (o alternativamente, PPAR\alpha), se demostró subsiguientemente que está activado por una diversidad de ácidos grasos de cadena media y larga y estimula la expresión de los genes que codifican la acil-CoA-oxidasa y la hidratasa-deshidrogenasa de la rata (enzimas requeridas para la oxidación \beta de los peroxisomas), así como el citocromo P450 4A6 de conejo, una \omega-hidroxilasa de ácidos grasos (Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657 (1992); Tugwood et al., EMBO J 11:433-439 (1992); Bardot et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993);
Muerhoff et al., J. Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992); y Marcus et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (12):5723-5727 (1993).
Se ha demostrado clínicamente que los activadores del receptor nuclear PPAR-gamma (o alternativamente, PPAR\gamma), por ejemplo troglitazona, aumentan la acción de la insulina, para reducir la glucosa en suero y tienen efectos pequeños pero significativos sobre la reducción de los niveles de triglicéridos en suero en pacientes con diabetes Tipo 2. Véase, por ejemplo, D.E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998); M.D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997), y M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416 58(7), (1997).
PPAR-delta (o alternativamente, PPAR\delta) se expresa ampliamente en el cuerpo y se ha demostrado que es una diana molecular valiosa para tratamiento de la dislipidemia y otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente en monos Rhesus obesos resistentes a la insulina, se demostró que un compuesto PPAR-delta potente y selectivo reduce las VLDL y aumenta las HDL de una manera que responde a la dosis (Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:5305, 2001).
Dado que existen tres isoformas de PPAR y se ha demostrado que todas ellas juegan papeles importantes en la homeostasis de la energía y otros procesos biológicos importantes en el cuerpo humano y se ha demostrado que son dianas moleculares importantes para el tratamiento de enfermedades metabólicas y de otros tipos (véase Willson, et al., J. Med. Chem. 43:527-550 (2000)), se desea en la técnica identificar compuestos que sean capaces de interaccionar selectivamente con una sola de las isoformas PPAR o compuestos que sean capaces de interaccionar con isoformas PPAR múltiples. Tales compuestos encontrarían una gran diversidad de usos, tales como, por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de la obesidad, para el tratamiento o la prevención de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólico X y otros usos.
Sumario de la invención
En esta memoria se describen compuestos capaces de modular los procesos de receptores nucleares mediados por receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), y métodos para utilizar dicha modulación en el tratamiento de enfermedades, afecciones, y trastornos metabólicos. Se describen también compuestos carbocíclicos derivados de arilo que median y/o inhiben la actividad de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se describen también el uso terapéutico o profiláctico de tales compuestos y composiciones, y métodos de tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos metabólicos, por la administración de cantidades eficaces de tales compuestos.
En un aspecto se trata de compuestos que tienen la estructura de Fórmula I:
1
en donde
Ar_{1}
se selecciona del grupo constituido por una estructura de anillo heteroaromático monocíclico y una estructura de anillo heteroaromático bicíclico;
Ar_{2}
se selecciona del grupo constituido por una estructura monocíclica, una estructura bicíclica, y una estructura tricíclica de anillo aromático carbocíclico;
R_{1}
se selecciona del grupo constituido por
\quad
alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino;
\quad
un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal, ramificado, o cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido; alcoxi; ciano; nitro; amino; amido; perhalo-alquilo; y halógeno;
R_{2}
se selecciona del grupo constituido por
\quad
hidrógeno;
\quad
alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o hetero-cíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino;
\quad
un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido; alcoxi; halógeno; y perhaloalquilo;
\quad
ciano; nitro; amino; amido; perhaloalquilo; y halógeno;
R_{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; hidroxi; halógeno; amino; nitro, y ciano; y
B es un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros, o -(CH_{2})_{j}-C(O)OR_{4}, en donde j es 0 ó 1 cuando Ar_{2} es una estructura de anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico, y j es 1 cuando Ar_{2} es una estructura de anillo carbocíclico monocíclico; y
R_{4} se selecciona del grupo constituido por
\quad
hidrógeno;
\quad
alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido;
\quad
un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido;
o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización de este aspecto, Ar_{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, antraceno, y fenantreno. En una realización adicional de este aspecto, Ar_{2} es fenilo. En otra realización adicional de este aspecto, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II):
2
En una realización alternativa adicional de este aspecto, Ar_{2} es naftilo. En una realización adicional de este aspecto, Ar_{2} es opcionalmente naftilo o el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II); por conveniencia, esta realización que abarca estas dos opciones alternativas para Ar_{2} se designará Realización 2. En una realización adicional de la Realización 2, R_{1} es alquilo, sustituido opcionalmente con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos sustituidos opcionalmente. En otra realización adicional de la Realización 2, el alquilo es un alquilo inferior. En otra realización adicional de la Realización 2, el alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo.
En una realización alternativa de la Realización 2, R_{1} es alquilo sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido (es decir, el anillo carbocíclico es fenilo). En otra realización adicional, el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino. En otra realización adicional, el sustituyente es perhaloalquilo. Y, en otra realización adicional, el perhaloalquilo es trifluorometilo.
En otra realización de los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I), R_{1} es 4-bis(trifluorometil)fenilmetilo.
En otra realización adicional de los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I), Ar_{1} se selecciona del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 3
330 300 En otra realización adicional, Ar_{1} es piridina, pirimidina, 4 En otra realización adicional, Ar_{1} es pirimidina.
En otra realización de la Realización 2 (véase arriba), R_{2} es alquilo opcionalmente sustituido. En otra realización adicional, el alquilo es un alquilo inferior. En otra realización adicional, el alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo. Y en otra realización adicional, R_{2} es etilo.
En otra realización de los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), R_{3} es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una realización, R_{3} es hidrógeno. En una realización alternativa, R_{3} es un alquilo opcionalmente sustituido que es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. En otra realización adicional, el alquilo inferior opcionalmente sustituido se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo. Y en otra realización adicional, R_{3} es metilo.
En una serie de realizaciones alternativas a los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), (a) B y los sustituyentes propiloxi en Ar_{2} se encuentran en posición orto unos con respecto a otros; (b) B y los sustituyentes propiloxi en Ar_{2} se encuentran en posición meta unos con respecto a otros; y (c) B y los sustituyentes propiloxi en Ar_{2} se encuentran en posición para unos con respecto a otros.
En una realización adicional de los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), B es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina. 5
5000 En una realización adicional, B es un tetrazol.
En otra realización de los compuestos que tienen la estructura de fórmula (I), B es -(CH_{2})_{j}-C(O)OR_{4}. En otra realización, R_{4} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una realización de esta opción, R_{4} es hidrógeno. En una realización alternativa, R_{4} es alquilo. En una realización adicional de esta última realización, el alquilo es un alquilo inferior. En otra realización adicional, el alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo.
En otra realización de la Realización 2, Ar_{1} se selecciona del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirro-
lina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, iso-
tiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina,
pirazina, piperazina, triazina, 6
100 En otra realización adicional, Ar_{1} es piridina, pirimidina, 7
70 En otra realización adicional, Ar_{1} es pirimidina.
En otra realización de la Realización 2 (véase arriba), B es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 8 En otra realización, B es un tetrazol.
En otra realización de la Realización 2, B es -(CH_{2})_{j}-C(O)OR_{4}. En una realización adicional, R_{4} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una alternativa de esta realización, R_{4} es un alquilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional de esta última alternativa, el alquilo es un alquilo inferior. En otra realización adicional, el alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y
sec-butilo.
En otra realización de los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
9 
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10 
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11 
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12
13 o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización de los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
14 
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15
16
o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula III:
17
Otro aspecto presentado en esta memoria es un método de modulación de una función de receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) que comprende poner en contacto dicho PPAR con un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) y observar un cambio en el fenotipo celular, la proliferación celular, la actividad de dicho PPAR, o la fijación de dicho PPAR con una pareja natural de fijación. En una realización adicional de este aspecto, el PPAR se selecciona del grupo constituido por PPAR\alpha, PPAR\delta, y PPAR\gamma.
Otro aspecto presentado en esta memoria es un método de inhibición de la formación de adipocitos en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a dicho mamífero.
En una realización de este aspecto, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), en la cual Ar_{2} es fenilo. En otra realización de este aspecto, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), en la cual Ar_{2} es naftilo. En otra realización de este aspecto, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II).
Otro aspecto presentado en esta memoria es un método de inhibición de la formación de adipocitos en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III) a dicho mamífero.
Otro aspecto presentado en esta memoria es un método de tratamiento de una enfermedad que comprende identificar un paciente que se encuentra en necesidad de ello, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a dicho paciente. En una realización adicional, la enfermedad es una enfermedad modulada por PPAR. En una realización adicional o alternativa, la enfermedad es un trastorno o afección metabólico(a). En una realización adicional alternativa, la enfermedad se selecciona del grupo constituido por obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome de ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con el estrés por oxidación, respuesta inflamatoria a lesiones tisulares, patogénesis del enfisema, lesión de órganos asociada a isquemia, lesión cardiaca inducida por doxorrubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, ateroesclerosis, y lesión hipertóxica pulmonar. En un caso de este tipo, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I), en la cual Ar_{2} es fenilo. En otro caso de este tipo, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I), en la cual Ar_{2} es naftilo. En otro caso adicional, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II).
En otro aspecto presentado en esta memoria, se trata de un método de tratamiento de una enfermedad modulada por PPAR que comprende identificar un paciente en necesidad de ello, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III).
Otro aspecto presentado en esta memoria es una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I) y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En una realización de este aspecto, Ar_{2} es arilo. En otra realización de este aspecto, Ar_{2} es naftilo. En otra realización de este aspecto el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (II). En otro aspecto presentado en esta memoria se trata de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III) y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La presente invención expone que un resto arilo carbocíclico sustituido enlazado a un resto heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo -O-(CH_{2})_{3}-NR_{1}- puede modular al menos una función de receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR), y puede conferir adicionalmente activación selectiva de hPPAR-gamma. El resto arilo carbocíclico en una realización es un grupo naftilo y en otra realización es un grupo fenilo. En una realización particular, cuando el grupo arilo carbocíclico es un grupo fenilo, un sustituyente -CH_{2}-C(O)OR_{4} y el grupo enlazador -O-(CH_{2})_{3}-NR_{1}- están orientados en posición meta uno con respecto a otro en el anillo fenilo.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden ser a la vez activadores de PPAR-delta y PPAR-gamma o PPAR-alfa y PPAR-delta, o de la totalidad de los tres subtipos PPAR, o predominantemente activadores selectivos de hPPAR-gamma, hPPAR-alfa o hPPAR-delta.
La presente invención se refiere a un método de modulación de al menos una función de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) que comprende el paso de poner en contacto el PPAR con un compuesto de Fórmula (I), como se describe en esta memoria. El cambio en el fenotipo celular, la proliferación celular, la actividad del PPAR, la expresión del PPAR o la fijación del PPAR con una pareja natural de fijación puede monitorizarse. Tales métodos pueden ser modos de tratamiento de enfermedades, ensayos biológicos, ensayos celulares, ensayos bioquímicos, o análogos.
La presente invención describe métodos de tratamiento de una enfermedad que comprenden identificar un paciente que se encuentra en necesidad de ello, y administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), como se describe en esta memoria. Así, en ciertas realizaciones, la enfermedad a tratar por los métodos de la presente invención se selecciona del grupo constituido por obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome de ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con el estrés oxidante, respuesta inflamatoria a lesión tisular, patogénesis del enfisema, lesión de órganos asociada con isquemia, lesión cardiaca inducida por doxorrubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, ateroesclerosis, y lesión pulmonar
hipertóxica.
I. Terminología Química
Un grupo "acetilo" hace referencia a un grupo -C(=O)CH_{3}.
El término "acilo" incluye sustituyentes alquilo, arilo, o heteroarilo unidos a un compuesto por la vía de un grupo funcional carbonilo (v.g., -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, etc.).
Un grupo "alcoxi" hace referencia a un grupo RO-, en el cual R es como se define en esta memoria.
Un grupo "alcoxialcoxi" hace referencia a un grupo ROR'O-, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "alcoxialquilo" hace referencia a un grupo R'OR-, donde R y R' son como se define en esta memoria.
Como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado alifático. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo que significa que el mismo no contiene resto alguno alqueno o alquino. El resto alquilo puede ser también un resto "alquilo insaturado", lo que significa que el mismo contiene al menos un resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" hace referencia a un grupo constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, y un resto "alquino" hace referencia a un grupo constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. El resto alquilo, sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena lineal, o cíclico.
El resto "alquilo" puede tener 1 a 40 átomos de carbono (siempre que aparece en esta memoria, un intervalo numérico tal como "1 a 40" hace referencia a cada número entero en el intervalo dado; v.g., "1 a 40 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede estar constituido por 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta 40 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición abarca también la existencia del término "alquilo" en el cual no se designa intervalo numérico alguno). El grupo alquilo puede ser un "alquilo medio" que tiene 1 a 20 átomos de carbono. El grupo alquilo podría ser también un "alquilo inferior" que tiene 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos de la invención puede designarse como "alquilo C_{1}-C_{4}" o designaciones similares. A modo de ejemplo únicamente, "alquilo C_{1}-C_{4}" indica que existen 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquílica, es decir, que la cadena alquílica está seleccionada del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. Grupos alquilo típicos incluyen, pero sin carácter limitante alguno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y análogos. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término "alquilamino" hace referencia al grupo -NRR', donde R y R' son como se define en esta memoria. R y R', considerados juntos, pueden formar opcionalmente un sistema cíclico de anillos.
El término "alquileno" hace referencia a un grupo alquilo que está sustituido en ambos extremos (es decir, un dirradical). Así, metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), y propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) son ejemplos de grupos alquileno. Análogamente, "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno" hacen referencia a restos dirradicales alqueno y alquilo, respectivamente. Un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido.
Una "amida" es un resto químico con fórmula -C(O)NHR o -NHC(O)R, donde R está sustituido opcionalmente y se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Una amida puede ser una molécula de aminoácido o péptido unida a una molécula de la presente invención, formando con ello un profármaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi, o carboxilo de los compuestos de la presente invención puede amidificarse. Los procedimientos y grupos específicos a utilizar para producir dichas amidas son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.
Un grupo "C-amido" hace referencia a un grupo -C(=O)-NR_{2} donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "N-amido" hace referencia a un grupo RC(=O)NH-, donde R es como se define en esta memoria.
El término "aromático" o "arilo" hace referencia a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi e incluye a la vez grupos arilo carbocíclicos (v.g., fenilo) y arilo heterocíclicos (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (v.g. piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono). El término "carbocíclico" hace referencia a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillos cerrados covalentemente, y que los átomos que forman la cadena principal del anillo son todos ellos átomos de carbono. El término distingue por tanto los anillos carbocíclicos de los heterocíclicos, en los cuales la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es distinto de carbono. Un grupo aromático o arilo puede estar opcionalmente sustituido.
Un grupo "O-carbamilo" hace referencia a un grupo -OC(=O)-NR, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "N-carbamilo" hace referencia a un grupo ROC(=O)NH-, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "O-carboxi" hace referencia a un grupo RC(=O)O-, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "C-carboxi" hace referencia a un grupo -C(=O)OOR, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "ciano" hace referencia a un grupo -CN.
El término "cicloalquilo" hace referencia a un radical monocíclico o policíclico que contiene sólo carbono e hidrógeno, y puede ser saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen grupos que tienen de 3 a 12 átomos en el anillo, más preferiblemente de 5 a 0 átomos en el anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los restos siguientes:
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19 
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\hskip0,8cm21 
\;
y análogos. 
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El término "éster" hace referencia a un resto químico con fórmula -COOR, donde R está sustituido opcionalmente y se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Cualquier cadena lateral amina, hidroxi, o carboxilo en los compuestos de la presente invención puede estar esterificada. Los procedimientos y grupos específicos a utilizar para producir tales ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o combinaciones de los mismos. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente en los cuales el halo es flúor.
Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos en la cadena principal seleccionados de un átomo distinto de carbono, v.g., oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" hacen referencia a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N hace referencia a un grupo aromático en el cual al menos un átomo de la cadena principal del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los restos siguientes:
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\hskip0,8cm25\hskip0,5cm y análogos.
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El término "heterociclo" hace referencia a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen 1 a 4 heteroátomos, seleccionados cada uno de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la salvedad de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos O o S adyacentes. Grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos aromáticos heterocíclicos deben contener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazol-idinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos aromáticos heterocíclicos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos que anteceden, dado que se derivan de los grupos arriba indicados, pueden estar unidos a C o unidos a N en los casos en que esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos ellos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Un grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido.
Un grupo "heteroalicíclico" hace referencia a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen:
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\hskip0,5cm29\hskip0,3cm y análogos.
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El término "anillo de miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "de miembros" debe entenderse que designa el número de átomos del esqueleto que constituyen el anillo. Así, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.
Un grupo "isocianato" hace referencia a un grupo -NCO.
Un grupo "isotiocianato" hace referencia a un grupo -NCS.
Un grupo "mercaptoalquilo" hace referencia a un grupo R'SR-, donde R y R' son como se define en esta memoria.
Un grupo "mercaptomercaptilo" hace referencia a un grupo RSR'S-, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "mercaptilo" hace referencia a un grupo RS-, donde R es como se define en esta memoria.
Los términos "nucleófilo" y "electrófilo", tal como se utilizan en esta memoria, tienen sus significados usuales familiares en la química orgánica de síntesis y/o la físico-química orgánica. Los electrófilos carbonados comprenden típicamente uno o más átomos de carbono de alquilo, alquenilo, alquinilo o aromáticos (con hibridación sp^{3}, sp^{2} o sp), sustituidos con cualquier átomo o grupo que tenga un electronegatividad según Pauling mayor que la del carbono propiamente dicho. Ejemplos de electrófilos carbonados incluyen, pero sin carácter limitante, carbonilos (aldehídos, cetonas, ésteres, amidas), oximas, hidrazonas, epóxidos, aziridinas, haluros de alquilo, alquenilo y arilo, acilos, sulfonatos (de tipo aril-, alquil- y análogos). Otros ejemplos de electrófilos carbonados incluyen átomos de carbono insaturados conjugados electrónicamente con grupos que sustraen electrones, siendo ejemplos el carbono 6 en una cetona alfa-insaturada o átomos de carbono en grupos arilo sustituidos con flúor. Métodos de generación de electrófilos carbonados, especialmente en las formas en que los mismos dan lugar a productos precisamente controlados, son conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
El término "perhaloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo en el cual la totalidad de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El sustituyente R o R' que aparece por sí mismo y sin una designación de número hace referencia a un sustituyente sustituido opcionalmente, seleccionado del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo).
Un grupo "sulfinilo" hace referencia a un grupo -S(=O)-R, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "N-sulfonamido" hace referencia a un grupo RS(=O)_{2}NH donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "S-sulfonamido" hace referencia a un grupo -S(=O)_{2}NR, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "N-tiocarbamilo" hace referencia a un grupo ROC(=S)NH-, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "O-tiocarbamilo" hace referencia a un grupo -OC(=S)-NR, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "tiocianato" hace referencia a un grupo -CNS.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" hace referencia a un grupo X_{3}CS(=O)_{2}NR-, donde X y R son como se define en esta memoria.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" hace referencia a un grupo X_{3}CS(=O)_{2}-, donde X es un halógeno.
A no ser que se indique otra cosa, cuando se considera que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", debe entenderse que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individual o independientemente de alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, R-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tio-cianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalo-metanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos, así como los derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, citada anteriormente.
Las realizaciones moleculares de la presente invención pueden poseer uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, en caso deseados, por métodos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros o columnas cromatográficas quirales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, "entgegen" (E), y "zusammen" (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Se incluyen todos los tautómeros comprendidos dentro de la Fórmula (I), y se proporcionan por esta invención.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y análogos. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención.
II. Métodos de modulación de la función de las proteínas
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de modulación de al menos una función de receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) que comprende el paso de poner en contacto el PPAR con un compuesto de Fórmula I, como se describe en esta memoria. El cambio en el fenotipo celular, la proliferación celular, la actividad del PPAR, o la fijación del PPAR con una pareja natural de fijación puede monitorizarse. Tales métodos pueden ser modos de tratamiento de enfermedades, ensayos biológicos, ensayos celulares, ensayos bioquímicos, o análogos. En ciertas realizaciones, el PPAR puede seleccionarse del grupo constituido por PPAR\alpha, PPAR\delta, y PPAR\gamma.
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El término "activar" hace referencia al aumento de la función celular de un PPAR. El término "inhibir" hace referencia a la disminución de la función celular de un PPAR. La función del PPAR puede ser la interacción con una pareja natural de fijación o actividad catalítica.
El término "fenotipo de célula" se refiere al aspecto exterior de una célula o tejido o la función de la célula o tejido. Ejemplos de fenotipo de célula o tejido son tamaño celular (disminución o aumento), proliferación celular (números de células aumentados o disminuidos), diferenciación celular (un cambio o ausencia de cambio en la forma de la célula), supervivencia de la célula, apoptosis (muerte de la célula), o la utilización de un nutriente metabólico (v.g., absorción de glucosa). Los cambios o la ausencia de cambios en el fenotipo celular se miden fácilmente por métodos conocidos en la técnica.
El término "proliferación celular" hace referencia a la velocidad con la que se divide un grupo de células. El número de células que crecen en un recipiente puede ser cuantificado por una persona experta en la técnica cuando dicha persona cuenta visualmente el número de células en un área definida utilizando un microscopio óptico común. Alternativamente, las velocidades de proliferación celular pueden cuantificarse por aparatos de laboratorio que miden ópticamente la densidad de células en un medio apropiado.
El término "contacto", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a poner un compuesto de esta invención y un PPAR diana juntos de tal manera que el compuesto puede afectar a la actividad del PPAR, sea directamente, es decir, por interacción con el PPAR propiamente dicho, o indirectamente, es decir por interacción con otra molécula de la cual depende la actividad del PPAR. Dicho "contacto" puede realizarse en un tubo de ensayo, una cápsula Petri, un organismo de ensayo (v.g., murino, hámster o primate), o análogos. En un tubo de ensayo el contacto puede implicar únicamente un compuesto y un PPAR de interés o bien puede implicar células enteras. Las células pueden mantenerse también o crecer en cápsulas de cultivo de células y ponerse en contacto con un compuesto en dicho ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto particular para afectar a un trastorno relacionado con un PPAR; es decir, el valor CI_{50} del compuesto puede determinarse antes de intentar el uso de los compuestos in vivo con organismos vivos más complejos. Para células situadas fuera del organismo existen múltiples métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, para obtener los PPARs en contacto con los compuestos, los cuales incluyen, aunque sin carácter limitante, microinyección directa de células y numerosas técnicas de portadores transmembranales.
El término "modular" hace referencia a la capacidad de un compuesto de la invención para alterar la función de un PPAR. Un modulador puede activar la actividad de un PPAR, puede activar o inhibir la actividad de un PPAR dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al PPAR, o puede inhibir la actividad de un PPAR. El término "modular" hace referencia también a alterar la función de un PPAR por aumento o disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un PPAR y una pareja natural de fijación. Un modulador puede aumentar la probabilidad de que se forme un complejo de este tipo entre el PPAR y la pareja natural de fijación, puede aumentar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y la pareja natural de fijación dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al PPAR, y/o puede disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y la pareja natural de fijación.
El término "monitorización" hace referencia a la observación del efecto de la adición del compuesto de la invención a las células del método. El efecto puede manifestarse en un cambio en el fenotipo celular, la proliferación celular, la actividad del PPAR, o la interacción entre un PPAR y una pareja natural de fijación. Por supuesto, el término "monitorización" incluye la determinación de si ha ocurrido de hecho un cambio o no.
A. Ensayos ilustrativos
Los métodos de ensayos siguientes se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Los compuestos pueden generarse por su capacidad para fijarse a hPPAR-gamma, hPPAR-alfa, o hPPAR-delta utilizando un Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA). El dominio de fijación del ligando (LBO) PPAR puede expresarse en E. coli como proteínas de fusión marcadas con poliHis y purificarse. El LBO se marca luego con biotina y se inmoviliza sobre cuentas de centelleo de proximidad modificadas con estreptavidina. Las cuentas se incuban luego con una cantidad constante del radioligando apropiado eH-BRL 49653 para PPAR\gamma, ácido 2-(4(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)-etil)fenoxi)-2-metil-butanoico (descrito en el documento WO 1008002) para hPPAR-alfa y GW 2433 (véase Brown, P.J. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 909-918. Para la estructura y síntesis de este ligando) para PPAR-delta) y concentraciones variables de compuesto de ensayo, y después de equilibración se mide la radiactividad fijada a las cuentas con un contador de centelleo. La cantidad de fijación inespecífica, tal como se evalúa por pocillos de control que contienen 50 \muM del ligando sin marcar correspondiente, se sustrae de cada punto de dato. Para cada compuesto ensayado, se construyen gráficas de concentración de ligando frente a CPM de radioligando fijado y se estiman los valores K aparentes por ajuste no lineal de mínimos cuadrados de los datos suponiendo fijación competitiva simple. Los detalles de este ensayo han sido publicados en otro lugar (véase Blanchard, S.G. et al., "Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxysome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain" Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
B. Ensayos de Transfección
Los métodos de ensayo de transfección siguientes se proporcionan a modo de ejemplo únicamente. Los compuestos pueden investigarse en cuanto a potencia funcional en ensayos de transfección transitoria en células CV-1 por su capacidad para activar los subtipos PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema receptor quimérico establecido previamente para permitir la comparación de la actividad de transcripción relativa de los subtipos de receptores sobre el mismo gen diana y prevenir la activación de receptores endógenos en lo referente a complicar la interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J.M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkinson, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor \gamma (PPAR\gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Los dominios de fijación de ligandos para PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta murinos y humanos se fusionan cada uno al dominio de fijación de DNA del factor de transcripción de levadura GAL4. Se transfectaron transitoriamente células CV-1 con vectores de expresión para la quimera PPAR respectiva junto con un constructo informador que contenía 5 copias del sitio de fijación de DNA GAL4 impulsor de la expresión de fosfatasa alcalina placentaria secretada (SPAP) y p-galactosidasa. Después de 16 h, el medio se cambia a medio DME complementado con 10% de suero de ternero fetal deslipidado y el compuesto de ensayo a la concentración apropiada. Después de 24 horas más, se preparan extractos de células y se ensayan respecto a actividad de fosfatasa alcalina y p-galactosidasa, La actividad de fosfatasa alcalina se corrigió respecto a eficiencia de transfección utilizando la actividad de p-galactosidasa como patrón interno (véase, por ejemplo, Kliewver, S.A., et al. Cell 1995, 83, 813-819). Se utiliza como control positivo rosiglitazona en el ensayo HPPAR\gamma. El control positivo en los ensayos de hPPAR-alfa y hPPAR-delta era ácido 2-[4-(2-(3-(4-fluorofenil)-1-heptilureido)etil)-fenoxi]-2-metilpropiónico, que puede prepararse como se describe en Brown, Peter J., et al. Synthesis (7), 778-782 (1997), o la publicación de patente WO 9736579.
III. Enfermedades diana a tratar
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad que comprende identificar un paciente que se encuentra en necesidad de ello, y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se describe en esta memoria.
Procesos biológicos modulados por PPAR son los modulados por receptores, o combinaciones de receptores, que son sensibles a los ligandos del receptor PPAR descritos en esta memoria. Estos procesos incluyen, por ejemplo, el transporte de lípidos del plasma y el catabolismo de los ácidos grasos, la regulación de la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa en sangre, que están involucrados en la hipoglucemia/hiperinsulinemia (resultantes de, por ejemplo, función anormal de las células beta del páncreas, tumores que secretan insulina y/o hipoglucemia autoinmune debida a autoanticuerpos para la insulina, el receptor de insulina, o autoanticuerpos que son estimulantes de las células beta del páncreas), diferenciación de macrófagos que conducen a la formación de placas ateroescleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, y diferenciación de adipocitos.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), o diabetes Tipo 2, es la forma más común de la diabetes, con 90-95% de pacientes hiperglucémicos que experimentan esta forma de la enfermedad. La resistencia a las acciones metabólicas de la insulina es una de las características fundamentales de la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). La resistencia a la insulina se caracteriza por una absorción y utilización deterioradas de la glucosa en los órganos diana sensibles a la insulina, por ejemplo, los adipocitos y el músculo esquelético, y por una inhibición deteriorada de la producción hepática de glucosa. La deficiencia funcional de insulina y el fallo de la insulina para suprimir la producción de glucosa hepática da como resultado hipoglucemia en ayunas. Las células \beta pancreáticas compensan la resistencia a la insulina secretando niveles incrementados de insulina. Sin embargo, las células \beta son incapaces de mantener esta alta producción de insulina y, finalmente, la secreción de insulina inducida por la glucosa falla, conduciendo al deterioro de la homeostasis de la glucosa y al desarrollo subsiguiente de diabetes manifiesta.
Pruebas convincentes han demostrado que el PPAR\gamma es una diana molecular valiosa para el desarrollo de fármacos para tratamiento de la resistencia a la insulina (véase Willson, et al. J. Med. Chem. 43:527-550 (2000)). De hecho, los agonistas de PPAR\gamma rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos) son sensibilizadores de la insulina y son actualmente fármacos comercializados para el tratamiento de la diabetes Tipo 2.
La obesidad es una acumulación excesiva de tejido adiposo. Trabajos recientes en esta área indican que PPAR\gamma juega un papel fundamental en la expresión y diferenciación de los genes de adipocitos. El exceso de tejido adiposo está asociado con el desarrollo de afecciones médicas graves, por ejemplo, la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad por hiperlipidemia y ciertas enfermedades malignas. El adipocito puede influir también en la homeostasis de la glucosa por la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha), y otras moléculas. Se ha encontrado que los activadores de PPAR\gamma, en particular Troglitazona®, convierten el tejido canceroso en células normales en el liposarcoma, un tumor de grasa (PNAS 96:3951-3956, 1999). Por esta razón, los activadores de PPAR\gamma pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y de los cánceres de mama y de colon.
Además, los activadores de PPAR\gamma, por ejemplo Troglitazona®, han sido implicados en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (PCO). Este es un síndrome en las mujeres que se caracteriza por anovulación crónica y hiperandrogenismo. Las mujeres con este síndrome tienen a menudo resistencia a la insulina y un riesgo incrementado para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina. (Dunaif, Scot, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996.
Por otra parte, se ha descubierto recientemente que los activadores de PPAR\gamma aumentan la producción de progesterona e inhiben la esteroidogénesis en los cultivos de células granulosas y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento del climaterio. (USP 5.814.647, Urban et al., 29 de septiembre de 1998; B. Lohrke et al., Journal of Endodrinology, 159, 429-39, 1998). El climaterio se define como el síndrome de cambios endocrinos, somáticos y psicológicos que ocurren a la terminación del periodo reproductivo en la hembra.
PPAR\alpha es activado por cierto número de ácidos grasos de cadena media y larga y está involucrado en la estimulación de la oxidación en \beta de los ácidos grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculo esquelético, y tejido adiposo pardo (Isseman y Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Los activadores farmacológicos de PPAR\alpha, por ejemplo finofibrato, clofibrato, genfibrozil, y bezafibrato, están involucrados también en una reducción sustancial en los triglicéridos del plasma junto con reducción moderada en el LDL colesterol, y se utilizan particularmente para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. Se sabe también que PPAR\alpha está involucrado en trastornos inflamatorios. (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
Los agonistas de PPAR\alpha pueden ser útiles también en el aumento de los niveles de HDL y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades ateroescleróticas. (Leibowitz et al.; WO/9728149). Las enfermedades ateroescleróticas incluyen enfermedad vascular, enfermedad coronario-cardiaca, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica. La enfermedad coronario-cardíaca incluye muerte por CHD, infarto de miocardio, y revascularización coronaria. La enfermedad cerebrovascular incluye derrame cerebral isquémico o hemorrágico y ataques isquémicos transitorios.
El tercer subtipo de PPAR\alpha, PPAR\delta (PPAR\beta, NUC1), está ampliamente expresado en el cuerpo y se ha demostrado que es una diana molecular valiosa para el tratamiento de la dislipidemia y otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente en monos Rhesus obesos resistentes a la insulina, se ha demostrado que un compuesto de PPAR\delta potente y selectivo disminuye las VLDL y aumenta las HDL de una manera sensible a la dosis (Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:5305, 2001).
Los compuestos descritos en esta memoria pueden ser activadores a la vez de PPAR\alpha y PPAR\gamma, o PPAR\delta y PPAR\gamma, o de los tres subtipos de PPAR y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de la dislipidemia asociada con ateroesclerosis, diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1):1-14 (1997)) y la hiperlipidemia familiar combinada (FCH). El síndrome metabólico X es el síndrome caracterizado por un estado inicial resistente a la insulina, que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia deteriorada a la glucosa, que puede progresar hasta diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes Tipo 2), caracterizada por hiperglucemia. La FCH se caracteriza por hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en los mismos paciente y familia.
Así, en ciertas realizaciones, la enfermedad a tratar por los métodos de la presente invención se selecciona del grupo constituido por obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome de ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con el estrés por oxidación, respuesta inflamatoria al deterioro tisular, patogénesis del enfisema, lesión de órganos asociada a isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorrubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, ateroesclerosis, y lesión pulmonar hipertóxica.
IV. Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, como se describe en esta memoria, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
El término "composición farmacéutica" hace referencia a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como portadores, diluyentes, o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Técnicas múltiples de administración de un compuesto existen en la técnica con inclusión, pero sin carácter limitante, de: administración intravenosa, oral, por aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica. Pueden obtenerse también composiciones farmacéuticas por reacción de compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y análogos.
El término "portador" hace referencia a compuestos químicos o agentes relativamente no tóxicos. Tales portadores pueden facilitar la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, la sero-albúmina humana (HSA) es un portador que se utiliza comúnmente, dado que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo.
El término "diluyente" hace referencia a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes del suministro. Los diluyentes pueden utilizarse también para estabilizar los compuestos debido a que pueden proporcionar un entorno más estable. Sales disueltas en soluciones tampón (que proporcionan control del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica. Una solución tampón utilizada habitualmente es solución salina tamponada con fosfato. Se trata de un tampón encontrado naturalmente en el sistema sanguíneo. Dado que las sales tampón pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente tamponado modifica rara vez la actividad biológica de un compuesto.
La expresión "fisiológicamente aceptable" hace referencia a un portador o diluyente que no anula la actividad o las propiedades biológicas del compuesto, y carece de toxicidad.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad y las propiedades biológicas del compuesto. Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables por reacción de un compuesto de la invención con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y análogos. Pueden obtenerse también sales farmacéuticamente aceptables por reacción de un compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris-(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y análogos, o por otros métodos conocidos en la técnica.
Un "profármaco" hace referencia a un agente que se convierte en el fármaco originario in vivo. Los profármacos son a menudo útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco originario. Los mismos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco no lo está. El profármaco puede tener también una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco originario. Un ejemplo, sin carácter limitante, de un profármaco podría ser un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que se hidroliza luego metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en la que es beneficiosa la solubilidad en agua. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el resto activo.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en donde aquéllos están mezclados con otros ingredientes activos, como en una terapia de combinación, o portadores o excipientes adecuados. Técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edición 20ª, recopilado por Alfonso Gennaro, 2000.
A. Rutas de Administración
Las rutas de administración pueden, por ejemplo, incluir administración oral, rectal, transmucosal, pulmonar, oftálmica o intestinal; suministro parenteral, con inclusión de inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas o intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal, o intraocular.
Alternativamente, es posible administrar el compuesto de una manera local más bien que sistémica, por ejemplo, por inyección del compuesto directamente a un órgano, a menudo en una formulación de acción retardada o sostenida. Adicionalmente, es posible administrar el fármaco en un sistema de suministro de fármaco direccionado, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpos específicos del órgano. Los liposomas serán direccionados a y absorbidos selectivamente por el órgano.
B. Composición/Formulación
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de una manera que es conocida en sí misma, v.g. por medio de procesos de mezcla convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse por tanto de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración seleccionada. Cualquiera de los métodos, portadores, y excipientes bien conocidos pueden utilizarse siempre que sea adecuado y tal como se conoce en la técnica; v.g., en Remington's Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
Para inyecciones intravenosas, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para administración transmucosal, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles. Tales excipientes son conocidos generalmente en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente por combinación de los compuestos activos con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lodos, suspensiones y análogos, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse por mezcla de uno o más excipientes sólidos con uno o más compuestos de la invención, trituración opcional de la mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla de gránulos, después de añadir las sustancias adyuvantes adecuadas, en caso deseado, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, con inclusión de lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol. Preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxi-metilcelulosa sódica; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En caso deseado, pueden añadirse agentes desintegradores, tales como la croscarmelosa sódica reticulada, polivinil-pirrolidona, agar, ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proveen de recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, carbopol-gel, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas herméticamente cerradas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas ajustadas a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen-glicoles líquidos. Adicionalmente, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben encontrarse en dosis adecuadas para dicha administración.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, o geles formulados de manera convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de spray aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que suministra una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, v.g., gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, v.g., por inyección de bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, v.g., en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Disolventes o portadores lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil-celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones de alta concentración.
Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un portador adecuado, v.g., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización.
Los compuestos pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g., que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden formularse también como una preparación del tipo de acción retardada. Tales formulaciones de acción retardada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Un portador farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con el agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un 10% de etanol, 10% de polietilenglicol 300, 10% de polietilenglicol 40-aceite de ricino (PEG-40-aceite de ricino) con 70% de solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce por sí mismo baja toxicidad por administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema codisolvente pueden modificarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Adicionalmente, la identidad de los componente del codisolvente puede modificarse: por ejemplo, pueden utilizarse otros agentes tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de PEG-40-aceite de ricino, pudiendo modificarse el tamaño de la fracción de polietilen-glicol 300; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, v.g., polivinil-pirrolidona; y pueden incluirse otros azúcares o polisacáridos en la solución acuosa.
Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro o portadores para fármacos hidrófobos. Pueden emplearse también ciertos disolventes orgánicos tales como N-metilpirrolidona, aunque usualmente a costa de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden suministrarse utilizando un sistema de acción sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de acción sostenida, y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de acción sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante varias semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para estabilización de las proteínas.
Muchos de los compuestos de la invención pueden proporcionarse como sales con iones de carga opuesta farmacéuticamente compatibles. Sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, con inclusión, pero sin carácter limitante, de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que lo son las formas correspondientes de ácido o base libres.
V. Metodos de tratamiento, dosificaciones y terapias de combinación
El término "paciente" significa todos los mamíferos con inclusión de los humanos. Ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, y conejos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a aquella cantidad del compuesto a administrar que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno que son objeto del tratamiento. Con referencia al tratamiento de la diabetes o dislipidemia, una cantidad terapéuticamente eficaz hace referencia a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir los niveles de glucosa en sangre; (2) normalizar los lípidos, v.g., triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad; y/o (3) aliviar en cierto grado (o, preferiblemente, eliminar) uno o más síntomas asociados con la enfermedad, afección o trastorno a tratar.
Las composiciones que contienen el o los compuestos descritos en esta memoria pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que sufre ya una enfermedad, afección o trastorno mediado, modulado o que implica los PPARs, con inclusión pero sin carácter limitante de enfermedades, afecciones, o trastornos metabólicos, como se ha descrito arriba, en una cantidad suficiente para curar o al menos frenar parcialmente los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección. Cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, así como del criterio del médico que tiene a su cargo el tratamiento. Se considera que está plenamente dentro de la experiencia en la técnica de una persona determinar dichas cantidades terapéuticamente eficaces por experimentación rutinaria (v.g. una prueba clínica de escalación de las dosis).
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en esta memoria se administran a un paciente propenso a o que por cualquier otra razón se encuentra en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular mediada, modulada o que implica los PPARs, con inclusión pero sin carácter limitante de enfermedades, afecciones o trastornos metabólicos, como se ha descrito arriba. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas dependen también del estado de salud, el peso y factores análogos del paciente. Se considera plenamente dentro de la experiencia en la técnica de una persona determinar tales cantidades profilácticamente eficaces por experimentación de rutina (v.g., una prueba clínica de escalación de la dosis).
Los términos "mejora" o "mejorar" significan aumentar o prolongar en potencia o en duración un efecto deseado. Así, en lo que respecta a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorar" hace referencia a la capacidad para aumentar o prolongar, en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad mejoradora eficaz", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección (con inclusión, pero sin carácter limitante, de trastornos metabólicos), la terapia previa, el estado general de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, así como el criterio del médico encargado del tratamiento. Se considera plenamente dentro de la experiencia en la técnica de una persona determinar tales cantidades mejoradoras eficaces por experimentación de rutina.
Una vez que ha tenido lugar la mejora de las condiciones del paciente, se administra en caso necesario una dosis de mantenimiento. Subsiguientemente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel al cual se mantiene la enfermedad, trastorno o afección mejorada. Cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, puede cesar el tratamiento. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo en caso de cualquier reaparición de los síntomas.
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La cantidad de un agente dado que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto, la enfermedad o afección particulares y su gravedad, la identidad (v.g., peso) del individuo o hospedador que se halla en necesidad de tratamiento, pero pueden sin embargo ser determinadas rutinariamente de una manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, con inclusión, v.g., del agente específico que se administra, la ruta de administración, la afección a tratar, y el individuo o hospedador que está siendo tratado. En general, sin embargo, la dosis empleadas para el tratamiento de un adulto humano estarán comprendidas típicamente dentro del intervalo de 0,02-5000 mg por día, preferiblemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente como una dosis simple o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en esta memoria (o una sal, éster, amida, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo únicamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente después de recibir uno de los compuestos de esta memoria es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-hipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O bien, a modo de ejemplo únicamente, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en esta memoria puede mejorarse por administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante puede tener por sí mismo sólo una ventaja terapéutica mínima, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global del paciente se incrementa. O bien, a modo de ejemplo únicamente, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentarse por administración de uno de los compuestos descritos en esta memoria con otro agente terapéutico (que incluye también un régimen terapéutico) que tiene también beneficio terapéutico. A modo de ejemplo únicamente, en un tratamiento para diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en esta memoria, puede conseguirse un beneficio terapéutico incrementado suministrando también al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, con indiferencia de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos, o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Ejemplos específicos no limitantes de terapias de combinación posibles incluyen el uso del compuesto de Fórmula (I) con: (a) estatinas y/u otros fármacos reductores de los lípidos, por ejemplo inhibidores MTP y reguladores ascendentes LDLR; (b) agentes antidiabéticos, v.g. metformina, sulfonilureas, o moduladores de PPAR-gamma, PPAR-alfa y PPAR-alfa/gamma (por ejemplo tiazolinadionas tales como v.g. pioglitazona y rosiglitazona); y (c) agentes anti-hipertensivos tales como antagonistas de las angiotensinas, v.g. telmisartán, antagonistas de los canales de calcio, v.g. lacidipina e inhibidores de la ACE, v.g., enalapril.
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en esta memoria) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultánea-mente, los agentes terapéuticos múltiples pueden proporcionarse en una forma simple unificada o en formas múltiples (a modo de ejemplo únicamente, como una sola pastilla o como dos pastillas separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en dosis múltiples, o ambos pueden administrarse como dosis múltiples. Si la administración no se realiza simultáneamente, el protocolo de tiempos entre las dosis múltiples puede variar desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas.
VI. Síntesis de los compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando métodos de síntesis estándar conocidos por los expertos en la técnica o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con métodos descritos en esta memoria. Como orientación, pueden utilizarse los métodos de síntesis siguientes.
A. Formación de Enlaces Covalentes por Reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo
Ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que producen los mismos se dan en la Tabla titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos". Grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos. El grupo funcional en la sustancia orgánica puede unirse directamente, o unirse por la vía de cualquier espaciador o enlazador útil como se define más adelante.
TABLA 1 Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos
30
31 
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En general, los electrófilos carbonados son sensibles al ataque por nucleófilos complementarios, con inclusión de nucleófilos carbonados, en los cuales una molécula atacante aporta un par de electrones al electrófilo carbonado a fin de formar un nuevo enlace entre el nucleófilo y el electrófilo carbonados.
Nucleófilos carbonados adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-Grignard, organolitio, organocinc, reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-estaño (organoestannanos), reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-borano (organoboranos y organoboronatos); estos nucleófilos carbonados tienen la ventaja de ser cinéticamente estables en agua o disolventes orgánicos polares. Otros nucleófilos carbonados incluyen iluros de fósforo, reactivos enol y reactivos enolato; estos nucleófilos carbonados tienen la ventaja de ser relativamente fáciles de generar a partir de precursores bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica de síntesis. Los nucleófilos carbonados, cuando se utilizan en asociación con electrófilos carbonados, generan nuevos enlaces carbono-carbono entre el nucleófilo carbonado y el electrófilo carbonado.
Nucleófilos no carbonados adecuados para acoplamiento a electrófilos carbonados incluyen, pero sin carácter limitante, aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos, y tioéteres, alcoholes, alcóxidos, azidas, semicarbazidas, y análogos. Estos nucleófilos no carbonados, cuando se utilizan en asociación con electrófilos carbonados, generan típicamente enlaces heteroatómicos (C-X-C), en donde X es un heteroátomo, v.g., oxígeno o nitrógeno.
B. Uso de Grupos Protectores
La expresión "grupo protector" se refiere a restos químicos que bloquean algunos o todos los restos reactivos y previenen que tales grupos participen en reacciones químicas hasta que se retira el grupo protector. Se prefiere que a cada grupo protector pueda ser eliminado por un medio diferente. Grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares satisfacen el requerimiento de la eliminación diferencial. Los grupos protectores pueden eliminarse por ácido, base, e hidrogenólisis. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles en medio ácido y pueden utilizarse para proteger los restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que pueden eliminarse por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles en medio básico. Los restos ácido carboxílico y restos reactivos con hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles en medio básico tales como, sin limitación, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles en medio ácido tales como t-butil-carbamato o con carbamatos que son estables tanto en medio ácido como en medio básico pero hidrolíticamente eliminables.
\newpage
Los restos de ácido carboxílico y restos reactivos con hidroxi pueden bloquearse también con grupos protectores eliminables por hidrólisis tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina susceptibles de unirse por enlaces hidrógeno con los ácidos pueden bloquearse con grupos lábiles en medio básico tales como Fmoc. Los restos reactivos con ácido carboxílico pueden bloquearse con grupos protectores eliminables por oxidación tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino co-existentes pueden bloquearse con silil-carbamatos lábiles en medio fluoruro.
Los grupos bloqueantes alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases dado que los primeros son estables y pueden ser eliminados posteriormente por metales o catalizadores de tipo pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse por una reacción catalizada con Pd_{0} en presencia de t-butil-carbamato lábil en medio ácido o grupos protectores de acetato-amina lábiles en medio básico. Otra forma adicional de grupo protector es una resina a la cual puede fijarse un compuesto o compuesto intermedio. Con tal que el residuo se fije a la resina, dicho grupo funcional queda bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Grupos bloqueantes/protectores típicos pueden seleccionarse de:
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32 
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33 
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Otros grupos protectores se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.
C. Esquemas de Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando los procedimientos de síntesis generales y ejemplos que se indican a continuación.
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Esquema 1
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35 
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Ejemplo 1a
Síntesis de 3-(2,4-bis-trifluorometil-bencilamino)-propan-1-ol (3) (Esquema 1)
Se disolvió 3-hidroxipropilamina (5,62 ml, 33,5 mmol, 1,2 equiv.) en 250 ml de TMOF/MeOH (1:5) (TMOF = ortoformiato de trimetilo) y a continuación se añadió a esta solución 2,4-bis(trifluorometil)benzaldehído (14,83 g, 61,2 mmol, 1,0 equiv.) a la temperatura ambiente con agitación. La solución resultante se agitó a t.a. durante 6 horas y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió NaBH_{4} a la solución de reacción enfriada en porciones con agitación enérgica. Después que la TLC indicó la reducción completa, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 250 ml de acetato de etilo y se lavó con agua, a continuación con salmuera, y se secó luego sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminación del disolvente, se obtuvieron 17,1 g (rendimiento 93%) de aceite incoloro como el 3-(2,4-bis-trifluorometil-bencilamino)-propan-1-ol deseado (3). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,9 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 1b
Síntesis de 3-butilamino-propan-1-ol (4) (Esquema 1)
El compuesto (4) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto (3). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 3,82 (t, 2H), 2,90 (br, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
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Esquema 2
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Ejemplo 2a
Síntesis de 3-[(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino]-propan-1-ol (5a) (Esquema 2)
Se añadió a un matraz de alta presión el compuesto intermedio (3) (12,23 g, 40,6 mmol, 1,0 equiv.), 2-cloro-5-etilpirimidina (4,9 ml, 40,6 mmol, 1,0 equiv.), trietilamina (11,3 ml, 81,2 mmol, 2,0 equiv.) y 50 ml de tolueno. Después que se hubo sellado el matraz, se calentó el mismo a 180º con agitación. Después de reacción a la misma temperatura durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó luego con 100 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4.} Después de eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía para dar 7,7 g (46% de rendimiento) del producto (5a) como un sólido pardo brillante. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,15 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,42 (q, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
Ejemplo 2b
Los compuestos 5b-5i se prepararon siguiendo el procedimiento descrito para 5a (Esquema 2).
1000
1001 
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Esquema 3
37 
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370 
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Ejemplo 3a
Síntesis de ácido (3-{3-[butil-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino]-propoxi}-fenil)-acético (7b) (Esquema 3)
Se disolvieron alcohol (5b) (162 mg, 0,69 mmol) y trifenilfosfina (218 mg, 0,83 mmol) en 5 ml de éter seguido por adición de 3-hidroxifenilacetato de metilo (115 mg, 0,69 mmol). La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió luego azodicarboxilato de diisopropilo (163 \mul, 0,83 mmol) en tres porciones con agitación. Después de agitar durante 10 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se calentó a la t.a. y se agitó durante una noche. El precipitado resultante se separó por filtración a través de un taco de gel de sílice y la solución orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar 11 mg (rendimiento 4%) del éster deseado (6b), que se hidrolizó con LiOH 1N (60 \mul, 0,06 mmol) en 2 ml de solución THF/MeOH (3:1) para dar 9,0 mg de producto (7b). ^{1}H NMR
\newpage
Ejemplo 3b
Síntesis de los Compuestos 7a y 7c-7i, se siguió el mismo procedimiento descrito para el compuesto 7b (véase Esquema 3)
1002
1003 
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Ejemplo 4
Los derivados de naftilo siguientes se sintetizaron de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 3A utilizando el acetato de hidroxinaftilo apropiado.
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Ejemplo 5 Actividad biológica
Los compuestos se evaluaron en un ensayo basado en células para determinar su actividad sobre los PPAR humanos. Los plásmidos para las quimeras PPAR humano-GAL4 se prepararon por fusión de cDNAs amplificados que codificaban los LBDs de PPARs al extremo C-terminal del dominio de fijación DNA-GAL4 de levadura. Células CV-1 se dejaron crecer y se transfectaron transitoriamente con PerFectin (GTS, San Diego, CA) de acuerdo con el protocolo del fabricante junto con un informador de luciferasa. Ocho horas después de la transfección, se extendieron de nuevo 50 \mul de células en placas de 384 pocillos (1X10^{5} células/pocillo). Dieciséis horas después de la nueva extensión en placas, las células se trataron con los compuestos o con 1% de DMSO durante 24 horas. Se ensayó luego la actividad de luciferasa con Britelite (Perkin Elmer) siguiendo el protocolo del fabricante y se midió por los procedimientos Viewlux de Perkin Elmer o Acquest de Molecular Devices.
TABLA Actividad de los Compuestos
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48
Ejemplos de Formulaciones Farmacéuticas
Como orientación únicamente, los compuestos de Fórmula (I) pueden formularse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los ejemplos generales siguientes.
Composición Parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula (I) se disuelven en DMSO y se mezclan luego con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosificación adecuada para administración por inyección.
Composición Oral
Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 mg de un compuesto de Fórmula (I) se mezclan con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral.
Las personas con experiencia en la técnica apreciarán que los compuestos y usos descritos en esta memoria pueden utilizarse como moduladores de PPAR, proporcionando un efecto terapéutico.
Un experto en la técnica apreciará que estos métodos y compuestos son y pueden ser adecuados para conseguir los objetos y obtener las finalidades y ventajas mencionadas, así como las inherentes de esta invención. Los métodos, procedimientos y compuestos descritos en esta memoria son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Podrán ser ideados por los expertos en la técnica cambios y otros usos en ellos que están abarcados dentro del espíritu de la invención y definidos por el alcance de las reivindicaciones.
Será evidente para un experto en la técnica que pueden hacerse diversas sustituciones y modificaciones en la invención descrito en esta memoria sin desviarse del alcance y espíritu de la invención.
Los expertos en la técnica reconocen que los aspectos y realizaciones de la invención expuestos en esta memoria pueden practicarse separadamente unos de otros o en asociación unos con otros. Por esta razón, combinaciones de realizaciones separadas están dentro del alcance de la invención tal como se reivindica en esta memoria.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas de los niveles de los expertos en la técnica a la que se refiere la invención. Todas las patentes y publicaciones se incorporan en esta memoria por referencia en la misma extensión que si cada publicación individual se indicara específica e individualmente que está incorporada por referencia.
La invención descrita ilustrativamente en esta memoria puede practicarse en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describan específicamente en esta memoria. Así, por ejemplo, en cada caso de esta memoria, cualquiera de los términos o expresiones "que comprende", "constituido esencialmente por" y "constituido por" pueden reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no se tiene intención alguna de que el uso de dichos términos y expresiones indique la exclusión de equivalentes de las características que se muestran y describen o porciones de las mismas. Se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Así, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por ciertas realizaciones y características opcionales, puede recurrirse por los expertos en la técnica a modificación y variación de los conceptos descritos en esta memoria, y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención tal como se define por las reivindicaciones adjuntas.
Adicionalmente, en los casos en que características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención se describe también por la presente en términos de cualquier miembro o subgrupo individual de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo constituido por bromo, cloro, y yodo, se describen plenamente reivindicaciones para X que es bromo y reivindicaciones para X que es bromo y cloro.
Otras realizaciones están dentro de las reivindicaciones siguientes.

Claims (54)

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I:
50 
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en donde
Ar_{1}
se selecciona del grupo constituido por una estructura de anillo heteroaromático monocíclico y una estructura de anillo heteroaromático bicíclico;
Ar_{2}
se selecciona del grupo constituido por una estructura monocíclica, una estructura bicíclica, y una estructura tricíclica de anillo aromático carbocíclico;
R_{1}
se selecciona del grupo constituido por
\quad
alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino;
\quad
un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal, ramificado, o cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido; alcoxi; ciano; nitro; amino; amido; perhalo-alquilo; y halógeno;
R_{2}
se selecciona del grupo constituido por
\quad
hidrógeno;
\quad
alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o hetero-cíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino;
\quad
un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido; alcoxi; halógeno; y perhaloalquilo;
\quad
ciano; nitro; amino; amido; perhaloalquilo; y halógeno;
R_{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; hidroxi; halógeno; amino; nitro, y ciano; y
B es un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros, o -(CH_{2})_{j}-C(O)OR_{4}, en donde j es 0 ó 1 cuando Ar_{2} es una estructura de anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico, y j es 1 cuando Ar_{2} es una estructura de anillo carbocíclico monocíclico; y
R_{4} se selecciona del grupo constituido por
\quad
hidrógeno;
\quad
alquilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido;
\quad
un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido;
o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\global\parskip0.890000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar_{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, antraceno y fenantreno.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Ar_{2} es fenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la estructura:
51
5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Ar_{2} es naftilo.
6. El compuesto de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde R_{1} es alquilo, sustituido opcionalmente con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos opcionalmente sustituidos.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho alquilo es un alquilo inferior.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde dicho alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo y sec-butilo.
9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho anillo carbocíclico es fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde dicho fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde dicho sustituyente es perhaloalquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde dicho perhaloalquilo es trifluorometilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{1} es alquilo sustituido con 4-bis(trifluorometil)-fenilmetilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar_{1} es un heterociclo que contiene nitrógeno o que contiene oxígeno.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde Ar_{1} se selecciona del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tio-morfolina, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 52
53
16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Ar_{1} es piridina, pirimidina, 54
540
17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde Ar_{1} es pirimidina.
18. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, en donde R_{2} es opcionalmente alquilo sustituido.
\global\parskip0.990000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde dicho alquilo es un alquilo inferior.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde dicho alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo.
21. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 20, en donde R_{2} es etilo.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{3} es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde dicho alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo inferior opcionalmente sustituido.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde dicho alquilo inferior opcionalmente sustituido se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo y sec-butilo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{3} es metilo.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{3} es hidrógeno.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B y los sustituyentes propiloxi en Ar_{2} son orto uno con respecto al otro.
28. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B y los sustituyentes propiloxi en Ar_{2} son meta uno con respecto a otro.
29. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B y los sustituyentes propiloxi en Ar_{2} son para uno con respecto a otro.
30. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 
\;
55
31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde B es un tetrazol.
32. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es -(CH_{2})_{j}-C(O)OR_{4}.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde R_{4} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en donde dicho alquilo es un alquilo inferior.
35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde dicho alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo.
36. El compuesto de la reivindicación 33, en donde R_{4} es hidrógeno.
37. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, en donde Ar_{1} es un heterociclo que contiene nitrógeno o que contiene oxígeno.
38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde Ar_{1} se selecciona del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 550 500
39. El compuesto de la reivindicación 38, en donde Ar_{1} es piridina, pirimidina, \hskip0,2cm 57
570
40. El compuesto de la reivindicación 39, en donde Ar_{1} es pirimidina.
41. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, en donde B es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 58 580
42. El compuesto de la reivindicación 41, en donde B es un tetrazol.
43. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, en donde B es -(CH_{2})_{j}-C(O)OR_{4}.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en donde R_{4} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
45. El compuesto de la reivindicación 44, en donde dicho alquilo es un alquilo inferior.
46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde dicho alquilo inferior se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y sec-butilo.
47. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, en donde R_{4} es hidrógeno.
48. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado del grupo constituido por:
59 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61
62 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,7cm63
o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado del grupo constituido por:
64 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
66
o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
50. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
51. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1 a 50 para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o afección modulada por un receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR).
52. El uso de la reivindicación 51, en donde la enfermedad es un trastorno o afección metabólico.
53. El uso de la reivindicación 51, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo constituido por obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome de ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con estrés oxidante, respuesta inflamatoria a lesión tisular, patogénesis o enfisema, lesión de órganos asociada a isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorrubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, ateroesclerosis, y lesión pulmonar hipertóxica.
54. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 50 y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
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