ES2273419T3 - Derivados del acido 2-sulfamoilbenzoico. - Google Patents
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Abstract
Derivados de ácido 2-sulfamoilbenzoico de fórmula general (I): que tienen tanto un efecto antagónico en el receptor de leucotrieno D4 como un efecto antagonista en el receptor de tromboxano A2 y sales de los mismos, compuestos farmacéuticos, agentes antialérgicos y agentes antagonistas de leucotrieno y tromboxano A2 que los contienen como ingrediente activo.
Description
Derivados del ácido
2-sulfamoilbenzoico.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del ácido 2-sulfamoilbenzoico que tienen
un efecto antagonista tanto sobre el receptor del leucotrieno
D_{4} (en lo sucesivo denominado para simplificar LTD_{4}) como
sobre el receptor del tromboxano A_{2} (en lo sucesivo denominado
para simplificar TXA_{2}), a intermedios para su síntesis y la de
sus sales y fármacos que los contienen.
Para el tratamiento de enfermedades alérgicas,
incluyendo asma bronquial, se han usado agentes antialérgicos tales
como antagonistas del receptor de histamina y supresores de la
liberación del mediador para mastocitos y fármacos esteroides, y
para el asma bronquial también se han usado broncodilatadores tales
como derivados de xantina y estimuladores del receptor del nervio
\beta-simpático.
En los últimos años, las enfermedades alérgicas
se han reconocido como inflamaciones alérgicas por sus perfiles
patológicos y se ha descubierto que están asociadas a diversas
células y mediadores inflamatorios. Por ejemplo, el asma bronquial
está caracterizado por un incremento en la sensibilidad del tracto
respiratorio a diversos estímulos y está definido como la
implicación de la estenosis reversible del tracto respiratorio, el
edema mucoso del tracto respiratorio, la supersecreción y la
infiltración mucosa de células inflamatorias sobre las paredes del
tracto respiratorio.
Además, respecto a los mediadores relacionados,
se ha sugerido que el LTD_{4} no sólo presenta un potente efecto
broncoconstrictor sino que también aumenta la permeabilidad de los
vasos del tracto respiratorio y la secreción mucosa, y que el
TXA_{2} no sólo presenta un potente efecto broncoconstrictor sino
que también controla la sensibilidad del tracto respiratorio.
Con las actividades anteriormente mencionadas en
busca de tratamiento para las enfermedades alérgicas, se han
comercializado antagonistas del receptor de LTD_{4}, inhibidores
de la síntesis de TXA_{2} y antagonistas del receptor de TXA_{2}
y se ha demostrado que son más eficaces que los agentes
antialérgicos convencionales.
No obstante, debido a que el desarrollo de las
enfermedades alérgicas representadas por el asma bronquial implica
patológicamente a diversos mediadores en paralelo, como se ha
mencionado anteriormente, el antagonismo frente a un receptor para
un único mediador o la inhibición de la síntesis de un único
mediador tiene sus limitaciones en términos de efecto, y es
necesario el desarrollo de nuevos agentes antialérgicos prometedores
que presenten mayores efectos terapéuticos inhibiendo tanto el
LTD_{4} como el TXA_{2}, los mediadores patológicos principales
en las alergias.
Los compuestos que presentan efectos
antagonistas sobre los receptores para ambos mediadores, el
LTD_{4} y el TXA_{2}, se describen en los documentos
JP-A-3-258759,
JP-A-4-154757,
JP-A-4-154766,
JP-A-5-262736,
JP-A-5-279336,
JP-A-6-41051 y WO
96/11916. Estos compuestos son estructuralmente diferentes de los
compuestos de la presente invención y no se espera que tengan
efectos terapéuticos satisfactorios como agentes antialérgicos en
vista de la intensidad de sus efectos antagonistas sobre los
receptores para el mediador broncoconstrictor principal LTD_{4} y
las relaciones de sus actividades antagonistas frente a los dos
mediadores LTD_{4} y TXA_{2}.
La presente invención se ha realizado en vista
de la situación actual en el tratamiento de enfermedades alérgicas y
la investigación sobre su tratamiento con el objetivo de
proporcionar nuevos compuestos que presenten efectos antagonistas
potentes sobre los receptores para el LTD_{4} y el TXA_{2}, que
son los dos mediadores principales en el desarrollo de enfermedades
alérgicas, y por tanto se espera que presenten efectos terapéuticos
más excelentes y las composiciones farmacéuticas que los contienen
como ingredientes activos.
En las actividades anteriormente mencionadas en
el tratamiento de enfermedades alérgicas y la investigación sobre su
tratamiento, los presentes inventores han realizado investigaciones
exhaustivas con vistas a alcanzar el objeto anteriormente
mencionado, y como resultado, descubrieron que los derivados del
ácido 2-sulfamoilbenzoico de la presente invención
presentan efectos antagonistas sobre los receptores para los dos
mediadores LTD_{4} y TXA_{2}, que desempeñan papeles importantes
en el desarrollo de las enfermedades alérgicas, y tienen efectos
terapéuticos más excelentes que los antagonistas de receptores
contra un único mediador y los inhibidores contra la síntesis de un
único mediador anteriormente mencionados. Los presentes inventores
han llevado a cabo la presente invención basándose en este
descubrimiento.
Concretamente, la presente invención proporciona
derivados del ácido 2-sulfamoilbenzoico
representados por la fórmula general (I):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, X es
un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o
-CH=CH-, R3 es un grupo fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido,
un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo
fenilsulfóxido opcionalmente sustituido, R4 es un átomo de hidrógeno
o un resto éster, n es un número entero entre 2 y 6, A es
-O-B-, -B-O-, -S-B-,
-B-S- o -B-, y B es un grupo alquileno
C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{2-5}, con la condición de que están excluidos
los casos en los que R1 sea un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo fenilo, R2 sea un átomo de
hidrógeno, A sea un grupo vinileno, y X sea un átomo de azufre) o
una sal, hidrato o solvato de los
mismos.
La presente invención también proporciona, como
intermedios útiles para su síntesis, derivados de bencilamina
representados por la fórmula general (II):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, X es
un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o
-CH=CH-, R3 es un grupo fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido,
un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo
fenilsulfóxido opcionalmente sustituido, n es un número entero entre
2 y 6, A es -O-B-, -B-O-,
-S-B-, -B-S- o -B-, y B es un grupo
alquileno C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{2-5}, con la condición de que están excluidos
los casos en los que R1 sea un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo fenilo, R2 sea un átomo de
hidrógeno, A sea un grupo vinileno, y X sea un átomo de azufre) o
una sal del mismo, los derivados de benzaldehído representados por
la fórmula general
(IIIa):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, A' es
-B'-O- o -B'-, y B' es un grupo alquileno
C_{1-6}) o sales del mismo, los derivados de
benzonitrilo representados por la fórmula general
(IV):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, y X
es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o
-CH=CH-) o sales del mismo y el uso de derivados de amina
representados por la fórmula general
(V):
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-R_{3}
(en la que n es un número entero de
2 a 6, y R3 es un grupo fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido,
un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo
fenilsulfóxido opcionalmente sustituido) o sales del mismo para la
preparación de compuestos de fórmula (I). La presente invención
proporciona adicionalmente un agente farmacéutico, un agente
antialérgico y un agente antagonista del leucotrieno y del
tromboxano A_{2} que contienen como ingrediente activo un derivado
del ácido 2-sulfamoilbenzoico representado por la
fórmula general (I) o una sal, hidrato o solvato del
mismo.
En las fórmulas generales (I), (II), (IIIa),
(IV) y (V) mencionadas anteriormente, un "grupo cicloalquilo
C_{3-8}" es un grupo ciclopropilo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
cicloheptilo o un grupo ciclooctilo, preferentemente un grupo
ciclopropilo o un grupo ciclobutilo.
Un "grupo alquilo
C_{1-6}" es un grupo alquilo lineal o
ramificado tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un
grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo
n-pentilo o un grupo n-hexilo,
preferentemente un grupo isopropilo o un grupo
terc-butilo.
Un "grupo arilo opcionalmente sustituido"
es un grupo arilo carbocíclico tal como un grupo fenilo o un grupo
naftilo, que puede tener, como sustituyente, un átomo de halógeno
tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1-6} tal
como un grupo metilo o un grupo etilo o un grupo alcoxi
C_{1-5} tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi,
preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo o un grupo metoxi.
Un "átomo de halógeno" es un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Un "grupo alcoxi C_{1-5}"
es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propoxi, un grupo n-butoxi, un
grupo isobutoxi, un grupo terc-butoxi o un grupo
n-pentoxi, preferentemente un grupo metoxi o un
grupo etoxi.
Un "grupo fenilsulfonilamino opcionalmente
sustituido", un "grupo fenilsulfonilo opcionalmente
sustituido" y un "grupo fenilsulfóxido opcionalmente
sustituido" puede tener, como sustituyente, un átomo de halógeno
tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1-6} tal
como un grupo metilo o un grupo etilo o un grupo alcoxi
C_{1-5} tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi,
preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo o un grupo metoxi, en posición orto,
posición meta, o posición para, preferentemente en
posición para.
Un "resto éster" es un resto éster tal como
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo bencilo, un
grupo fenetilo o un grupo 1-naftilo o un grupo éster
metabólicamente hidrolizable in vivo tal como un grupo
alcanoiloxi inferior alquilo inferior, como un grupo
acetiloximetilo, un grupo alquenoilo inferior alquilo inferior, como
un grupo vinilcarbonilmetilo, un grupo cicloalquilcarboniloxi
inferior alquilo inferior, como un grupo
ciclopropilcarboniloximetilo, un grupo alquenoiloxi inferior alquilo
inferior, como un grupo vinilcarboniloximetilo, un grupo alcoxi
inferior alquilo inferior, como un grupo metoximetilo, un grupo
alcoxi inferior alcoxi inferior alquilo inferior, como un grupo
metoximetoximetilo, un grupo alcoxicarboniloxi inferior alquilo
inferior, como un grupo metoxicarboniloximetilmetilo, un grupo
benzoiloxi alquilo inferior, como un grupo benzoiloximetilo, un
grupo
2-oxotetrahidrofuran-5-ilo
o un grupo 2-oxo-5-(alquilo
inferior)-1,3-dioxolen-4-ilmetilo.
En el presente documento, "inferior" significa una cadena
carbonada lineal o ramificada con un número de átomos de carbono de
1 a 6.
Un "grupo alquileno
C_{1-6}" es un grupo alquileno lineal o
ramificado tal como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo
metilmetileno, un grupo trimetileno, un grupo propileno, un grupo
dimetilmetileno, un grupo tetrametileno, un grupo
1-metiltrimetileno, un grupo
2-metiltrimetileno, un grupo
3-metiltrimetileno, un grupo
1-etiletileno, un grupo
2-etiletileno, un grupo
2,2-dimetiletileno, un grupo
1,1-dimetiletileno, un grupo etilmetilmetileno, un
grupo pentametileno, un grupo 1-metiltetrametileno,
un grupo 2-metiltetrametileno, un grupo
3-metiltetrametileno, un grupo
4-metiltetrametileno, un grupo
1,1-dimetiltrimetileno, un grupo
2,2-dimetiltrimetileno, un grupo
3,3-dimetiltrimetileno, un grupo
1,3-dimetiltrimetileno, un grupo
2,3-dimetiltrimetileno, un grupo
1,2-dimetiltrimetileno, un grupo
1,1,2-trimetiletileno, un grupo dietilmetileno, un
grupo hexametileno, un grupo 1-metilpentametileno,
un grupo 1,1-dimetiltetrametileno o un grupo
2,2-dimetiltetrametileno, preferentemente un grupo
metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo
metilmetileno o un grupo dimetilmetileno.
Un "grupo alquenileno
C_{2-5}" es un grupo vinileno, un grupo
propenileno o un grupo butenileno, preferentemente un grupo
vinileno.
La presente invención cubre las estructuras
racémicas, diasterómeros y todos los isómeros ópticos de los
compuestos de la presente invención representados por las fórmulas
generales (I), (II), (IIIa), y (IV) que tienen uno o más átomos de
carbono asimétricos. Además, la presente invención también cubre
cualquiera de los isómeros geométricos de los compuestos de la
presente invención incluyendo las formas (E), formas (Z) y sus
mezclas.
Además, la presente invención se refiere al uso
de los compuestos de fórmula (V) para la preparación de los
compuestos de fórmula (I).
Como sales de los compuestos de la presente
invención representados por las fórmulas generales (I), (II) ,
(IIIa), (IV) y los compuestos de fórmula (V), se pueden mencionar
sales inorgánicas como halohidratos tales como fluorhidratos,
clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos, nitratos, percloratos,
sulfatos, fosfatos y carbonatos, alquilsulfonatos inferiores tales
como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos,
arilsulfonatos tales como bencenosulfonatos y
p-toluensulfonatos, carboxilatos tales como acetatos,
fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos,
sales de aminoácidos tales como sales de glicina, sales de alanina,
glutamatos y aspartatos y sales de metales alcalinos tales como
sales de sodio y sales de potasio. Como solvatos, se pueden
mencionar solvatos con acetona, 2-butanol,
2-propanol, etanol, acetato de etilo,
tetrahidrofurano y éter dietílico.
Los compuestos de la presente invención
representados por las fórmulas generales (I), (II), (IIIa), (IV) y
los compuestos de fórmula (V) se pueden producir mediante los
procedimientos descritos a continuación.
Procedimiento
A
(en las que R1, R2, X, R3, n y A
son idénticos a como se ha definido anteriormente, y R4a es un resto
éster).
\newpage
La primera etapa es una aminación reductora
convencional de un aldehído representado por la fórmula general
(III) con una amina representada por la fórmula general (V) y da un
derivado de bencilamina representado por la fórmula general
(II).
Esta etapa normalmente se lleva a cabo por la
formación in situ de un intermedio imina representado por la
fórmula general (II') a partir del aldehído representado por la
fórmula general (III) y la amina representada por la fórmula general
(V) seguido de la reducción con un agente reductor apropiado. Para
la formación del intermedio imina es preferible como disolvente de
reacción el metanol, etanol, isopropanol, benceno o tolueno, aunque
no hay ninguna restricción particular a menos que la reacción se
inhiba considerablemente. La temperatura de reacción está
preferentemente entre 20ºC y 140ºC, y el tiempo de reacción está
preferentemente entre 1 y 24 horas. Para la reducción del intermedio
imina es preferible como agente reductor, por ejemplo, borohidruro
sódico o hidruro de litio y aluminio, aunque se puede usar cualquier
agente reductor habitual que pueda reducir un grupo imino a un grupo
amino sin ninguna restricción particular. Respecto a las cantidades
de los respectivos reactivos, el compuesto de fórmula general (V) se
usa preferentemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en
relación al compuesto de fórmula general (III), y el agente reductor
se usa preferentemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en
relación al compuesto de fórmula general (III). El disolvente de
reacción es preferentemente metanol, etanol o isopropanol, aunque no
hay ninguna restricción particular a menos que la reacción se inhiba
considerablemente. La temperatura de reacción está preferentemente
entre 0ºC y 70ºC, y el tiempo de reacción está preferentemente entre
30 minutos y 12 horas.
La segunda etapa es una sulfonamidación
convencional del derivado de bencilamina (II) obtenido en la primera
etapa con un éster del ácido 2-clorosulfonilbenzoico
en presencia de una base y da un derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico (Ia) que presenta un resto éster
en R4 en la fórmula general (I). La base puede ser una amina
alifática o una amina aromática, preferentemente trietilamina o
piridina. Respecto a las cantidades de los respectivos reactivos, el
éster del ácido 2-clorosulfonilbenzoico se usa
preferentemente en una cantidad de 1 a 3 equivalentes en relación al
derivado de bencilamina (II), y la base se usa preferentemente en
una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación al derivado de
bencilamina (II). El disolvente de reacción es preferentemente
cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano o
1,1,2,2-tetracloroetano, aunque no hay ninguna
restricción particular a menos que la reacción se inhiba
considerablemente. La temperatura de reacción está preferentemente
entre 0ºC y 100ºC, y el tiempo de reacción está preferentemente
entre 30 minutos y 12 horas.
La tercera etapa es una hidrólisis convencional
del compuesto de fórmula general (Ia) obtenido en la segunda etapa y
da un compuesto de la presente invención, en la que R4 es un átomo
de hidrógeno, representado por la fórmula general (Ib). Para esta
reacción, se puede emplear una hidrólisis convencional en presencia
de una base. La base es preferentemente un hidróxido metálico o un
carbonato metálico tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio,
carbonato sódico o carbonato de potasio. Respecto a las cantidades
de los respectivos reactivos, la base se usa preferentemente en una
cantidad de 1 a 50 equivalentes en relación al compuesto éster (Ia).
El disolvente de reacción es preferentemente agua, metanol, etanol,
tetrahidrofurano o una de sus mezclas, aunque no hay ninguna
restricción particular a menos que la reacción se inhiba
considerablemente. La temperatura de reacción está preferentemente
entre 0ºC y 100ºC, y el tiempo de reacción está preferentemente
entre 30 minutos y 24 horas.
Un compuesto (Ia) de la presente invención
también se puede obtener por esterificación de un compuesto (Ib) de
la presente invención que comprende la conversión del compuesto (Ib)
de la presente invención en un haluro de ácido con un agente
halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o
bromuro de tionilo, seguido del tratamiento con un alcohol en
presencia o en ausencia de una base. Para la formación del haluro de
ácido es preferible, como disolvente de reacción, diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano o tolueno, aunque no hay
ninguna restricción particular a menos que la reacción se inhiba
considerablemente. La temperatura de reacción está preferentemente
entre 0ºC y 100ºC, y el tiempo de reacción está preferentemente
entre 1 y 12 horas.
La base usada para la esterificación puede ser
una amina alifática o una amina aromática, preferentemente
trietilamina o piridina. Respecto a las cantidades de los
respectivos reactivos, el alcohol se usa preferentemente en una
cantidad de 1 a 10 equivalentes en relación al haluro de ácido, y la
base se usa preferentemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en
relación al haluro de ácido. El disolvente de reacción puede ser
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tolueno o el alcohol usado
para la esterificación, aunque no hay ninguna restricción particular
a menos que la reacción se inhiba considerablemente. La temperatura
de reacción está preferentemente entre 0ºC y 80ºC, y el tiempo de
reacción está preferentemente entre 30 minutos y 12 horas.
Un compuesto (Ia) de la presente invención
también se puede obtener a partir de un compuesto (Ib) de la
presente invención mediante la reacción con un alcohol usando un
agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
o 1,1'-carbonildiimidazol. El agente de condensación
se usa preferentemente en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en
relación al compuesto (Ib) de la presente invención. El disolvente
de reacción es preferentemente N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano,
cloroformo o 1,2-dicloroetano, aunque no hay ninguna
restricción particular a menos que la reacción se inhiba
considerablemente. La temperatura de reacción está preferentemente
entre 0ºC y 70ºC, y el tiempo de reacción está preferentemente entre
1 y 48 horas. En el caso de algunos tipos de disolventes de
reacción, se puede añadir de antemano más de un equivalente de
N-hidroxisuccinimida o
N-hidroxibenzotriazol de manera que la reacción
transcurra fácilmente.
\newpage
Procedimiento
B
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(en las que R1 y R2 son idénticos a
como se ha definido anteriormente excepto que no forman un anillo
condensado, y Hal es un átomo de bromo o un átomo
cloro).
En primer lugar, un compuesto representado por
la fórmula (a) reacciona con un compuesto (b) en presencia de una
base para dar un compuesto (c). La base usada para la reacción es
preferentemente un carbonato metálico tal como carbonato de potasio
o carbonato sódico o un hidruro metálico tal como hidruro sódico o
hidruro de potasio. Como disolvente de reacción se pueden mencionar
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetona,
aunque no hay ninguna restricción particular a menos que la reacción
se inhiba considerablemente. La temperatura de reacción está
preferentemente entre 0ºC y 100ºC, y el tiempo de reacción está
preferentemente entre 30 minutos y 8 horas. A continuación, el
compuesto (c) resultante reacciona con ditiofosfato de
O,O-dietilo (d) para dar un compuesto (e). Para la
reacción, se usa preferentemente ditiofosfato de
O,O-dietilo en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en
relación al compuesto (c). El disolvente de reacción es
preferentemente agua o una mezcla disolvente de un disolvente
orgánico/agua, aunque no hay ninguna restricción particular a menos
que la reacción se inhiba considerablemente, y como disolvente
orgánico es preferible dimetoxietano, tetrahidrofurano o acetona. La
temperatura de reacción está preferentemente entre 25ºC y 100ºC, y
el tiempo de reacción está preferentemente entre 30 minutos y 8
horas. El compuesto (e) resultante reacciona con una bromocetona
representada por la fórmula (f) para dar un compuesto representado
por la fórmula general (IIIb). Respecto a las cantidades de los
respectivos reactivos, la bromocetona representada por la fórmula
(f) se usa preferentemente en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en
relación al compuesto (e). El disolvente de reacción es
preferentemente un alcohol inferior tal como metanol, etanol o
isopropanol, aunque no hay ninguna restricción particular a menos
que la reacción se inhiba considerablemente. La temperatura de
reacción está preferentemente entre 25ºC y 100ºC, y el tiempo de
reacción está preferentemente entre 30 minutos y 24 horas.
Procedimiento
C
(en las que R1, R2, X y Hal son
idénticos a como se ha definido
anteriormente).
Un compuesto representado por la fórmula (g) y
un compuesto (b) se someten a alquilación en presencia de una base
para dar un compuesto representado por la fórmula general (IIIc).
Como base usada para la reacción es preferible un carbonato metálico
tal como carbonato de potasio o carbonato sódico o un hidruro
metálico tal como hidruro sódico o hidruro de potasio, y la base se
usa preferentemente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en
relación al compuesto (b). Como disolvente de reacción se pueden
mencionar N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
acetona, aunque no hay ninguna restricción particular a menos que la
reacción se inhiba considerablemente. La temperatura de reacción
está preferentemente entre 30ºC y 100ºC, y el tiempo de reacción
está preferentemente entre 30 minutos y 8 horas.
Procedimiento
D
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(en las que R1, R2, X y Hal son
idénticos a como se ha definido
anteriormente).
Un compuesto representado por la fórmula (h)
reacciona con un compuesto (i) en presencia de una base para dar un
compuesto representado por la fórmula (IV). Como base, se usa
preferentemente una sal de alquil-metal tal como
n-butil-litio,
terc-butil-litio, diisopropilamiduro de litio
o terc-butóxido de potasio. La base se usa preferentemente en
una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación al compuesto de
fórmula (h). Como disolvente de reacción es preferible
tetrahidrofurano, éter dietílico o tolueno, aunque no hay ninguna
restricción particular a menos que la reacción se inhiba
considerablemente. La temperatura de reacción está preferentemente
entre -100ºC y 50ºC, y el tiempo de reacción está preferentemente
entre 30 minutos y 12 horas. La reducción posterior del grupo
nitrilo al compuesto resultante representado por la fórmula general
(IV) con un agente reductor da un compuesto representado por la
fórmula general (IIId). El agente reductor es preferentemente un
hidruro metálico, particularmente hidruro de diisopropilaluminio,
aunque se puede usar cualquier agente reductor que pueda reducir un
grupo nitrilo a un grupo aldehído sin ninguna restricción
particular, y se usa en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en
relación al compuesto de fórmula general (IV). Como disolvente de
reacción se pueden mencionar tetrahidrofurano, éter dietílico o
tolueno, aunque no hay ninguna restricción particular a menos que la
reacción se inhiba considerablemente. La temperatura de reacción
está preferentemente entre -100ºC y 50ºC, y el tiempo de reacción
está preferentemente entre 30 minutos y 12 horas.
Procedimiento
E
(en la que R1, R2 y X son idénticos
a como se ha definido
anteriormente).
La hidrogenación catalítica de un compuesto
representado por la fórmula general (IIIe) en presencia de un
catalizador da un compuesto representado por la fórmula general
(IIId). Como catalizador de hidrogenación es preferible paladio
sobre carbono al 5%, paladio sobre carbono al 10%, paladio sobre
carbono al 30%, óxido de platino o catalizador de Wilkinson. El
catalizador se usa preferentemente en una cantidad de entre 1/10 a 1
vez el peso del compuesto (IIIe), y la presión de hidrógeno está
preferentemente entre 1 y 5 atm (101,3-506,5 kPa).
Como disolvente de reacción es preferible metanol, etanol, acetato
de etilo o tetrahidrofurano, aunque no hay ninguna restricción
particular a menos que la reacción se inhiba considerablemente. La
temperatura de reacción está preferentemente entre 25ºC y 70ºC, y el
tiempo de reacción está preferentemente entre 1 y 72 horas.
Procedimiento
F
(en las que n y Hal son idénticos a
como se ha definido anteriormente, P es un grupo protector, y Z es
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} o un grupo alcoxi
C_{1-5}).
Un compuesto aminoalcohol representado por la
fórmula (k) se convierte en un compuesto de fórmula general (l) para
la protección del grupo amino. La protección del grupo amino se
puede llevar a cabo mediante un procedimiento convencional usando un
grupo protector tal como un grupo ftalimido, un grupo
terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo. El
compuesto resultante de fórmula (l) se convierte en un compuesto de
fórmula (m) por desplazamiento del grupo hidroxilo con un átomo de
halógeno. La halogenación se puede llevar a cabo de manera
convencional por bromación usando tribromuro de fósforo o
tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina o por cloración usando
cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. El compuesto
resultante de fórmula (m) reacciona con un tiofenol de fórmula (n)
para dar un compuesto de fórmula (o). La sustitución se puede llevar
a cabo usando una base tal como carbonato de potasio o hidruro
sódico. El compuesto resultante de fórmula (o) se oxida a un
compuesto representado por la fórmula (p) y finalmente se convierte
en un compuesto de fórmula general (Va) por desprotección. Para la
oxidación, se puede usar un agente oxidante tal como ácido
metacloroperbenzoico. Para la desprotección, se pueden usar
procedimientos convencionales según el grupo protector.
Procedimiento
G
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(en la que n y Z son idénticos a
como se ha definido
anteriormente).
Un compuesto diamina representado por la fórmula
(q) reacciona con un cloruro de fenilsulfonilo representado por la
fórmula (r) para dar un compuesto de fórmula general (Vb). Respecto
a las cantidades de los respectivos reactivos, el compuesto diamina
(q) se usa preferentemente en una cantidad de 1 a 20 equivalentes en
relación al compuesto de fórmula (r). Como disolvente de reacción se
pueden mencionar cloroformo, 1,2-dicloroetano,
diclorometano o 1,1,2,2-tetracloroetano, aunque no
hay ninguna restricción particular. La temperatura de reacción está
preferentemente entre 0ºC y 50ºC, y el tiempo de reacción está
preferentemente entre 1 y 8 horas.
Los compuestos de la presente invención y los
intermedios producidos en los procedimientos anteriormente
mencionados se pueden aislar en forma de compuestos libres, sales,
hidratos, solvatos con diversos disolventes tales como metanol, o
cristales polimórficos. Las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante
reacciones de formación de sales convencionales. El aislamiento se
puede llevar a cabo mediante técnicas químicas tales como extracción
fraccionada, cristalización fraccionada y diversos tipos de
cromatografía fraccionada. Sus isómeros ópticos se pueden obtener
como isómeros estereoquímicamente puros a partir de materiales de
partida seleccionados de manera apropiada o por resolución racémica
de compuestos racémicos.
Los derivados del ácido
2-sulfamoilbenzoico de fórmula general (I) que se
pueden obtener de esta manera tienen un efecto antialérgico
excelente en virtud de sus efectos antagonistas, tanto sobre el
receptor LTD_{4} como sobre el receptor TXA_{2}, y presentan
unos efectos excelentes como agentes preventivos y terapéuticos
contra el asma bronquial alérgico, rinitis y conjuntivitis,
dermatitis atópica, gastroenteritis, colitis, conjuntivitis vernal,
nefritis y otras enfermedades alérgicas. También son útiles como
agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades asociadas a
leucotrienos y TXA_{2} y se pueden aplicar de manera generalizada
para la prevención y el tratamiento de enfermedades isquémicas
cardiacas y cerebrales, angina de pecho, úlcera péptica inflamatoria
y hepatopatías.
Los derivados del ácido
2-sulfamoilbenzoico de la presente invención se
pueden usar por sí mismos o usando formulaciones de fármacos
conocidas en diversas formas de dosificación, por ejemplo, para
composiciones farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas,
gránulos, gránulos finos, polvos, líquidos y jarabes y para
composiciones farmacéuticas parenterales tales como inyecciones,
gotas nasales, gotas para los ojos, infusiones, ungüentos,
supositorios, inhaladores, composiciones farmacéuticas percutáneas y
parches.
Las dosificaciones de los fármacos de la
presente invención dependen de la dolencia, edad y peso corporal del
paciente, el efecto terapéutico y el modo y periodo de
administración, pero en el caso de la administración oral a un
adulto, normalmente se administran en una cantidad de entre 0,1 mg y
10 g al día.
Ahora, los compuestos de la presente invención y
sus preparaciones se describirán con mayor detalle en referencia a
los Ejemplos. No obstante, la presente invención no se debe limitar
a estos Ejemplos específicos. Los espectros de RMN ^{1}H se
obtuvieron mediante un espectrómetro, modelo
JNM-EX270 (270 MHz, JEOL Ltd.) usando
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y los valores de
\delta se dan en ppm. Los espectros de masas DI-EI
se obtuvieron mediante un espectrómetro, modelo QP1000EX (Shimadzu
Corporation). Los espectros de masas FAB se obtuvieron mediante un
espectrómetro de masas de alta resolución, modelo
JMN-HX110A (JEOL Ltd.).
50 g (0,41 mol) de
m-hidroxibenzaldehído y 49 g (0,41 mol) de
bromoacetonitrilo se disolvieron en 300 ml de
N,N-dimetilformamida y se agitaron junto con 85 g
(0,62 mol) de carbonato de potasio y 6,0 g (0,04 mol) de yoduro
sódico a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se
destiló a vacío, y a continuación se añadió agua y acetato de etilo
para la extracción. La fase de acetato de etilo se lavó con cloruro
sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío para la retirada del disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
cloroformo) para dar 58 g de
3-cianometoxibenzaldehído con un rendimiento del
88%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,86 (2H, s),
7,25-7,30 (1H, m), 7,44-7,64 (3H,
m), 10,01 (1H, s).
A continuación, 50 g (0,31 mol) de
3-cianometoxibenzaldehído se disolvieron en 500 ml
de 1,2-dimetoxietano y se agitaron junto con 5,6 ml
(0,31 mol) de agua y 52 ml (0,31 mol) de ditiofosfato de
O,O-dietilo a 70ºC durante 3 horas. El disolvente se
destiló a vacío, y el residuo se lavó con éter y se filtró para dar
31 g de 3-(tiocarbamoilmetoxi)benzaldehído con un rendimiento
del 51%.
Masa (m/z): 195 (M+) 160 121;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,94 (2H, s),
7,20-7,29 (1H, m), 7,44-7,58 (3H,
m), 7,97 (2H, a) 9,99 (1H, s).
\newpage
A continuación, 32,9 g (0,38 mol) de
metilisopropilcetona se disolvieron en 291 ml de metanol y se
mezclaron con 2,9 ml de HBr-AcOH al 25% enfriando
con hielo. Se añadió gota a gota 18,7 ml (0,36 mol) de bromo
enfriando con hielo, y la disolución de reacción se agitó durante 2
horas. La disolución de reacción se agitó junto agua a temperatura
ambiente durante 30 minutos y a continuación con
3-(tiocarbamoilmetoxi)benzaldehído a temperatura ambiente
durante 5,5 horas. Se añadió agua e hidrogenocarbonato sódico
saturado para ajustar el pH a 8,0, y la disolución de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó
con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó a vacío para la retirada del
disolvente, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo =
20:1) para dar 64,3 g del compuesto del título con un rendimiento
del 68%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,33 (6H, d, J
= 6,9 Hz), 3,12 (1H), 5,40 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 0,99
Hz), 7,26-7,31 (1H, m), 7,47-7,54
(3H, m), 9,98 (1H, s).
De manera similar, se prepararon los compuestos
de Ejemplo 2 y 3.
Masa (m/z): 273 (M+) 254 152;
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,90-2,10 (2H, m), 2,20-2,43 (4H,
m), 3,68 (1H, q), 5,40 (2H, s), 6,94 (1H, s),
7,26-7,30 (1H, m), 7,47-7,54 (3H,
m), 9,98 (1H, s).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
0,86-1,00 (4H, m), 2,06 (1H, m), 5,35 (2H, s), 6,87
(1H, s), 7,24-7,31 (1H, m),
7,44-7,53 (3H, m), 9,98 (1H, s).
766 mg (5 mmol) de
4-ciclobutil-2-metiltiazol
se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro y se mezclaron
con 561 mg (5 mmol) de terc-butóxido de potasio, y se añadió
gota a gota 3 ml (5 mmol) de
n-butil-litio (disolución en hexano
1,68 M), a -78ºC. Después de 3 horas agitando a la misma
temperatura, se añadió gota a gota 1270 mg (6 mmol) de
3-bromometilbenzonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano
anhidro, y la disolución de reacción se agitó durante una hora y 40
minutos. Después de la adición de cloruro amónico acuoso saturado,
la disolución de reacción se extrajo dos veces con éter dietílico, y
la fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío para la
retirada del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato
de etilo = 4:1) para dar 876 mg del compuesto del título en forma de
sustancia oleosa amarilla con un rendimiento del 64%.
Masa (m/z): 268 (M+);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,84-2,11 (2H, m), 2,15-2,42 (4H,
m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,25-3,52
(2H, m), 3,57-3,70 (1H, m), 6,75 (1H, s),
7,35-7,52 (4H, m).
875 mg (3,3 mmol) de
3-[2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)etil]benzonitrilo
se disolvieron en 20 ml de tolueno, y se añadió 3,6 ml (3,60 mmol)
de hidruro de diisobutilaluminio 1,01 M (disolución en tolueno) a
-78ºC. La disolución de reacción se llevó de nuevo a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. La disolución de reacción se
mezcló sucesivamente con cloruro amónico acuoso saturado y ácido
clorhídrico 2 N y se agitó durante 1 hora, y la fase orgánica se
lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico
acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
evaporó a vacío para la retirada del disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 792 mg del
compuesto del título en forma de sustancia oleosa incolora con un
rendimiento del 89%.
Masa (m/z): 271 (M+) 242;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,84-2,42 (6H, m), 3,20 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,64
(1H, q), 6,74 (1H, d, J = 0,66 Hz), 7,47 (2H, m), 7,73 (2H,
m), 9,99 (1H, s).
5,5 g (21,2 mmol) de
3-[2-(2-quinolil)etenil]benzaldehído
se disolvieron en 500 ml y se hidrogenó en presencia de 1,1 g de
paladio sobre carbono al 10% a presión atmosférica a temperatura
ambiente con agitación durante 10 horas. El paladio sobre carbono al
10% se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar
2,8 g (10,7 mmol) del compuesto del título con un rendimiento del
51%.
Masa (m/z): 261 (M+) 156;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,46-7,60 (3H, m), 7,65-7,91 (6H,
m), 8,05-8,17 (3H, m), 10,07 (1H, s).
10 g (96,9 mmol) de
5-amino-1-pentanol
se disolvieron en 300 ml de tolueno y se calentó a temperatura de
reflujo junto con 17,2 g (116 mmol) de anhídrido ftálico a 120ºC
durante 24 horas. El disolvente se destiló a vacío, y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
cloroformo) para dar 16,6 g de
5-ftalimido-1-pentanol
con un rendimiento del 74%.
Masa (m/z): 233 (M+) 203 160;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,37-1,48 (2H, m), 1,58-1,78 (4H,
m), 3,62-3,73 (4H, m), 7,68-7,74
(2H, m), 7,81-7,87 (2H, m).
A continuación, 16,2 g de
5-ftalimido-1-pentanol
se disolvieron en 350 ml de éter dietílico, y se añadió gota a gota
4,3 ml de tribromuro de fósforo a 0ºC. La disolución de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 9 horas y se neutralizó con
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y la fase orgánica se
lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó a vacío para la retirada del
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo =
9:1) para dar 9,2 g de
1-bromo-5-ftalimidopentano
con un rendimiento del 45%.
Masa (m/z): 296 (M+) 216 160;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,44-1,55 (2H, m), 1,63-1,77 (2H,
m), 1,86-2,00 (2H, m), 3,37-3,42
(2H, m), 3,67-3,73 (2H, m),
7,68-7,75 (2H, m), 7,81-7,88 (2H,
m).
A continuación, 9,2 g (31 mmol) de
1-bromo-5-ftalimidopentano
se disolvieron en 100 ml de N,N-dimetilformamida y
se agitaron junto con 8,6 g (62 mmol) de carbonato de potasio, 465
mg (3,1 mmol) de yoduro sódico y 4,5 g (31 mmol) de
4-clorotiofenol a temperatura ambiente durante 15
horas. El disolvente se destiló a vacío, y se añadió agua y acetato
de etilo para la extracción. La fase de acetato de etilo se lavó con
cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó a vacío para la retirada del disolvente. El
residuo se lavó con hexano para dar 9,6 g de
1-(4-clorofeniltio)-5-ftalimidapentano
con un rendimiento del 86%.
Masa (m/z): 359 (M+) 216 160;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,47-1,51 (2H, m), 1,64-1,72 (4H,
m), 2,88 (2H, t, J = 7,26 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7,26
Hz), 7,23 (4H, s), 7,71-7,23 (2H, m),
7,82-7,86 (2H, m).
A continuación, 9,4 g (26,1 mmol) de
1-(4-clorofeniltio)-5-ftalimidopentano
se disolvieron en 350 ml de 1,2-dicloroetano y se
agitaron junto con 9,9 g (57,4 mmol) de ácido metacloroperbenzoico a
temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución de reacción se
lavó con tiosulfato sódico al 5%, hidrogenocarbonato sódico al 3% y
cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó a vacío para la retirada del disolvente para
dar 9,7 g de
1-(4-clorofenilsulfonil)-5-ftalimidopentano
con un rendimiento del 95%.
Masa (m/z): 391 (M+) 216 160;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,37-1,48 (2H, m), 1,61-1,81 (4H,
m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,62-3,93
(3H, m), 7,52-7,57 (2H, m),
7,69-7,75 (2H, m), 7,80-7,86 (2H,
m).
A continuación, 4,0 g (10,2 mmol) de
1-(4-clorofenilsulfonil)-5-ftalimidopentano
se disolvieron en 120 ml de diclorometano y 20 ml de etanol y se
agitaron junto con 6 ml de hidrato de hidracina al 80% a temperatura
ambiente durante 36 horas. Las impurezas se filtraron, y el filtrado
se evaporó a vacío para dar 3,2 g del compuesto del título.
26,4 g (0,3 mol) de
1,4-diaminobutano se disolvieron en 100 ml de
1,2-dicloroeteno y se agitaron junto con 6,3 g (0,03
mmol) de cloruro de 4-clorofenilsulfonilo a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de
cloroformo, la disolución de reacción se filtró a través de Celite,
y el filtrado se lavó sucesivamente con agua tres veces y con
cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó a vacío para la retirada del disolvente para
dar 5,1 g del compuesto del título con un rendimiento del 65%.
2,27 g (8,69 mmol) de
3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]benzaldehído
y 2,27 g (8,69 mmol) de
4-(4-clorofenilsulfonilamino)butanamina se
disolvieron en 150 ml de etanol y se calentó a temperatura de
reflujo junto con 4,0 g de tamices moleculares de 3 \ring{A}
durante 16 horas. Los tamices moleculares de 3 \ring{A} se
filtraron, y el filtrado se agitó junto con 873 mg de borohidruro
sódico a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de
reacción se evaporó a vacío para la retirada del etanol como
disolvente y se mezcló con agua y acetato de etilo para la
extracción del acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó
con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó a vacío para la retirada del
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente; cloroformo a cloroformo:metanol = 98:2)
para dar
N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencilamina
(Compuesto Nº 1a).
Los compuestos Nº 2a a 90a se prepararon de
manera similar. Los datos del espectro de masas se muestran en la
Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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3,5 g (6,89 mmol) del producto del Ejemplo 9
(Compuesto 1a) se disolvieron en 150 ml de
1,2-dicloroetano y se agitaron junto con 1,4 ml
(10,34 mmol) de trietilamina y 1,9 g (8,27 mmol) de
2-clorosulfonilbenzoato de metilo a temperatura
ambiente durante 4 horas. El 1,2-dicloroetano se
destiló a vacío, y se añadió agua y acetato de etilo. El acetato de
etilo se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío para la retirada
del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente; cloroformo) para dar 3,5 g (4,95 mmol)
de
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilbenzoato
de metilo (Compuesto Nº 1b) con un rendimiento del 72%.
Los compuestos Nº 2b a 90b se prepararon de
manera similar. Los datos del espectro de masas se muestran en la
Tabla 2.
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3,2 g (4,53 mmol) del producto del Ejemplo 10
(Compuesto Nº 1b) se disolvieron en 70 ml de metanol y 70 ml de
tetrahidrofurano y se agitaron junto con 50 ml de hidróxido sódico 1
N a 80ºC durante 3 horas. La disolución de reacción se evaporó a
vacío para la retirada del disolvente, se mezcló con agua y se
neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado depositado se
filtró para dar 2,7 g (3,9 mmol) del compuesto del título (Compuesto
Nº 1) con un rendimiento del 86%.
Los compuestos Nº 2 a 90 se prepararon de manera
similar. Los datos del espectro de masas se muestran en la Tabla
3.
2,15 g (3,11 mmol) de ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilbenzoico
(Compuesto Nº 1) se mezclaron con 16 ml de
1,2-dicloroetano y 0,41 ml (4,7 mmol) de cloruro de
oxalilo y se agitó en presencia de una cantidad catalítica de
N,N-dimetilamida a temperatura ambiente. La
disolución de reacción se evaporó a vacío para la retirada del
disolvente y se agitó junto con 12 ml de etanol, 12 ml de
1,2-dicloroetano y 0,65 ml (4,66 mmol) de
trietilamina a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de
reacción se mezcló con agua e hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado para su neutralización y a continuación se extrajo con
cloroformo. La fase de cloroformo se lavó con cloruro sódico acuoso
saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a
vacío para la retirada del disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 1,42 g del
compuesto del título con un rendimiento del 63,5%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,23-1,41 (13H, m), 2,82 (2H, m),
3,06-3,17 (3H, m), 4,38-4,45 (4H,
m), 4,83 (1H, t), 5,26 (2H, s), 6,90 (4H, d, J = 0,66 Hz),
7,22 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 1,98, 6,6 Hz),
7,51-7,65 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 1,98, 6,6
Hz), 7,83 (1H, m).
De manera similar, se prepararon los compuestos
de Ejemplos 13 y 14.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,22-1,41 (7H, m), 1,84-2,39 (6H,
m), 2,41 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,67 (1H, q),
4,37-4,45 (4H, m), 4,61 (1H, t, J = 6,27 Hz),
5,27 (2H, s), 6,88-6,92 (4H, m),
7,22-7,29 (3H, m), 7,50-7,62 (3H,
m), 7,68 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,25
Hz).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,21-1,41 (7H, m), 1,87-2,39 (6H,
m), 2,80 (2H, m), 3,14 (2H, sa), 3,22 (2H, m), 4,40 (4H, m), 5,04
(1H, t, J = 5,94 Hz), 6,75 (1H, s), 7,08 (3H, m), 7,20 (1H,
m), 7,45 (2H, dd, J = 6,6, 1,98 Hz),
7,51-7,65 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,25 Hz),
7,82 (1H, d, J = 8,24 Hz).
3,5 g (6,4 mmol) del clorhidrato
del producto del Ejemplo 9 (Compuesto 1a) se disolvieron en 75 ml de
1,2-dicloroetano y se agitaron junto con 2,7 ml de
trietilamina y 1,7 g (1,3 eq) de
2-clorosulfonilbenzonitrilo a temperatura ambiente
durante toda la noche. La fase orgánica se lavó con agua y cloruro
sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se evaporó a vacío para la retirada del disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
cloroformo a cloroformo:metanol = 99:1) para dar 3,9 g de
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilbenzonitrilo
(Compuesto Nº 91b) con un rendimiento del
89%.
FAB=MS (m/z): 673 (M+);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,32 (6H, d, J
= 6,93 Hz), 1,42 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,29 (2H, m),
4,42 (2H, m), 4,62 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,84-6,89
(3H, m), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,47 (2H, dd, J = 8,58,
1,82 Hz), 7,65-7,78 (4H, m), 7,88 (1H, dd, J
= 1,98, 7,26 Hz), 8,07 (1H, m).
3,8 g (5,6 mmol) del producto anteriormente
mencionado (Compuesto Nº 91b) se disolvieron en 100 ml de tolueno y
se agitaron junto con 3,7 ml (5,0 eq) de trimetilsililazida y 702 mg
(0,5 eq) de óxido de dibutilestaño calentando a 70ºC durante 28
horas. El disolvente se destiló a vacío, y se añadió 50 ml de
hidróxido sódico 1 N y 50 ml de agua al residuo. Los productos
insolubles se filtraron, y el filtrado se lavó con 100 ml de éter.
La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y se extrajo
con cloroformo. El disolvente se destiló a vacío, y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
cloroformo a cloroformo:metanol = 99:1-95:5) para
dar 3,1 g de una sustancia oleosa con un rendimiento del 78%. La
sustancia oleosa se disolvió en 8,4 ml de hidróxido sódico 1 N y 50
ml de agua y se acidificó (pH 3,0) con ácido clorhídrico 1 N, y el
precipitado depositado se filtró para dar 2,4 g del compuesto del
título (Compuesto Nº 91).
EM-FAB (m/z): 716
(M+);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,16 (4H, m), 1,27
(6H, d, J = 6,93 Hz), 2,73 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,07 (1H,
m), 4,08 (2H, s), 5,30 (2H, m), 6,74-6,91 (4H, m),
7,20 (1H, t, J = 7,76 Hz), 7,46 (2H, m),
7,68-7,80 (4H, m), 7,9 7 (1H, dd, J = 1,65,
7,32 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 1,65, 5,66 Hz).
A continuación se demostrarán los excelentes
efectos antagonistas sobre los receptores para ambos mediadores
LTD_{4} y TXA_{2} y los efectos antialérgicos de los derivados
del ácido 2-sulfamoilbenzoico de la presente
invención en referencia a los Ejemplos de prueba.
Los compuestos de la presente invención se
probaron para los efectos inhibidores del LTD_{4}, los efectos
inhibidores del TXA_{2} y los efectos antiasmáticos. Los
procedimientos de prueba y los resultados de la prueba fueron los
siguientes.
Ejemplo de prueba
1
Se desangraron cobayas hasta la muerte, y se
extirparon los ileones y se acondicionaron en preparaciones de
ileones. Las preparaciones de ileones se suspendieron con un peso de
1 g en tubos Magnus llenos con 2 ml de una disolución de Tyrode
mantenida a 37ºC aireada con una mezcla gaseosa del 95% de
O_{2}-5% de CO_{2}, y las constricciones
inducidas por LTD_{4} se registraron isotónicamente.
Después del equilibrado del tono del íleon, se
observaron respuestas constrictivas a la adición acumulativa de
0,05-3,5 ng/ml de LTD_{4}. Después de que las
respuestas constrictivas alcanzasen el equilibrio, se añadió de
nuevo LTD_{4} de manera acumulativa 5 minutos después del
tratamiento previo con una sustancia de prueba para inducir la
constricción. Los valores de pA_{2} se calcularon según el método
de Van Rossum. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla
4.
Ejemplo de prueba
2
Se desangraron cobayas hasta la muerte, y se
extirparon las tráqueas y se acondicionaron en tiras de músculo
traqueal según Takagi y col. Las tiras se suspendieron con un peso
de 1 g en tubos Magnus llenos con 2 ml de una disolución de Tyrode
mantenida a 37ºC aireada con una mezcla gaseosa del 95% de
O_{2}-5% de CO_{2}, y las constricciones
inducidas por U-46619 se registraron
isotónicamente.
Después del equilibrado del tono de las tiras,
se observaron respuestas constrictivas a la adición acumulativa de
U-46619 10^{-10}-10^{-7} M.
Después de que las respuestas constrictivas alcanzasen el
equilibrio, se añadió de nuevo U-46619 de manera
acumulativa 5 minutos después del pre-tratamiento
con una sustancia de prueba para inducir la constricción. Los
valores de pA_{2} se calcularon según el método de Van Rossum. Los
resultados se muestran a continuación en la Tabla 4.
Estos resultados demuestran los excelentes
efectos antagonistas de los compuestos de la presente invención
sobre los receptores para ambos mediadores LTD_{4} y
TXA_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
3
Los efectos antiasmáticos se evaluaron mediante
las respuestas asmáticas inmediatas de cobayas sensibilizadas de
manera pasiva. El día anterior, las cobayas se sensibilizaron
mediante inyecciones intravenosas en las orejas de un suero de
cobaya anti-DNP-ovoalbúmina
(titulación de PCA para cobaya; x1024) diluido 10 veces. El día de
la prueba, después del tratamiento previo con pirilamina (10 mg/kg
i.p.), se midió la resistencia normal de las vías respiratorias con
un pletismógrafo de doble flujo según Pennock y col. Las sustancias
de prueba (3 mg/kg) en DMSO se disolvieron en suero normal salino de
cobaya al 50% y se inyectaron intravenosamente en la vena de la
oreja 5 minutos antes de la inhalación del antígeno. Las respuestas
asmáticas inmediatas se indujeron mediante 3 minutos de exposición
por inhalación a ovoalbúmina al 1% en solución salina como antígeno
en un nebulizador ultrasónico, y la resistencia de las vías
respiratorias se midió 5 minutos (4 a 6 minutos) después de la
inhalación. Los resultados se expresan mediante las tasas de
inhibición dadas por la siguiente expresión:
\vskip1.000000\baselineskip
Tasa de
inhibición (%) = (1-(A-B)/(C-D)) x
100
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
\newpage
A: la resistencia de las vías respiratorias con
una sustancia de prueba después de la inhalación del antígeno,
B: la resistencia de las vías respiratorias con
una sustancia de prueba antes de la inhalación del antígeno,
C: la resistencia de las vías respiratorias con
un control después de la inhalación del antígeno,
D: la resistencia de las vías respiratorias con
un control antes de la inhalación del antígeno.
Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla 5. Estos resultados demuestran los excelentes efectos
antiasmáticos de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos Nº 1, 5 y 29 se administraron a
ratones ICR intravenosamente en una cantidad de 100 mg/kg y
oralmente en una cantidad de 1000 mg/kg, pero ninguno de los ratones
murió.
Ahora se darán a continuación ejemplos de
formulaciones que usan los compuestos de la presente invención. No
obstante, la presente invención no está restringida de ningún modo
por estas formulaciones.
Ejemplo de formulación
1
Se prepararon comprimidos que contienían cada
uno 100 mg de un ingrediente activo según la siguiente
formulación.
| (Principios) | (mg) |
| Compuesto Nº 1 | 100 |
| Lactosa | 30 |
| Almidón de maíz | 40 |
| Celulosa cristalina | 15 |
| Metilcelulosa | 3 |
| Estearato de magnesio | 2 |
Ejemplo de formulación
2
Se preparó una cápsula farmacológica
encapsulando 100 mg de una mezcla de principios que contenía 100 mg
de un ingrediente activo según la siguiente formulación.
| (Principios) | (mg) |
| Compuesto Nº 1 | 100 |
| Lactosa | 50 |
| Almidón de maíz | 30 |
| Celulosa cristalina | 8 |
| Estearato de magnesio | 2 |
Los nuevos derivados del ácido
2-sulfamoilbenzoico representados por la fórmula
general (I) de la presente invención tienen tanto un efecto
antagonista sobre el receptor de LTD_{4} como un efecto
antagonista sobre el receptor de TXA_{2} y presentan un efecto
antiasmático excelente. Por tanto, los compuestos de la presente
invención son útiles como agentes antialérgicos para el tratamiento
y la prevención de diversas enfermedades alérgicas tales como asma
bronquial alérgico.
Claims (15)
1. Un derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico representado por la fórmula
general (I):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, X es
un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o
-CH=CH-, R3 es un grupo fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido,
un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo
fenilsulfóxido opcionalmente sustituido, R4 es un átomo de hidrógeno
o un resto éster, n es un número entero entre 2 y 6, A es
-O-B-, -B-O-, -S-B-,
-B-S- o -B-, y B es un grupo alquileno
C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{2-5}, con la condición de que están excluidos
los casos en los que R1 sea un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo fenilo, R2 sea un átomo de
hidrógeno, A sea un grupo vinileno, y X sea un átomo de azufre) o
una sal, hidrato o solvato del
mismo.
2. El derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 1 o una
sal, hidrato o solvato del mismo, en la que en la fórmula general
(I), X es un átomo de azufre, y A es un grupo -CH_{2}O- o un grupo
etileno.
3. El derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 2 o una
sal, hidrato o solvato del mismo, en la que en la fórmula general
(I), R1 y R2 que pueden ser iguales o diferentes, son átomos de
hidrógeno, grupos cicloalquilo C_{3-8}, grupos
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituidos o grupos
arilo opcionalmente sustituidos.
4. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre:
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metilbencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metoxibencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-bromobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-fluorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-ciclobutil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-bromobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-ciclobutil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-fluorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-ciclobutil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(bencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-ciclobutil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metilbencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-ciclobutil-2-tiazolil)metil]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[-(4-metoxibenzensulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-ciclobutil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(4-ciclopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoil-
benzoico,
benzoico,
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoil-
benzoico,
benzoico,
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)etil]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-fluorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)
etil]bencil}}sulfamoilben-
zoico, y
zoico, y
ácido
2-{N-[4-(4-bromobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)etil]bencil}}sulfamoilben-
zoico o sales, hidratos o solvatos del mismo.
zoico o sales, hidratos o solvatos del mismo.
5. El derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 1 o una
sal, hidrato o solvato del mismo, en la que en la fórmula general
(I), X es -CH=CH-, y A es -CH_{2}O-, un grupo etileno o un grupo
vinileno.
6. El derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 1 o una
sal, hidrato o solvato del mismo, en la que en la fórmula general
(I), R1 y R2 forman junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno, o un grupo alcoxi
C_{1-5}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre:
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-bromobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-fluorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metilbencenosulfonilamino)butil]-N-{3-2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metoxibencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-bencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-bromobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-fluorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metilbencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-metoxibencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(bencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(2-quinolil)metoxi]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(7-cloro-2-quinolil)metoxi]bencil}}sulfamoilbenzoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etenil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
y
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(7-cloro-2-quinolil)etenil]bencil}}sulfamoilbenzoico
o sales, hidratos o solvatos del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre:
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[(4-isopropil-2-tiazolil)metoxi]bencil}}sulfamoilben-
zoico,
zoico,
ácido
2-{N-[4-(4-clorobencenosulfonilamino)butil]-N-{3-[2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoi-
co,
co,
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[2-(7-cloro-2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico,
y
ácido
2-{N-[5-(4-clorobencenosulfonilamino)pentil]-N-{3-[2-(2-quinolil)etil]bencil}}sulfamoilbenzoico
o sales, hidratos o solvatos del mismo.
9. Un derivado de bencilamina representado por
la fórmula general (II):
(en la que R1 y R2, que pueden ser
iguales o diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el
anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, X es
un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o
-CH=CH-, R3 es un grupo fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido,
un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo
fenilsulfóxido opcionalmente sustituido, n es un número entero entre
2 y 6, A es -O-B-, -B-O-,
-S-B-, -B-S- o -B-, y B es un grupo
alquileno C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{2-5}, con la condición de que están excluidos
los casos en los que R1 sea un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo fenilo, R2 sea un átomo de
hidrógeno, A sea un grupo vinileno, y X sea un átomo de azufre) o
una sal del
mismo.
10. Un derivado de benzaldehído representado por
la fórmula general (IIIa):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, A' es
-B'-O- o -B'-, y B' es un grupo alquileno
C_{1-6}) o una sal del
mismo.
11. Un derivado de benzonitrilo representado por
la fórmula general (IV):
(en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o
diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos o
forman, junto con el anillo
un anillo condensado representado
por la
fórmula
que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-5}, y X
es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o
-CH=CH- o una sal del
mismo.
12. Uso de un derivado de amina representado por
la fórmula general (V):
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-R_{3}
(en la que n es un número entero entre 2 y 6, y
R3 es un grupo fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido, un grupo
fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo fenilsulfóxido
opcionalmente sustituido) o una sal del mismo para la preparación de
un derivado del ácido 2-sulfamoilbenzoico como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo el derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 1, o una
sal, hidrato o solvato del mismo.
14. Uso del derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 1, o una
sal, hidrato o solvato del mismo, para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
enfermedades alérgicas.
15. Uso del derivado del ácido
2-sulfamoilbenzoico según la reivindicación 1, o una
sal, hidrato o solvato del mismo, para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
enfermedades asociadas a leucotrienos y al tromboxano A_{2}.
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