ES2273336T3 - Dispositivo y gel para tamponamiento acido. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN DISPOSITIVO Y A UN PROCEDIMIENTO DE GEL PARA CONTROLAR EL PH POR TAMPONADO ACIDO. EL DISPOSITIVO ESTA REALIZADO CON UNA CUPULA FLEXIBLE (10), UN REBORDE CIRCULAR FLEXIBLE (30) Y UN TAMPON ACIDO ABSORBENTE. LA CUPULA FLEXIBLE (10) VA ACOPLADA EN SU MARGEN AL REBORDE CIRCULAR (30), Y EL TAMPON ACIDO ABSORBENTE SE CONTIENE DENTRO DEL DISPOSITIVO. EL TAMPON ACIDO ABSORBENTE PUEDE CONTROLAR O MANTENER EL PH DENTRO DE GAMAS FISIOLOGICAS. EL PROCEDIMIENTO DE GEL PARA CONTROLAR EL PH POR TAMPONADO ACIDO SE EJECUTA POR APLICACION DE UN GEL A UNA ZONA EN LA QUE DEBE CONTROLARSE EL PH. EL GEL INCLUYE UN POLIMERO DE TAMPONADO ACIDO QUE PUEDE CONTROLAR O MANTENER EL PH DE LA ZONA DENTRO DE LA ESCALA DE 3 A 5 APROXIMADAMENTE.
Description
Dispositivo y gel para tamponamiento ácido.
La presente invención se refiere a un
dispositivo para controlar el pH mediante tamponamiento ácido con un
material absorbente ácido o un gel de polímero acidificante.
Se describe en el documento de patente
US-A-5 156 164 un dispositivo
vaginal como se define en el preámbulo de la reivindicación 1.
Hay necesidad de mejores métodos en la
prevención de enfermedades transmitidas sexualmente (STDs) y
embarazos no deseados, en la recogida de la sangre menstrual con un
riesgo reducido del síndrome de choque tóxico de estafilococo, y en
el mantenimiento de la flora vaginal normal y protectora que
previene la vaginitis, la vaginosis y las infecciones del tracto
urinario. La presente invención está basada en la realización de que
un método que proporcione un control rápido y seguro del pH vaginal
podría proporcionar un medio muy eficaz, sin embargo muy fisiológico
para conseguir todos estos fines. Este control del pH se consigue
por medio de un diafragma vaginal que proporciona beneficios
profilácticos, contraceptivos, higiénicos, y terapéuticos por medio
de tampones ácidos adecuados colocados de forma segura y estable
sobre la cervix del útero.
Los métodos contraceptivos más eficaces (la
esterilización, los dispositivos intrauterinos, y las hormonas
contraceptivas) no proporcionan ninguna protección contra STDs. Los
métodos contraceptivos de barrera tales como los condones,
diafragmas y espermicidas vaginales ayudan en la prevención de la
transmisión de STD interponiendo una barrera mecánica o química
entre la hembra y el macho, más importante entre la cervix del útero
y el glande del pene y el orificio uretral del pene. Esta acción de
barrera es eficaz porque las secreciones de estos lugares (moco
cervical y semen) son las fuentes más importantes de patógenos de
STD y también porque estos lugares son las dianas más susceptibles
para muchos patógenos de STD. Sin embargo, los métodos actuales de
barrera tienen poca aceptación y por lo tanto poca eficacia ya que
no son convenientes de usar, y/o tienen toxicidad indeseable. Los
condones masculinos y femeninos son pesados de usar y pueden reducir
el placer sexual y la intimidad. Los espermicidas vaginales pueden
erosionar la mucosa si se usan demasiado frecuentemente, e incluso
con uso no frecuente, pueden estropear la flora protectora normal
vaginal.
Los dispositivos de uso en la menstruación
disponibles actualmente tienen limitaciones en cuanto a
conveniencia, comodidad y seguridad. Las compresas externas
absorbentes son grandes, inconvenientes, y se asocian con olores.
Los tampones están compuestos de fibras que pueden adherirse a y
escoriar la mucosa durante la inserción o retirada, y que también
pueden causar sequedad excesiva debido al contacto directo de las
fibras absorbentes con la mucosa. Los dispositivos de uso en la
menstruación intravaginales no absorbentes pueden de pronto verter
grandes cantidades de fluidos de menstruación y son sucios durante
la retirada. Los tampones y otros dispositivos que se llevan
internamente han sido asociados con el supercrecimiento del
Estafilococus aureus que produce toxinas que posiblemente
causan el síndrome del choque tóxico de estafilococo mortal.
El pH de una vagina sana es ligeramente ácido
(pH 3,5-4,5) y se piensa que esa acidez es generada
por la producción de ácido láctico por los lactobacilos, que son un
componente importante de la flora vaginal sana. Junto con otros
factores, este pH ácido es ampliamente reconocido que previene el
crecimiento de microbios indeseables endógenos (Candida, anaerobios
dañinos, y bacterias que pueden causar infecciones en el tracto
urinario) y promueve la preponderancia continua de lactobacilos que,
además de la ligera acidez, proporcionan otros mecanismos
protectores tales como la producción de peróxido de hidrógeno.
Se sabe también que el esperma es inactivado por
la ligera acidez de la vagina sana, y se han usado sustancias ácidas
como contraceptivos vaginales caseros durante siglos. Más
recientemente se ha reconocido que muchos patógenos de enfermedades
transmitidas sexualmente, la Neisseria gonorrea (McCutchan 1977), el
Treponema palidum, el Hemofilus ducrei, y la mayor parte o
todos de los virus de STD envueltos (Kempf 1991, Martin 1985)
incluyendo el virus del herpes simplex, el citomegalovirus, y el
virus de la inmunodeficiencia humana, son también inhibidos o
inactivados por un pH ligeramente ácido. Sin embargo, el semen
contiene una gran capacidad de tamponamiento alcalino que neutraliza
la acidez vaginal durante un periodo de muchas horas después del
acto sexual. Esta capacidad de tamponamiento alcalino permite al
esperma nadar desde la vagina a la cervix y al tracto genital
superior.
Desgraciadamente, los patógenos de STD en las
secreciones genitales pueden también explotar este periodo de pH
neutro vaginal, puesto que les da tiempo de alcanzar e infectar sus
células diana. Si esta neutralización de la acidez vaginal inducida
por el semen pudiera ser rápida y fiablemente superada, se podría
conseguir tanto la contracepción como la prevención de STD con un
método que mimetiza muy de cerca el estado fisiológico normal de la
vagina.
El mantener un entorno vaginal ácido durante la
menstruación tendría también beneficios. Durante la menstruación, la
acidez vaginal protectora se pierde temporalmente debido a la
velocidad a la que entra en la vagina el fluido menstrual neutro y a
la fuerte capacidad de tamponamiento del fluido menstrual.
Consecuentemente, la inhibición ácida de la flora vaginal dañina
(tal como el Estafilococus aureus, Candida albicans,
anaerobios dañinos, y bacterias que pueden causar infecciones del
tracto urinario) se pierde durante un periodo de 4-7
días en cada ciclo
menstrual.
menstrual.
Además, el alto pH permite también que ciertas
cepas de Estafilococus aureus produzcan toxina de choque
séptico I, mientras que la producción de esta toxina está totalmente
inhibida a pH ácido \leq 5,0 (Schlievert 1983). Así, la pérdida de
la acidez protectora puede ocasionar el síndrome de choque séptico
de estafilococo, la vaginitis de candida, la vaginosis bacterial, o
infección del tracto urinario.
El reestablecer la acidez vaginal puede ser
terapéutico en la reversión de la vaginitis establecida (vaginitis
de candida y triconomas) y el trastorno no inflamatorio denominado
vaginosis bacterial. (La vaginosis bacterial se caracteriza por un
pH vaginal elevado debido a la reducción de las poblaciones de
lactobacilos y el aumento de otras bacterias vaginales anaeróbicas).
La transición de Candida albicans de la forma de levadura a
la forma de hifa (la forma responsable de la invasión del tejido) se
inhibe fuertemente a pH ácido. La adherencia a la mucosa de
Triconomas vaginalis, la causa de la vaginitis de tricomonas,
se reduce a pH ácido.
El pH ácido es inhibidor de los anaerobios
dañinos cuyo sobrecrecimiento está asociado con la maloliente
secreción de la vaginosis bacteriana. Se ha intentado tratar estos
trastornos con geles que acidifican (por ejemplo, Lactal™, ACO,
Estocolmo, Suecia y Aci-jel™, Ortho Pharmaceutical
Corp., Raritan, NJ), con algo de éxito (véase Holst, 1990). La
eficacia de estos productos está limitada, sin embargo, por su
capacidad de tamponamiento limitada, y el hecho de que pueden gotear
desde la vagina y el agente ácido puede ser absorbido a través de la
mucosa vaginal. Los resultados clínicos indican que un método que
proporcionara mayor capacidad de tamponamiento ácido, y que usara un
tampón que pudiera ser totalmente retenido en la vagina mejoraría
los resultados terapéuticos de este método para tratar infecciones
vaginales corrientes.
Finalmente, se sabe que durante el embarazo, la
vaginosis bacteriana puede ocasionar una mayor incidencia de
complicaciones en el embarazo incluyendo infecciones del tracto
urinario, alumbramiento prematuro, y complicaciones después del
parto. Como se ha mencionado anteriormente, se piensa que la acidez
vaginal es un factor en la inhibición del sobrecrecimiento de estos
anaerobios dañinos, y un método que mantiene o restaura con
seguridad la acidez vaginal tendría utilidad en la prevención de
estas complicaciones del embarazo y después del parto. Dicho método
evitaría los riesgos de usar fármacos durante el embarazo que pueden
causar riesgos mutagénicos u otros riesgos tóxicos para el feto. A
pesar del reconocimiento de que el tamponamiento ácido de la vagina
podría proteger de muchas STDs y otros trastornos nocivos vaginales,
no se ha desarrollado una estrategia adecuada de tamponamiento
vaginal hasta ahora. Muchos tampones que podrían emplearse serían
ineficaces debido a su toxicidad. El poder de acidificación
requerido es grande (aproximadamente 0,5 miliequivalentes de ClH
para acidificar un eyaculado de 5 ml o 5 ml de sangre a pH inferior
a 5), y muchos tipos de tampones ácidos serían excesivamente
hipertónicos y/o cáusticos si se emplearan en dosis suficientes.
Segundo, muchos de los posibles tampones son moléculas pequeñas que
abandonan rápidamente la vagina por difusión a través de la mucosa
vaginal, limitando de esta manera la duración de la protección que
puedan proporcionar.
Tercero, la importancia crucial del
posicionamiento apropiado del agente de tamponamiento de manera que
forme una barrera protectora entre la cervix uterina y la uretra del
pene no se ha reconocido anteriormente. La cervix es un lugar
anatómico de gran vulnerabilidad no sólo porque es el portal del
esperma fertilizador, sino porque la cervix es la diana primaria de
muchos patógenos de STD y, si se infecta, tanto la uretra del pene
como la cervix uterina son una fuente primaria de patógenos de
STD.
Cuarto, la eficacia protectora de un tampón
ácido puede aumentarse por factores que aceleran la habilidad de los
tampones para acidificar el semen y el fluido menstrual. La
acidificación rápida depende no sólo de una capacidad de
tamponamiento adecuada, sino de configurar el dispositivo de
tamponamiento para minimizar la distancia de difusión de los
protones acidificantes. Esta minimización puede conseguirse evitando
que el semen o fluido menstrual formen bolsas en áreas cerradas tal
como la fornix vaginal. Además, el tiempo de difusión puede
reducirse mucho haciendo que el dispositivo sea un absorbente rápido
de los fluidos corporales, secuestrando así la mayor parte del semen
o fluido menstrual fuera de contacto con la mucosa y poniendo estos
fluidos en contacto directo con el tampón.
El documento de patente de Estados Unidos Nº
4.360.013 describe un dispositivo contraceptivo que comprende una
esponja cilíndrica, absorbente, acidificadora compuesta de ácido
algínico u otros polisacáridos carboxilatados, empleando así la
acidez para inactivar el esperma. No se reconoció la posible
utilidad del tamponamiento ácido en la prevención de STD o recogida
del fluido menstrual. Además, el dispositivo fracasa en proporcionar
una barrera física adecuada para prevenir el contacto directo del
semen con el os cervical puesto que un dispositivo tipo esponja que
no tiene un borde flexible para estabilizar su posición puede ser
movido a la fornix vaginal (Fig. 2) durante el coito. Finalmente, el
material especificado para este dispositivo tiene una capacidad de
tamponamiento relativamente baja para su peso y tamaño, y por lo
tanto para ser eficaz la cantidad requerida de material de la
esponja es excesivamente grande, y probablemente interferirá con el
coito.
El documento de patente de Estados Unidos Nº
4.369.773 describe un diseño nuevo de diafragma contraceptivo
vaginal que impregna un material de esponja con un espermicida
detergente en una cantidad no especificada de tampón de ácido
cítrico a pH 4,5 0,1 M. El uso de este tampón de bajo peso molecular
no es ventajoso puesto que tiene el potencial de ser absorbido por
la mucosa y ser tóxico a la mucosa. Además, la patente no
proporciona datos o hace reivindicaciones en relación a la
contribución potencial del tampón a la actividad espermicida del
detergente, ni tampoco describe o reconoce el potencial del
tamponamiento ácido como disuasivo de STD, ni especifica la
capacidad de tamponamiento necesaria para conseguir un efecto
disuasivo de STD o contraceptivo. El dispositivo tiene las
desventajas de los espermicidas detergentes que pueden irritar los
tejidos de la mucosa y alterar la flora vaginal normal.
Hay varios otros métodos contraceptivos
conocidos que emplean materiales intravaginales tipo esponja con
capacidad de absorber el semen, el documento de patente de Estados
Unidos Nº 4.393.871 (la Today Sponge™) y el documento de patente de
Estados Unidos Nº 4.274.410. Sin embargo, la patente anterior se
basa predominantemente en un espermicida detergente para la eficacia
contraceptiva, teniendo así la toxicidad potencial de los
detergentes. La segunda patente alude a la posibilidad de que su
formulación a pH ácido pueda ser beneficiosa para ayudar a la acidez
normal de la vagina en la inhibición de microbios dañinos e
inactivación del esperma. Sin embargo, la patente fracasa en
determinar la capacidad de tamponamiento requerida para conseguir
dichos efectos ventajosos, y fracasa en determinar o especificar la
capacidad de tamponamiento del dispositivo. Además, ninguno de estos
dispositivos tiene un borde elástico y por tanto pueden ser
empujados hasta la fornix vaginal durante el coito donde no podrán
proporcionar una barrera física fiable que prevenga el contacto
directo del os cervical y la uretra del pene.
La técnica anterior presenta patentes que
describen dispositivos de uso en la menstruación compuestos de fibra
de celulosa carboxilatada (documentos de patente de Estados Unidos
Nº 4.634.438 y 4.634.439) que proporcionan el mantenimiento de la
acidez vaginal durante la recogida del fluido menstrual. El
documento de patente de Estados Unidos Nº 3.091.241 describe un
tampón impregnado con triacetina que se intenta que libere ácido
acético para mantener un pH vaginal ácido durante la menstruación.
Sin embargo, este dispositivo introduce un nuevo sustrato
metabolizable que puede alterar la flora vaginal de forma
desconocida, y este método sería tan lento para acidificar el semen
que proporcionaría poca o ninguna protección.
Ambas invenciones tienen los inconvenientes de
los tampones convencionales, o sea el potencial de una sequedad
excesiva de la mucosa debido al contacto directo de las fibras
absorbentes, y de trauma abrasivo inherente en los absorbentes
fibrosos expuestos. El potencial de disuasión de STD proporcionado
por el ácido no está reconocido en estas patentes. Además, todos
estos métodos serían poco adecuados para usar durante el coito ya
que obstruyen el lumen vaginal y no proporcionan una barrera fiable
para proteger la cervix.
Hay varios dispositivos de uso en la
menstruación conocidos diseñados para llevar en la vagina superior
cubriendo el os cervical y así recogiendo la sangre menstrual cuando
sale del os (documentos de patente de Estados Unidos Nº 2.141.040;
2.616.426; y 4.848.363). Estos métodos tienen el potencial de verter
el fluido mientras que se llevan o cuando se quitan (puesto que no
son absorbentes), y son incapaces de mantener un pH vaginal normal
para proteger contra el choque tóxico. Se han descrito dispositivos
absorbentes de la vagina superior de uso en la menstruación
(documentos de patente de Estados Unidos Nº 3.128.767; 3.983.874; y
3.216.422) pero son incapaces de mantener un pH vaginal normal.
Los diafragmas contraceptivos convencionales
conocidos en la técnica anterior proporcionan una barrera mecánica
eficaz posicionada de forma estable para la cervix, pero también se
basan en detergentes u otros espermicidas para aumentar la eficacia
contraceptiva y la eficacia de prevención de la enfermedad. Estos
diafragmas aumentan así el riesgo de toxicidad hacia la mucosa y la
alteración de la flora vaginal normal debido a las propiedades
inherentes a estos espermicidas.
El documento de patente de Estados Unidos Nº
3.015.598 describe un diafragma contraceptivo fibroso, absorbente,
espermicida, donde en una realización las células de esperma son
absorbidas por una capa espermicida absorbente. Esta patente no
describe un dispositivo o un método para acidificar un eyaculado o
para acidificar el fluido menstrual.
Hemos inventado un dispositivo que permite
controlar el pH vaginal para la prevención de la enfermedad
transmitida sexualmente y el embarazo no deseado, para el
mantenimiento o restauración de la flora vaginal sana, y para la
recogida de la secreción menstrual mientras que se mantiene un pH
vaginal sano.
El dispositivo posiciona cantidades ventajosas
de tampones apropiados en una configuración en forma de bóveda que
proporciona una posición estable del dispositivo alrededor de la
cervix. La gran área superficial del dispositivo y su forma flexible
circular causan que se proyecte hacia la fornix vaginal posterior,
extendiendo suavemente la mucosa vaginal contra la superficie del
dispositivo, previniendo así la formación de bolsas de eyaculado en
una zona cerrada relativamente inaccesible. El dispositivo es muy
absorbente, y secuestra rápidamente y acidifica tanto el semen como
el fluido menstrual.
La presente invención evita la toxicidad de los
espermicidas convencionales proporcionando suficiente capacidad de
tamponamiento ácido para superar la capacidad neutralizadora del
eyaculado y por lo tanto consigue contracepción y prevención de la
enfermedad manteniendo el pH vaginal ácido protector normal.
La presente invención se refiere a un
dispositivo o aparato para controlar el pH con tamponamiento ácido.
El dispositivo comprende una bóveda flexible, un borde flexible
circular y un tampón ácido absorbente. La bóveda flexible está
continuamente unida en su margen al borde circular y el tampón ácido
absorbente está contenido dentro del dispositivo o aparato. El
tampón ácido puede estar contenido en la superficie cóncava, en la
superficie convexa, o en ambas superficies de la bóveda y puede
mantener o controlar el pH dentro de los intervalos
fisiológicos.
La Figura 1 es una vista en perspectiva del
dispositivo para mantener o controlar el pH dentro de los intervalos
fisiológicos por tamponamiento ácido.
La Figura 2 es una vista transversal del
dispositivo en su sitio en la vagina superior, residiendo de forma
anterior en la "plataforma" formada por el hueso púbico (80) y
con la parte posterior extendiéndose mucho en la fornix vaginal
(90).
La Figura 3 es una vista transversal aumentada
del laminado de la bóveda en una realización de un dispositivo para
mantener o controlar el pH dentro del intervalo de alrededor de 3,5
a alrededor de 5,0 por tamponamiento ácido.
Los aspectos esenciales de la invención son
estos:
1) Un dispositivo desechable (10) con una
configuración como la de un diafragma contraceptivo convencional
(Fig. 1), o sea una bóveda fina y flexible (20) unida en su margen a
un borde flexible circular (30) diseñado para ser llevado en la
vagina superior con el borde (30) rodeando la cervix uterina, con la
cervix proyectándose en la concavidad de la bóveda (Fig. 2). El
dispositivo proporciona así una barrera mecánica fiable y completa
entre la cervix y la uretra del pene sin obstruir el lumen vaginal
durante el coito. Esta configuración previene el contacto directo y
el intercambio de patógenos y esperma entre el pene y la cervix,
pero impide la obstrucción del lumen vaginal. El borde (30) tiene
suficiente flexibilidad para mantenerse en su sitio, residiendo de
forma anterior en la "plataforma" interior formada por el hueso
púbico (80) y con la parte posterior extendiéndose mucho en la
fornix vaginal (90). En esta posición, el borde circular flexible
(30) extiende suavemente la mucosa vaginal a un área muy parecida a
la gran área de la bóveda (20), previniendo así la formación de
bolsas de eyaculado en una zona cerrada inaccesible. El borde
circular (30) tiene un diámetro de 5-10 cm,
preferiblemente alrededor de 7 cm.
2) La bóveda (20) está hecha de un material
impermeable al esperma, patógenos de STD en el semen o en el moco
cervical, y células sanguíneas blancas en estas secreciones que
puedan llevar patógenos. Por ejemplo, la bóveda (20) puede incluir
una capa de película flexible tal como silicona, polietileno,
poliuretano u otras películas flexibles impermeables. No sólo
funcionará esta bóveda impermeable (20) para prevenir que los
patógenos y semen del macho hagan contacto directa e inmediatamente
con la cervix, sino que funciona igual para prevenir que los
patógenos de la hembra (muchos de los cuales se encuentran
predominantemente en las secreciones cervicales) hagan contacto
directa e inmediatamente con el pene del macho. Además, esta barrera
física que cubre la cervix aumenta también de gran manera la
habilidad del tampón ligeramente ácido para actuar sobre los
patógenos de STD y el esperma ya que tienen que estar muy expuestos
al tampón antes de poder alcanzar los tejidos susceptibles del otro
compañero sexual, independientemente de cual de los dos está
infectado.
3) La bóveda (20) contiene una provisión
suficiente de tampón para acidificar al menos un eyaculado grande de
semen humano, secreciones cervicales de al menos 8 horas, o al menos
10 ml de fluido menstrual a un pH inferior a 5,5, preferiblemente
inferior a 5,0, como resultado de su acción de tamponamiento.
4) La bóveda (20) contiene material absorbente
que puede rápidamente absorber semen y/o fluido menstrual.
Ventajosamente, se escoge el tampón para que sea un material
intrínsicamente absorbente, un tampón absorbente. Este tampón
absorbente proporciona múltiples beneficios, incluyendo: a) reducir
el tiempo requerido para acidificar ambos fluidos (reduciendo la
distancia de difusión), b) secuestrar los patógenos dirigiendo la
mayor parte de los fluidos corporales fuera del contacto con la
mucosa, c) reducir el "goteo post coito", o sea la salida de
semen y fluidos vaginales después del coito, y d) proporcionar un
método conveniente y libre de suciedades para recoger el fluido
menstrual.
El tampón absorbente puede estar compuesto de un
polímero de gran peso molecular hecho con monómeros que contienen un
grupo tamponante con un pKa entre 4 y 6, y usado tanto en su forma
ácida no ajustada, o si es necesario ajustado a un pH de
aproximadamente 3-4. De esta forma el polímero
libera protones cuando sea necesario par mantener el pH vaginal sano
y protector de alrededor de 4, y resistir eficazmente una elevación
del pH causada por un pH vaginal alto preexistente (como es a menudo
el caso en infecciones vaginales o en mujeres postmenopáusicas), o
por la aparición de fluidos de menstruación neutrales o alcalinos y
semen. Un ejemplo no limitativo de dicho polímero ventajoso es un
polímero carboxilatado entrecruzado, lo más preferible, el ácido
poliacrílico entrecruzado o el ácido polimetacrílico entrecruzado.
Dichos polímeros entrecruzados se usan corrientemente en los pañales
y productos de higiene femenina. Sin embargo, como se practica
actualmente, estos productos usan el ácido poliacrílico
neutralizado (60 a 80% neutralizado a un pH de
5,5-7,0), puesto que la capacidad absorbente de los
materiales es máxima a pH neutro y puesto que los beneficios de usar
los polímeros como tampones ácidos absorbentes para mantener la
acidez vaginal no se han reconocido anteriormente.
\newpage
Para mantener la acidez vaginal durante la
menstruación es necesario limitar la capacidad absorbente del
dispositivo (10) a aquella cantidad de fluido menstrual que pueda
acidificar adecuadamente. Así, en la presente aplicación puede de
hecho ser ventajoso reducir la superabsorción del tampón incluso más
de la reducción causada usando los tampones absorbentes en su forma
ácida. Esta reducción puede conseguirse aumentando la densidad de
entrecruzado del ácido poliacrílico entrecruzado con cualquiera de
los varios métodos bien conocidos en la técnica. El entrecruzamiento
adicional reduce la capacidad absorbente mientras que altera solo
ligeramente la capacidad de tamponamiento acidificante del material.
Otras formas de reducir la absorción sin reducir la capacidad de
tamponamiento acidificante incluyen la adición de cationes
divalentes tales como calcio o magnesio, o limitar físicamente el
hinchamiento del material de tamponamiento absorbente, por ejemplo,
atrapando partículas del absorbente en una red de fibras de
polipropileno o poliéster unidas térmicamente. Cualquiera de estos
métodos pueden usarse para asegurarse de que todo el fluido
absorbido por el dispositivo será acidificado adecuadamente, y que
el usuario se quitará el dispositivo cuando el flujo menstrual ha
excedido su capacidad absorbente pero no su capacidad de
tamponamiento.
Se empaparon veinte gramos de un polvo
superabsorbente de poliacrilato entrecruzado (Aridall 1460™,
Chemdall Corp., Palatine, IL) durante 16 horas en 400 ml de ClH 0,25
M. El polvo acidificado se lavó a continuación extensivamente con
metanol en un embudo Buchner y a continuación se secó al vacío.
Cuando se suspendieron 200 mg del polvo acidificado en 18 ml de
solución salina, el pH era 3,8. La capacidad de tamponamiento de
este material es alta: se requieren 1,4 miliequivalentes de
hidróxido sódico para elevar el pH de esta suspensión de 3,8 hasta
7,0, o sea 7 miliequivalentes por gramo de polvo.
Se usaron alícuotas de este superabsorbente
acidificado para acidificar un mililitro de semen humano por adición
secuencial del superabsorbente, mezclando hasta la homogeneidad, y
después registrando el pH después de cada adición después de un
periodo de equilibrio de 10 minutos. Los resultados se muestran en
la Tabla 1.
| Superabsorbente | Superabsorbente añadido | pH del semen | |||
| añadido | acumulativo | ||||
| 0 mg | 0 mg | 7,57 | |||
| 10 mg | 10 mg | 5,78 | |||
| 10 mg | 20 mg | 5,29 | |||
| 10 mg | 30 mg | 5,00 | |||
| 20 mg | 50 mg | 4,64 |
El significado de la habilidad del
superabsorbente acidificado para acidificar el semen es doble.
Primero, como se ha mencionado anteriormente se sabe que muchos
patógenos de STD del macho están contenidos predominantemente en el
semen, y se sabe además que pueden ser inhibidos y/o matados por un
pH ácido. Segundo, se sabe que el esperma se inmoviliza a pH
ácido.
Para probar la habilidad del superabsorbente
acidificado para inmovilizar el esperma por la acidificación, se
mezclaron 0,5 ml de semen humano (motilidad inicial del esperma >
90%) con 10 mg del superabsorbente acidificado. Después de ser
mezclados, se sacaron porciones de la mezcla a intervalos, se
diluyeron con solución salina 3:1 (para ver la motilidad del
esperma), y se evaluó la motilidad del esperma con el microscopio. A
los 5 minutos solo alrededor del 5% tenía motilidad, y a los 10
minutos no hubo motilidad.
Por el contrario, cuando el polvo
superabsorbente original (sin acidificación) se sustituyó por el
polvo acidificado en un experimento por lo demás idéntico, no se
observó un cambio significativo en la motilidad del esperma después
de 10 minutos de incubación.
Así, se requieren aproximadamente 0,1 g de este
material en el lado convexo (50) de la bóveda (20) para inactivar 5
ml de semen. Puesto que no es probable que el eyaculado esté
distribuido uniformemente sobre la bóveda (20), es ventajoso emplear
una capacidad de tamponamiento tan grande como sea práctico para
acidificar totalmente el semen recogido en regiones localizadas, así
como los eyaculados mayores o los eyaculados múltiples.
El límite práctico superior está fijado por el
volumen o tamaño del dispositivo y por la capacidad intrínsica del
tampón (miliequivalentes/g). El dispositivo (10) tendría demasiado
tamaño para la vagina si más de alrededor de 10 gramos de tampón
acidificante absorbente se usara en la superficie convexa (50) de la
bóveda (20). Así, entre 0,1 y 10 gramos de superabsorbente
acidificante debería incorporarse en la superficie externa (50) de
la bóveda (20), preferiblemente alrededor de 1 gramo.
Como alternativa a medir la capacidad de
tamponamiento de varios polímeros de tamponamiento posibles en
relación a la acidificación del semen, la capacidad de tamponamiento
se mide más convenientemente en relación a su habilidad para
mantener un pH protector (pH \leq 5) frente a la adición de
hidróxido sódico.
Se suspendieron 100 mg del polímero
superabsorbente acidificado preparado en el Ejemplo 1 en solución
salina fisiológica. Se valoró esta suspensión con hidróxido sódico y
se monitorizó con un electrodo de vidrio de combinación. Se
requirieron 14 mg (0,35 meq) de hidróxido sódico para elevar el pH
de la suspensión de su pH inicial de 3.8 a pH 5,0. Así, la capacidad
de tamponamiento de los dispositivos que contienen de alrededor de
0,1 a alrededor de 10 gramos del material superabsorbente descrito
en el Ejemplo 1 sería adecuada para mantener un pH \leq 5 (medido
en solución salina fisiológica) después de la adición de entre 0,014
g y 1,4 g de hidróxido sódico.
Se probó la habilidad del superabsorbente
acidificado para acidificar la sangre en un experimento idéntico al
realizado en la Tabla 1 anterior excepto que se sustituyó sangre
venosa humana reciente, heparinizada en lugar del semen. Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Superabsorbente | Superabsorbente añadido | pH del semen | |||
| añadido | acumulativo | ||||
| 0 mg | 0 mg | 7,80 | |||
| 10 mg | 10 mg | 6,58 | |||
| 10 mg | 20 mg | 5,52 | |||
| 10 mg | 30 mg | 5,09 | |||
| 20 mg | 50 mg | 4,69 |
A un pH \leq 6,0, TSST-1, la
toxina responsable del síndrome de choque tóxico de estafilococo no
se produce. Así, el superabsorbente acidificado tiene la capacidad
de acidificar una cantidad ventajosa de fluido menstrual,
manteniendo así un pH vaginal beneficioso, y previniendo el síndrome
de choque tóxico de estafilococo asociado con la menstruación.
Para determinar si la capacidad absorbente del
superabsorbente acidificado sigue siendo adecuada para funcionar
como superabsorbente y para compararla con el superabsorbente
original no alterado, se añadieron 5 gramos de superabsorbente
acidificado, u original, a 50 ml de solución salina, y se agitó
durante 10 minutos para permitir el equilibrio del hinchamiento. Se
comprimió el absorbente hinchado en una bolsa de tejido no
absorbente permeable al agua a una presión de 0,3 libras por pulgada
cuadrada durante 2 minutos. El absorbente hinchado se pesó, y se
calculó la cantidad de solución salina retenida. El material
acidificado retuvo 18,3 gramos de solución salina por gramo de
absorbente, y el absorbente original (no acidificado) retuvo 30,6
gramos por gramo. Así, la acidificación ocasionó una reducción del
40% del poder absorbente del superabsorbente, pero el poder
absorbente residual es todavía más que adecuado para el propósito de
la presente invención puesto que un gramo de absorbente acidificado
retendrá al menos 18 ml de fluido de menstruación, una cantidad
mayor que la absorbida por los tampones "superabsorbentes".
Además, los 18 ml de sangre absorbidos por un gramo de
superabsorbente acidificado serían acidificados a un pH inferior a
4,7 según las observaciones de la Tabla 1, reduciendo así el riesgo
de síndrome de choque tóxico de estafilococo asociado con la
menstruación.
Es deseable proporcionar suficiente
superabsorbente acidificante en la superficie interna (cóncava) (40)
de la bóveda (20) para permitir que el dispositivo (10) absorba y
acidifique al menos 10 ml de fluido menstrual, esto es,
aproximadamente 0,5 gramos. Sin embargo, el dispositivo (10) sería
probablemente demasiado grande si se usaran más de 10 gramos de
superabsorbente acidificante en la superficie cóncava (40) de la
bóveda (20). Así, deberían incorporarse entre 0,5 y 10 gramos de
superabsorbente acidificante en la superficie cóncava (40) de la
bóveda (20), preferiblemente alrededor de 1 gramo.
Debe hacerse énfasis en que hay muchos otros
materiales superabsorbentes acidificantes que podrían usarse para
este propósito, ya que hay muchos superabsorbentes de poliacrilato
entrecruzado comercializados. Además, dichos materiales podrían
fabricarse con menos de la neutralización normal del
60-80% como se practica en la industria del
superabsorbente sin dificultad técnica, eliminando así la necesidad
del lavado ácido como se usa en el ejemplo presente. Finalmente se
hace énfasis en que los materiales de tamponamiento diferentes a los
ácidos poliacrílicos entrecruzados podrían también usarse para
conseguir el tamponamiento vaginal por medio de un dispositivo de
diafragma de la vagina superior. Estos incluyen otros polímeros
carboxilatados, y polímeros que contienen otras especies químicas
donadoras de protones.
5) Otra realización de la invención consiste en
un dispositivo (10) construido de manera que la superficie de la
bóveda (20) está cubierta con una cubierta de tejido no hilado no
adhesiva y no absorbente o mínimamente absorbente (60) tal como se
usa en vendajes adhesivos, pañales, y compresas menstruales (Fig.
3). La cubierta (60) permitiría la transferencia de fluidos
corporales al interior del material absorbente de la bóveda (por
medio de perforaciones pequeñas) pero no permite el contacto
directo, o adhesión, entre el material absorbente y la mucosa. Esta
habilidad de transferencia selectiva no sólo elimina la adhesión
indeseable del dispositivo (10) a la superficie de la mucosa, (un
problema con los tampones) tiene también el beneficio de evitar
secar excesivamente la mucosa lo que puede ocurrir con los tampones.
Un ejemplo de un material de cubierta (60) adecuado es Delnet™
CKX-215 (Applied Extrusion Technologies, Inc.,
Middletown, DE). Las ventajas de usar dichas cubiertas no adhesivas
no han sido previamente reconocidas para uso en diafragmas de la
vagina superior o dispositivos de uso en la menstruación.
Para probar la habilidad del superabsorbente
acidificado (70) cubierto por dicha cubierta (60) para absorber,
acidificar y retener rápidamente el semen, se puso 1 gramo de polvo
de superabsorbente acidificado (pH 3,7 examinado en solución salina)
entre dos láminas de Delnet™ CKX-215 texturizado
(Applied Extrusion Technologies, Inc. Middletown, DE), con el polvo
extendido sobre un área de 20 cm^{2}. Se pipeteó un mililitro de
semen humano recientemente eyaculado, licuificado que contenía el
tinte indicador de pH púrpura de bromocresol a una concentración de
0,002% sobre la superficie de la cubierta (60). A los 2 minutos el
semen se había empapado en la cubierta y se había extendido sobre un
área de 7 cm^{2}. A los 5 minutos el color del tinte indicador
había cambiado de magenta a amarillo, indicando que el pH había
bajado a \leq 5,2. El semen fue retenido bien en el
superabsorbente acidificado y no goteó afuera, ni pudo ser escurrido
con presión suave. Así, el semen se absorbe rápidamente, se
acidifica a un nivel que inmovilizará el esperma, y es adecuadamente
secuestrado dentro de la cubierta (60) por el .superabsorbente
acidificado (70). La acción de agitación del coito aumentará
adicionalmente la velocidad a la que se secuestra y se acidifica el
semen por este método.
6) El dispositivo (10) puede también construirse
para proporcionar tamponamiento y absorción en cualquiera o ambos
lados de la barrera impermeable a los patógenos en la bóveda (20), y
la capacidad de tamponamiento y absorción pueden ser
independientemente ajustadas en cada lado de la bóveda (20) para
conseguir el producto más deseable para una aplicación específica.
En particular si ambos lados de la barrera impermeable tienen la
misma composición y construcción, entonces incluso si el dispositivo
(10) se inserta "al revés", el lado que mira la cervix aún
funcionará para absorber y acidificar el fluido menstrual y el lado
del lumen vaginal funcionará para absorber y acidificar el semen.
Además, con este diseño simétrico, incluso después de un flujo
menstrual grande, el lado que mira el lumen vaginal será totalmente
capaz de absorber y acidificar un eyaculado grande.
Alternativamente, durante un flujo menstrual grande, si el usuario
no tiene un reemplazo disponible, el usuario podría invertir la taza
para recoger el fluido menstrual adicional.
7) Otro uso de esta invención es como un
dispositivo terapéutico para ayudar en la cicatrización de los
defectos del epitelio vaginal causados por la cirugía, trauma,
infección, cáncer u otras enfermedades. El entorno ácido creado y
mantenido por el dispositivo inhibiría muchas bacterias dañinas que
pueden interferir con la cicatrización de las heridas. Además, se
sabe que un entorno ácido ayuda en la oxigenación de los tejidos
desplazando la curva de disociación de la hemoglobina lo que permite
una descarga más completa de oxígeno a los tejidos, aumentando así
la velocidad del proceso de cicatrizado (Leveen 1973). Para
conseguir este efecto en la vagina, es ventajoso emplear un
dispositivo (10) de gran capacidad de tamponamiento para mantener la
acidez vaginal frente a la entrada de fluidos neutralizantes tales
como el fluido menstrual y/o el exudado de las heridas, y cubrir
este dispositivo (10) con una cubierta no adhesiva (60) tal como se
usa corrientemente en vendajes adhesivos.
8) Otra realización de la invención es como un
dispositivo (10) del que ciertas partes son reusables. Por ejemplo,
el borde (30) y una cubierta con orificios pequeños (60) podrían
hacerse reusables, e insertarse un disco desechable de material
absorbente de tamponamiento entre dos capas de la cubierta. Así,
solo se necesita desechar el disco de tamponamiento absorbente y se
reemplaza después de haber absorbido el semen acidificado o el
fluido menstrual. Un segundo ejemplo incluiría reusar sólo el borde
(30), y hacer tanto el absorbente (70) como la cubierta (60)
desechables. El hacer todo o parte del dispositivo (10) reusable
minimizaría el impacto medioambiental de los productos de higiene
femenina desechables.
9) El dispositivo (10) puede también usarse pare
entregar y proporcionar liberación sostenida de uno o más agentes
beneficiosos. Los agentes podrían añadirse al material absorbente de
tamponamiento de cualquiera de las superficies de la bóveda (20) y
se liberarían lentamente por difusión. Agentes de carga positiva se
liberarían incluso más lentamente por un mecanismo de intercambio de
iones de la matriz polianiónica del superabsorbente. Dichos agentes
podrían incluir espermicidas, bactericidas, viricidas, fungicidas,
hormonas, ácidos nucleicos, proteínas, antígenos de vacunas,
anticuerpos o citoquinas, péptidos, quelantes de metales, tampones
ácidos adicionales de bajo peso molecular o cualquier otro agente
beneficioso. Los propósitos de dichos agentes podrían incluir la
contracepción, la profilaxis, el tratamiento local o sistémico, la
vacunación, la revacunación u otros propósitos.
Muchos tipos de patógenos de las enfermedades
transmitidas sexualmente (STD) y del esperma son fácilmente
inactivados a pH ligeramente ácido y describimos anteriormente un
dispositivo de tamponamiento ácido para la higiene y protección
frente a STDs y embarazo. Describimos aquí métodos para controlar o
mantener el pH mediante la aplicación de polímeros de tamponamiento
ácidos como geles libres directamente a los orificios biológicos,
que incluyen la nariz, boca, oídos, recto y vagina, y para la piel.
Tales geles pueden actuar como lubricantes sexuales de protección.
La gente infectada con STDs libera patógenos en las secreciones de
semen, cervicales, vaginales, rectales u orales, o exudados de las
heridas, ampollas o chancro, sobre o cerca de la piel genital o la
superficie de las mucosas y así transfieren estos patógenos a la
piel y mucosa del compañero sexual. Así, un gel aplicado a estas
superficies está idealmente colocado para formar una barrera de
difusión que puede también inactivar los patógenos de STD y por
tanto bloquear su habilidad para transmitir una enfermedad.
Muchos tampones que podrían usarse para prevenir
la transmisión de STD o el embarazo serían ineficaces debido a su
toxicidad. El poder acidificante requerido es grande:
aproximadamente se necesitan 0,5 miliequivalentes de HCl para llevar
un eyaculado típico de 5 ml a pH 5. Así, se necesita una cantidad
sustancial de tampón, y muchos tipos de tampones ácidos serían por
tanto excesivamente hipertónicos y/o cáusticos si se emplearan en
una dosis suficiente para ser protectores. Además, muchos tampones
posibles son pequeñas moléculas que rápidamente se difunden a través
de las superficies de las mucosas, limitando así la duración de la
protección que pueden proporcionar en la superficie susceptible, y
causando efectos tóxicos según se acumulan en las células de la
mucosa.
Los geles acidificantes vaginales usados para
restaurar un pH ácido de la vagina y promover el crecimiento de una
flora vaginal normal dominada por lactobacilos son conocidos
(Aci-jet^{TM}, Ortho Pharmaceutical Corp. Raritan,
NJ, y Lactal, ACO, Estocolmo, Suecia). Estos productos se basan en
los ácidos acético y láctico para su poder acidificante, sufriendo
así las desventajas inherente al uso de tampones débilmente ácidos
de bajo peso molecular, que se difunden libremente, o sea capacidad
de tamponamiento inadecuada para el propósito de acidificar el
semen, pérdida por la superficie de la mucosa vía difusión a través
de la mucosa, y potencial de toxicidad para la mucosa.
Se conocen varios productos que hacen uso de las
propiedades de bioadhesividad y transporte del fármaco proporcionado
por los ácidos poliacrílicos entrecruzados tales como Carbopol, y
policarbofil (Metrogel-vaginal, Curatek
Pharmaceuticals, Elk Grove Village, IL; Replens y Feminesse,
Columbia Laboratories, Inc., Hollywood, Florida). Algunos de estos
productos están formulados para uso vaginal a pH ácido para
mimetizar el pH normal de la vagina. Sin embargo, un método para
usar estos polímeros para acidificar un eyaculado suficientemente
como para servir como profiláctico frente a las STDs o el embarazo
no era conocido, y los productos contienen cantidades insuficientes
de los polímeros acidificantes para que sean eficaces para este
propósito.
La presente invención es para un gel para
controlar el pH por tamponamiento ácido. El tamponamiento ácido se
consigue aplicando un gel a un área donde se quiere controlar el pH.
El gel comprende un polímero o polímeros de tamponamiento ácido que
pueden controlar o mantener el pH del área entre alrededor de pH 3 y
alrededor de pH 5, y se aplica en una cantidad suficiente para
mantener el área dentro de este intervalo de pH ácido aún después de
que un eyaculado haya sido depositado. El gel puede aplicarse a la
piel o a los orificios biológicos, incluyendo boca, oídos, nariz,
recto o vagina.
La esencia de la invención descrita en esta
sección de la patente es un gel para controlar el pH por
tamponamiento ácido. Tal gel proporcionará la prevención de las
enfermedades transmitidas sexualmente y el embarazo por la
aplicación a la mucosa y la piel de un polímero de tamponamiento de
tamaño molecular suficiente para hacerlo pobremente absorbible y de
actividad osmótica baja, y a suficiente dosis para conseguir la
acidificación de al menos 10 ml de semen humano a un pH por debajo
de 5. Hemos descubierto que polímeros muy carboxilatados, por
ejemplo los ácidos poliacrílicos, solucionan estos problemas y son
muy satisfactorios para el propósito de acidificar el semen y
mantener las superficies de las mucosas a un pH protector ácido.
Estos polímeros tienen un pKa de aproximadamente 6,0, ventajosamente
a medio camino entre el pH inicial del semen
(7,6-8,0) y muchas otras secreciones intercambiadas
durante el sexo, y el pH (4,0-5,0) necesario para
inactivar el esperma y los patógenos. Estos tampones poliméricos no
son hipertónicos aún a dosis de tamponamiento grandes ya que hay
muchos grupos de tamponamiento por partícula osmóticamente activa.
Además, la capacidad de tamponamiento es alta para un peso dado de
polímero ya que el peso equivalente es bajo (o sea, hay
aproximadamente un mol de grupos valorables por 75 \pm 5 gramos de
ácido
poliacrílico).
poliacrílico).
Los polímeros son muy grandes (peso molecular
400.000 a \geq 3.000.000), y por tanto no difunden en o a través
de las superficies de las mucosas, lo que aumenta su duración de
acción y evita la exposición sistémica y la toxicidad potencial.
Finalmente, algunos de estos polímeros producen geles muy
entrecruzados mucoadhesivos que mimetizan y aumentan la función
protectora del moco sobre las superficies de las mucosas
proporcionando lubricación y formando una capa estable próxima a la
superficie de la mucosa que frena o previene el contacto de los
patógenos con la mucosa.
Los datos publicados empleando tales polímeros
para la acidificación de heridas (que usan la acidez para promover
la descarga de oxígeno en la herida) demuestran que los ácidos
poliacrílicos tanto lineales como entrecruzados proporcionan el
mantenimiento prolongado del pH ácido cuando se aplican a tejidos y
heridas abiertas, y lo hacen así sin toxicidad aparente (Leveen
1973). Estos polímeros son malos sustratos para el crecimiento de
bacterias, y es así poco probable que produzcan cambios en la flora
microbiana normal.
Aunque la presente invención se basa en un gel
que contiene estos materiales en su forma predominantemente de ácido
libre, es ventajoso neutralizar los polímeros parcialmente (por
ejemplo, aproximadamente el 20% neutralizado con hidróxido sódico o
hidróxido potásico a pH alrededor de 3 a alrededor de 4). Además,
cuando se neutraliza parcialmente de esta manera dispersiones
acuosas de alguno de estos materiales (Carbopol® 934, 940, 941, 971,
974, 980, 981, 2984, 5984 y Noveon AA-1, BF
Goodrich; Junion PW110 y Junion PW111, Nipón Junyaku, Osaka, Japón)
se forman geles con excelente lubricación, gran resistencia a ceder
(resistencia al goteo), mucoadhesividad, casi sin olor o gusto, y
ningún efecto dañino sobre los condones de látex. Así un gel acuoso
que contiene polímeros muy carboxilatados tiene utilidad como
lubricante sexual capaz de prevenir el intercambio o transmisión de
patógenos de STD sensibles a ácidos y al esperma durante la
actividad sexual.
Cuando se formulan como lubricantes, tales
tampones de polímero aplicados al aparato genital externo así como a
las superficies de la mucosa interna no solo reducirán el
microtrauma que resulta de una lubricación inadecuada, sino que
también, por medio de la inactivación inducida por el ácido,
prevendrán la transmisión de patógenos viables de STD a través de la
piel o mucosa traumatizada, enferma o sana. Para alcanzar la
protección máxima frente a eyaculados múltiples o grandes, y para
seguridad sea cual sea la distribución del gel y del
eyaculado(s), es ventajoso emplear la capacidad máxima
práctica de tamponamiento. Los límites prácticos están establecidos
por el volumen del gel que puede enviarse y retenerse en el lugar
que se va a proteger, y por la capacidad máxima de tamponamiento
alcanzable del gel con viscoelasticidad aceptable.
Aproximadamente 0,03 g de un polímero de ácido
poliacrílico (Carbopol® 934P) mezclado con agua y parcialmente
neutralizado (a pH 4) para formar un gel acuoso, acidificará un
mililitro de semen a pH \leq 5, como se demuestra en la Tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Gel añadido | Gel añadido | Polímero añadido | pH del semen | ||||
| (g) | acumulativo (g) | acumulativo (g) | |||||
| 0 | 0 | 0 | 7,82 | ||||
| 0,3 | 0,3 | 0,006 | 6,49 | ||||
| 0,3 | 0,6 | 0,12 | 5,69 | ||||
| 0,3 | 0,9 | 0,18 | 5,30 | ||||
| 0,3 | 1,2 | 0,24 | 5,10 | ||||
| 0,6 | 1,8 | 0,36 | 4,79 | ||||
| 0,6 | 2,4 | 0,48 | 4,60 |
Ya que el volumen medio del eyaculado es 3,4 ml
y ya que los resultados de la Tabla 3 implican que se requieren
0,028 g de polímero para acidificar 1 ml de semen a pH 5, se
necesitan al menos 0,1 g de polímero para acidificar un eyaculado
medio a pH 5, un pH que inactivará el esperma y los patógenos de
STD.
Ya que los volúmenes de eyaculado a menudo
exceden los 3,4 ml y puesto que la mezcla incompleta del eyaculado y
el polímero es inevitable, más de 0,3 g de Carbopol® 934
parcialmente neutralizado a pH 4 (o una cantidad de un tampón
polimérico alternativo con una capacidad equivalente de
tamponamiento) es ventajoso para alcanzar una protección segura
frente a los patógenos de STD enviados con el eyaculado y frente al
embarazo.
Sin duda, dentro de los límites prácticos del
volumen de la vagina y las características aceptables físicas del
gel, cuanto mayor capacidad de tamponamiento, más segura será la
protección.
Como una alternativa para medir la capacidad de
tamponamiento con relación a la acidificación del semen, la
capacidad de tamponamiento se mide más convenientemente con relación
a su habilidad para mantener un pH protector (pH \leq 5) después
de la adición de hidróxido sódico.
\newpage
Se valoró con hidróxido sódico 10 ml de una
dispersión acuosa al 1% de Carbopol 934P (o sea, 100 mg de polímero)
en solución salina fisiológica, mientras se monitorizaba el pH con
un electrodo de vidrio de combinación.
Se requirieron 15 mg (0,37 meq) de hidróxido
sódico para elevar el pH del gel de pH 4,0 a pH 5,0. De esta forma,
la capacidad eficaz de tamponamiento de 0,1 g de polímero a pH 4 es
justo suficiente para mantener el pH \leq 5 después de la adición
de 15 mg de NaOH. Por tanto, la capacidad de tamponamiento requerida
por dosis para la práctica de este método es aquella capacidad capaz
de mantener un pH \leq 5 (medido a la concentración fisiológica
salina) después de la adición de un mínimo de 15 mg de hidróxido
sódico.
Una ventaja adicional de constituir el tampón
como un polímero formador de gel es que en esta forma, el tampón
mimetiza y aumenta el efecto protector del moco que naturalmente
cubre las superficies de las mucosas. Como el moco, el polímero
proporciona lubricación protectora, y proporciona una capa estable
que aumenta la distancia a través de la que los patógenos deben
difundir o moverse por motilidad activa. Esto aumenta el tiempo
disponible para la inactivación por ácido de los patógenos antes de
que puedan contactar con los tejidos diana. La naturaleza
bioadhesiva de estos polímeros acidificantes además aumenta su
habilidad para actuar como barreras para proteger la mucosa.
Una ventaja adicional de constituir el tampón
como un polímero formador de gel es que en esta forma el tampón
ácido es muy tóxico para las partículas (esperma, glóbulos blancos
infectados, y patógenos libres) que están inmersos dentro del gel,
pero es mucho menos tóxico para las células de la mucosa.
Ya que el tampón del polímero forma una capa
estable sobre la mucosa, la concentración de protón en la superficie
de la mucosa se hace menor ya que la mucosa con su sangre de
mantenimiento puede actuar como un eficaz sumidero de protones .
Así, el pH intracelular de las células de la mucosa puede mantenerse
a niveles casi normales ya que la velocidad a la que los protones
adicionales llegan a su superficie está limitada por la difusión a
través de la capa estable del gel.
Por el contrario, una célula o patógeno
suspendido en el interior del gel no puede defender o mantener su pH
mediante la exportación de protones a una fuente de sangre adyacente
o masa de tejido, y de aquí que las células individuales y los
patógenos rodeados por el gel son rápidamente inactivados.
Hemos descubierto que el recto puede fácilmente
retener 60-120 ml de un gel acuoso al 2% Carbopol®
934P (BF Goodrich, Cleveland, Ohio) (véase la fórmula del ejemplo a
continuación), aplicado vía un aplicador de enema (Comfortip®, Fleet
Pharmaceuticals, Lynchburg, Virginia).
Hemos descubierto además que este gran volumen
de gel es retenido fácilmente en el recto sin molestias, que no
gotea, y que no causa urgencia para defecar. Ello proporciona un
volumen suficiente para alcanzar la protección total de la gran área
de la superficie rectal (150-200 cm^{2}), y
mantiene un pH < 4,5 en el recto por más de 1 hora.
Así, es posible aplicar una dosis adecuada al
interior del recto que ocasionará la distribución a lo largo de un
área extensa de una cantidad de gel de tamponamiento adecuada para
causar una rápida y completa acidificación de un eyaculado
depositado durante el coito rectal.
El tampón acidificante puede usarse para el
coito rectal, vaginal u oral, y puede también usarse con un condón
para proteger frente a la transmisión de patógenos piel a piel o
herida a herida y para proporcionar protección adicional en el caso
de deslizamientos, roturas, o pérdidas del condón.
Un ejemplo no limitativo de preparación de tal
gel es como se especifica a continuación:
| Agua destilada | 93,5 ml |
| KCl | 0,15 g |
| EDTA, 0,5 M | 0,1 ml |
| Carbopol® 934P NF (BF Goodrich) | 2,0 g |
| NaOH, 10 N | 0,4 ml (pH final aprox. 4) |
| Manitol | 3,83 g |
Los ingredientes anteriores se añaden y mezclan
en el orden dado en una mezcladora eléctrica, pulverizando el
polímero de ácido poliacrílico lentamente sobre la rápida superficie
de mezclado de la solución acuosa. El resultado es un gel
opalescente, moderadamente viscoso. Pueden añadirse sales
adicionales o alternativas, modificadores de la viscosidad y
lubricidad, quelantes de metal (por ejemplo, lactoferrin o EDTA);
antioxidantes, saborizantes, preservantes, tampones monoméricos u
oligoméricos (por ejemplo, ácido láctico, acético o cítrico),
detergentes espermicidas, polímeros polisulfonados, antígenos,
anticuerpos, u otros agentes beneficiosos.
Es ventajoso que el lubricante sea prácticamente
isotónico para la aplicación en contacto con la mucosa. Las
superficies de las mucosas son muy permeables al agua y pueden así
cambiar rápidamente el volumen y la viscosidad del lubricante,
disminuyendo el volumen del gel y aumentando su viscosidad si es
hipotónico, o expandiendo su volumen y reduciendo su viscosidad si
el gel es hipertónico. Diferencias notables de isotonicidad pueden
también ser tóxicas para algunos epitelios de la mucosa. El manitol
se elige como un ejemplo de un osmolito ventajoso para ajustar la
tonicidad del lubricante ya que el manitol es de bajo peso
molecular, no tóxico, muy poco absorbido, y solo mínimamente
metabolizado por bacterias.
Puede añadirse al gel mayor poder de
tamponamiento para reducir el volumen de gel necesario para
acidificar un eyaculado. Este aumento en el poder de tamponamiento
reducirá el volumen de gel necesario para ser enviado a la
superficie que necesita la protección. Para aumentar el poder de
tamponamiento, la concentración de polímeros entrecruzados de ácido
poliacrílico que forman el gel tales como Carbopol® 934 puede
aumentarse alrededor del 3% antes de que la viscosidad excesiva
llegue a ser limitante. Si sales adicionales tales como NaCl, KCl,
MgCl_{2}, o Ca Cl_{2} son añadidas, ellas reducen la viscosidad
lo que permite que los polímeros se usen en concentraciones de
hasta
el 6%.
el 6%.
Para aún un mayor poder de tamponamiento pueden
añadirse polímeros lineales (no entrecruzados) de tamponamiento (por
ejemplo, ácidos lineales poliacrílicos, PM
200.000-2.000.000, Polisciences, Inc., Warrington,
Pensilvania) a concentraciones entre alrededor de 1 y 5% con un
aceptable aumento de la viscosidad. Alternativamente, puede
emplearse un polímero entrecruzado, pero relativamente ineficiente
como formador de gel tal como Carbopol® 910, por lo tanto
permitiendo ventajosamente una concentración alta de polímero y
todavía una baja viscosidad. Una limitación de estas últimas dos
aproximaciones es que son "pegajosas" cuando se usan a altas
concentraciones de
polímeros.
polímeros.
Alternativamente, nuevas formas de polímeros
entrecruzados de ácido poliacrílico pueden crearse con propiedades
optimizadas específicamente para el presente propósito, que es
capacidad de tamponamiento maximizado mientras que se evita la
excesiva viscosidad o pegajosidad. Esta optimización puede
alcanzarse por síntesis de un polímero con densidad de
entrecruzamiento suficientemente alta para hacerle solamente
mínimamente hinchable y minimizar el enredo de las cadenas
extendidas del polímero. Esta síntesis produce estructuras "como
bolas de rodamiento" que contienen una masa concentrada de
tampón, pero fácilmente deslizable unas sobre otras con baja
viscosidad y pegajosidad. Esta estructura y características pueden
alcanzarse simplemente aumentando la cantidad de monómero de
entrecruzamiento, (por ejemplo, polialilsacarosa) por encima de la
comúnmente usada fracción del 0,01 al 2% de la masa del monómero de
ácido acrílico. La reducción de la hinchabilidad del polímero por
aumento del entrecruzamiento es bien conocida. Polímeros altamente
carboxilatados y mínimamente hinchables se producen para el uso como
matrices de intercambio de iones, por ejemplo, cuentas de polímero
acrílico, resina BioRex 70, 200-400 mesh, BioRad
Laboratories, Inc., Hercules, California.
Otro medio de aumentar la concentración de
polímero y por tanto el poder de tamponamiento es microencapsular un
polímero hinchable en un recubrimiento que constreñiría el
hinchamiento y el enredado (por tanto la viscosidad) pero
permitiendo la difusión de protones y contraiones.
Además, se podrían usar mezclas de diferentes
polímeros policarboxilatados para obtener características ventajosas
específicas de poder de tamponamiento, viscosidad, lubricidad, y
bioadhesión.
Pueden usarse polímeros carboxilatados
diferentes de los ácidos poliacrílicos en la presente invención, por
ejemplo, aquellos creados por la copolimerización de monómeros
monoinsaturados mono y dicarboxilados (ácido metacrílico, ácido
maleico y otros) con agentes adecuados de entrecruzamiento conocidos
en la técnica. Más aún, los polímeros de tamponamiento diferentes de
los polímeros carboxilatados podrían usarse para este propósito
siempre que sus pKas estén en el intervalo adecuado (o sea,
4,0-7,0), y los polímeros no sean tóxicos y
suficientemente grandes para prevenir la difusión rápida a través de
las superficies de las mucosas.
Cuando una mujer está deseosa de concebir, no
hay ahora ningún método disponible que la proteja frente a STDs. Ya
que se mata el esperma menos fácilmente por breve exposición a ácido
que muchos patógenos de STD y puesto que el esperma es con
diferencia más móvil y puede más fácilmente escapar del contacto con
el gel de tamponamiento, nuestro método proporciona también un medio
para alcanzar protección significativa frente a STD mientras que aún
permite la concepción. El método puede proporcionar esta protección
diferencial (microbicida pero no contraceptiva) usando una capacidad
de tamponamiento comparable, pero no excediendo grandemente la
capacidad necesaria para acidificar el eyaculado a pH 5. Por el
contrario, el método puede optimizarse para proporcionar máxima
protección frente al embarazo y la enfermedad utilizando una
capacidad de tamponamiento mayor y también por combinación del gel
de tamponamiento con una barrera cervical, por ejemplo, un diafragma
vaginal o cubierta cervical. Tales barreras mecánicas prolongarán
grandemente el contacto del esperma con el ácido previniendo su
rápida entrada en el canal cervical.
Finalmente, el método puede usarse también para
enviar y proporcionar liberación sostenida de uno o más agentes
beneficiosos en un área determinada. Los agentes pueden añadirse al
gel y aplicarse a la piel o superficies de la mucosa tales como el
canal del oído, canal nasal, boca, vagina o recto. Así, el método
puede usarse para enviar agentes a la piel y orificios biológicos
mientras, al mismo tiempo, mantiene o controla el pH de estas
áreas.
Mientras que la invención ha sido descrita en
conexión con lo que actualmente se considera que son las más
prácticas y preferidas realizaciones, debe entenderse que la
invención no está limitada a las realizaciones descritas, sino que
por el contrario se intenta cubrir varias modificaciones incluidas
dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (20)
1. Un dispositivo vaginal (10) que comprende
a) un borde circular flexible (30); y
b) una bóveda impermeable flexible (20) que
tiene una superficie cóncava (40), una superficie convexa (50) y un
margen, dicha bóveda está continuamente unida en dicho margen a
dicho borde circular;
caracterizado porque dicho dispositivo es
un dispositivo para controlar el pH por tamponamiento ácido que
además comprende
c) un tampón ácido absorbente que tiene una
capacidad de tamponamiento suficiente para mantener un pH menor o
igual a 5 después de la adición de desde 0,014 g a 1,4 g de
hidróxido sódico
2. Un dispositivo como se reivindica en la
reivindicación 1, en donde dicho tampón comprende un polímero
carboxilatado entrecruzado, un ácido poliacrílico entrecruzado o un
ácido polimetacrílico entrecruzado.
3. Un dispositivo como se reivindica en la
reivindicación 2, en donde dicho tampón comprende un ácido
polimetacrílico entrecruzado.
4. Un dispositivo como se reivindica en la
reivindicación 2, en donde dicho tampón comprende un ácido
poliacrílico entrecruzado.
5. Un dispositivo como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha bóveda (20)
está cubierta por una cubierta (60) con múltiples perforaciones.
6. Un dispositivo como se reivindica en la
reivindicación 5, en donde dicha cubierta (60) no es adhesiva al
moco del epitelio.
7. Un dispositivo como se reivindica en la
reivindicación 5, en donde dicha cubierta (60) no es absorbente o es
mínimamente absorbente.
8. Un dispositivo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho tampón está
contenido en dicha superficie cóncava (40) de dicha bóveda (20).
9. Un dispositivo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho tampón está
contenido en dicha superficie convexa (50) de dicha bóveda (20).
10. Un dispositivo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho tampón está
contenido en dicha superficie cóncava (40) y dicha superficie
convexa (50) de dicha bóveda (20).
11. Un dispositivo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde al menos una
parte es reusable.
12. Un dispositivo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho tampón
tiene una capacidad de tamponamiento suficiente para mantener un pH
dentro del intervalo de 3,0 a 5,0.
13. Un dispositivo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que además comprende uno
o más agentes adicionales beneficiosos.
14. El uso de al menos un polímero ácido de
tamponamiento para la producción de un gel para uso en un método de
tratamiento de orificio biológico por lo cual prevenir el embarazo,
la infección vaginal, la infección del tracto urinario o la
transmisión de una enfermedad sexualmente transmitida en donde la
capacidad de tamponamiento de una dosis única aplicada de dicho gel
es suficiente para mantener un pH menor o igual a 5 después de la
adición de al menos 15 mg de hidróxido sódico.
15. El uso como se reivindica en la
reivindicación 14, en donde dicha infección vaginal es el síndrome
del choque tóxico de estafilococo.
16. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 15, en donde dicho polímero ácido de
tamponamiento es un polímero carboxilatado que tiene un pKa de
aproximadamente 6,0.
17. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 16, en donde dicho polímero ácido de
tamponamiento tiene un peso molecular mayor de 400.000.
\newpage
18. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 17, en donde dicho polímero ácido de
tamponamiento comprende ácido poliacrílico.
19. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 18, en donde la dosis única aplicada de
dicho gel comprende al menos 0,1 g de dicho polímero ácido de
tamponamiento.
20. El uso como se reivindica en las
reivindicaciones 14 a 19, en donde la capacidad de tamponamiento de
una dosis única aplicada de dicho gel es suficiente para mantener un
pH menor o igual a 5 después de la adición de al menos 45 mg de
hidróxido sódico.
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