ES2273374T3 - Esteroides como estimuladores neuroquimicos del ovn para aliviar los sintomas de pms. - Google Patents
Esteroides como estimuladores neuroquimicos del ovn para aliviar los sintomas de pms. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA ALIVIAR LOS SINTOMAS DEL SINDROME PREMENSTRUAL Y LA ANSIEDAD. EL PROCEDIMIENTO CONSISTE EN LA ADMINISTRACION POR VIA NASAL DE UN ESTEROIDE QUE ES UNA VOMEROFERINA HUMANA, DE MANERA QUE LA VOMEROFERINA SE FIJE A UN RECEPTOR NEUROEPITELIAL ESPECIFICO. EL ESTEROIDE O ESTEROIDES SE ADMINISTRAN PREFERENTEMENTE EN FORMA DE COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTENGA UNO O MAS VEHICULOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.
Description
Esteroides como estimuladores neuroquímicos del
OVN para aliviar los síntomas de PMS.
Esto es una continuación en parte del Número de
Serie Estadounidense 08/725 862, archivado el 4 de Octubre de 1996,
que es una continuación en parte del Número de Serie Estadounidense
08/686 092, archivado el 23 de Julio de 1996, que es una
continuación en parte del Número de Serie Estadounidense 08/625 268,
archivado el 29 de Marzo de 1996, que es una continuación en parte
del Número de Serie Estadounidense 08/286 073, archivado el 4 de
Agosto de 1994.
Esta solicitud se refiere a la Solicitud
Estadounidense con Número de Serie 08/127 908, archivada el 28 de
Septiembre de 1993, que es una continuación en parte de la Solicitud
Estadounidense con Número de Serie 07/903 604, archivada el 24 de
Junio de 1992, que a su vez es una continuación en parte de la
Solicitud Estadounidense con Número de Serie 07/708 936, archivada
el 31 de Mayo de 1991, que a su vez es una continuación en parte de
la Solicitud Estadounidense con Número de Serie 07/638 185,
archivada el 7 de enero de 1991, actualmente abandonadas.
La solicitud también se refiere a la Solicitud
Estadounidense con Número de Serie 08/127 980 archivada el 28 de
Septiembre de 1993, que es otra continuación en parte de las
Solicitudes de Patente Estadounidense con Números de Serie 07/903
604 y 08/077 359 archivadas el 15 de Junio de 1993, y a la Solicitud
de Patente Estadounidense con Número de Serie 07/903 525 pendiente
asignada de forma general, archivada el 24 de Junio de 1992 (una
continuación en parte de la Solicitud de Patente Estadounidense con
Número de Serie 07/707 862 archivada el 31 de Mayo de 1991, que es
una continuación en parte de la Solicitud de Patente Estadounidense
Núm. 07/638 743 archivada el 7 de Enero de 1991, actualmente
abandonada) titulada "Estrene Steroids as Neurochemical Initiators
of Change in Human Hypothalamic Function and Related Pharmaceutical
Compositions and Methods"; y con continuación en parte de 07/903
525 pendiente asignada de forma general Solicitud de Patente
Estadounidense con número de Serie 08/077 140.
Esta invención se refiere en general a métodos
para aliviar los síntomas del PMS.
La presente invención se refiere a determinados
esteroides y métodos para utilizar estos esteroides como
vomeroferinas humanas para alterar la función hipotalámica,
afectando de esta manera determinados comportamientos y fisiologías,
por ejemplo reduciendo la ansiedad. Ohloff, G. et al.
(Helv. Chim. Acta (1983) 66:192-217),
han demostrado que ciertos esteroides (androstenos) tiene un olor
que cambia con las diferentes formas isoméricas, diastereoméricas y
enantioméricas. Se ha descrito que algunos miembros de este grupo
coactúan como feromonas en determinadas especies de mamífero: por
ejemplo,
5\alpha-androst-16-en-3-ona
y
5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol
en cerdos (Melrose, D.R. et al., Br. vet. J. (1971)
127:497-502). Estos
16-androstenos producidos por el cerdo inducen
comportamiento de apareamiento en las cerdas en celo (Claus et
al., Experimentia (1979)
35:1674-1675)
Algunos estudios han señalado que, en algunas
especies, diversas características de ciertos
16-androstenos (incluyendo
5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol
y
5\alpha-androst-16-en-3-ona),
como la concentración, metabolismo y localización, son sexualmente
dimórficas (Brooksbank et al., J. Endocr. (1972)
52: 239-251; Claus, et al., J.
Endocr. (1976) 68:483-484; Kwan, et
al., Med. Sci. Res. (1987)
15:1443-1444). Por ejemplo,
5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol
y
5\alpha-androst-16-en-3-ona,
así como
androsta-4,16-dien-3-ona,
se han encontrado a distintas concentraciones en la sangre
periférica, saliva y secreciones axilares de hombres y mujeres
(Kwan, T.K. et al., Med. Sci. Res. (1987)
15:1443-1444), y también se han sugerido sus
funciones como feromona humana, hasta el punto de afectar las
capacidades de elección y juicio, (Id.; véase también Gower,
et al., "The Significance Of Odorous Steroids in Axilary
Odor", en Perfumery, pp. 68-72, Van Toller
y Dodds, Eds., Chapman and Hall, 1988); Kirk-Smith,
D.A., et al., Res. Comm. Psychol. Psychiat. Behav.
(1978) 3:379). Se ha reivindicado que el androstenol
(5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol)
presenta una actividad del tipo feromona en una colonia de hombre y
un perfume de mujer comerciales (Andron™ para hombre y Andron™ para
mujer de Jövan). La Kokai Japonesa Núm. 2295916 se refiere a
composiciones de perfume que contienen androstenol o análogos. El
androstadien-3\beta-ol (y tal vez
el 3\alpha-ol) también ha sido identificado en la
secreción axilar humana (Gower, et al., supra, en
57-60). Por otro lado, en la literatura hay poco
consenso sobre si alguna feromona putativa realmente desempeña
algún papel en el comportamiento sexual o reproductor en mamíferos,
particularmente en humanos. Véase: Beauchamp G.K., et al.,
"The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A
Critique", en: Mammalian Olfaction, Reproductive Processes and
Behavior, Doty R.L., Ed., Academic Press, 1976). Véase también:
Gower, et al., supra en 68-73.
Se han descrito las propiedades feromónicas de
algunos esteroides de estreno de ciertas especies de mamífero.
Michael, R.P. et al., Nature (1968) 218:746 se
refiere a los Estrógenos (particularmente Estradiol) como atrayentes
feromónicos de monos Rhesus macho. Parrot R.F. informa en
Hormones and Behavior (1976) 2:207-215
de que la inyección de benzoato de estradiol induce el
comportamiento de apareamiento en ratas ovarioectomizadas, y se ha
descrito el papel del nivel sanguíneo del estradiol en la respuesta
sexual masculina (Phoenix C.H., Physiol and Behavior (1976)
16 305-3l0) y en la respuesta sexual femenina
(Phoenix C.H., Hormones and Behavior (1977)
8:356-362) en monos Rhesus. Por otro lado, en
la literatura científica hay poco consenso sobre si las feromonas
desempeñan o no un papel en el comportamiento reproductor y la
comunicación interpersonal en mamíferos (Beuchamp G.K., et. al.,
The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A
Critique, En: Mammalian Olfaction, Reproductive Processes and
Behavior, Doty R.L., Ed., Academic Press, 1976).
La invención se refiere a la administración no
sistémica en el órgano vomeronasal (OVN) de ciertos esteroides para
aliviar los síntomas del PMS y la ansiedad, así como para el
tratamiento de una elevada temperatura corporal y de la taquicardia
paroxística (tasa de pulso elevada). La administración sirve para
poner en contacto receptores neuroquímicos del OVN (también
conocido como "Órgano de Jacobson") con uno o más esteroides o
con composiciones que contengan los esteroides. A este órgano se
accede a través de las narinas de la mayoría de los animales
superiores, y se ha asociado, entre otros, con la recepción de
feromonas en determinadas especies (véase, en general,
Muller-Schwarze & Silverstein, Chemical Signals,
Plenum Press, Nueva York (1980)). Los axones de los neuroepitelios
del órgano vomeronasal, de localización suprapalatina, forman el
nervio vomeronasal y tienen una conexión sináptica directa con el
bulbo olfativo accesorio y aferencias indirectas de éste hacia la
parte corticomedial amigdaloide basal anterior y los núcleos
hipotalámicos del cerebro. Los axones distales de las neuronas
nerviosas terminales también pueden actuar como receptores
neuroquímicos del OVN. Stensaas L.J., et al., J. Steroid
Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39:553. Este nervio
tiene una conexión sináptica directa con el hipotálamo.
Johnson, A. et al. (J.
Otolaryngology (1985) 14:71-79) muestran
pruebas de la presencia del órgano vomeronasal en la mayoría de los
humanos adultos, pero concluyen que el órgano probablemente no es
funcional. Se proporcionan estudios contrarios, cuyos resultados
sugieren que el OVN es un receptor quimiosensitivo funcional en
Stensaas L., et al., supra; y en Moran D.T., et
al., García-Velasco J. y Mondragón M.;
Monti-Bloch L. y Grosser B. todos en J. Steroid
Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39.
Esta invención se refiere al descubrimiento
inesperado de que, al administrarse en el OVN de sujetos humanos,
determinados ligandos neuroquímicos, particularmente esteroides y
compuestos relacionados, se unen específicamente a
quimiorreceptores de determinadas células neuroepiteliales nasales y
su unión genera una serie respuestas neurofisiológicas que resultan
en el alivio de síntomas de PMS y ansiedad. Un efecto a través del
OVN sobre el hipotálamo puede afectar la función del sistema
nervioso autónomo y diversos fenómenos fisiológicos o del
comportamiento que incluyen, entre otros, los siguientes: ansiedad,
estrés premenstrual, miedo, agresión, hambre, presión arterial y
otras funciones fisiológicas y del comportamiento reguladas
normalmente por el hipotálamo. Véase Otto Appenzeller, Autonomic
Nervous System. An Introduction of basic and clinical concepts
(1990); Korner, P.I. Central nervous control of autonomic
cardiovascular function, y Levy N.M. y Martin P.J. Neural
control of the heart, ambos en Handbook of Physiglogy;
Sección 2; Cardiovascular System - the heart, Vol. I,
Washington DC, 1979, American Physiological Society; Fishman A.P.,
et al. editors, Handbook of Physiology. Sección 3:
Respiratory System. Vol. II. Control of breathing, Bethesda MD,
1986. American Physiological Society.
Los pacientes diagnosticados con trastornos
disfóricos premenstruales (PMDD, llamados comúnmente síndrome
premenstrual, PMS), muestran cambios negativos de humor junto con
síntomas físicos, durante la fase lútea del ciclo menstrual (véase
Tabla 1). Los síntomas son lo suficientemente graves como para
causar dolor físico o emocional, y remiten poco después del
comienzo de la menstruación. Aun así, no son únicos o patognomónicos
para esta enfermedad. Diversas encuestas muestran que el 30% de las
mujeres tienen síntomas clásicos del trastorno distrófico
premenstrual, estando del 2% al 10% afectadas de forma grave (Woods
et al., Am .J. Pub. Healh, 72:
1257-62, 1982; Van Keep et al., "The
Premenstrual Syndrome - An Epidemiologic and Statistical
Exercise", Van Keep P.A. y Utian W. H. Eds., The Premenstrual
Syndrome, MTP Press Ltd., Lancaster, Inglaterra, 1981; y
Andersch et al., J. Psychomsom. Obstet. Gyn.
5:39-46, 1986). También se ha descrito que el PMDD
no es simplemente una enfermedad de mujeres mayores, dado que las
adolescentes y mujeres jóvenes presentan sintomatología con la
misma frecuencia que las mujeres mayores
(Rivera-Tovar et al., Am. J.
Psychiatry, 147:1634-43, 1990).
A muchos pacientes que buscan un tratamiento
para PMDD puede diagnosticárseles un trastorno psiquiátrico
generalizado. Aun así, la característica principal para distinguir
el PMDD de los trastornos psiquiátricos crónicos es la presencia de
al menos una semana asintomática en la fase folicular de cada ciclo
menstrual. En la Tabla 1 se proporciona un listado de los síntomas
habituales de este síndrome. La mayoría de las mujeres informan de
varios cambios emocionales, físicos y de conducta asociados con la
fase lútea del ciclo menstrual. Pero solamente aquellas mujeres que
informan de síntomas cíclicos de fase lútea que remiten durante la
menstruación, y que afectan de forma significativa a sus niveles de
operatividad psicológica u ocupacional, tienen PMDD.
| Emocionales | Físicos | De comportamiento |
| Ansiedad | Dolor de cabeza | Antojos alimenticios |
| Irritabilidad | Migrañas | Aumento del apetito |
| Humor inestable | Sensibilidad mamaria | Aumento en el consumo de alcohol |
| Depresión | Hinchazón de las extremidades | Desmotivación |
| Irascibilidad | Propensión a la hinchazón | Descenso en la eficiencia |
| Tristeza | Fatiga | Evitar actividades |
| Propensión al lloro | Calambres abdominales | Permanecer en casa |
| Tensión nerviosa | Dolor y molestias | Trastornos del sueño |
| Hipersensibilidad | Aumento de peso | Cambios en la libido |
| Problemas cutáneos | Reducción de la función cognitiva | |
| sofocos | Aislamiento social | |
| Malestar gastrointestinal | Problemas de concentración | |
| Palpitación | Despistes |
En estudios recientes se ha descubierto que
cantidades en picogramos de determinadas vomeroferinas administradas
localmente en forma de vapor en el OVN de mujeres normales (20 a 60
años de edad), producen cambios autónomos y de comportamiento
significativos. Monti-Bloch et al., J.
Ster. Biochem. Molec. Biol., 39 (4B):573-582
(1991); Monti-Bloch et al.,
Psychoneuroendocrinology, 19:673-686 (1994). Los
sujetos muestran cambios de humor caracterizados por un descenso de
la negatividad. Existe un claro descenso del aspecto y el carácter
negativos, y los pacientes se sienten relajados. Estos cambios se
relacionan con el aumento del tono parasimpático en todos los
individuos (bradipnea y bradicardia leves, aumento ligero pero
significativo de la temperatura corporal [0,7°C + 0,5], cambio en
la conductancia de la piel y también aumento en la actividad
alfa-cortical). También cabe destacar la latencia
de estos efectos, que se relaciona bien con la latencia de los
reflejos polisinápticos. La conclusión es que aquellas
vomeroferinas estimulan receptores en el órgano vomeronasal que a su
vez está influido por el hipotálamo a través del sistema
vomeronasal-terminal.
La presente invención también proporciona la
atenuación de síntomas de ansiedad general, que están caracterizados
por el criterio estándar de Hamilton-A.
El método de la invención tiene las siguientes
ventajas: 1) administración directa de los quimiorreceptores en las
vías nasales y el órgano vomeronasal sin comprimidos ni jeringas, es
decir, no invasiva; 2) un modo de acción farmacológica a través del
sistema de la invención y no a través del sistema circulatorio (de
esta forma se puede afectar la función cerebral sin considerar la
barrera hematoencefálica); 3) un medio directo para afectar el
hipotálamo - sólo hay una función sináptica entre los receptores de
feromona y el hipotálamo; y 4) proporcionar un efecto farmacológico
altamente específico, reduciendo así el potencial de efectos
adversos debido a que los nervios sensitivos se dirigen a una
localización específica del cerebro.
Nuevos objetivos, ventajas y características
adicionales se detallan en parte en la siguiente descripción, y los
expertos en la materia que la examinen adquirirán una comprensión
adecuada al examinar el siguiente texto o poner en práctica la
invención.
Las composiciones contienen esteroides de
fórmula:
en la que R_{1} se selecciona del
grupo que consiste esencialmente en uno o dos átomos de hidrógeno,
metilo, metileno y uno o dos átomos de haluro; R_{2} no está
presente o se selecciona del grupo que consiste esencialmente en
hidrógeno o metilo; R_{3} se selecciona del grupo que consiste
esencialmente en oxo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior,
benzoilo, cipionilo, glucorónido y sulfonilo; R_{4} se selecciona
del grupo que consiste esencialmente hidrógeno, hidroxi, alcoxi
inferior, aciloxi, oxo y haluro; R_{5} está ausente o se
selecciona del grupo que consiste esencialmente en hidrógeno,
hidroxi, alcoxi inferior o aciloxi inferior; R_{6} es un
hidrógeno o un grupo haluro; y "a" representa insaturación
aromática opcional del anillo A de dicho esteroide, o "b",
"c" y "d" son dobles enlaces opcionales; "e",
"f", "g", "h", "i" y "j" son cada uno
opcionalmente enlaces dobles; y "e" forma un anillo epoxi con
C_{16} y C_{17}. En esta realización, el esteroide se
administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica
que contiene uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Un subgrupo preferido de la tercera clase de
esteroides es aquel en que "a" está presente y "g",
"h" o "i" son enlaces dobles opcionales. Otra clase
preferida contiene "b", "c" o "j" como enlace doble.
Otra clase contiene "c" y "d" como dobles enlaces. Otra
clase tiene el R_{2} como metilo y "e" como doble enlace.
El término alquilo inferior, alcoxi inferior,
etc., engloba las cadenas de carbonos de 1 a 6 átomos,
preferiblemente de 1 a 4 átomos. Halo incluye I, Br, F y Cl.
También se proporciona una clase de esteroides
nuevos que tienen átomos de oxígeno unidos al anillo D. Estos
esteroides tienen la fórmula:
en la que R_{1} se selecciona del
grupo que consiste esencialmente en uno o dos átomos de hidrógeno,
alquilo de 1 a 10 átomos; R_{2} no está presente o se selecciona
del grupo que consiste esencialmente en hidrógeno, metilo y oxígeno
para formar un anillo epoxi con C_{17}; R_{3} se selecciona del
grupo que consiste esencialmente en oxo, hidroxi, alcoxi inferior,
aciloxi inferior, benzoilo, cipionilo, glucorónido y sulfonilo;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste esencialmente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, oxo y halo; R_{5}
está ausente o se selecciona del grupo que consiste esencialmente en
hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior o aciloxi inferior; R_{6} es
un hidrógeno o un grupo halo; y "a" representa insaturación
aromática opcional del anillo A de dicho esteroide, o "b",
"c", y "d" son cada uno dobles enlaces opcionales;
"g", "h", "i" y "j" son cada uno opcionalmente
enlaces dobles; y "e" forma un anillo epoxi con C_{16} y
C_{17}.
Otros objetivos de esta invención se alcanzan al
proporcionar un método para alterar la función hipotalámica o la
función autónoma de un individuo. Se proporciona un ligando para un
quimiorreceptor dispuesto en la superficie de una célula
neuroepitelial nasal en el que la célula es una parte de un tejido
distinto al epitelio olfativo; y el ligando se administra en un
conducto nasal del individuo de tal forma que el ligando se une de
manera específica con el quimiorreceptor, conduciendo a una
alteración de la función hipotalámica del individuo.
Todas las realizaciones de esta solicitud se
refieren a, e incluyen, los equivalentes funcionales de las
estructuras esteroideas descritas en esas realizaciones y aquellos
esteroides modificados que demuestran dicha equivalencia funcional,
estén o no estos esteroides modificados explícitamente
descritos.
La Fig. 1 representa los datos correspondientes
al electrovomerograma (EVG) integrado, la respuesta superficial
galvánica (GSR) y la temperatura de la piel (ST) referentes al
compuesto A1-P1 en machos ensayado de acuerdo con
los ejemplos 16 y 17.
La Fig. 2 representa los datos correspondientes
al EVG integrado para los compuestos A1-P1,
A2-P1, A4-P1,
A3-P1, A1-P4 y A2-P4
en hembras.
La Fig. 3 representa los datos correspondientes
a las mediciones de ST de los compuestos A1-P1,
A2-P1, A4-P1,
A3-P1, A1-P4 y A2-P4
en hembras.
La Fig. 4 representa los datos correspondientes
a las mediciones de GSR de los compuestos A1-P1,
A2-P1, A4-P1,
A3-P1, A1-P4 y A2-P4
en hembras.
La Fig. 5 representa los datos correspondientes
a las mediciones de ST, GSR y EVG del compuesto
A1-P3 en hembras.
La Fig. 6 representa los datos correspondientes
a las mediciones de frecuencia respiratoria (FR) y
electrocardiograma (EKG) del compuesto A1-P3 en
hembras.
La Fig. 7 representa los datos correspondientes
a las mediciones de electroencefalograma (EEG) del compuesto
A1-P3 en hembras.
La Fig. 8 representa los datos correspondientes
a las mediciones de ST, GSR y EVG del compuesto
A1-P3 en machos.
La Fig. 9 representa los datos correspondientes
a las mediciones de FR y EKG en machos del compuesto
A1-P3.
La Fig. 10 representa los datos correspondientes
a las mediciones de EEG del compuesto A1-P3 en
machos.
Las Figs. 11 y 12 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR y EVG en machos y
hembras, respectivamente, para el compuesto
A2-P3.
Las Figs. 13 y 14 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de EEG en machos y hembras,
respectivamente, para el compuesto A2-P3.
Las Figs. 15 y 16 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de FR y EKG en machos y hembras,
respectivamente, para el compuesto A2-P3.
Las Figs. 17 y 18 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR y EVG en machos y
hembras, respectivamente, para el compuesto
A8-P1.
Las Figs. 19 y 20 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de FR y EKG en machos y hembras,
respectivamente, para el compuesto A8-P1.
Las Figs. 21 y 22 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de EEG en machos y hembras,
respectivamente, para el compuesto A8-P1.
Las Figs. 23 y 24 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR y EVG en machos y
hembras, respectivamente, para el compuesto
A6-P1.
Las Figs. 25 y 26 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de FR y EKG en machos y hembras,
respectivamente, para el compuesto A6-P1.
Figs. 27 y 28 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de EEC en machos y hembras,
respectivamente, para el compuesto A6-P1.
Figs. 29, 30 y 31 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEC
para el
20,21-dimetilpregna-5,20-dien-3\beta-ol
en machos.
Las Figs. 32, 33 y 34 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG
para el
20,21-dimetilpregna-5,20-dien-3\beta-ol
en hembras.
Las Figs. 35, 36 y 37 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG de
la 20,21-
dimetilpregna-5,20-dien-3-ona
en machos.
Las Figs. 38, 39 y 40 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG de
la
20,21-dimetilpregna-5,20-dien-3-ona
en hembras.
Las Figs. 41, 42 y 43 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG
del compuesto A14-P2 en machos.
Las Figs. 44, 45 y 46 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG
del compuesto A14-P2 en hembras.
Las Figs. 47, 48 y 49 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG
del compuesto A7-P2 en machos.
\newpage
Las Figs. 50, 51 y 52 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG
del compuesto A7-P2 en hembras.
Las Figs. 53 y 54 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, EEG del compuesto
A11-P1 en machos.
La Fig. 55 muestra los datos correspondientes a
las mediciones de EEG del compuesto A13 -P1 en machos.
Las Figs. 56, 57 y 58 muestran los datos
correspondientes a las mediciones de ST, GSR, EVG, FR, EKG y EEG
del compuesto A13-P1 en hembras.
La Fig. 59 muestra los datos correspondientes a
las mediciones de EVG, AED y TC del compuesto A3/P1 en mujeres.
La Fig. 60 muestra los datos correspondientes a
las mediciones de EVG, AED y TC del compuesto A4/P1 en mujeres.
Las Figs. 61 y 62 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A8/P1.
Las Figs. 63 y 64 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A13/P8.
Las Figs. 65 y 66 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A6/P1.
Las Figs. 67 y 68 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del 20-metil derivado del
compuesto A6/P1.
Las Figs. 69 y 70 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del 20,21-dimetil derivado del
compuesto A1/P1.
Las Figs. 71 y 72 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del 20,21-dimetil derivado del
compuesto A6/P1.
Las Figs. 73 y 74 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A14/P2.
Las Figs. 75 y 76 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A12/P1.
Las Figs. 77 y 78 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A7/P2.
Las Figs. 79 y 80 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A13/P1.
Las Figs. 82. y 82 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A2/P7.
Las Figs. 83 y 84 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A3/P5.
Las Figs. 85-96 representan los
colanos del Cuadro II.
Las Figs. 85 y 86 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A8/C1.
Las Figs. 87 y 88 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A2/C1.
Las Figs. 89 y 90 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del acetato del compuesto A2/C1.
Las Figs. 91 y 92 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A1/C1.
\newpage
Las Figs. 93 y 94 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A3/C1.
Las Figs. 95 y 96 muestran los datos
correspondientes a las mediciones en hombres y mujeres,
respectivamente, del compuesto A13/C1.
La Fig. 97 y la Fig. 98 muestran respectivamente
el EVG y la frecuencia de descarga nerviosa vomeronasal del
esteroide E2/P4 y del control en ratas hembra.
Las Figs. 99 a 120 muestran los datos de EVG,
AED, FR, FC, EMG, TC y EEG (alfa-V,
alfa-T, beta-V y
beta-T) referentes a la administración en el OVN de
mujeres de 19-nor-esteroides
señalados.
Las Figs. 121 a 142 muestran los datos de EVG,
AED, FR, FC, EMG, TC y EEG referentes a la administración de en el
OVN de hombres 19-nor-esteroides
señalados.
La Fig. 143 ilustra la síntesis de
1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol.
Las Figs. 144A, 144B y 144C son representaciones
gráficas del efecto electrofisiológico sobre el potencial del
receptor de la administración localizada de unos esteroides en
concreto en el órgano vomeronasal de sujetos macho (Fig. 144A) y en
el epitelio olfativo (Fig. 144C). La Fig. 144B es una comparación
gráfica del efecto de un Estreno sobre el potencial receptor del
OVN de sujetos macho y hembra.
La Fig. 145 es una representación gráfica del
efecto electrofisiológico de la administración localizada de unos
esteroides concretos en el órgano vomeronasal de sujetos macho
(145A) y hembra (146B).
La Fig. 146 muestra diversas respuestas
autónomas de sujetos macho al acetato de
1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ilo.
- A = potencial receptor del neuroepitelio vomeronasal;
- B = cambio en la respuesta superficial galvánica (K-ohms);
- C = cambio en la temperatura de la piel (grados Celsius).
La Fig. 147 muestra cambios comparativos del
potencial del OVN tras la exposición al metil 5 éter y al acetato
de
1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol.
La Fig. 148 muestra el dimorfismo sexual de las
respuestas locales y autónomas a la estimulación del OVN con
vomeroferinas. Diversas vomeroferinas (200 fmoles) y el diluyente
control se administraron a 30 sujetos macho y 30 hembra (edades de
20 a 45 años) del modo descrito. Las barras indican le respuesta
media de la población.
Figs. 148A y 148B: las respuestas de EVG se
midieron del modo descrito en sujetos macho (A) y hembra (B).
Figs. 148C y 148D: La actividad electrodérmica
se midió del modo descrito. Se muestran los cambios en la respuesta
(medidos en x\Omega) debidos a la administración de vomeroferinas
en el OVN de cada sujeto en sujetos macho (C) y hembra (D).
Figs. 148E y 148F: La actividad
alfa-cortical se midió del modo descrito. Se
muestran los cambios de respuesta debido a al administración de
vomeroferinas en el OVN de sujetos macho (E) y hembra (F).
Figs. 148G y 148H: La temperatura de la piel
(ST) se midió del modo descrito. Se muestran los cambios de
respuesta debido a al administración de vomeroferinas en el OVN de
cada sujeto en sujetos macho (G) y hembra
(H).
(H).
- A = acetato de 1, 3, 5(10),16-Estratetraen-3-ilo
- B = Androsta-4,16-dien-3-ona
- C = 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol
- D = 3-Metoxi-Estra-1,3,5(10),16-tetraeno
- E = Androsta-4,16-dien-3\alpha-ol
- F = Androsta-4,16-dien-3\beta-ol
La Fig. 149 muestra los electroolfactogramas de
sujetos macho y hembra inducidos mediante la estimulación del
epitelio olfativo con atrayentes olfativos y vomeroferinas A: 400
fmoles de los atrayentes olfativos 1-carvona y
cineola así como 200 fmoles de las vomeroferinas A, B, C, D y F; y
el 10 estereoisómero E se aplicaron de forma separada en pulsos de
un segundo al epitelio olfativo de 20 sujetos (tanto machos como
hembras) y cada respuesta de EOG se registró de la manera descrita.
Tanto los atrayentes olfativos como E y B produjeron una respuesta
local significativa (p<0,01). B: 400 fmoles de los atrayentes
olfativos 1-carvona y cineola no inducen una
respuesta de EVG significativa cuando se administran en el OVN de
los sujetos macho y hembra.
La Fig. 150 muestra el efecto electrofisiológico
de las siguientes vomeroferinas sobre el órgano vomeronasal 20
sujetos hembra:
- G = Androst-4-en-3-ona
- H = Androsta-4,16-dien-3,6-diona
- J = 10,17-Dimetilgona-4,13(17)-dien-3-ona
- K = 1,315(10),16-Estratetraen-3-ol-metil éter
- L = 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-il-propionato
- EVG = Electrovomeronasograma
- GSR = Respuesta superficial galvánica
- AED = Actividad Electrodérmica
- ST = Temperatura de la piel
La Fig. 151 muestra el efecto electrofisiológico
de las vomeroferinas en el órgano vomeronasal de 20 sujetos
macho.
- M = 1,3,5(10)-Estratrien-3-ol
La Fig. 152 muestra la síntesis de
Estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol
y
Estra-4,16-dien-3-ol.
La Fig. 153 muestra la síntesis de los
compuestos descritos en los Ejemplos 63 a 66.
La Fig. 154 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 67 a 71.
La Fig. 155 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 72 a 75.
La Fig. 156 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 76 a 77.
La Fig. 157 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 78 a 83.
La Fig. 158 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 84 a 86.
La Fig. 159 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 87 a 93.
La Fig. 160 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 94 a 96.
La Fig. 161 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 97 a 98.
Las Figs. 162A, 1623 y 162C muestran los datos
respectivos de EVG, GSR y ST en mujeres para 13 estranos del Cuadro
I.
Las Figs. 163A, 163B y 163C muestran los datos
respectivos de EVG, GSR y ST en hombres para 13 estranos del Cuadro
I.
Las Figs. 164A y 164B a 176A y 176B muestran los
datos respectivos de EEG de hombres (A) y mujeres (B) para los 13
estranos identificados en las Figs. 163A-163C.
La Fig. 177 ilustra la síntesis de
Androsta-4,16-dien-3-ona,
Androsta-4,16-dien-3\alpha-ol
y
Androsta-4,16-dien-3\beta-ol.
La Fig. 178 ilustra la síntesis de
Androsta-5,16-dien-3\alpha-ol
y
Androsta-5,16-dien-3\beta-ol.
La Fig. 179 ilustra una síntesis alterna de
Androsta-4,16-dien-3-ona.
La Fig. 180 es una representación gráfica del
efecto electrofisiológico sobre el potencial receptor de la
administración localizada de unos esteroides en particular en el
órgano vomeronasal de sujetos hembra (180A) y en el epitelio
olfativo (180C). La Fig. 180B es una comparación gráfica del efecto
de un Androstano en el potencial receptor del OVN de sujetos macho
y hembra.
La Fig. 181 es una representación gráfica del
electrofisiológico de la administración localizada de unos
esteroides en particular en el órgano vomeronasal de sujetos macho
(182A) y hembra (182B).
Las Figs. 182A a 182F recogen diversas
respuestas autónomas de sujetos hembra a un Androstano. A =
potencial receptor del neuroepitelio vomeronasal; B = cambio en la
actividad alfa cortical de un electroencefalograma (%); C = cambio
en la respuesta superficial galvánica (K-ohms); D =
cambio en el pulso arterial periférico (cuentas/min); E = cambio en
la temperatura de la piel (grados Celsius); y, F = cambio en la
frecuencia respiratoria (cuentas/min).
La Fig. 183 muestra cambios en el potencial
receptor del OVN tras la exposición de 5 hembras a dos Androstanos
diferentes.
La Fig. 184 muestra el dimorfismo sexual de las
respuestas locales y autónomas a la estimulación del OVN con
vomeroferinas. Diversas vomeroferinas (200 fmoles) y el diluyente
control se administraron a 30 sujetos macho y 30 hembra (edades de
20 a 45 años) del modo descrito. Las barras indican la respuesta
media de la población.
Figs. 184A y 184B: Las respuestas de EVG se
midieron del modo descrito en sujetos macho (A) y hembra (B).
Figs. 184C y 184D: La actividad electrodérmica
se midió del modo descrito. Se muestran los cambios en la respuesta
(medidos en x\Omega) debidos a la administración de vomeroferinas
en el OVN de cada sujeto en sujetos macho (C) y hembra (D).
Figs. 184E y 184F: La actividad
alfa-cortical se midió del modo descrito. Se
muestran los cambios en la respuesta debidos a la administración de
vomeroferinas en el OVN de sujetos macho (E) y hembra (F).
Figs. 184G y 184H: La temperatura de la piel
(ST) se midió del modo descrito. Se muestran los cambios en la
respuesta debidos a la administración de vomeroferinas en el OVN de
cada sujeto en sujetos macho (G) y hembra (H).
Los compuestos de los gráficos son:
- A = acetato de 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ilo
- B = Androsta-4,16-dien-3-ona
- C = 1,3,5(10) ,16-Estratetraen-3-ol
- D = 3-Metoxi-Estra-1,3,5(10),16-tetraene
- E = Androsta-4,16-dien-3\alpha-ol
- F = Androsta-4,16-dien-3\beta-ol
La Fig. 185 muestra los electroolfactogramas de
sujetos macho y hembra inducidos mediante la estimulación del
epitelio olfativo con atrayentes olfativos y vomeroferinas. Fig.
185A: 400 fmoles de los atrayentes olfativos
1-carvona y cineola así como 200 fmoles de las
vomeroferinas A, B, C, D y F junto con el estereoisómero E se
aplicaron de forma separada en pulsos de un segundo en el epitelio
olfativo de 20 sujetos (tanto machos como hembras) y se registró
cada respuesta de EOG del modo descrito. Tanto los atrayentes
olfativos como E y B produjeron una respuesta local significativa
(p<0,01). Fig. 185B: 400 fmoles de los atrayentes olfativos
1-carvona y cineola no inducen una respuesta de EVG
significativa al administrarse en el OVN de sujetos macho y
hembra.
La Fig. 186 muestra el efecto electrofisiológico
de las siguientes vomeroferinas sobre el órgano vomeronasal de 20
sujetos hembra:
- G = Androst-4-en-3-ona
- H = Androsta-4,16-dien-3,6-diona
- J = 10,17-Dimetilgona-4,13(17)-dien-3-ona
- K = 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol-metil éter
- L = 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-il-propionato
- EVG = Electrovomeronasograma
- GSR = Respuesta superficial galvánica
- AED = Actividad Electrodérmica
- ST = Temperatura de la piel
La Fig. 187 muestra el efecto electrofisiológico
de las vomeroferinas en el órgano vomeronasal de 20 sujetos
macho.
- M = 1,3,5(10)-Estratrien-3-ol
La Fig. 188 muestra los pasos de síntesis de los
Ejemplos 108 a 112.
La Fig. 189 ilustra los pasos de síntesis de los
Ejemplos 113 a 118.
La Fig. 190 ilustra los pasos de síntesis de los
Ejemplos 120 a 121.
La Fig. 191 ilustra los pasos de síntesis
descritos en los Ejemplos 123 a 124.
La Fig. 192 ilustra los pasos de síntesis de los
Ejemplos 125 a 126.
La Fig. 193A muestra la frecuencia respiratoria
y los datos de EKG de hembras de los ensayos con
androsta-5,16-dien-3\beta,19-diol
en el OVN.
La Fig. 193B muestra la frecuencia respiratoria
y los datos de EKG en hembras de los ensayos con
androsta-5,16-dien-3\beta,19-diol
en el OVN.
Las Figs. 194A, 194B y 194C muestran los datos
de EVG, GSR y ST en mujeres de cuatro androstanos del cuadro y
androsta5,16-dien-3\beta,19-diol.
Las Figs. 195A, 195B y 195C muestran los datos
de EVG, GSR y ST en hombres para los cinco androstanos identificados
en la Fig. 194. Las Figs. 196A y 196B muestran los datos de EEG en
hombres y mujeres para el androstano A4/N3.
Las Figs. 197A y 197B muestran los datos de EEG
en hombres y mujeres para el androstano A3/N3.
Las Figs. 198A y 1983 muestran los datos de EEG
en hombres y mujeres para el androstano A13/N1.
Las Figs. 199A y 199B muestran los datos de EEG
en hombres y mujeres para el
5,16-dien-3\beta,19-diol.
Las Figs. 200A y 200B muestran los datos de EEG
en hombres y mujeres para el androstano A6/N3.
Las Figs. 201A y 201B son rastros de las EVG en
el OVN de un sujeto macho, ensayadas con dos vomeroferinas (Fig.
201A), y electrogramas de la mucosa respiratoria nasal (Fig. 201B)
utilizando las mismas vomeroferinas.
La Fig. 202 muestra el efecto dependiente de
dosis de dos vomeroferinas en sujetos macho.
La Fig. 203 muestra la respuesta refleja del
sistema nervioso central de dos vomeroferinas.
La Fig. 204 muestra la diferencia en los niveles
de testosterona de un sujeto al que se ha administrado en el OVN un
placebo en una primera visita (curva B) y el compuesto
pregna-4,20-dien-3,6-diona
en una segunda visita (curva A).
Las Figs. 205, 206 y 207 muestran los datos de
los ensayos con testosterona realizados en tres sujetos adicionales
a los que se administra un placebo, en el caso B, y
pregna-4,20-dien-3,6-diona
en el caso A.
Las Figs. 208 y 209 muestran la amplitud de los
esteroides E2/NC2, E1/NC2, E2/NC3, E1/NC3, E2/NC2 metilado, E2/NC3
metilado y E8/NC3 del Cuadro VI, en los OVN humanos de hombre y
mujer, respectivamente.
La Fig. 210 muestra los resultados de once
síntomas de PMDD en mujeres a las que se ha administrado un placebo
o
estra-4,16-dien-10\beta-ol-3-ona.
La Fig. 211 muestra los resultados del
electromiograma en mujeres a las que se ha administrado un placebo
o
estra-4,16-dien-10\beta-ol-3-ona.
La Fig. 212 muestra la frecuencia de sucesos de
actividad electrodérmica en mujeres a las que se ha administrado un
placebo o
estra-4,16-dien-10\beta-ol-3-ona.
Las Figs. 213 y 214 muestran los resultados de
pruebas de ansiedad de Hamilton-A para el
tratamiento con
androsta-4,16-dien-3\beta-ol
en el OVN de pacientes con ansiedad.
La Fig. 215 muestra los resultados del efecto
sobre la frecuencia respiratoria y la frecuencia cardíaca del
tratamiento en el OVN de pacientes con ansiedad con
androsta-4,16-dien-3\beta-ol.
La Fig. 216 muestra los resultados sobre el tono
parasimpático del tratamiento en el OVN de pacientes con ansiedad
con
androsta-4,16-dien-3\beta-ol.
La Fig. 217 muestra los resultados sobre la
actividad electrodérmica del tratamiento en el OVN de pacientes con
ansiedad con
androsta-4,16-dien-3\beta-ol.
La Fig. 218 muestra los resultados sobre el
cambio en la temperatura corporal del tratamiento en el OVN de
pacientes con ansiedad con
androsta-4,16-dien-3\beta-ol.
La Fig. 219 muestra los resultados de pruebas de
EVG en mujeres a las que se ha administrado los compuestos de los
Ejemplos 133, 134 y 134A.
La Fig. 220 muestra los resultados de las
pruebas de las ondas encefálicas alfa en mujeres a las que se ha
administrado los compuestos de los Ejemplos 133, 134 y 134A.
La Fig. 221A es un resumen de los efectos
electrofísicos debidos a la estimulación del OVN de sujetos macho
mediante ocho esteroides que contienen grupos epoxi en el anillo
D.
La Fig. 221B es un resumen de los efectos
electrofísicos debidos a la estimulación del OVN de sujetos hembra
mediante ocho esteroides que contienen grupos epoxi en el anillo
D.
Una "emoción" es un estado emocional
transitorio. Las emociones negativas clásicas son sentimientos de
nerviosismo, tensión, vergüenza, ansiedad, irritabilidad,
irascibilidad, rabia y similares.
Los "estados de ánimo" son estados
emocionales de mayor duración como culpa, pena, desesperanza,
inutilidad, remordimiento, aflicción, desdicha y similares.
Los "rasgos de carácter" son aspectos más
permanentes de la personalidad de un individuo. Los rasgos de
carácter negativos clásicos son sensibilidad, arrepentimiento,
culpabilidad, tozudez, resentimiento, amargura, timidez, pereza y
similares.
Las vomeroferinas según la presente invención
pueden quizás utilizarse para la estimulación, a través del
contacto con el OVN, de una o más de las funciones hormonales,
comportamentales y autónomas del hipotálamo. Debido al papel
predominante que desempeña el hipotálamo en una amplia variedad de
funciones internas del organismo y a la conexión nerviosa que
existe entre el OVN y el hipotálamo, las vomeroferinas según la
presente invención se encuentran en posición de estimular estas
funciones a modo de control de secreción endocrina, por ejemplo, el
control de la secreción de vasopresina y oxitocina de la pituitaria
así como de una serie de otros péptidos. La vasopresina es una
hormona antidiurética debido a la acción que desempeña en el riñón
aumentando la captación de agua y concentrando la orina. Además, en
el organismo desempeña la función de regular la presión arterial a
través de su acción sobre el músculo liso de las arterias y
desempeña una función sobre el metabolismo impulsando la conversión
del glicógeno en glucosa en el hígado. La oxitocina, los receptores
de la cual se encuentran en el músculo liso uterino y mamario, puede
provocar la secreción de leche mediante la contracción del músculo
liso mamario y causar contracciones uterinas durante el parto. El
hipotálamo también controla la liberación de hormonas del lóbulo
anterior de la glándula pituitaria como la ACTH, la prolactina, la
LH (Hormona Luteinizante), la GH (Hormona del crecimiento), la TSH
(Hormona estimulante del tiroides), la FSH (Hormona
foliculoestimulante) y las beta-endorfinas. Por
tanto, por ejemplo, la capacidad para controlar la secreción de LH
puede conducir al control de la fertilidad en las hembras o de la
producción de testosterona en machos. La producción de testosterona
puede utilizarse para el tratamiento de trastornos como una libido
baja en machos o para el tratamiento enfermedades de desgaste
muscular o procesos como el envejecimiento. Es posible utilizar la
reducción de testosterona para el tratamiento de trastornos como el
cáncer de
próstata.
próstata.
El control de las funciones hipotalámicas
comportamentales también es factible mediante el uso de las
vomeroferinas según la presente invención. Se sabe que el
hipotálamo controla comportamientos como el miedo, el placer, la
rabia y los ritmos circadianos que regulan el sueño y la vigilia.
Otras funciones controladas por el hipotálamo incluyen el apetito o
la sed, funciones simpáticas como las reacciones de "lucha o
huida", funciones como el control cardiovascular, la
termorregulación y funciones viscerales como el control del músculo
intestinal y la secreción ácida en la digestión. Así, mientras al
hipotálamo le llegan una multitud de señales sensoriales desde
diversas partes de la anatomía, se cree que las vomeroferinas de la
presente invención proporcionan, por primera vez, una vía de
estimulación a través de la cavidad nasal mediante la inhalación por
contacto las células epiteliales del OVN, un método de estimulación
de las funciones del hipotálamo anteriormente comentadas.
Los "esteroides derivados del pregnano" son
hidrocarbonos policíclicos alifáticos caracterizados por una
estructura esteroidea de cuatro anillos con una metilación en las
posiciones 10 y 13 y una etilación (que incluye grupos insaturados)
en la posición 17. Un pregnano es un subgrupo de pregnanos lo que en
general se entiende que significa que el compuesto presenta al
menos un doble enlace. Además, todos los derivados que presentan las
características estructurales antes descritas también se les
denomina de forma genérica como esteroides del pregnano.
Un "esteroide derivados del colano" es un
hidrocarbono policíclico alifático caracterizado por una estructura
esteroidea de cuatro anillos, con metilación en las posiciones 10 y
13 y un grupo 2-pentilo (que incluye grupos
insaturados) en la posición 17.
Un "quimiorreceptor" es una molécula
receptora dispuesta en la superficie de una célula neuroepitelial
"quimiosensitiva" que se une de forma estereoespecífica a uno
o varios ligandos en particular. Esta unión específica desencadena
una señal de transducción que inicia un impulso nervioso aferente.
Los quimiorreceptores se encuentran, inter alia, en las
papilas gustativas, el epitelio olfativo y el tejido
vomeronasal.
Los "esteroides derivados del pregneno",
tal como se utiliza aquí el término, son hidrocarbonos policíclicos
alifáticos con una estructura esteroidea de cuatro anillos, al menos
una enlace doble en el anillo A, una metilación en las posiciones
l0 y 13, una etilación (que incluye grupos insaturados) en la
posición 17 y un oxo, hidroxilo o derivado de hidroxilo como
alcoxi, éster, benzoato, cipionato, sulfato o glucurónido, en la
posición 3. Los derivados que contienen estas características
estructurales también se denominan de forma genérica como
esteroides de pregneno.
La estructura que aparece a continuación muestra
la estructura esteroidea de cuatro anillos que tienen en común los
esteroides. Con fines ilustrativos se muestra una cadena lateral en
el anillo D del pregnano. Para describir la situación de los grupos
y sustituyentes, se empleará el siguiente sistema numérico:
El término "sexualmente dimórfico" se
refiere a la diferencia en el efecto de, o en la respuesta a, un
agente farmacéutico entre machos y hembras de la misma especie.
Una "cantidad efectiva" de un fármaco es un
margen de cantidad o de concentración que provoca un efecto
fisiológico o psicológico deseado cuando se administra a un
individuo que necesita el fármaco. En el caso que nos ocupa, un
individuo necesitado es aquel que presenta un rasgo fisiológico o
comportamental que normalmente está regulado por el hipotálamo y en
el que se pretende afectar la función del hipotálamo o del rasgo. La
cantidad efectiva de un fármaco dado puede variar dependiendo de la
función sobre la que hay que actuar, el efecto deseado, la ruta de
administración y similares. Por ejemplo, cuando el esteroide se
administra en forma de solución aplicada sobre la piel facial de un
sujeto una concentración efectiva sería de 1 microgramo/ml a 100
\mug/ml, preferiblemente de 10 a 50 \mug/ml y aún más
preferiblemente de 20 a 30 \mug/ml. En el caso de introducir el
esteroide directamente dentro del OVN, una cantidad efectiva sería
de alrededor de 1 picogramo a alrededor de 1 nanogramo, más
preferiblemente de alrededor de 10 picogramos a alrededor de 50
picogramos. Cuando el esteroide se administra por las vías nasales,
mediante pomada, crema, aerosol o similares, una cantidad efectiva
sería de alrededor de 100 pg a alrededor de 100 microgramos,
preferiblemente de alrededor de 1 ng a alrededor de 10 microgramos.
Otro factor a tener en cuenta es que algunos fármacos pueden ser
efectivos al ser administrados mediante algunas vías, pero en
cambio no lo son cuando se administran mediante otras.
El "Hipotálamo" es la parte de diencéfalo
que contiene la pared ventral del tercer ventrículo bajo el surco
hipotalámico y que incluye estructuras que forman el suelo
ventricular, entre las que está el quiasma óptico, el tuber
cinereum, el infundibulo y los cuerpos mamilares. El hipotálamo
regula el sistema nervioso autónomo y controla varias funciones
fisiológicas y del comportamiento como las respuestas denominadas de
lucha o huida, la motivación sexual, el equilibrio hídrico, el
metabolismo de glúcidos y lípidos, el apetito, la regulación de la
temperatura corporal, las secreciones endocrinas y otras. El
hipotálamo también es el origen de la secreción de vasopresina, que
regula la presión arterial, y de oxitocina que induce el parto y la
eyección de leche. El tratamiento con vomeroferinas aquí descrito
tiene el potencial de modular todas las funciones hipotalámicas.
Un "ligando", tal como se utiliza aquí, es
una molécula que actúa en forma de señal química mediante su unión
específica a una molécula de receptor expuesta en la superficie de
una célula receptora, iniciando así una transducción de señal a lo
largo de la superficie celular. La unión de ligandos a receptores
quimiosensitivos se puede medir. El tejido quimiosensitivo, como el
neuroepitelio vomeronasal o el neuroepitelio olfativo, contiene una
multitud de células neurorreceptoras, mostrando cada una de ellas al
menos un receptor de superficie celular. Muchas de las moléculas
receptoras presentan una especificidad idéntica por el ligando. Por
tanto, cuando el tejido se expone a un ligando para el cual tiene
especificidad (por ejemplo una exposición del OVN a una
vomeroferina) es posible medir un cambio acumulado del potencial del
receptor de superficie.
El término "alquilo de cadena corta", como
aquí se utiliza, hace referencia a una cadena de hidrocarbono
saturada anillada o no ramificada de 1 a 4 carbonos, como por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo,
i-butilo y similares. "Alcoxi" aquí se utiliza
en su sentido habitual que se refiere al grupo -OR en el que R es un
alquilo como el aquí descrito.
Una "feromona" es una sustancia que
proporciona medios químicos de comunicación entre miembros de la
misma especie mediante la secreción y la quimiorrecepción
periférica. En los mamíferos las feromonas normalmente son
detectadas por receptores del órgano vomeronasal de la nariz. De
manera habitual las feromonas producen desarrollo, reproducción y
comportamientos relacionados. Una "vomeroferina" es un término
mucho más general que incluye a las feromonas y describe una
sustancia de cualquier origen que funciona como un mensajero
quimiosensitivo, se une a un receptor neuroepitelial vomeronasal
específico e induce un efecto fisiológico o comportamental. El
efecto fisiológico de una "vomeroferina" viene facilitado por
el órgano vomeronasal.
Un picogramo (pg) es igual a 0,001 nanogramos
(ng). Un ng es igual a 0,001 microgramos (\mug). Un \mug es
igual a 0,001 mg.
La invención está dirigida a un grupo de
determinados esteroides.
Se describen las síntesis de los siguientes
compuestos señalados en el cuadro:
Los compuestos utilizados en los métodos de esta
invención son esteroides de pregnano sustituidos en las posiciones
3, 6, 19, 20 y 21. Muchos de los esteroides sustituidos en 3 son
compuestos conocidos que pueden derivar de
3-oxo-esteroides. Como se muestra en
la Figura 1,
prena-4,20-dien-3-ona
(1) puede convertirse en un 3,5,20-trien éter (2) o
una
1,4,20-trien-3-ona,
que son materiales respectivos de los derivados hidroxi sustituidos
en 6 y 3.
Los derivados de alcoxi se preparan a partir de
sus esteroides hidroxi correspondientes mediante la reacción con
agentes alquilantes como el fluoroborato de trimetiloxonio,
fluoroborato de trietiloxonio o el metilfluorosulfonato en un
disolvente inerte clorocarbónico como el cloruro de metileno. De
forma alternativa, agentes alquilantes como NaH, KM o KOBut, óxido
de plata u óxido de bario en disolventes polares afóticos como, por
ejemplo, DMF, DMSO y hexametilfosforamida.
Los procedimientos generales para las reacciones
de síntesis de esteroides son bien conocidas por los expertos en la
materia. En los casos en que se deben determinar el tiempo y la
temperatura de las reacciones, estos pueden determinarse mediante
una metodología rutinaria. Tras la adición de los reactivos
necesarios, la mezcla se agita bajo una atmósfera inerte y se
extraen alícuotas a intervalos de una hora. Las alícuotas se
analizan por cromatografía para hacer el seguimiento de la
desaparición del material inicial, punto en el que se inicia el
procedimiento de preparación. Si el material inicial no se consume
en el plazo de veinticuatro horas, la mezcla se calienta a reflujo
y se analizan alícuotas cada hora, igual que antes, hasta la
desaparición del material inicial. En este caso se permite que la
mezcla se enfríe antes de comenzar con el procedimiento de
preparación.
La purificación de los productos se consigue
mediante cromatografía o cristalización, como saben los expertos en
la materia.
Los derivados de alcoxi se preparan a partir de
sus esteroides hidroxi correspondientes mediante su reacción con un
agente alquilante como el fluoroborato de trimetiloxonio,
fluoroborato de trietiloxonio o metilfluorosulfonato en un
disolvente clorocarbónico inerte como el cloruro de metileno. De
forma alternativa se pueden utilizar agentes alquilantes como
haluros de alquilo, tosilatos de alquilo, mesilatos de alquilo y
dialquilsulfato con una base como NaH, KM o KOBut, óxido de plata u
óxido de bario en disolventes polares afóticos como, por ejemplo,
DMF, DMSO y hexametilfosforamida.
Los procedimientos generales para las reacciones
de síntesis de esteroides son bien conocidas por los expertos en la
materia. En los casos en que se deben determinar el tiempo y la
temperatura de las reacciones, estos pueden determinarse mediante
una metodología rutinaria. Tras la adición de los reactivos
necesarios, la mezcla se agita bajo una atmósfera inerte y se
extraen alícuotas a intervalos de una hora. Las alícuotas se
analizan por cromatografía para hacer el seguimiento de la
desaparición del material inicial, punto en el que se inicia el
procedimiento de preparación. Si el material inicial no se consume
en el plazo de veinticuatro horas, la mezcla se calienta a reflujo
y se analizan alícuotas cada hora, igual que antes, hasta la
desaparición del material inicial. En este caso se permite que la
mezcla se enfríe antes de comenzar con el procedimiento de
preparación.
La purificación de los productos se consigue
mediante cromatografía o cristalización, como saben los expertos en
la materia.
En referencia a la tabla anterior, a
continuación se ilustran ejemplos de la síntesis de intermedios de
una fila (desde E1 hasta E12) o columna (desde N1 hasta N4)
determinadas.
E1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
E2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Subestructura comercializada; por ejemplo,
ESTRONA.
\newpage
E3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
James R. Bull y Jan Floor, J. Chem. Soc. Perkin
I, 1977 (7), 724.
\vskip1.000000\baselineskip
E4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Subestructura comercializada; por ejemplo,
6-DESHIDROESTRONA.
\newpage
E5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
V.I. Mel'nikova y K.K. Pivnitskii, Zhurnal
Organickeskoi Khisnii, 1974, Vol. 10, No. 5, pp.
1014-1019).
\vskip1.000000\baselineskip
E6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidetoshi Takagi, Ken-ichi
Komatsu y Itsuo Yoshisawa, Steroids, 1991, Vol. 56, p. 173.
\newpage
E7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Michel Mauney y Jean Rigaudy, Bull. Soo. Chien,
1976, No. 11-12, 2021.
\vskip1.000000\baselineskip
E8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
K.J. San, R.K. Blank, R.H. Evans Jr., L.I.
Feldman y C.E. Holmbund, J. Org. Chem., 1964, 29, 2351.
\newpage
E9:
Subestructura comercializada, como en
EQUILINA.
\vskip1.000000\baselineskip
E10:
Subestructura comercializada, como en
EQUILENINA.
\vskip1.000000\baselineskip
E11:
A.N. Cherkasov, A.M. Ponomarev y K.K.
Pivnitskii, Zhurnal Organickeskoi Khisnii, 1971, Vol. 7, No. 5, pp.
940-947.
\newpage
E12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidetoshi Takagi, Ken-ichi
Komatsu y Itsuo Yoshisawa, Steroids, 1991, Vol. 56. p. 173.
\vskip1.000000\baselineskip
N1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
N2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Robert H. Saphiro y Carl Djerassi, J. Am.
Soc., 1964, 86, 2825.
2. Pilar Lupón, Frances C. Canals, Arsenio
Iglesias, Joan C. Ferrer, Albert Palomar y
Juan-Julio Bonet, J. Org. Chem., 1988, 53,
2193-2198.
\vskip1.000000\baselineskip
N3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Günter Drefahl, Kurt Ponold y Hans Schick,
Berichte, 1965, 98, 604.
2. Richard H. Peters, David F. Crows, Mitchell
A. Avery, Wesley K.M. Chong y Masako Tanabe, J. Med. Chem., 1989,
32, 1642.
\newpage
N4:
1. Franz Sonheimer, O. Moncara, M. Viquiza y G.
Rosenkranz 819959 J. Am. Chem. Soc. 77:4145.
2. William F. Johns, J. Org. Chem., 1961,
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Harold J. Nicholas, J. Org. Chem. 1958,
23, 1747
Richard H. Peters, David F. Crows, Mitchell A.
Avery, Wesley K.M. Chong y Masako Tanabe, J. Med. Chem. 1989,
32, 1642.
\vskip1.000000\baselineskip
M.B. Green y F. J. Zeelen, Tetrahedron Letters,
1982, Vol. 23, No. 35, pp. 3611-3614.
Por tanto los compuestos sintetizables incluyen
estos junto con sus derivados; es decir E1, E2, E3, E5, E6, E7, E8,
E11 o E12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
George A. Boswell en la patente C.A. 70:58140g,
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
G. Michael Blackburn, Brian F. Taylor y Andrew
F. Worrall, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,
1986, Vol. XXIII, No. 2, p. 197.
Por tanto los compuestos sintetizables incluyen
estos junto con sus derivados; es decir,
17-Fluaro-N1 en combinación con E1,
E2, E3, E5, E6, E7, E11 o E12. Además,
17-Yodo-N1 en combinación con E2, E6
o E12.
Solicitud de Patente Europea PE 208 497.
Por tanto los compuestos sintetizables incluyen
estos junto con sus derivados; es decir 4-Cloro,
4-Bromo, 6\alpha-Cloro,
6\alpha-Bromo, 6\beta-Cloro,
6\beta-Bromo o
6\beta-Yodo-A1 en combinación con
N1, N2, N3 o N4. Además, (17-Fluoro,
17-Cloro, I7-Bromo o
17-Yodo)-N1 en combinación con A1,
A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A10 o A11.
La utilización de la invención como se define en
las reivindicaciones anexas y conseguida mediante la administración
nasal no sistémica de ciertos esteroides o combinaciones de
esteroides.
Este modo de administración en concreto se
diferencia de otros modos alternativos, como la ingestión o la
inyección, en varias maneras importantes gracias al contacto directo
con el OVN que proporciona la administración nasal del ligando de
esteroide. En los métodos de esta invención, se administra el
ligando apropiado directamente en los quimiorreceptores de las vías
nasales y del órgano vomeronasal, sin pastillas o jeringas, es
decir, de una forma no invasiva. La acción del fármaco está
facilitada a través de la unión de los ligandos, aquí descrita, a
receptores específicos expuestos por las células neuroepiteliales de
la nariz, preferiblemente en el OVN. Más en detalle, el modo de
acción del fármaco es a través del sistema nervioso y no a través
del sistema circulatorio; de esta forma se puede incidir en la
función cerebral sin tener en cuenta la barrera hematoencefálica.
Estas utilizaciones proporcionan métodos directos de incidir en el
hipotálamo a través del sistema nervioso porque solamente hay una
unión sináptica entre los receptores de feromonas y el hipotálamo.
Debido a que los nervios sensitivos se dirigen a lugares específicos
del cerebro, este método tiene un efecto farmacológico altamente
específico, lo que implica la reducción en una gran medida la
posibilidad de efectos secundarios no deseados.
El contacto en el OVN es importante porque el
OVN está asociado con la función quimiorreceptora de feromonas. El
OVN está formado por un par de divertículos tubulares que se
encuentran en el margen inferior del septo nasal. El OVN contiene
neuroepitelios, los axones de los cuales poseen sinapsis directas
con la amígdala y desde ahí al hipotálamo. La existencia del OVN
está bien documentada en la mayoría de los vertebrados terrestres
incluido el feto humano; sin embargo, en los humanos adultos
generalmente se le considera rudimentario. (Véase Johnson, et
al., supra).
Las sustancias ligando aquí descritas, o sus
derivados sulfatados, cipionatados, benzoatados, propionatados o
glucuronatados, se pueden administrar directamente, pero es
preferible su administración en forma de composiciones. Se preparan
en una forma líquida de administración como, por ejemplo, líquidos,
suspensiones o similares, preferiblemente en unidades de formas de
administración adecuadas para la administración única de dosis
precisas. Las dosis líquidas se pueden administrar en forma de
gotas nasales o de aerosol. Alternativamente, el compuesto activo
se puede preparar en la forma de una composición de crema o de
pomada para aplicar dentro de la cavidad nasal. Además, una
vomeroferina puede administrarse en forma de vapor contenido en un
flujo determinado de aire dispensado en la cavidad nasal. Otra
alternativa consiste en la administración a través de la liberación
controlada de estos agentes mediante la encapsulación, en un gran
volumen o a nivel microscópico, utilizando polímeros sintéticos
como la silicona y polímeros naturales como la gelatina o la
celulosa. La velocidad de liberación se puede controlar mediante la
elección correcta del sistema polimérico utilizado para regular la
velocidad de difusión (Langer, R.S. y Peppas, N.A., Biomaterials
2,201, 1981). Los polímeros naturales, como la gelatina y la
celulosa, se disuelven lentamente en cuestión de minutos a horas
mientras que la silicona se mantiene intacta durante un periodo de
meses. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente
farmacéutico convencional y uno o más de los compuestos activos.
Además, las composiciones pueden incluir otros agentes medicinales,
farmacéuticos, adyuvantes, etc.
Los medios de comunicación más probables de un
ligando semiquímico es la inhalación de feromonas naturales que
están presentes en la piel de otro sujeto. Dado que estos compuestos
son relativamente no volátiles, se estima que, incluso durante un
contacto íntimo, un sujeto humano inhalaría cantidades en picogramos
de un esteroide natural procedente de la piel del otro sujeto. Se
estima que de la cantidad inhalada solamente el 1% alcanzaría los
receptores del órgano vomeronasal.
Por supuesto, la cantidad de vomeroferina
administrada dependerá del sujeto tratado, la gravedad de la
dolencia, el modo de administración, la frecuencia de
administración y el juicio del facultativo que le prescribe el
tratamiento. Sin embargo, una única dosis de al menos 10 picogramos,
administrada directamente dentro de la luz del órgano vomeronasal,
es efectiva para producir una respuesta autónoma transitoria. Cuando
se administra en la cavidad nasal, la dosis es de unos 100
picogramos a unos 100 microgramos, preferiblemente de alrededor de
1 nanogramo a alrededor de 10 microgramos, más preferiblemente de
unos 10 nanogramos a alrededor de 1 microgramo. La frecuencia de
administración deseada se encuentra en un margen de una dosis cada
hora a una dosis cada mes, preferiblemente de 8 veces/día a una vez
en días alternos, más preferiblemente de 1 a 3 veces por día. Se
pueden preparar pomadas que contengan uno o más compuestos activos y
adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo como, por
ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y
similares, utilizando una base como, por ejemplo, gelatina de
petróleo, manteca o lanolina.
Se pueden preparar composiciones licuadas
farmacéuticamente administrables, por ejemplo, disolviendo,
dispersando, etc. un compuesto activo como se ha definido antes y
adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo como, por
ejemplo, agua, salino, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares
para así formar una solución o una suspensión. Si se desea, la
composición farmacéutica a administrar también puede contener
cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como
agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y
similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán,
acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc.
Los métodos actuales de preparación de estas formas de
administración son conocidas por los expertos en la materia o les
serán muy evidentes. Por ejemplo, véase Remington’s
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th
Ed., 1975. En cualquier caso, la composición o formulación a
administrar debe contener una cantidad de uno o más de los
compuestos activos en una medida efectiva para aliviar los síntomas
del sujeto tratado.
Para la administración en aerosol, el
ingrediente activo se proporciona preferiblemente en una forma
finamente dividida junto con un agente tensioactivo y un propulsor.
Los porcentajes habituales de ingredientes activos son del 0,001 al
2% en peso, preferiblemente del 0,004 al 0,10%.
Es imprescindible que los agentes tensioactivos
no sean tóxicos y sean preferiblemente solubles en el propulsor.
Los agentes representativos de este tipo son los ésteres o ésteres
parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de
carbono como los ácidos caproico, octaroico, láurico, palmítico,
esteárico, linoleico y oleico con un alcohol polihídrico alifático
o su anhídrido cíclico como, por ejemplo, los anhídridos de
etilenglicol, glicerol, eritritol, arabitol, manitol, sorbitol o
hexitol derivados del sorbitol (los ésteres de sorbitán
comercializados con la marca registrada "Spans") y los
derivados de polioxietileno y polioxipropileno de estos ésteres. Es
posible emplear ésteres mezclados como por ejemplo glicéridos
naturales o mezclados. Los agentes tensioactivos preferidos son, p.
ej., los oleatos comercializados con la marca registrada "Arlacel
C" (sesquioleato de sorbitán), "Span 80" (monoleato de
sorbitán) y "Span 85" (trioleato de sorbitán). El agente
tensioactivo puede constituir del 0,1 al 20% en peso de la
composición, preferiblemente del 0,25 al 5%.
El equilibrio de la composición es comúnmente el
propulsor. Los propulsores licuados son de forma característica
gases en condiciones ambientales y se encuentran condensados bajo
presión. Entre los propulsores licuados adecuados se encuentran los
alcanos de cadena corta que contienen hasta cinco carbonos, como el
butano o el propano; alcanos fluorados o fluoroclorados, como los
comercializados con la marca registrada "Freon". También se
pueden emplear mezclas de estos.
Al producir el aerosol, se rellena un recipiente
dispuesto con una válvula adecuada con el propulsor apropiado que
contiene el ingrediente activo finamente dividido y el tensioactivo.
De esta forma los ingredientes se mantienen en una elevada presión
hasta que son liberados mediante la acción de la válvula.
Aún otros medios de administración son la
aplicación tópica de una composición líquida volátil sobre la piel,
preferiblemente la piel facial, de un individuo. La composición debe
contener de forma habitual un alcohol como el etanol o el
isopropanol. También se puede incluir en la composición una
aromatizante agradable.
El esteroide
19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-3-ol
se ensayó en el OVN ratas de hembra. El EVG y la frecuencia de
descarga nerviosa vomeronasal se muestran en las Figs. 97 y 98,
respectivamente. Estos datos muestran la estimulación del OVN. Se
demostró que el esteroide E2/P4 tiene una actividad anticonceptiva
postcoital al administrarse por vía oral a ratas hembra que
presentaban una actividad hormonal baja (medida por la unión
estrógeno-receptor) (Peters, et al., J. Med.
Chem., 1989, 32, 1642-52). Los datos en las
Figs. 97 y 98 sugieren que esta actividad anticonceptiva se puede
explicar porque la E2/P4 no es una hormona, sino que actúa como una
vomeroferina estimulando el OVN, que a su vez incide en el
hipotálamo. De forma coherente con los datos de los modelos de
rata, el compuesto E2/P4 también muestra la estimulación del OVN en
mujeres (véase la Fig. 118) y, en menor medida, en hombres (véase
la Fig. 140), y por tanto se espera que las vomeroferinas poseen
una actividad anticonceptiva en los humanos.
La estimulación del hipotálamo a través del OVN
permite suprimir la liberación de LH y FSH. Esto puede proporcionar
un método clínico para el tratamiento del cáncer de próstata, la
pubertad precoz (en machos y hembras), la endometriosis, el
leiomioma uterino, el cáncer de mama, el síndrome premenstrual y la
hemorragia uterina disfuncional.
Los estados emocionales asociados con las
emociones, los estados de ánimo y los rasgos del carácter
generalmente se miden a través de un cuestionario; por ejemplo, a
un individuo se le pueden suministrar cuestionarios que contengan
una serie de adjetivos que se refieren a estados emocionales. El
individuo evalúa su estado emocional descrito por el adjetivo y le
da un valor a la intensidad según una escala numérica.
La agrupación de adjetivos relacionados y el
análisis estadístico de la evaluación de un sujeto de cada adjetivo
proporciona una base para la medición de varios estados
emocionales.
De forma alternativa, los estados emocionales se
pueden medir según cambios autónomos como los utilizados en las
evaluaciones poligráficas (respuesta superficial galvánica,
frecuencia del pulso y similares). Cabanac, M. Annual Review of
Physiology (1975) 37:415; Hardy, J.D. "Body Temperature
Regulation", Chapter 59, pp. 1417. En: Medical Physiology. Vol.
II, Ed.: VB Mountcastle (1980); Wolfram Bouscein, "Electrodermal
Activity" (Plenum Press 1992). Además, es posible evaluar
indicaciones no verbales como la expresión facial y la postura
corporal.
Las pacientes que entraron en el estudio
(mujeres de 20 a 45 años) participaron en una sesión de registro
que tiene lugar el día en que los síntomas de PMDD se encuentran en
su nivel más alto (día 24 y 28 del calendario menstrual). El
procedimiento completo duraba aproximadamente una hora en una
habitación tranquila, la paciente tendida supina.
El ingrediente activo utilizado en el estudio
fue el
16\alpha,17\alpha-epoxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
La abertura del órgano vomeronasal en la nariz se identificó a
ambos lados del septo nasal y se situó una sonda nasal (aplicador
vomeronasal) en una narina con su orificio de salida dirigido hacia
la abertura del OVN. Se administró un pulso de sustancia activa o
placebo en el OVN. A continuación, se repitió el mismo procedimiento
en la otra narina. La atomización bilateral del órgano vomeronasal
se repitió 30 minutos después de la primera aplicación.
La activación del dispositivo genera pulsos de
200 \mul de un segundo de duración. La cantidad de sustancia
activa administrada en un pulso es de 100 pg. La cantidad total de
sustancia activa administrada al OVN de una paciente durante la
sesión completa es de 400 pg (Tabla II).
Las candidatas se sometieron a las pruebas
cuando presentaban una sintomatología de PMDD clara. Esto
normalmente sucede durante los días 24 a 28 de su calendario
menstrual. La prueba psicométrica (Tabla III) se realizó diez
minutos antes y treinta minutos después de la estimulación bilateral
del OVN con la sustancia ensayada o con el placebo (véase también
la tabla II). Una vez completado el cuestionario de 30 minutos,
ambos OVN se estimularon de nuevo con la misma sustancia
(vomeroferina o placebo), y se administró de nuevo a la paciente
una prueba psicométrica similar para que respondiera 5 horas después
de salir del laboratorio de registros. Las entrevistas a las
pacientes el día posterior a la sesión de estudio indicaron cambios
en el estado de ánimo, las emociones y la percepción que otras
personas tenían de las pacientes tras la segunda atomización en el
OVN.
Para estudiar la función autónoma y el
electroencefalograma (EEG) se utilizaron varias derivaciones
periféricas de electrodos adheridas a la piel de los pacientes. Se
realizan registros 15 minutos antes y 30 minutos después de la
estimulación del OVN. La actividad electrodérmica (AED) se registró
mediante dos electrodos de disco de plata colocados en la piel
palmar de los dedos corazón y anular (mano derecha). Se monitorizó
un electrocardiograma (ECG) desde la derivación 1 (plano frontal
estándar 1). La frecuencia respiratoria (FR) se registró utilizando
un pletismógrafo colocado alrededor de la parte inferior del tórax.
La arritmia respiratoria fisiológica sinusal se obtuvo a partir de
la correlación de la FR y la frecuencia del ECG. Para evaluara los
cambios en el tono parasimpático se tomó la Temperatura corporal
(TC) del conducto auditivo externo mediante una sonda con termistor.
Se obtuvo un registro electromiográfico (EMG) bipolar con dos
electrodos situados en la barbilla. El electroencefalograma se
registró a partir de CzA1 y T3A1 del sistema 10/20 estándar. Todas
las señales se amplificaron y se digitalizaron (Biopac Systems) y
se monitorizaron y almacenaron de forma continua con un ordenador
(Macintosh LC-III). La función autonómica y el EEG
se registran durante la sesión de cribado y de nuevo en las dos
sesiones de doble ciego, tras la estimulación del OVN (véase la
tabla II).
Los cambios de estado de ánimo se evalúan en una
escala de 0 a 4 utilizando cuestionarios. La función autónoma
registrada antes y 30 minutos después de la administración del
placebo o la sustancia a ensayo en el OVN, se procesó utilizando
programas informáticos de "reconocimiento" (Biopac Systems). Se
evaluó la significación de los resultados mediante tests t y
análisis de la varianza.
Se cribaron catorce pacientes a los que se había
diagnosticado PMDD. Hubo dos pacientes que respondieron al placebo
y abandonaron del estudio. A seis de los pacientes se les administró
el esteroide en el OVN y a los seis restantes placebo. En la tabla
III se muestra un resumen de los resultados.
Se pidió a los pacientes que puntuaran una lista
de once síntomas de PMDD antes y 30 minutos después de la
estimulación del OVN con el esteroide (dosis total = 200 pg) o el
placebo. La estimulación bilateral del OVN con placebo no cambió de
forma significativa la magnitud de los síntomas respecto al nivel de
control (Fig. 210, barras sombreadas). Sin embargo, 30 minutos
después de la estimulación bilateral del OVN con el esteroide
(dosis total = 200 pg), se observó una reducción significativa de la
mayor parte de los síntomas de PMDD (p \leq 0,03). Para el caso
de algunos síntomas como "siento que necesito lanzar cosas" o
"estoy enfadada", la mejora fue significativa con una p =
0,01. La puntuación para otros síntomas como "tengo la mente
nublada" o "siento que el mundo estaría mejor sin mí", no
se observaron diferencias respecto al control tras la administración
del esteroide (p > 0,05).
El análisis de la función autónoma 30 minutos
después de la estimulación del OVN con el esteroide muestra cambios
de algunos reflejos, que están correlacionados con la mejora del
estado de ánimo del paciente. La actividad del músculo esquelético
medida con el electromiograma (EMG) desciende treinta minutos
después de la administración del esteroide en el OVN, pero no tras
la administración del placebo (Fig. 211). De igual forma, la
frecuencia de sucesos de actividad electrodérmica disminuye tras la
administración de la vomeroferina, pero no tras el placebo (Fig.
212). Los otros reflejos autónomos no muestran cambios
significativos. El patrón electroencefalográfico no cambia de forma
sustancial respecto a los valores iniciales tras la administración
del esteroide en el OVN. Sin embargo, en cuatro pacientes tratados
con la vomeroferina se observó un incremento en la actividad
cortical alfa.
La puntuación de los síntomas de PMDD también se
estudió cinco horas tras la segunda aplicación de vomeroferina en
el OVN. En este momento no se observó ninguna diferencia
significativa respecto al control. Sin embargo, durante la
entrevista telefónica realizada durante la mañana siguiente a la
sesión de registro, las pacientes explicaron que se encontraban
mejor tras salir del laboratorio de registro y que este efecto duró
de una a dos horas.
Pequeñas cantidades de esteroide (200 pg)
administradas en forma de vapor en el OVN de pacientes que padecen
PMDD produjeron una mejora significativa. Como se muestra en la Fig.
210, la mayoría de síntomas descendieron pasados 30 minutos de la
administración de la sustancia. Este efecto no se observa después de
la administración del placebo en el OVN. La reducción de los
síntomas va acompañada de una relajación medida por el descenso del
EMG y de la frecuencia de AED. Por último, la mejora de los
pacientes está corroborado por informes verbales (entrevistas
telefónicas), obtenidos la mañana siguiente a la sesión de
registro.
Se trataron ocho pacientes en el OVN con placebo
y once con
androsta-4,16-dien-3\beta-ol.
Se tomaron valores para los síntomas de ansiedad durante las
pruebas de ansiedad de Hamilton-A que miden los
siguiente:
Hamilton-A
Los resultados aparecen resumidos en las Figs.
213 a 218. En la Fig. 213 los sujetos tratados (T) muestran una
mejora sobre los control (C) en los resultados del
Hamilton-A instantáneo, estático y total. Por lo que
respecta a la Fig. 214, solamente el 25% de los sujetos a los que
se ha suministrado el placebo mostraron un caída del valor de
Hamilton-A del 45% o mayor, pero el 64% de los
sujetos tratados mostraron una caída del valor del 45% o mayor.
La Fig. 215 muestra un descenso significativo de
la frecuencia respiratoria (FR) y la frecuencia cardíaca (FC)
comparadas con el control en 30 sujetos con ansiedad tratados.
La Fig. 216 muestra un tono parasimpático
mejorado en sujetos con ansiedad tratados si se compara con el
control. Esta característica se midió mediante una prueba estándar
de la arritmia sinusal fisiológica.
La Fig. 217 muestra una mejora (descenso) de la
actividad electrodérmica (AED) en sujetos con ansiedad tratados al
compararlos con el control.
La Fig. 218 muestra una mejora (incremento) de
la temperatura corporal en sujetos con ansiedad tratados al
compararlos con el control.
En 10 sujetos macho y 10 sujetos hembra (Grupo
C) se administró PDD a una concentración de 5 x 10^{-9} M cada 10
minutos durante 6 horas. Se realizó un análisis de pulsatilidad a
las concentraciones de suero de LH y FSH obtenidas en cada tiempo
de muestreo. como se muestra en la tabla III, el área media bajo los
picos (concentración/tiempo) y el incremento por encima del nivel
basal se vieron reducidos de forma significativa durante el
tratamiento con PDD en el caso de ambas gonadotropinas pero, pero
solamente en sujetos macho y sin cambios evidentes en la
subpoblación femenina.
En sujetos macho tratados con PDD, los valores
de FSH disminuyeron de forma significativa en lo que respecta a las
mediciones tanto del área media como del incremento por encima del
nivel basal: Tratados 12,7 frente a Control 17,6 y Tratados 0,63
frente a Control 0,89; respectivamente. Del mismo modo, para el
mismo grupo, los valores de LH disminuyeron de forma significativa
en lo que respecta a las mediciones tanto del área media como del
incremento por encima del nivel basal: Tratados 44 frente a Control
77 y Tratados 1,4 frente a Control 2,0, respectivamente.
En el caso de sujetos hembra tratados con PDD no
se pudieron detectar cambios significativo en ninguna de las
mediciones descritas (Tabla III).
El cambio principal se observó en la reducción
de los valores del incremento por encima del nivel basal,
especialmente para la LH (2,0 frente a 1,4; p<0,009).
De forma similar a los resultados hallados
durante la administración de ETA, otras hormonas de la pituitaria
analizadas (PRL y TSH) no mostraron cambios estadísticamente
significativos ni en sus concentraciones absolutas ni en las
características de pulsatilidad.
Las vomeroferinas ETA y PDD parecen ser bastante
específicas del género tanto en su efecto sobre el OVN como en las
respuestas hipotalámicas. Provocan la disminución significativa la
pulsatilidad de la gonadotropina en machos, pero no lo hacen en
hembras (véase la Tabla III). Este efecto específico del género
sobre el OVN (electrovomerograma) se ha descrito anteriormente
utilizando vomeroferinas de origen natural (feromonas) de la piel
humana: el
Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
estimula de forma específica el OVN de los hombres pero no el de
las mujeres. Sin embargo, la
Androsta-4,16-dien-3-ona
estimula de forma específica el OVN de mujeres y no el de los
hombres.
Los datos apoyan la hipótesis de una conexión
funcional entre el OVN y la región basal del cerebro anterior.
Además, la estimulación del OVN de hombres con ETA (3 x 10^{-9} M)
cambia de forma significativa la pulsatilidad de LH, pero no de
FSH. La PDD (5 x 10^{-9} M) cambia de forma significativa la
pulsatilidad de LH y FSH solamente en sujetos macho. Estos
hallazgos abren una oportunidad de utilizar una vomeroferina
específica (de síntesis química y artificial) que podría utilizarse
en el tratamiento de ciertas enfermedades que son específicas de
género.
La liberación de LHRH y gonadotropinas mediante
la exposición a compuestos semioquímicos de conespecíficos del sexo
contrario se ha descrito en varias especies de mamíferos (Beltramino
et al., Neuroendocrinology 36
(1983):53-58; Coquelin, et al. J.
Neuroscience 4 (1984):2230-2236). También se
ha demostrado en animales de laboratorio que los receptores del OVN
son esenciales para desencadenar este reflejo neuroendocrino (Johns
1978, Wysocki 2979, Meredith 1994). Los presentes resultados
muestran aquí que este reflejo neuroendocrino es funcional en
humanos y que puede ser modulado mediante sitios receptores del OVN
que son sensibles a las vomeroferinas. Véanse las tablas II y III
en las que se observa el descenso en la altura del pico de LH y FSH
y en la frecuencia, así como el incremento del intervalo entre
picos. Por lo tanto, ETA y PDD deben estar afectando a las señales
aferentes vomeronasales que modulan el conjunto de neuronas
liberadoras de LHRH hipotalámicas.
Existen estudios experimentales en varias
especies animales que han demostrado una correlación de clase entre
la pulsatilidad de LH y la liberación episódica de GnRH a la sangre
del sistema portal hipotálamo-hipofisario (Veldhuis
et al., J. Clin. Endocr. Metab., 64 (1987):1275-
1282). La liberación pulsatil de LH en hombres normales, mujeres
postmenopáusicas y mujeres jóvenes estudiadas a lo largo del ciclo
menstrual refleja una acción endógena episódica de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH). A pesar de que las variaciones
en la amplitud del pulso de LH bioactivo pueden deberse a cambios
tanto en la amplitud de la señal del pulso de la GnRH endógena como
en la sensibilidad de las células gonadotrópicas de la pituitaria,
se puede entender que las alteraciones significativas de la
frecuencia del pulso de LH reflejen una modulación correspondiente
del pulso de GnRH hipotalámica (Knobil, E. 1980, Recent Prog Horm
Res 36:53). Los cambios observados en la cantidad y el patrón de
secreción de gonadotropinas en sujetos macho durante la
administración de cantidades femtomolares de vomeroferinas en el
OVN dan lugar a un efecto neurofarmacológico a nivel hipotalámico y
de la pituitaria.
La liberación pulsátil de LHRH por el núcleo
preóptico del hipotálamo dirige la secreción desde la pituitaria de
ambas gonadotropinas.(LH y FSH) (Yenand Jaffe, Textbook of
Reproductive Endocrinology).
Se muestran datos de varios pacientes relativos
al nivel de testosterona en sangre (sujetos 1, 2, 4 y 8,
respectivamente, mostrados en las Figs. 204, 205, 206 y 207). La
visita "A" muestra los niveles tras la administración de
pregna-4,20-dien-3,6-diona
en el OVN. La visita "B" muestra los niveles de testosterona
tras la administración de un placebo. Las pendientes de las curvas
relativas a los niveles tras el tratamiento con la pregnadiendiona
son estadísticamente diferentes de las pendientes de las curvas del
control. Además, en la mayoría de los casos, los niveles de
testosterona son inferiores tras el tratamiento de la
pregnadiendiona en comparación con el control. Esto demuestra la
capacidad que tiene la administración de una vomeroferina en el de
influir sobre el nivel en sangre de testosterona.
Los ejemplos que aparecen a continuación
pretenden ilustrar la invención sin por ello limitarla.
Las Abreviaciones utilizadas en los ejemplos son
las siguientes: ac.=acuosa; TA=temperatura ambiente; PE=éter de
petroleo (p.e. 50-70º);
DMF=N,N-dimetilformamida; DMSO=sulfóxido de
dimetilo; THF=tetrahidrofurano.
Esquema
1
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Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\newpage
Esquema
7
Síntesis de
pregnanos
A una solución de
1,3,5(10),16-estratetraen-3-ol
(2, Núm. de CAS [1150-90-9], 636,0
mg; 2,500 mmol) en 15 ml de 1,2-dimetoxietano (DME)
se añadió ácido m-cloroperbenzóico (862,9 mg; 5,000
mmol) en 25 ml de DME durante 3 minutos y la reacción se agitó
durante 6 h. La mezcla se vertió en 140 g de tiosulfato sódico
pentahidrato al 5% (p/p) y se extrajo tres veces con porciones de
100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con 100 ml de bicarbonato sódico saturado + tres alícuotas
de 100 ml cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se filtraron a través de Celite® 503. El residuo se lavó
con 50 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se
concentraron bajo presión reducida. La cromatografía Flash (acetato
de etilo al 20%/hexanos en gel de sílice) del residuo resultante,
seguida de la recristalización en acetato de etilo, produjo pequeñas
placas blancas brillantes (349,9 mg; 1,294 mmol, 52%), p.f.
217-219ºC (lit. [Prelog V., Ruzicka L. y Wieland P.,
(1945), "Steroids y Sexualhormone", (lll.Mitteilung); Uberein
neues Stereoisomeres des Oestriols, Helv. Chem. Acta.
28:250-256] p.f. 215ºC), homogeneidad para la
cromatografía en capa fina (CCF) (acetato de etilo al 20%/hexanos en
gel de sílice; R_{f} 0,32; material inicial R_{f} 0,50).
A una solución de
estra-5(10),
16-dien-3-ona (3,
256,4 mg; 1,000 mmol) en 6 ml de 1,2-dimetoxietano
(DME) se le añadió MCPBA (189,8 MG; 1,100 mmol) en 6 ml de DME +
2,4 ml de agua. Después de agitar durante 1/2 h, la mezcla de
reacción se vertió en 30 g de tiosulfato sódico pentahidrato al 5%
(p/p) y se extrajo tres veces con alícuotas de 30 ml de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de
bicarbonato sódico saturado + tres porciones de 30 ml de salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de
tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de acetato de
etilo y los filtrados combinados se concentraron bajo presión
reducida. A la película cristalina resultante se le añadieron 45 ml
de hidróxido de potasio al 5% (p/v) en metanol y la mezcla se
sometió a reflujo con exclusión de la humedad durante 1 h tras la
cual se vertió en 100 ml de agua helada y se extrajo tres veces con
alícuotas de 70 ml de éter. Los extractos de éter combinados se
lavaron tres veces con porciones de 70 ml de salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de tierra de
diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de éter y los filtrados
combinados se concentraron bajo presión reducida. La CCF preparativa
(acetato de etilo al 50%/hexanos sobre alúmina GF, 1000 \mu) de la
resina residual, seguida por la recristalización en etanol acuoso,
produjo agujas de color amarillo claro (62,4 mg; 0,229 mmol, 23%),
p.f. 156-166°C. La CCF (acetato de etilo al
50%/hexanos en gel de sílice; estrona R_{f} 0,59) mostró un
producto principal (R_{f} 0,44) con contaminantes menores a
R_{f} 0,62 y 0,73.
Una solución de
estra-5(10),16-dien-3-ona
se trató con MCPBA como en el Ejemplo 134, excepto que se utilizaron
4 equivalentes de MCPBA en lugar de un ligero exceso de un
equivalente. El producto resultante con hidróxido de potasio al 5%
(p/v) en metanol, una vez sometido a reflujo, y tras la preparación
y la purificación realizados igual que en el Ejemplo 134, se obtuvo
16\alpha,17\alpha-epoxiestr-4-en-10\beta-ol-3-ona.
Esquema
15
Una solución de
estra-5(l0),16-dien-3-ona
(2, 270,4 mg; 1,055 mmol) en 6,7 ml de cloroformo se enfrió em un
baño de acetona/hielo seco y se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzóico (724,8 mg; 4,200 mmol) en 7,4
ml de éter. Después de 2 h de agitación la mezcla se dispuso en el
frigorífico. Pasadas 18 h, la mezcla se vertió en 60 g de
tiosulfato sódico pentahidrato al 5% (p/p) y se extrajo tres veces
con alícuotas de 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con 25 ml de bicarbonato sódico saturado + 25
ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron
a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de
acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron bajo
presión reducida. Al sólido blanco resultante se le añadieron 50 ml
de hidróxido de potasio al 5% (p/v) en metanol y la mezcla se
sometió a reflujo 1 h con exclusión de la humedad. Una vez enfriada,
la se vertió en 100 ml de agua helada y se extrajo tres veces con
alícuotas de 70 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron 3 veces con porciones de 70 ml de salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de tierra de
diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de éter y los filtrados
combinados se concentraron bajo presión reducida. La resina
amarilla resultante se cromatografió dos veces en placas de alúmina
GF para CCF preparativa (1000 \mu) para proporcionar un sólido
blanco cristalino (55,1 mg; 0,191 mmol, 18%)
Esquema
16
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\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron estudios electrofisiológicos con
los compuestos de los Ejemplos 133, 134 y 134A en hembras adultas
clínicamente normales. El cuadro que viene a continuación es un
resumen de los resultados. Los datos referentes al EVG y las
\alpha-CA se muestran en las Figs. 219 y 220,
respectivamente.
- \quad
- Ejemplo 133: 16\alpha,17\alpha-Epoxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- \quad
- Ejemplo 134: Estra-4,16-dien-10\beta-ol-3-ona
- \quad
- Ejemplo 134A: 16\alpha,17\alpha-Epoxiestr-4-en-10\beta-ol-3-ona
- \quad
- EVG = Electrovomeronasograma
- \quad
- FR = Frecuencia respiratoria
- \quad
- FC = Frecuencia cardíaca
- \quad
- AED = Actividad electrodérmica
- \quad
- TC = Temperatura corporal
- \quad
- EMG = Electromiograma
- \quad
- \alpha-CA = Ondas cerebrales alfa
- 0
- El compuesto mostró un efecto no significativamente diferente del control
- \text{+}
- Escala arbitraria de efectos
- \text{++}
- mejores que el control, correlacionados
- \text{+++}
- con la importancia de las diferencias entre
- \text{++++}
- los datos (valor p).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Resumen de los efectos de las
19-NOR pregnano vomeroferinas sobre el EEG y la
actividad autónoma de
mujeres
\newpage
Resumen de los efectos de las
19-NOR pregnano vomeroferinas sobre el EEG y la
actividad autónoma de
hombres
\newpage
Esquema
17
Síntesis de óxidos de anillo D
esteroide
\newpage
Esquema
18
Síntesis de óxidos de anillo D
esteroide
adicionales
A una solución de 19-norpregna
1,3,5(10),17Z-tetraen-3-ol
(282,4 mg; O,9999 mmol) en 6 ml de 1,2-dimetoxietano
(DME) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzóico
(92,2%; 207,1 mg; 1,200 mmol) en 6 ml de DME y la reacción se agitó
5 h. La mezcla se vertió en 50 g de tiosulfato sódico pentahidrato
al 5% (p/p) y se extrajo en tres porciones de 20 ml de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de
bicarbonato sódico saturado + 20 ml de salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se filtraron a través de Celite 503. El
residuo se lavó con 5 ml de acetato de etilo y los filtrados
combinados se concentraron bajo presión reducida. La doble
cristalización del sólido blanco resultante, primero a partir de
metil t-butil éter (MTBE)/hexanos y luego a partir
de etanol acuoso, produjo pequeñas placas de color hueso finas y
brillantes (160,0 ma; 0,5362 mmol; 54%), p.f.
154-159ºC, homogeneidad para la CCF (acetato de
etilo al 25%/hexanos en gel de sílice, producto R_{f} 0,42;
material inicial R_{f} 0,57; 0,42 (traza)).
A una solución de
pregna-4,16-dien-3-ona
(31,0 ma; 0,104 mmol) en 0,6 ml de DME se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzóico (92%, 21,5 ma; 0,125 mmol) en
0,6 ml de DME y la reacción se agitó 5 h. La mezcla se sometió
directamente a CCF preparativa (acetato de etilo al 30% /hexanos en
gel de sílice GF, 1000 \mu) para proporcionar un sólido blanco
cristalino (13,1 mg; 41,7 \mumol; 40%). La CCF (acetato de etilo
al 30% /hexanos en gel de sílice; material inicial R_{f} 0,53;
0,00 (traza)) dio producto (R_{f} 0,33) con un contaminante traza
(R_{f} 0,38).
A una solución de
10,17-dimetilgona-4,13(17)-dien-3-ona
(342,1 ma; 1,265 mmol) en 7,6 ml de DME se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzóico (92%; 262,0 ma; 1518 mmol) en
7,6 ml de DME. Después de agitar durante 5 h, la mezcla de reacción
se vertió en 60 g de tiosulfato sódico pentahidrato al 5% (p/p) y
luego se extrajo tres veces con porciones de 30 ml de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de
bicarbonato sódico saturado + 30 ml de salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se filtraron a través de Celite 503. El
residuo se lavó con 10 ml de acetato de etilo y los filtrados
combinados se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía
Flash (acetato de etilo al 30%/hexanos en gel de sílice) de la
resina amarilla resultante, seguida de una CCF preparativa (acetato
de etilo al 30%/hexanos en gel de sílice GF, 1000 \mu), produjo un
sólido de color amarillo claro (87,2 ma; 0,304 mmol; 24%) que
presentaba 3 puntos (R_{f} 0,23; 0,29 y 0,32) en la CCF (acetato
de etilo al 30% /hexanos en gel de sílice;
pregna-4,16-dien-3-ona
R_{f} 0,54).
Se destilaron aproximadamente 30 ml de NH_{3}
anhidro con KOH en un matraz de 3 cuellos de vidrio resistente al
fuego equipado con un adaptador de entrada, una bara de agitación
magnética, un condensador de hielo seco/acetona y un tapón de
vidrio. Se añadió
19,21-Bisnorcola-1,3,5(10),16-tetraen-3-il
metil éter (5; 300,0 ma; 0,9245 mmol) en 8 ml de THF anhidro y 3,09
g (41,7 mmol) de t-butanol. A continuación se
añadieron pequeños fragmentos de cable de litio (sodio elevado, 0,13
g; 19 mg-átomo). La mezcla de reacción se agitó 6 h y luego se paró
con 1,0 ml de metanol. Tras permitir la evaporación del NH_{3}
durante toda la noche, se añadió agua (25 ml) y la mezcla de
reacción se extrajo 3 veces con alícuotas de 25 ml de MTBE. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron 3 veces con porciones de
25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
filtraron a través de Celite 503. El residuo se lavó con 10 ml de
MTBE y los filtrados combinados se concentraron bajo presión
reducida. El jarabe resultante se tomó en 25 ml de acetona, se
añadió ácido oxálico dihidrato (0,37 g) en 5 ml de agua y la
suspensión se agitó durante 4 h. La mezcla de hidrólisis se vertió
en 10 ml de bicarbonato sódico saturado y se extrajo tres veces con
alícuotas de 10 ml de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron 3 veces con porciones de 10 ml de salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se filtraron a través de Celite 503. El
residuo se lavó con 5 ml de MTBE y los filtrados combinados se
concentraron bajo presión reducida. El jarabe residual se tomó en 5
ml de hexanos, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a
través de Celite 503. El residuo se lavó con 2 ml de hexanos y los
filtrados combinados se concentraron por evaporación hasta unos 2
ml. La solución resultante se aplicó a una placa de CCF preparativa
(gel de sílice GF, 1000 p) y se llevó a cabo con acetato de etilo al
l0%/hexanos. La extracción y concentración de la banda adecuada
proporcionó un jarabe incoloro (226,4 ma; 0,7245 mmol; 78%). La CCF
(acetato de etilo al 10%/hexanos en gel de sílice) mostró producto
(R_{f} 0,34) con un contaminante traza (R_{f} 0,14).
A una solución enfriada (hielo seco/acetona) de
19,21-bisnorcola-5(10),16-dien-3-ona
(6, 270,2 ma; 0,8647 mmol) en 1,6 ml de cloruro de metileno se le
añadió ácido 3-cloroperoxibenzóico (97,4%; 328,3 mg;
1,902 mmol) en 6,3 ml de cloruro de metileno durante 3 min. El
perácido restante se enjuagó dentro del vaso con 1,8 ml de cloruro
de metileno y la reacción se agitó durante 5 h. Se retiró el baño
de frío y la reacción se agitó durante 1 h más. A continuación la
reacción se filtró a través de Celite 503 y el residuo se lavó con 1
ml de cloruro de metileno. Los filtrados combinados se lavaron con
5 g de tiosulfato sódico pentahidrato al 5% (p/p) + 5 ml de
bicarbonato sódico saturado + 5 ml de salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se filtraron a través de Celite 503. El
residuo se lavó con 1 ml de cloruro de metileno y los filtrados
combinados se concentraron bajo presión reducida. El sólido de
color amarillo claro resultante se tomó en 22 ml de metanol con
calor, se añadieron 3,6 ml de trietilamina y la reacción se agitó
durante 2 h. A continuación se concentró la mezcla bajo presión
reducida para proporcionar un jarabe ámbar. Este jarabe se purificó
mediante CCF preparativa (acetato de etilo al 50%/hexanos en gel de
sílice GF, 1000 \mu) para producir un sólido blanco cristalino
(133,0 ma; 0,3861 mmol; 45%). La CCF (acetato de etilo al
50%/hexanos en gel de sílice;
16\alpha,17\alpha-epoxiestr-en-10\beta-ol-3-ona
R_{f} 0,26) mostró producto (R_{f} 0,38) con un contaminante
traza (R_{f} 0,30).
Se disolvió
5\beta,10\beta,16\alpha,17\alpha-Bisepoxiestran-3-ona
(9; 11,30 g; 39,18 mmol) en 1 L de metanol con calor y se añadió
trietilamina (166 ml; 1,19 mmol). Después de agitar durante 6 h, la
solución se concentró bajo presión reducida y el sólido ligeramente
amarillo resultante se tomó en 250 ml de etanol al 95% caliente. Se
añadió carbón vegetal (Darco G-60, 0,58 g) y la
mezcla se calentó hasta la ebullición. La suspensión caliente se
filtró a través de Celite 503 y el residuo se lavó con 50 ml de
etanol caliente. Los filtrados combinados se concentraron por
evaporación hasta aprox. 150 ml y entonces se enfriaron en agua
corriente con turbulencias. La solución se sembró con cristales de
"producto secundario" y a continuación esta se mantuvo en el
frigorífico durante toda la noche tras el comienzo de la
cristalización. Se eliminó por filtración el "producto
secundario" y se lavó con 10 ml de etanol frío (una vez seco, el
residuo pesaba 3,2762 g y tenía un p.f. de
262-269ºC). Los filtrados combinados se concentraron
por evaporación hasta aprox. 50 ml y después se enfriaron con agua
corriente con turbulencias. La solución se sembró con producto
auténtico a continuación esta se mantuvo en el frigorífico durante
toda la noche tras el comienzo de la cristalización. La suspensión
se filtró y el residuo se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío para
proporcionar cristales blanco planos (4,6827 g; 16,283 mmol; 41%),
p.f. 193-195ºC, homogeneidad para la CCF (acetato
de etilo al 50%/hexanos en gel de sílice; producto R_{f} 0,47;
muestra auténtica R_{f} 0,47).
A una solución de
1,3,5(10),16-estratetraen-3-ol
(Núm. de CAS 11150-90-91; 636,0 mg;
2,500 mmol) en 15 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) se
le añadió ácido m-cloroperbenzóico (862,9 ma; 5,000
mmol) en 25 ml de DME durante 3 min y la reacción se agitó durante 6
h. La mezcla se vertió en 140 g de tiosulfato sódico pentahidrato
al 5% (p/p) y se extrajo tres veces con porciones de 100 ml de
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
100 ml de bicarbonato sódico saturado + tres alícuotas de 100 ml de
cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
filtraron a través de Celite 503. El residuo se lavó con 50 ml de
acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron bajo
presión reducida. La cromatografía Flash (acetato de etilo al
20%/hexanos en gel de sílice) del residuo resultante, seguida de la
recristalización en acetato de etilo, proporcionó pequeñas placas
blancas brillantes (349,9 ma; 1,294 mmol; 52%), p.f.
217-219ºC (lit. [Prelog V., Ruzicka L. y Wieland P.
(1945): Steroide und Sexualhormone. (111. Mitteilung). Über ein
neues Stereoisomeres des Oestriols. Helv. Chim. Acta 28,
250-256]), p.f. 215ºC, homogeneidad para la CCF
(acetato de etilo al 20%/hexanos en gel de sílice; R_{f} 0,32;
material inicial R_{f} 0,50).
Se llevaron a cabo estudios electrofísicos con
los compuestos de los Ejemplos 144, 146, 147, 150, 153 y 154,
además de con otros dos esteroides epoxi anillo-D en
hombres y mujeres adultos clínicamente normales. Los resultados se
resumen en las Figs. 221A y 221B.
La preparación de
17,20-EPOXIPREGN-4-EN-3-ONA
está descrita por J. Hader y E. Blanke en la Patente Británica 1
049 988 (1966).
La preparación de
16B,20B-EPOXIPREGN-4-EN-3B-OL
está descrita por M. Matsui y D. Fukushima, J. Org. Chem.
35(3), 561 (1970).
La preparación de
18,20-EPOXIPREGN-4-EN-3-ONA
OL está descrita por G. Cainelli, B. Kamber, J. Keller, M.Lj.
Michailovic, D. Arigoni y O. Jeger, Helv. Chim. Acta,
62, 518 (1961).
Se preparó
16a,17a-EPOXIANDROST-4-EN-3-ona
(ANDROS-TEINÓXIDO) de acuerdo con el procedimiento
descrito en la literatura científica: F. Sondheimer, O. Mancera, M.
Urquiza y G. Rosenkranz, J. Chem. Soc. 77, 4145
(1955).
Se preparó
17B,21-EPOXI-3-METOXI-19-NOR-17a-PREGNA-1,3,5,(10)-TRIENO
de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura
científica: B. Singh y R.G. Christiansen, J. Pharm. Sci.
60, 491 (1971).
\newpage
Esquema
19
Síntesis de
17-Yodoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il
metil
éter
\newpage
Esquema
20
Síntesis de óxidos con
anillo-D esteroide
adicionales
A una solución de
estra-5(10),16-dien-3-ona
(5, 331,8 ma; 1,294 mmol) en 6 ml de
1,2-dimetoxietano (DME) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzóico (95,6%; 491,3 ma; 2,847 mmol)
in 16 ml de DME. Después de agitar durante 24 h, la mezcla de
reacción se vertió en 15 g de tiosulfato sódico pentahidrato al 5%
(p/p) y se extrajo tres veces en alícuotas de 30 ml de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de
bicarbonato sódico saturado + tres porciones de 30 ml de salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de
Celite 503. El residuo se lavó con 15 ml de acetato de etilo y los
filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El
sólido blanco resultante se tomó en 20 ml de THF anhidro bajo
atmósfera de argón y se enfrió en un baño de acetona/hielo seco. Se
roció con diisopropilamida de litio (LDA; 1,5 M en ciclohexano;
0,86 ml; 1,3 mmol) en dos tandas y la mezcla de reacción se agitó
unos 25 min más. Se añadió cloruro amónico saturado (0,5 ml) y éter
(30 ml) y la mezcla se lavó tres veces con porciones de 10 ml de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de
Celite 503. El residuo se lavó con 5 ml de éter y los filtrados
combinados se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía
Flash (acetato de etilo al 50%/hexanos en gel de sílice 150) del
sólido amarillo y húmedo resultante, seguida de una CCF preparativa
(acetato de etilo al 50%/hexanos en gel de sílice OF, 1000 p) y una
recristalización en cloruro de metileno/hexanos, proporcionó
cristales blancos (47,0 ma; 0,163 mmol; 13%), p.f.
192-194ºC, homogeneidad para la CCF (acetato de
etilo al 50%/ hexanos en gel de sílice; producto R_{f} 0,32;
estrona R_{f} 0,59). UV: masa\lambda 236 nm, \varepsilon =
13000. IR: 3508 cm^{-1} (OH sat.), 1661 cm^{-1} (insat. C=0
sat.), 1620 cm^{-1} (C=C sat.). ^{1}H-NMR (en
d_{6}acetona): 5._{6-}\delta (1H, s, H-4), 4,1
\delta (1H, s, 10\beta-OH),
3,1-3,3 (2H, AB q, 160-H & 17,
0-H), 0,82 \delta (3H, s, 18-H).
Anal.: Calculado para C_{18}H_{24}O_{3}: 74,96%, H 8,33%.
Encontrado: C 74,94 ± 0,06%, H 8,33 + 0,07%.
HR-EIMS: Calculado para C_{18}H_{24}0_{3}:
288,172544. Encontrado: 288,1726.180)
Se disolvió
5\beta,10\beta,16\alpha,17\alpha-Bisepoxiestr-3-ona
(6; 11,30 g; 39,18 mmol) en 1 l de metanol con calor y se añadió
trietilamina (166 ml; 1,19 mmol). Después de agitar durante 6 h, la
solución se concentró bajo presión reducida y el sólido ligeramente
amarillo resultante se tomó en 250 ml de etanol al 95% caliente. Se
añadió carbón vegetal (Darco G-60, 0,58 g) y la
mezcla se calentó hasta la ebullición. La suspensión caliente se
filtró a través de Celite 503 y el residuo se lavó con 50 ml de
etanol caliente. Los filtrados combinados se concentraron por
evaporación hasta aprox. 150 ml y a continuación se enfriaron en
agua corriente con turbulencias. La solución se sembró con cristales
de producto secundario y, una vez el proceso de cristalización hubo
comenzado, se mantuvo refrigerada durante toda la noche. Se separó
por filtración el producto secundario y se lavó con 10 ml de etanol
frío (una vez seco, el residuo de producto secundario pesaba 3,2762
g y tenía el p.f. en 262-269ºC). Los filtrados
combinados se concentraron por evaporación hasta aprox. 50 ml y a
continuación se enfriaron en agua corriente con turbulencias. La
solución se sembró con producto auténtico y, una vez el proceso de
cristalización hubo comenzado, se mantuvo refrigerada durante toda
la noche. La suspensión se filtró y el residuo se secó sobre
P_{2}O_{5} al vacío para proporcionar cristales blancos planos
(4,6827 g; 16,283 mmol, 41%), p.f. 193- 195ºC, homogeneidad para la
CCF (acetato de etilo al 50%/hexanos en gel de sílice; producto
R_{f} 0,47; muestra auténtica R_{f} 0,47).
Claims (4)
1 . La utilización de un compuesto esteroide en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
disfóricos premenstruales en un individuo, estando este medicamento
adaptado para la administración nasal y siendo el compuesto
esteroide un estreno con la fórmula:
en la que R_{1} se selecciona del
grupo que consiste esencialmente en uno o dos átomos de hidrógeno,
metilo, metileno y uno o dos átomos de haluro; R_{2} no está
presente o se selecciona del grupo que consiste esencialmente en
hidrógeno o metilo; R_{3} se selecciona del grupo que consiste
esencialmente en oxo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior,
benzoilo, cipionilo, glucorónido y sulfonilo; R_{4} se selecciona
del grupo que consiste esencialmente hidrógeno, hidroxi, alcoxi
inferior, aciloxi, oxo y haluro; R_{5} está ausente o se
selecciona del grupo que consiste esencialmente en hidrógeno,
hidroxi, alcoxi inferior o aciloxi inferior; R_{6} es un
hidrógeno o un grupo haluro; y "a" representa insaturación
aromática opcional del anillo A de dicho esteroide, o "b",
"c" y "d" son dobles enlaces opcionales; "e",
"f", "g", "h", "i" y "j" son cada uno
opcionalmente enlaces dobles; y "e" forma un anillo epoxi con
C_{16} y
C_{17}.
2. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1 en la que el citado estreno es
16\alpha,17\alpha-epoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
3. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1 en la que el citado estreno es
16\alpha,17\alpha-epoxi-estr-4-en-10\beta-ol-3-ona.
4. Un esteroide seleccionado de:
16\alpha,17\alpha-epoxi-estr-4-en-10\beta-ol-3-ona;
17\alpha,20\alpha-epoxi-19-norpregna-1,3,5-(10)-trien-3-ol;
16\alpha,17\alpha-epoxipregn-4-en-3-ona;
13,17-epoxi-10,17-dimetilgon-4-en-3-ona;
y
16\alpha,17\alpha-epoxi-19,21-bisnorcol-4-en-10\beta-ol-3-ona.
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