ES2273560B1 - Compuesto inhibidor de la enzima ceramidasa, procedimiento de sintesis, composicion farmaceutica que lo contenga y sus aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Compuesto inhibidor de la enzima ceramidasa,
procedimiento de síntesis, composición farmacéutica que lo contenga
y sus aplicaciones.
La invención describe unos nuevos derivados del
2-aminopropano de fórmula general I. Estos
compuestos han mostrado actividad como inhibidores de ceramidasas
modulando los niveles intracelulares de ceramida y son de utilidad
para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de distintas enfermedades asociadas a alteraciones en
los niveles y actividades de las ceramidasas, como el cáncer y las
enfermedades degenerativas.
Description
Compuesto inhibidor de la enzima ceramidasa,
procedimiento de síntesis, composición farmacéutica que lo contenga
y sus aplicaciones.
El presente invento es de interés para el sector
farmacéutico. Se refiere a derivados del
2-aminopropano de fórmula general I como
inhibidores de la actividad de las ceramidasas y, por tanto, de los
niveles intracelulares de ceramida, y a su uso en procedimientos de
tratamiento del cáncer y enfermedades degenerativas.
La ceramida es un importante transmisor lipídico
(Hannun et al., J. Biol. Chem, 1994, 269, 3125; Merrill,
Nutr. Rev. 1992, 50, 78, Kolesnick y Fuks, J. Exp. Med. 1995, 181,
1949, Chao et al., Mol. Cell. Neurosci. 1995, 6, 91;
Liscovitch, Trends Biochem. Sci. 1992, 17, 393). Existen una serie
de agentes extracelulares, tales como distintos ligandos naturales
y de estrés, como las radiaciones ionizantes y algunos fármacos,
que provocan un aumento de los niveles endógenos de ceramida, la
cual, una vez generada, interviene como mediador, en respuesta a
estos estímulos externos, en importantes procesos, tales como la
diferenciación celular, la apoptosis, la supresión del crecimiento
celular, etc. (Hannun et al., J. Biol. Chem, 1994, 269,
3125; Hannun y Obeid, Trends Biochem. Sci. 1995, 20, 73; Ballou
et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 20044; Quintans et
al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 202, 710), Dobrowsky
et al, Science 1994, 265, 1596; Yanaga y Watson, FEBS Lett.
1992, 314, 297; Dressler y Kolesnick, Science 1992, 255, 1715).
Esta ceramida generada se origina a través de
dos rutas metabólicas: la anabólica y la catabólica. La
biosíntesis de novo de la ceramida (ruta anabólica) se inicia por
la condensación de la serina con el palmitoil CoA seguida de
reducción, N-acilación y desaturación final. Esta ruta está
implicada en la respuesta a algunos fármacos quimioterápicos
(Revisión en Perry. Ann N Y Acad Sci. 2000, 905, 91; Scarlatti
et al. FASEB J. 2003, 17, 2339; Sanchez et al. Cáncer
Res. 2001, 61, 5784; Wang et al. Cáncer Res. 2001, 61,
5102).
La ceramida se degrada mediante hidrólisis de la
función amida por acción de ceramidasas a la esfingosina (Hannun,
J. Biol. Chem. 1994, 269, 3125, Spence et al, Biochem. Cell
Biol. 1986, 64, 400; Slife et al, J. Biol. Chem. 1989, 264,
10371), la cual, a su vez, es inmediatamente fosforilada en
C1-OH por una kinasa, dando lugar al fosfato de
1-esfingosina, que es también un mediador lipídico
de gran relevancia. Por tanto, las ceramidasas constituyen una
forma de regular la interconversión
ceramida-esfingosina. Se han descrito al menos tres
tipos de ceramidasas distintas: una ceramidasa lisosomal (Koch
et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 33110; Li et al.,
Genomics 1998, 50), con actividad óptima a pH ácido, cuyo defecto
genético causa la enfermedad de Farber (Sugita et al.,
Science 1972, 178, 1100); ceramidasas alcalinas procedentes de
distintos organismos (Yada et al., J. Biol. Chem. 1995, 270,
12677; Okino et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 14368; Okino
et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 36616), una ceramidasa no
lisosomal con actividad óptima a pH neutro/ligeramente alcalino,
(El-Bawab et al., J. Biol. Chem. 1999, 274,
27948; Tani et al., J. Biol. Chem. 2000, 235, 11229;
El-Bawab et al., J. Biol. Chem. 2000, 275,
21508), siendo la enzima de origen humano de localización
mitocondrial (El-Bawab et al., J. Biol. Chem.
2000, 275, 21508).
Existen varias enfermedades que derivan o están
asociadas a una alteración de los niveles de ceramida por errores
en expresión y/o la actividad de ceramidasas, por lo que el
desarrollo de moléculas capaces de modular las actividades de estas
enzimas constituye una aproximación al descubrimiento de nuevos
fármacos. En este contexto, existen varios inhibidores de
ceramidasas descritos, tanto en publicaciones científicas
(Bielawska et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 12646; Usta
et al., Biochemistry, 2001, 40, 9657) como en patentes
(W09744019 y W003005965). Sin embargo, ninguno de estos compuestos
químicos presenta la estructura que se describe en esta
patente.
Un objeto de la presente invención lo constituye
un compuesto útil para el tratamiento de enfermedades provocadas
por una alteración de la enzima ceramidasa, en adelante compuesto
de la presente invención, caracterizado porque es un inhibidor de
la enzima ceramidasa derivado de 2-aminopropano de
fórmula general I, de sus estereoisómeros y las mezclas de los
mismos, los solvatos y sales de adición farmacéuticamente
aceptables de todos ellos,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otro objeto de la presente invención lo
constituye un procedimiento de síntesis del compuesto inhibidor de
la invención, en adelante procedimiento de síntesis de la presente
invención, que comprende las siguientes etapas (ver Figura 1).
Otro objeto de la invención lo constituye el uso
del compuesto inhibidor de la invención, en adelante uso del
compuesto de la presente invención, para la fabricación de una
composición farmacéutica inhibidora de la enzima ceramidasa útil
para el tratamiento de enfermedades humanas, preferentemente el
cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
Otro objeto de la presente invención lo
constituye una composición farmacéutica o un medicamento modulador
de la actividad de la enzima ceramidasa, en adelante composición
farmacéutica de la presente invención, que comprende un compuesto
inhibidor de la invención en cantidad terapéuticamente efectiva
junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Finalmente, otro objeto de la invención lo
constituye el uso de la composición farmacéutica de la invención
inhibidora de la actividad de la enzima ceramidasa, en adelante uso
de la composición farmacéutica de la presente invención, en un
procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades humanas
como el cáncer o enfermedades neurodegerativas como la Enf. De
Alzheimer.
La presente invención se enfrenta al problema de
proporcionar nuevos compuestos farmacéuticos para el tratamiento
de enfermedades humanas que cursan con alteraciones en la actividad
de la enzima ceramidasa.
La invención se basa en que los inventores han
observado que los compuestos derivados de
2-aminopropano de fórmula general I, son
inhibidores de la enzima ceramidasa (ver Ejemplo 30).
Los compuestos de la presente invención son
moduladores, preferentemente inhibidores, de la actividad de las
ceramidasas y pueden ser útiles para el tratamiento o profilaxis en
humanos y animales de patologías ocasionadas por o asociadas a
alteraciones en la expresión y/o actividad de estas enzimas, como
es el cáncer y algunas enfermedades neurodegenerativas (Enf. de
Alzheimer). Así, por ejemplo, se ha demostrado que las células
cancerosas han perdido la capacidad de apoptosis, lo cual es debido
en muchos casos a una disminución en los niveles de ceramida
intracelular, que pueden aumentarse por inhibición de las
ceramidasas (Selzner et al. Cáncer Res., 2001, 61, 1233). Se
ha determinado que el efecto de algunos fármacos quimioterápicos,
como la fenretinida, se potencia con la
co-administración de inhibidores de ceramidasas
(Batra et al. Cáncer Res. 2004, 64, 5415). Se ha comprobado
que la administración de un inhibidor de la ceramidasa ácida
aumenta la supervivencia del miocardio en condiciones de lesión
isquémica (Friedrichs et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002,
39, 18) y que tanto los niveles de expresión como la actividad de
la ceramidasa ácida están exacerbados en el cerebro de enfermos de
Alzheimer (Huang et al. Eur. J. Neurosci. 2004, 20, 3489),
por lo que los inhibidores de esta enzima podrían tener interés
terapéutico para estas patologías.
Las patentes WO9744019 y WO03005965 describen la
utilización de inhibidores de ceramidasas para el tratamiento y/o
prevención de varias patologías, si bien todos los compuestos
descritos en estas dos patentes se hallan fueran del alcance de la
presente invención.
Así, un objeto de la presente invención lo
constituye un compuesto útil para el tratamiento de enfermedades
provocadas por una alteración de la enzima ceramidasa, en adelante
compuesto de la presente invención, caracterizado porque es un
inhibidor de la enzima ceramidasa derivado de
2-aminopropano de fórmula general I, de sus
estereoisómeros y las mezclas de los mismos, los solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos,
donde,
- W
- es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-
- X
- se selecciona entre el grupo formado por:
- i.
- OH,
- ii.
- un grupo -OP(=O)-(OR^{3})_{2} donde R^{3} puede ser o no igual y corresponde a H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}
- iii.
- un grupo -CH_{2}P (=O)-(OR^{3})_{2} donde R^{3} puede ser o no igual y corresponde a H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}
- R^{1}
- puede ser cualquier radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, o cualquier radical arilo, que pueden presentar o no heteroátomos y contener o no sustituyentes en cualquier posición, o cualquier heterociclo, que a su vez puede contener sustituyentes en cualquier posición.
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo formado por:
- i.
- H,
- ii.
- un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, o cualquier radical arilo, que pueden presentar o no heteroátomos y contener o no sustituyentes en una o más de sus posiciones, o cualquier heterociclo, que a su vez puede contener o no sustituyentes en cualquier posición.
- iii.
- un grupo -(C=X)-Y-R^{5} o un grupo -(C=X)_{n}-R^{5} donde n es igual a 0 ó 1; X puede ser O, S ó N; Y puede ser O, S, NH, -CHOH ó -CHZ, siendo Z cualquier halógeno y R^{5} puede ser:
- iii.i
- H,
- iii.ii
- un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, o cualquier radical arilo, que pueden presentar o no heteroátomos y contener o no sustituyentes en una o más de sus posiciones, o cualquier heterociclo, que a su vez puede contener o no sustituyentes en cualquier posición.
Una realización particular de la invención lo
constituye un compuesto inhibidor de la invención caracterizado
porque es un compuesto perteneciente, a titulo ilustrativo y sin
que limite el alcance de la presente invención, al siguiente grupo:
4-tert-butil-N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]benzamida
(ver Ejemplo 8),
[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)octanamida
(ver Ejemplo 10),
4-tert-Butil-N-[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil]benzamida
(ver Ejemplo 11),
[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil)octanamida
(ver Ejemplo 13),
4-tert-butil-N-[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)
etil] benzamida (Ejemplo 14), y
[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]octanamida
(Ejemplo 15; (ver Ejemplos 1-29 y Tabla I del
Ejemplo 30). Todos estos compuestos presentan en común un
sustituyente acilo lineal o 4-tert-butilfenil y un
sustituyente del tioeter del tipo alquilo lineal.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden tener uno o más centros estereogénicos. La
presente invención abarca todos los posibles estereoisómeros, no
sólo sus mezclas racémicas sino también sus isómeros ópticamente
activos. La obtención de un único enantiómero puede conseguirse
mediante alguno de los procedimientos comúnmente empleados, por
ejemplo, por resolución de la mezcla racémica mediante técnicas de
recristalización, síntesis quiral, resolución enzimática,
biotransformación o resolución cromatográfica.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir como formas no solvatadas o como solvatos,
por ejemplo como hidratos. La presente invención comprende todas
las formas anteriormente citadas que sean farmacéuticamente
activas. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden
presentar polimorfismo, comprendiendo esta invención todas las
formas polimórficas posibles.
Otro objeto de la presente invención lo
constituye un procedimiento de síntesis del compuesto inhibidor de
la invención, en adelante procedimiento de síntesis de la presente
invención, que comprende las siguientes etapas (ver Figura 1) :
- a)
- una etapa de sustitución nucleófila entre el tosilato 1 y los correspondientes tioles (de fórmula general 2a) o alcoholes (de fórmula general 2b),
- b)
- una etapa de desprotección del grupo amino de los compuestos resultantes (de fórmula general 3a-b) de la etapa a) para obtener los correspondientes trifluoroacetatos, de fórmula general 4a-b,
- c)
- una etapa de acilación de los compuestos obtenidos en la etapa B con los correspondientes cloruros de ácido proporciona los análogos de ceramida de fórmula general 6a-b,
- d)
- a partir de los tosilatos 3a-b pueden obtenerse los alcoholes 5a-b por tratamiento con ácido p-toluensulfó- nico,
- e)
- la reacción de los alcoholes 5a-b con clorofosfato de dimetilo conduce a los fosfatos de alquilo 8a-b,
- f)
- la reacción de los fosfatos de alquilo 8a-b con bromuro de trimetilsililo proporciona los monofosfatos 9a-b,
- g)
- alternativamente, el tratamiento de los fosfatos de alquilo 8a-b conduce a los N-acil monofosfatos 7a-b por aplicación de la siguiente secuencia sintética:
- a.
- Tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano,
- b.
- Reacción con los correspondientes cloruros de ácido en piridina,
- c.
- Tratamiento con bromuro de trimetil sililo en acetonitrilo, y
- d.
- Tratamiento con una mezcla de metanol y agua.
- h)
- los fosfonatos 10a-b se obtienen a partir de los alcoholes 5a-b mediante una secuencia de homologación de cadena y funcionalización posterior que comprende las siguientes etapas:
- a.
- oxidación del grupo hidroxilo a aldehído mediante oxidación de Swern (cloruro de oxalilo, Et_{3}N, Me_{2}S,
- b.
- reacción con el bromuro de metil trifenil fosfonio en medio básico,
- c.
- reacción de hidroboración con diborano, seguida de oxidación con peróxido de hidrógeno,
- d.
- tratamiento con PBr_{3} en piridina, y
- e.
- reacción con fosfito de trimetilo en presencia de yoduro sódico.
El tosilato 1 puede ser sintetizado previamente
para el paso a) por un experto de acuerdo con la literatura
existente (Herold et al. Helv. Chim. Acta. 1988, 71,
354).
Esta misma secuencia se emplea también para la
obtención de los fosfonatos IIa-b a partir de los
alcoholes 6a-b. En todos los casos, los derivados
en los que X=SO y X=SO_{2} (compuestos 4c-d,
5c-d 6c-d, 7c-d,
8c-d, 9c-d, 10c-d y
11c-d) se obtienen por oxidación controlada con
ácido m-cloroperbenzoico de los correspondientes precursores
en los que X=S.
Otro objeto de la invención lo constituye el uso
del compuesto inhibidor de la invención, en adelante uso del
compuesto de la presente invención, para la fabricación de una
composición farmacéutica inhibidora de la enzima ceramidasa útil
para el tratamiento de enfermedades humanas, preferentemente el
cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
Otro objeto de la presente invención lo
constituye una composición farmacéutica o un medicamento modulador
de la actividad de la enzima ceramidasa, en adelante composición
farmacéutica de la presente invención, que comprende un compuesto
inhibidor de la invención en cantidad terapéuticamente efectiva
junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son
los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia
y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las
sales de adición de ácidos, tales como mesilatos, fumaratos,
clorhidratos, citratos, maleatos y tartratos. También pueden
formarse sales fisiológicamente aceptables con los ácidos sulfúrico
y fosfórico. Asimismo, pueden formarse sales de tipo básico de un
metal alcalino, como por ejemplo el sodio, o de un metal
alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio. Puede haber más de
un catión o anión dependiendo del número de funciones con carga y
de la valencia de los cationes y aniones.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto inhibidor de la actividad
ceramidasa de la invención, calculada para producir el efecto
deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por
las características propias de los compuestos, incluyendo la edad,
estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y
de la ruta y frecuencia de administración.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía parenteral, por
vía oral, por vía intraperitoneal, subcutánea, etc. Una revisión
de las distintas formas farmacéuticas de administración de
medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de
las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de
Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A.
Ediciones, Madrid.
Otra realización particular de la invención lo
constituye la composición farmacéutica de la invención en el que el
compuesto de la invención es un inhibidor de la enzima ceramidasa
perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de
la presente invención, al siguiente grupo:
4-tert-butil-N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-Butil-N-[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-butil-N-[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]benzamida,
y
[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]octanamida
(ver Ejemplo 30).
\newpage
Finalmente, otro objeto de la invención lo
constituye el uso de la composición farmacéutica de la invención
inhibidora de la actividad de la enzima ceramidasa, en adelante uso
de la composición farmacéutica de la presente invención, en un
procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades
humanas.
Otro objeto particular de la invención lo
constituye el uso de la composición farmacéutica de la invención en
un procedimiento de tratamiento de una enfermedad humana en el que
la enfermedad humana es un cáncer. En este caso el compuesto
modulador incrementaría los niveles de ceramida en el interior
celular e induciría la apoptosis de las células tumorales.
Otro objeto particular de la invención lo
constituye el uso de la composición farmacéutica de la invención en
un procedimiento de tratamiento de una enfermedad humana en el que
la enfermedad humana es una enfermedad neurodegenerativa como la
enfermedad de Alzheimer.
Figura
1
Reactivos y Condiciones: (a) NaH, DMF,
60ºC, 1 h; (b) CH_{2}Cl_{2}/TFA (20%) r.t., 5 min; (c) AcONa
50%, R''COCl, THF, 3 horas; (d) 1) clorofosfato de
dimetilo/CH_{2}Cl_{2}; 2) 1-metilimidazol; (e)
p-TsOH, MeOH, (f) 1) TFA/CH_{2}Cl_{2}; 2)
R''COCl/piridina; 3) TMSBr, acetonitrilo; 4) MeOH/H_{2}O (g)
TMSBr, MeOH; (h) 1) Cloruro de oxalilo, Et_{3}N, Me_{2}S; 2)
bromuro de metil trifenil fosfonio, NaH; 3) B_{2}H_{6},
H_{2}O_{2}; 4) PBr_{3}, piridina; 5) (MeO)_{3}P,
NaI.
Sin que ello presuponga una limitación en la
aplicación de la presente invención que se define en las
reivindicaciones especificadas más adelante, algunos aspectos de la
presente invención se describen con detalle en los ejemplos que
siguen.
Ejemplo
1
Este compuesto se sintetiza mediante
condensación entre el tosilato 1 (400 mg, 1.04 mmol) disuelto en
dimetilformamida (5 mL) y el decanotiolato sódico, obtenido a partir
del tiol correspondiente (428 \muL, 2.08 mmol) e hidruro sódico
(50 mg, 2.08 mmol) en dimetilformamida (5 mL). La reacción se llevó
a cabo en atmósfera de argón durante una hora a 40ºC. Una vez
terminada la reacción, se añadió una disolución de HCl 1M y se
extrajo la fase orgánica con éter dietílico, lavando 3 veces con
agua (3 x 30 mL). Una vez secada la fase orgánica con sulfato
sódico, el crudo resultante se purificó mediante columna
cromatográfica, empleando como eluyente hexano obteniendo el
correspondiente tioanálogo con un rendimiento del 80% en forma de
aceite incoloro. El producto obtenido fue sujeto a una
desprotección simultánea de los grupos acetónido y Boc presentes en
la molécula. Esta desprotección se llevó a cabo mediante una
disolución formada por diclorometano y ácido trifluoroacético al
20% a temperatura ambiente, en atmósfera de argón durante cinco
minutos. Una vez pasado el tiempo, el disolvente se eliminó a
presión reducida obteniéndose el correspondiente trifluoroacetato.
Seguidamente, la sal (90 mg, 0.23 mmol) fue solubilizada en
tetrahidrofurano (3 mL), adicionando una disolución de AcONa al 50%
hasta llegar a un pH básico.
La disolución fue agitada vigorosamente durante
cinco minutos. Posteriormente, la disolución se enfrió a 0ºC y se
adicionó gota a gota el cloruro de cinamoilo (42 mg, 0.25 mmol)
disuelto en 1 mL de tetrahidrofurano. Una vez terminada la adición,
se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se dejó
reaccionar durante 3 horas. Pasado este tiempo, el tetrahidrofurano
se eliminó a presión reducida y el crudo resultante se redisolvió
en diclorometano, lavando la fase orgánica con una disolución de
NaOH 2M (3 x 10 mL) y cloruro sódico saturado (3 x 10 mL). Después
de purificar el crudo mediante columna cromatográfica empleando
como eluyente una mezcla de Hexano/Acetato de Etilo (4/1) se obtuvo
la
N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]-3-fenilacrilamida
como un sólido blanco con un 63% de rendimiento. P. Fusión 68ºC;
TLC R_{f} = 0.33 (4:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7.63 (d, J = 15.74 Hz, 1H), 7.50
(m, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.42 (d, J = 15.74 Hz, 1H), 6.37 (d,
1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.16 Hz; 4.76 Hz; 2H),
2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (m, 14H), 0.87 (t,
J = 6.59 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
166.4, 141.7, 134.5, 129.7, 128.7, 127.8, 120.1, 64.1, 50.9, 33.0,
32.5, 31.7, 29.5, 29.4, 29.4, 29.2, 29.1, 28.7, 22.6, 14.0; IR
(film) 3350, 2926, 2853, 1659, 1619, 1043 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 400.6 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 45.8
[c = 1, cloroformo].
[c = 1, cloroformo].
Ejemplo
2
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empleando (333 mg, 2.08
mmol) del correspondiente tiol, obteniéndose la
N-[2-Hidroxi-(1S)-(2-naftiltiometil)etil]-3-fenilacrilamida
en forma de sólido blanco. Para la reacción de acilación se
emplearon (40 mg, 0.24 mmol) de cloruro de cinamoilo. Después de la
correspondiente purificación por columna cromatográfica, se obtuvo
la
N-[2-Hidroxi-(1S)-(2-naftiltiometil)etil]-3-fenilacrilamida
como un sólido blanco y con un 79% de rendimiento. P. Fusión:
127-128ºC; TLC R_{f} = 0.33 (3:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.50-7.00 (m, 9H), 6.30
(d, 1H), 6.24 (d, J = 15.74 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.84 (dd,
J = 11.16 Hz; 4.21 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H); ^{13}C NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 166.3, 141.7, 134.4, 133.7, 132.6, 131.7,
129.7, 128.7, 128.6, 127.7, 127.6, 127.3, 127.1, 127.0, 126.6,
125.8, 119.9, 63.2, 51.2, 34.1; IR (film) 3208, 2920, 1648, 1618,
1502, 1343, 1218, 1072, 1033, 970, 851, 808, 765, 735 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 386.5 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 31.98 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
3
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 2. Para la reacción de
acilación se emplearon (54 \muL, 0.30 mmol) de cloruro de
4-t-butilbenzoilo, obteniéndose la
4-t-Butil-N-[2-hidroxi-(1S)(naftiltio-
metil)etil]benzamida como un sólido blanco con un rendimiento del 74% después de purificación por columna cromatográfica; P. Fusión: 120ºC; TLC R_{f} = 0.33 (3:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 167.8, 155.2, 133.6, 132.6, 131.9, 130.7, 128.7, 127.5, 127.1, 126.7, 125.9, 125.2, 63.3, 51.5, 34.7, 31.6, 30.9; IR (film) 3423, 2961, 2870, 1718, 1640, 1532, 1499, 1463, 1211, 1071, 851, 813, 756 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 416.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 47.38 [c = 1.0, cloroformo].
metil)etil]benzamida como un sólido blanco con un rendimiento del 74% después de purificación por columna cromatográfica; P. Fusión: 120ºC; TLC R_{f} = 0.33 (3:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 167.8, 155.2, 133.6, 132.6, 131.9, 130.7, 128.7, 127.5, 127.1, 126.7, 125.9, 125.2, 63.3, 51.5, 34.7, 31.6, 30.9; IR (film) 3423, 2961, 2870, 1718, 1640, 1532, 1499, 1463, 1211, 1071, 851, 813, 756 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 416.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 47.38 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
4
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Para la reacción de
acilación se emplearon 63 \muL (0.33 mmol) de cloruro de
3,5,5-trimetilhexanoilo, obteniéndose la
3,5,5-Trimethyl-N-[2-hidroxi-(1S)-(naftiltiometil)etil]hexanamida
como un aceite incoloro con un rendimiento del 60%; TLC R_{f} =
0.33 (3:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.43(m. 3H), 6.10 (d,
1H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.71 Hz; 4.39 Hz, 2H),
3.20 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.84
(s, 12H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 173.8, 134.0,
133.1, 132.0, 128.4, 127.8, 127.4, 126.2, 126.0, 62.5, 51.5, 51.0,
46.0, 34.0, 30.5, 29.8, 27.8, 22.3; IR (film) 3298, 2960, 2857,
1648, 1542, 1460, 1368, 1044 cm^{-1}; ESI-MS: m/z
= 396.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 45.0 [c
= 1.0, cloroformo].
Ejemplo
5
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empleando (274 \muL, 2.08
mmol) del correspondiente 4-clorobencenometanotiol,
obteniendo el producto esperado en forma de sólido blanco con un
rendimiento del 93%. Para la reacción de acilación se emplearon
(39.3 mg, 0.24 mmol) de cloruro de cinamoilo. Después de la
correspondiente purificación por columna, se obtuvo la
N-[(1S)-(4-Clorobenciltiometil)-2-hidroxietil]-3-fenilacrilamida
como un sólido blanco y con un 80% de rendimiento; P. Fusión
132ºC; TLC R_{f} = 0.36 (2:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.64 (d, J = 15.56 Hz, 1H),
7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.38 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 6.20
(d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.98 (m, 2H),
2.69 (m, 2H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 166.1,
142.0, 136.2, 134.1, 132.3, 130.2, 130.0, 129.8, 128.5, 127.6,
120.0, 64.0, 50.3, 36.0, 32.2; IR (film) 3280, 2960, 1652, 1617,
1542, 1490, 1350, 1225, 1091, 977, 839, 762, 729 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 384.9 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 31.90 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
6
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Para la reacción de
acilación se emplearon (49 \muL, 0.27 mmol) de cloruro de
4-t-butilbenzoilo obteniéndose un sólido blanco con un
rendimiento del 60% después de purificación por columna
cromatográfica; P. fusión: 118ºC; TLC R_{f} = 0.35 2:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.70 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.78 Hz, 2H),
6.63 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.74 (m,
2H), 1.35 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
168.0, 156.8, 136.3, 132.9, 131.5, 130.0, 128.4, 126.5, 125.8,
64.0, 50.0, 35.9, 35.3, 32.0, 31.5; IR (film) 3308, 2960, 2920,
2875, 1648, 1542, 1460, 1368, 1245, 1066 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 414.9 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 59.29 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
7
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 5. Para la reacción de
acilación se emplearon 44.3 \muL (0.23 mmol) de cloruro de
3,5,5-trimetilhexanoilo, obteniéndose la
3,5,5-Trimetil
[(1S)-(4-clorobenciltiometil)-2-hidroxietil]hexanamida
como un aceite incoloro con un rendimiento del 60%; TLC R_{f} =
0.35 (2:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.23 (m, 5H), 5.60 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (m+s, 4H),
2.61 (dd, J = 6.59 Hz, 2.01 Hz, 2H), 0.97 (d, J =
6.40 Hz), 0.84 (s, 12H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
173.4, 135.3, 132.5, 130.0, 128.4, 64.0, 50.1, 50.0, 46.3, 35.8,
32.0, 31.0, 30.0, 27.5, 24.0; IR (film) 3302, 2961, 2383, 1646,
1536, 1490, 1367, 1088, 1045, 821 cm^{-1}; ESI-MS:
m/z = 394.9 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 10.7
[c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
8
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. Para la reacción de
acilación se emplearon (47 \muL, 0.26 mmol) de cloruro de
4-t-butilbenzoilo, obteniéndose la
4-tert-butil-N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]benzamida
como un aceite incoloro y con un rendimiento del 74% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.33 (4:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.73 (d, J = 8.78H, 2H), 7.42 (d, J = 8.78H, 2H),
6.83 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.16 Hz; 4.76 Hz,
2H), 2.82 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28
(m, 14H), 0.86 (t, J = 6.59 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 168.0, 155.7, 132.0, 126.4, 125.1, 64.0, 51.1,
34.2, 33.1, 32.5, 31.8, 31.0, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 28.7,
22.5, 14.0; IR (film) 3298, 2960, 2920, 2857, 1645, 1544, 1038
cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 430.7[M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 14.2 [c = 0.5, cloroformo].
Ejemplo
9
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Para la reacción de
acilación se emplearon 65.8 \muL (0.35 mmol) de cloruro de
4-terc-butilbenzoilo, obteniéndose la
3,5,5-Trimetil[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)]
hexanamida como un aceite incoloro y con un rendimiento del 70%
después de purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} =
0.33 (4:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 6.05 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.72 Hz;
5.49 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.01 (m,
2H), 1.59 (m, 2H), 1.22 (m, 14H), 0.98 (d, J = 6.41 Hz, 2H),
0.90 (s, 12H), 0.83 (t, J = 6.59 Hz); ^{13}C NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 173.6, 64.0, 51.2, 46.3, 32.9, 32.4, 31.8,
31.0, 29.9, 29.9, 29.4, 29.4, 29.2, 29.1, 29.0, 27.3, 27.2, 22.6,
22.5, 14.0; IR (film) 3328, 2956, 2875, 1645, 1544, 1460, 1343,
1033, 765 cm^{-1}; ESI-MS: m/z =
430.7[M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 39.1
[c = 1.0,
cloroformo].
cloroformo].
Ejemplo
10
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Para la reacción de
acilación se emplearon (65.8 \muL, 0.35 mmol) de cloruro de
capriloilo, obteniéndose la
[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)octanamida
como un aceite incoloro y con un rendimiento del 72% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC
R_{f} = 0.32 (4:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.03 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.17 Hz; 4.76 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.23 (m, 22H), 0.83 (t, J = 6.59 Hz, 6H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 174.0, 64.0, 50.3. 36.7, 33.0, 32.4, 31.8, 31.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 28.9, 28.7, 25.6, 22.6, 22.5, 14.0, 13.9; IR (film) 3301, 2960, 2920, 2857, 1645, 1542, 1463, 1044 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 396.6 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 25.5 [c = 1.0, cloroformo].
R_{f} = 0.32 (4:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.03 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.17 Hz; 4.76 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.23 (m, 22H), 0.83 (t, J = 6.59 Hz, 6H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 174.0, 64.0, 50.3. 36.7, 33.0, 32.4, 31.8, 31.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 28.9, 28.7, 25.6, 22.6, 22.5, 14.0, 13.9; IR (film) 3301, 2960, 2920, 2857, 1645, 1542, 1463, 1044 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 396.6 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 25.5 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
11
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando (640 \muL, 2.08
mmol) del correspondiente hexadeciltiol, obteniéndose el producto
esperado en forma de aceite de color blanco con un rendimiento del
90%. Para la reacción de acilación se emplearon (43 \muL, 0.24
mmol) de cloruro de 4-tert-butilbenzoilo. Después de la
correspondiente purificación por columna, se obtuvo la
4-tert-Butil-N-[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil]benzamida
como un aceite incoloro y con un 61% de rendimiento; TLC R_{f} =
0.30 (4:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.73 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.42
Hz, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.35 Hz;
5.12H, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H),
1.22 (m, 26H), 0.87 (t, J = 6.59 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 167.5, 155.8, 131.0, 126.3, 125.6, 64.1,
50.3, 34.3, 33.1, 32.4, 31.8, 31.0, 29.6, 29.6, 29.6, 29.5, 29.5,
29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 28.7, 22.6, 14.0; IR (film)
3298, 2960, 2920, 2857, 1648, 1542, 1463, 1044 cm^{-}1;
ESI-MS: m/z = 514.8 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 2.20 [c = 0.5, cloroformo].
Ejemplo
12
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11. Para la reacción de
acilación se emplearon (38.0 mg, 0.23 mmol) de cloruro de
cinamoilo, obteniéndose la
N-[(1S)-Hexadeciltiometil-2-hidroxietil)-3-fenilacrilamida
como un aceite incoloro y con un rendimiento del 76% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.32 (4:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.63 (d, J = 15.74 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.44
(d, J = 15.74 Hz, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.83 (dd,
J = 10.98 Hz; 4.76 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 12.45 Hz;
6.22 Hz; 2H), 2.56 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.24 (m, 26H), 0.87 (t,
J = 6.59 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
166.6, 141.7, 134.8, 129.9, 128.0, 127.8, 120.0, 64.1, 50.3, 33.0,
32.5, 31.7, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 29.2, 29.1, 28.7,
22.6, 14.0; IR (film) 3301, 2920, 2844, 1655, 1635, 1468, 962
cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 484.7 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 3.61 [c = 0.5, cloroformo].
Ejemplo
13
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11. Para la reacción de
acilación se emplearon (42 \muL, 0.24 mmol) de cloruro de
capriloilo, obteniéndose la
[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil)octanamida
como un aceite incoloro y con un rendimiento del 76% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.33 (5:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6.09 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.98 Hz; 4.76 Hz,
2H), 2.69 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22
(m, 38H), 0.86 (t, J = 6.59H, 6H); ^{13}C NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 174.0, 64.1, 51.3, 36.2, 33.0, 32.4, 31.8,
31.6, 29.6, 29.6, 29.5, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0,
28.9, 28.8, 27.9, 27.8, 25.6, 22.5, 22.4, 14.0, 13.9; IR (film)
3328, 2914, 2844, 1635, 1558, 1468, 1044 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 480.8 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 40.1 [c = 0.5, cloroformo].
Ejemplo
14
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empleando (258 \muL, 2.08
mmol) del correspondiente pentanotiol, obteniéndose el producto
esperado en forma de aceite de color blanco con un rendimiento del
99%. Para la reacción de acilación se emplearon (46 \muL, 0.25
mmol) de cloruro de 4-tert-butilbenzoilo. Después de la
correspondiente purificación por columna, se obtuvo la
4-tert-butil-N-[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]benzamida
como un aceite incoloro y con un 60% de rendimiento; TLC R_{f} =
0.31 (3:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.75 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.60
Hz, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.16 Hz;
4.76 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m,
13H), 0.84 (t, J = 7.14 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz,
CDCl^{3}) \delta 168.0, 155.7, 131.0, 126.5, 125.4, 64.0, 51.5,
34.3, 33.0, 32.2, 31.0, 30.8, 29.2, 22.1, 13.8; IR (film) 3298,
2960, 2920, 2875, 1645, 1544, 1038, 765 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 360.5 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 46.7 [c = 0.5, cloroformo].
Ejemplo
15
Este compuesto se sintetiza siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 14. Para la reacción de
acilación se emplearon (38 \muL, 0.22 mmol) de cloruro de
capriloilo, obteniéndose la
[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]octanamida
como un aceite incoloro y con un rendimiento del 66% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.36 (3:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6.03 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.16 Hz; 4.76 Hz,
2H), 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.32
(m, 14H), 0.83 (t, J = 7.14 Hz, 6H); ^{13}C NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 174.0, 64.2, 50.3, 36.4, 33.4, 32.9, 32.3,
31.5, 30.8, 29.1, 29.0, 28.9, 25.6, 22.5, 22.1, 13.9, 13.8; IR
(film) 3301, 2960, 2920, 2857, 2366, 1648, 1542, 1463, 1378, 1044
cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 326.6 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 35.2 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
16
A una disolución de tosilato 1 (400 mg, 1.04
mmol) en DMF a 80ºC en atmósfera de argón, se adicionó lentamente,
gota a gota, una disolución de 4-bencilfenóxido
sódico (575 mg, 3.12 mmol) en DMF. Finalizada la adición, la mezcla
de reacción se dejó agitando a esa misma temperatura durante 3
horas. A continuación se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se añadió una disolución de HCl 1M y se
extrajo con éter etílico (3 x 50 mL) lavando la fase orgánica
varias veces con agua (3 x 20 mL) y una disolución saturada de NaCl
(3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y el disolvente se eliminó a sequedad. El crudo resultante
se purificó por columna cromatográfica obteniéndose un compuesto
que se trató con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético
(20%) en atmósfera de argon. La reacción se dejó agitando 5 minutos
a temperatura ambiente. Pasado este tiempo, el disolvente se
eliminó a sequedad, obteniéndose el correspondiente
trifluoroacetato. Este compuesto se disolvió en 15 mL de
tetrahidrofurano, bajo atmósfera de argón y se trató con una
disolución de AcONa al 50% hasta llegar a pH básico.
Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
adicionaron gota a gota 215 mg (1.1 mmol) de cloruro de
terc-butilbenzoilo. Finalizada la adición, la mezcla
de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó
agitando durante 3 horas. Pasado este tiempo, se eliminó el
disolvente a presión reducida y el crudo resultante se suspendió en
diclorometano. La fase orgánica se lavó con una disolución de NaOH
2M (3 x 10 mL) y una disolución saturada de NaCl (3 x 10 mL). La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el
disolvente se eliminó a sequedad. El crudo se purificó por columna
cromatográfica obteniéndose la
N-[1-(4-bencilfenoximetil)-2-hidroxietil]-4-tert-butilbenzamida
como un sólido blanco y con un rendimiento del 62%; TLC R_{f} =
0.33 (3:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.77 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H),
7.30-7.09 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.36 Hz, 2H),
6.79 (d, 1H), 4.48 (m 2H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3
Hz, 4.42 Hz, 1H), 3.92 (s + m, 3H), 1.33 (s, 9H); ^{13}C NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 173.9, 156.2, 141.0, 134.0, 130.0, 129.0,
128.0, 126.0, 114.3, 67.8, 63.2, 53.8, 51.2, 40.5, 31.0; IR (film)
3167, 2961, 2929, 2856, 1645, 1544, 1512, 1239, 1046 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 440.23 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = -2.99 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
17
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 16, a partir del tosilato 1 (400 mg, 1.04 mmol),
4-bencilfenóxido sódico (575 mg, 3.12 mmol) y 675
mg (3.13 mmol) de cloruro de
3-metil-2-fenilbutirilo
se obtuvo la
N-[1-(4-bencilfenoximetil)-2-hidroxietil]-2-(4-clorofenil)-3-metilbutiramida.
Como un sólido blanco y con un rendimiento del 65% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.27 (3:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.25 (m, 9H), 7.07 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.73 (d, J =
8.72 Hz, 2H), 6.23 (d, 1H), 4.24 (m 1H), 4.05 (dd, J = 9.67
Hz, 4.06 Hz, 1H), 3.95 (m + s, 4H), 3.78 (dd, J = 11.25 Hz,
4.54 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.26 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.07
(d, J = 6.48 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.48 Hz, 3H);
^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 173.9, 156.8, 137.8,
133.2, 130.2, 129.7, 129.0, 128.8, 128.7, 115.0, 67.9, 63.5, 61.5,
51.0, 41.2, 32.7, 22.2, 21.2; IR (film) 3283, 2963, 2927, 2878,
1654, 1543, 1511, 1471, 1373, 1249, 1177, 1046 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 474.9 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = -53.2 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
18
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo ¿?, a partir del tosilato 1 (400 mg, 1.04 mmol),
3-cloro-4-metilfenóxido
sódico (443 mg, 3.12 mmol) y 215 mg (1.1 mmol) de cloruro de
terc-butilbenzoilo se obtuvo la
N-[1-(3-cloro-4-metilfenoximetil)-2-hidroxi-ethyl]-4-tert-butilbenzamida
como un sólido blanco y con un rendimiento del 66% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.29 (3:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.74 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.36 Hz, 2H),
7.24 (m, 1H), 6.82 (m + d, 2H), 6.72 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02
(dd, J = 11.19 Hz, 4.26 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.19
Hz, 4.72 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 167.8, 156.6, 155.3, 137.2, 131.1, 129.7,
126.7, 125.5, 117.0, 113.1, 67.3, 62.5, 50.6, 34.8, 31.1, 20.3; IR
(film) 3303, 2958, 2926, 2333, 1637, 1543, 1479, 1240, 1169, 1037
1471 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 398.9 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = - 10.8 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
19
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 16, a partir del tosilato 1 (400 mg, 1.04 mmol),
4-propilfenóxido sódico (424 mg, 3.12 mmol) y 215
mg (1.1 mmol) de cloruro de terc-butilbenzoilo se
obtuvo la
N-[2-hidroxi-1-(4-propilfenoximetil)etil]-4-tert-butilbenzamida
como un sólido blanco y con un rendimiento del 99% después de
purificación por columna cromatográfica; TLC R_{f} = 0.33 (3:1
n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.74 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.36 Hz, 2H),
7.11 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.46 Hz, 2H),
4.49 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 11.26 Hz, 4.40 Hz,
1H), 3.89 (dd, J = 11.26 Hz, 4.71 Hz, 1H), 2.52 (t,
J = 7.40 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.30 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 168.1, 156.7, 155.5, 136.1, 131.5, 129.7, 127.4, 125.9, 114.5, 67.8, 63.4, 51.5, 37.3, 35.3, 31.5, 25.1, 14.1; IR (film) 3353, 2963, 2924, 2867, 1639, 1541, 1508, 1463, 1237, 1043, 849 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 392.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = - 14.1 [c = 1.0, cloroformo].
J = 7.40 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.30 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 168.1, 156.7, 155.5, 136.1, 131.5, 129.7, 127.4, 125.9, 114.5, 67.8, 63.4, 51.5, 37.3, 35.3, 31.5, 25.1, 14.1; IR (film) 3353, 2963, 2924, 2867, 1639, 1541, 1508, 1463, 1237, 1043, 849 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 392.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = - 14.1 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
20
A una disolución del tosilato 1 (400 mg, 1.04
mmol) en dimetilformamida (5 mL) a 60ºC se adicionaron 333 mg (2.08
mmol) de 2-naftotioato sódico en DMF (5 mL). La
reacción se llevó a cabo en atmósfera de argón durante una hora a
40ºC. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se
agitó durante 1 h a 60ºC. Pasado este tiempo, se dejó enfriar la
reacción hasta temperatura ambiente y se añadió una disolución de
HCl 1M. Se añadió a la mezcla de reacción éter y se extrajo lavando
la fase orgánica varias veces con agua (3 x 20 mL) y una disolución
saturada de NaCl (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó a sequedad. El
crudo resultante se purificó por columna cromatográfica
obteniéndose el correspondiente tioéter. La desprotección del grupo
acetónido se llevó a cabo empleando ácido p-toluensulfónico
(120 mg, 0.63 mmol) en MeOH y en atmósfera de argón. Después de 2
horas, el disolvente se eliminó a sequedad y el crudo de reacción
se purificó por filtración a través de gel de sílice, obteniéndose
el alcohol correspondiente. La reacción de fosforilación se llevó a
cabo disolviendo el alcohol y clorofosfato de dimetilo (180 mg,
1.25 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. Posteriormente,
se adicionó N-metilimidazol (145 mg, 1.77 mmol), dejando la
reacción en agitación durante 24 horas. Pasado el tiempo, la fase
orgánica se lavó con cloruro amónico saturado (3 x 30 mL) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, eliminado el disolvente a sequedad.
El crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice,
obteniéndose el
N-[2-(dimetoxifosforiloxi)-1-(2-naftiltiometil)etil]carbamato
de terc-butilo (85% rendimiento); p.fusión 91ºC; TLC R_{f}
= 0.30 (1:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.89 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 5.18
(d ancho, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s,
3H), 3.33 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.8 Hz, 7.93 Hz, 1H), 1.41 (s,
9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 155.0, 133.6,
132.4, 131.8, 128.6, 127.5, 127.3, 127.1, 126.5, 125.7, 79.8, 67.3,
67.2, 54.4, 54.3, 49.9, 49.8, 34.0, 28.2; IR (film) 2750, 1709,
1575, 1463, 1232, 1050 cm-^{1};
ESI-MS: m/z = 464.1 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = + 22.0 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
21
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 20, a partir de 400 mg (1.04 mmol) del tosilato 1, 332 mg
(2.1 mmol) de 4-clorofenilmetanotiol y 180 mg (1.25
mmol) de clorofosfato de dimetilo, se obtuvo el
N-[1-(4-clorobenciltiometil)-2-(dimetoxifosforiloxi)etil]carbamato
de terc-butilo con un 83% de rendimiento. TLC R_{f} = 0.30
(1:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.25 (m, 5H), 5.06 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06 (m, 1H),
3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (m,
2H), 1.43 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
155.0, 136.3, 132.7, 130.2, 128.5, 79.7, 67.5, 67.4, 54.4, 54.3,
49.6, 49.5, 35.4, 31.8, 28.2; IR (film) 2741, 1711, 1571, 1467,
1230, 1048, 959 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 462.8
[M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = + 22.9 [c = 1.0,
cloroformo].
Ejemplo
22
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 20, a partir de 400 mg (1.04 mmol) del tosilato 1, 542 mg
(2.1 mmol) de hexadecanotiol y 180 mg (1.25 mmol) de clorofosfato
de dimetilo, se obtuvo el N-[2-(dimetoxifosfo-
riloxi)-1-(hexadeciltiometil)etil]carbamato de terc-butilo con un 81% de rendimiento. TLC R_{f} = 0.35 (1:1 n-Hexano/
EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5.08 (d ancho, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (m, 28H), 0.85 (t, J = 6.10 Hz); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 155.4, 79.6, 67.4, 67.3, 54.4, 54.3, 49.9, 49.8, 32.8, 32.6, 31.8, 29.5, 29.5, 29.5, 29.5 29.4, 29.4, 29.4, 29.2, 29.1, 28.6, 28.2, 22.5, 14.0; IR (film) IR (film) 2751, 1715, 1571, 1367, 12280, 1045 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 562.7 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = +14.2 [c = 1.0, cloroformo].
riloxi)-1-(hexadeciltiometil)etil]carbamato de terc-butilo con un 81% de rendimiento. TLC R_{f} = 0.35 (1:1 n-Hexano/
EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5.08 (d ancho, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (m, 28H), 0.85 (t, J = 6.10 Hz); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 155.4, 79.6, 67.4, 67.3, 54.4, 54.3, 49.9, 49.8, 32.8, 32.6, 31.8, 29.5, 29.5, 29.5, 29.5 29.4, 29.4, 29.4, 29.2, 29.1, 28.6, 28.2, 22.5, 14.0; IR (film) IR (film) 2751, 1715, 1571, 1367, 12280, 1045 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 562.7 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = +14.2 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
23
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 20, a partir de 400 mg (1.04 mmol) del tosilato 1, 319 mg
(2.1 mmol) de 4-metoxietilfenol y 180 mg (1.25
mmol) de clorofosfato de dimetilo, se obtuvo el
N-[2-(dimetoxifosforiloxi)-1-(4-metoxietilfenoximetil)etil]carbamato
de terc-butilo con un 86% de rendimiento. TLC R_{f} = 0.31
(1:1 n-Hexano/EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.12 (d, J = 8.45 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.45
Hz, 2H), 5.18 (d ancho, 1H), 4.27-4.00 (m, 3H),
3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.02
Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 1.43 (s,
9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156.7, 155.2,
131.8, 129.7, 114.3, 79.8, 73.6, 65.8, 65.7, 65.6, 58.5, 54.3,
54.2, 49.5, 35.1, 28.2; IR (film) 1709, 1611, 1510, 1460, 1392,
1364, 1273, 1238, 1170, 1115, 1037 cm^{-1};
ESI-MS: m/z = 456.5 [M^{+} + 23];
[\alpha]_{D} = -59.7 [c = 0.5, cloroformo].
Ejemplo
24
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 20, a partir de 400 mg (1.04 mmol) del tosilato 1, 285 mg
(2.1 mmol) de 4-propilfenol y 180 mg (1.25 mmol) de
clorofosfato de dimetilo, se obtuvo el
N-[2-(dimetoxifosforiloxi)-1-(4-metoxietilfenoximetil)etil]carbamato
de terc-butilo con un 90% de rendimiento. TLC R_{f} =
0.33 (1:1 n-Hexano/
EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.08 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 5.16 (d ancho, 1H), 4.28-4.07 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 1.57 (sx, J = 7.41 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.41 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156.3, 155.3, 135.5, 129.8, 114.4, 80.3, 65.8, 65.7, 65.6, 54.3, 54.2, 49.5, 49.4, 37.0, 28.2, 24.6, 13.6; IR (film) 2956, 2935, 1709, 1611, 1509, 1463, 1390, 1239, 1175, 1042, 845 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 440.4 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = -46.4 [c = 1.0, cloroformo].
EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.08 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 5.16 (d ancho, 1H), 4.28-4.07 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 1.57 (sx, J = 7.41 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.41 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156.3, 155.3, 135.5, 129.8, 114.4, 80.3, 65.8, 65.7, 65.6, 54.3, 54.2, 49.5, 49.4, 37.0, 28.2, 24.6, 13.6; IR (film) 2956, 2935, 1709, 1611, 1509, 1463, 1390, 1239, 1175, 1042, 845 cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 440.4 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = -46.4 [c = 1.0, cloroformo].
Ejemplo
25
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 20, a partir de 400 mg (1.04 mmol) del tosilato 1, 386 mg
(2.1 mmol) de 4-bencilfenol y 180 mg (1.25 mmol) de
clorofosfato de dimetilo, se obtuvo el
N-[2-(dimetoxifosforiloxi)-1-(4-bencilfenoximetil)etil]carbamato
de tert-butilo con un 87% de rendimiento.; TLC R_{f} =
0.31 (1:1 n-Hexano/
EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 5.18 (d ancho, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156.5, 155.1, 141.5, 134.2, 129.8, 128.6, 128.3, 125.9, 114.3, 79.8, 65.8, 65.7, 65.6, 54.3, 54.2, 49.5, 49.4, 40.9, 28.2; IR 2957, 2354, 1714, 1608, 1510, 1365, 1240, 1041 (film) cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 488.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = - 63.9 [c = 0.5, cloroformo].
EtOAc); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 5.18 (d ancho, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156.5, 155.1, 141.5, 134.2, 129.8, 128.6, 128.3, 125.9, 114.3, 79.8, 65.8, 65.7, 65.6, 54.3, 54.2, 49.5, 49.4, 40.9, 28.2; IR 2957, 2354, 1714, 1608, 1510, 1365, 1240, 1041 (film) cm^{-1}; ESI-MS: m/z = 488.5 [M^{+} + 23]; [\alpha]_{D} = - 63.9 [c = 0.5, cloroformo].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Una disolución de 100 mg (0.23 mmol) de
N-[1-(4-clorobenciltiometil)-2-(dimetoxifosforiloxi)etil]carbamato
de terc-butilo en diclorometano (5 mL) se trató a
temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, con una disolución
de ácido trifluoroacético en diclorometano al 20%. Tras 5 minutos
de reacción, se eliminó el disolvente a presión reducida. Sobre el
residuo resultante, disuelto en diclorometano (5 mL), se adicionó
gota a gota una disolución de 30 \muL (32 mg, 0.34 mmol) de
cloruro de propionilo seguida de la adición de 200 \muL (196 mg,
2.48 mmol) de piridina. Tras 24 horas de reacción a temperatura
ambiente, la fase orgánica se lavó con una disolución de HCl 1M, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El crudo resultante se disolvió en diclorometano,
se trató con Amberlite A-21 (20 eq) y la mezcla se
mantuvo en agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 3
horas. Seguidamente, se separó la resina por filtración y se lavó
con 3 x 10 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se juntaron y
se evaporaron para dar un residuo que, tras purificación mediante
cromatografía en columna de gel de sílice, condujo al fosfato de
3-(4-clorobenciltio)-2-propionamidopropilo
y dimetilo. La hidrólisis de diéster metílico se llevó a cabo por
tratamiento con una disolución de bromuro de trimetilsililo (105
mg, 0.70 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a temperatura ambiente y en
atmósfera de argón. Después de tres horas de reacción, el
disolvente se eliminó presión reducida y el residuo resultante se
trató con una disolución de MeOH en agua al 95%. Tras 1 h de
agitación a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó
obteniéndose 66 mg (75% de rendimiento) de monofosfato de
3-(4-clorobenciltio)-2-propionamidopropilo.
^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7.38 (m, 5H), 4.05 (m, 1H),
3.90 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (c, J = 7.32
Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.32 Hz, 3H); ^{13}C NMR (300 MHz,
MeOD) \delta 175.3, 138.7, 137.9, 131.7, 129.7, 51.0, 36.1, 32.6,
30.0, 27.8, 20.0; ESI-MS: m/z = 390.8 [M^{+} +
23].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 26, a partir de 85 mg (0.19 mmol) de
N-[2-(dimetoxifos-
foriloxi)-1-(hexadeciltiometil)etil]carbamato de terc-butilo y 48 \muL (0.25 mmol) de cloruro de 3,5,5-trimetilhexanoilo se obtuvieron 62 mg (70% de rendimiento) de monofosfato de 3-(2-naftiltio)-2-(3,5,5-trimetilhexanamidopropilo. ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 8.05 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 12H); ^{13}C NMR (300 MHz, MeOD) \delta 174.4, 133.8, 133.0, 130.2, 128.2, 128.0, 126.2, 126.0, 53.2, 51.2, 42.1, 36.3, 32.0, 25.6, 22.4, 29.7, 19.7; ESI-MS: m/z = 574.8 [M^{+} + 23].
foriloxi)-1-(hexadeciltiometil)etil]carbamato de terc-butilo y 48 \muL (0.25 mmol) de cloruro de 3,5,5-trimetilhexanoilo se obtuvieron 62 mg (70% de rendimiento) de monofosfato de 3-(2-naftiltio)-2-(3,5,5-trimetilhexanamidopropilo. ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 8.05 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 12H); ^{13}C NMR (300 MHz, MeOD) \delta 174.4, 133.8, 133.0, 130.2, 128.2, 128.0, 126.2, 126.0, 53.2, 51.2, 42.1, 36.3, 32.0, 25.6, 22.4, 29.7, 19.7; ESI-MS: m/z = 574.8 [M^{+} + 23].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 100 mg (0.22 mmol) de
N-[2-(dimetoxifosforiloxi)-1-(hexadeciltiometil)etil]carbamato
de terc-butilo en 5 mL de acetonitrilo se añadieron, gota a
gota, 336 mg (2.2 mmol) de bromuro de trimetilsililo. La rección se
mantuvo en agitación durante tres horas. Pasado este tiempo, el
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con
una disolución acuosa de MeOH al 95%, mantenido la agitación
durante una hora más. Tras eliminar el disolvente a presión
reducida se obtuvieron 50 mg (70% rendimiento) de monofosfato de
2-amino-3-deciltiopropilo.
^{1}H NMR (400 MHz, MeOD) 6 4.20 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.83 (m,
2H), 2.60 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.35 (m, 14H), 0.94 (t, J =
7.23 Hz, 3H); ^{13}C NMR (400 MHz, MeOD) \delta 73.5, 52.7,
37.5, 34.0, 32.3, 32.3, 30.0, 29.6, 29,6 29.2, 29.2, 23.5, 14.0;
ESI-MS: m/z = 350.4 [M^{+} + 23].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 28, a partir de 90 mg (0.19 mmol) de
N-[2-(dimetoxifos-
foriloxi)-1-(4-bencilfenoximetil)etil]carbamato de tert-butilo y 290 mg (1.9 mmol) de bromuro de trimetilsililo se obtuvieron 48 mg (75% de rendimiento) de monofosfato de 2-amino-3-(4-bencilfenoxi)propilo. ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.94 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), ^{13}C NMR (300 MHz, MeOD) \delta 156.3, 143.0, 134.6, 129.0, 128.6, 114.7, 76.9, 70.3, 51.8; ESI-MS: m/z = 336.1 [M^{+} - 1].
foriloxi)-1-(4-bencilfenoximetil)etil]carbamato de tert-butilo y 290 mg (1.9 mmol) de bromuro de trimetilsililo se obtuvieron 48 mg (75% de rendimiento) de monofosfato de 2-amino-3-(4-bencilfenoxi)propilo. ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.94 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), ^{13}C NMR (300 MHz, MeOD) \delta 156.3, 143.0, 134.6, 129.0, 128.6, 114.7, 76.9, 70.3, 51.8; ESI-MS: m/z = 336.1 [M^{+} - 1].
\newpage
Ejemplo
30
La actividad inhibidora de la ceramidasa ácida
de los compuestos que se reivindican en esta patente se ensaya
sobre lisosomas de hígado de rata, preparados según se describe en
Spence et al., Biochem. Cell Biol. 1986, 64, 400. La
actividad enzimática se determina siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 5. Al inhibidor, a una concentración de 40
\muM, por ejemplo, se añaden 4 nmoles de
N-(12-(4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazolo)dodecyl)esfingosina,
que se emplea como sustrato, y la mezcla se disuelve en 3 \muL
de etanol. El volumen se completa hasta 60 \muL con disolución
amortiguadora de acetato sódico 50 mM a pH 4,5 que contiene EDTA 1
mM y un 0.25% (p/v) de Tritón X-100. Sobre esta
disolución se añaden 0,5 mg (40 \muL) de la preparación
enzimática. La suspensión se incuba a 37ºC durante 3 horas y se
continua tal como se describe en el Ejemplo 30, midiendo las
cantidades de ácido
12(4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazolo)
dodecanoico formado por HPLC.
Como se observa en la Tabla, la fluorescencia
del ácido formado en las incubaciones de la preparación enzimática
con los compuestos
4-tert-butil-N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-Butil-N-[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-butil-N-[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]benzamida,
y
[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]octanamida
es menor que la del ácido formado en la preparación control, lo
cual indica que los compuestos son inhibidores de la hidrólisis de
la de
N-(12-(4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazolo)dodecyl)
esfingosina empleada como sustrato. Como se indica en la Tabla I,
los compuestos activos presentan en común un sustituyente en el
carbonil amídico que es lineal o bien un grupo
4-tert-butilfenil y un sustituyente del tioeter del tipo
alquilo lineal.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (6)
1. Compuesto útil para el tratamiento de
enfermedades provocadas por una alteración de la enzima ceramidasa
caracterizado porque es un inhibidor de la enzima ceramidasa
derivado de 2-aminopropano de fórmula general I, de
sus estereoisómeros y las mezclas de los mismos, los solvatos y
sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos,
donde,
- W
- es -O-, -S-, -S (=O)-, -S (=O)_{2}-
- X
- se selecciona entre el grupo formado por:
- i.
- OH,
- ii.
- un grupo -OP (=O)- (OR^{3})_{2} donde R^{3} puede ser o no igual y corresponde a H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}
- iii.
- un grupo -CH_{2}P(=O)-(OR^{3})_{2} donde R^{3} puede ser o no igual y corresponde a H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}
- R^{1}
- puede ser cualquier radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, o cualquier radical arilo, que pueden presentar o no heteroátomos y contener o no sustituyentes en cualquier posición, o cualquier heterociclo, que a su vez puede contener sustituyentes en cualquier posición.
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo formado por:
- i.
- H,
- ii.
- un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, o cualquier radical arilo, que pueden presentar o no heteroátomos y contener o no sustituyentes en una o más de sus posiciones, o cualquier heterociclo, que a su vez puede contener o no sustituyentes en cualquier posición.
- iii.
- un grupo -(C=X)-Y-R^{5} o un grupo -(C=X)_{n}-R^{5} donde n es igual a 0 ó 1; X puede ser O, S ó N; Y puede ser O, S, NH, -CHOH ó -CHZ, siendo Z cualquier halógeno y R^{5} puede ser:
- iii.i
- H,
- iii.ii
- un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, o cualquier radical arilo, que pueden presentar o no heteroátomos y contener o no sustituyentes en una o más de sus posiciones, o cualquier heterociclo, que a su vez puede contener o no sustituyentes en cualquier posición.
2. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque es un compuesto perteneciente al
siguiente grupo:
4-tert-butil-N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-Butil-N-[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-butil-N-[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]benzamida,
y
[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]octanamida.
3. Procedimiento de síntesis del compuesto según
las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque comprende
las siguientes etapas (ver Figura 1):
- a)
- una etapa de sustitución nucleófila entre el tosilato 1 y los correspondientes tioles (de fórmula general 2a) o alcoholes (de fórmula general 2b),
- b)
- una etapa de desprotección del grupo amino de los compuestos resultantes (de fórmula general 3a-b) de la etapa a) para obtener los correspondientes trifluoroacetatos, de fórmula general 4a-b,
- c)
- una etapa de acilación de los compuestos obtenidos en la etapa B con los correspondientes cloruros de ácido proporciona los análogos de ceramida de fórmula general 6a-b,
- d)
- a de los tosilatos 3a-b pueden obtenerse los alcoholes 5a-b por tratamiento con ácido p-toluensulfónico,
- e)
- la reacción de los alcoholes 5a-b con clorofosfato de dimetilo conduce a los fosfatos de alquilo 8a-b,
- f)
- la reacción de los fosfatos de alquilo 8a-b con bromuro de trimetilsililo proporciona los monofosfatos 9a-b,
- g)
- alternativamente, el tratamiento de los fosfatos de alquilo 8a-b conduce a los N-acil monofosfatos 7a-b por aplicación de la siguiente secuencia sintética:
- a.
- Tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano,
- b.
- Reacción con los correspondientes cloruros de ácido en piridina,
- c.
- Tratamiento con bromuro de trimetil sililo en acetonitrilo, y
- d.
- Tratamiento con una mezcla de metanol y agua.
- h)
- los fosfonatos 10a-b se obtienen a partir de los alcoholes 5a-b mediante una secuencia de homologación de cadena y funcionalización posterior que comprende las siguientes etapas:
- a)
- oxidación del grupo hidroxilo a aldehído mediante oxidación de Swern (cloruro de oxalilo, Et_{3}N, Me_{2}S,
- b)
- reacción con el bromuro de metil trifenil fosfonio en medio básico,
- c)
- reacción de hidroboración con diborano, seguida de oxidación con peróxido de hidrógeno,
- d)
- tratamiento con PBr_{3} en piridina, y
- e)
- reacción con fosfito de trimetilo en presencia de yoduro sódico.
4. Uso del compuesto según las reivindicaciones
1 y 2 para la fabricación de una composición farmacéutica
inhibidora de la enzima ceramidasa útil para el tratamiento de
enfermedades humanas.
5. Composición farmacéutica inhibidora de la
actividad de la enzima ceramidasa caracterizada porque
comprende un compuesto inhibidor según las reivindicaciones 1 y 2
en cantidad terapéuticamente efectiva junto con, opcionalmente, uno
o más adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5 caracterizada porque el compuesto inhibidor
de la enzima ceramidasa pertenece al siguiente grupo:
4-tert-butil-N-[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-deciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-Butil-N-[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil]benzamida,
[(1S)-hexadeciltiometil-2-hidroxietil)octanamida,
4-tert-butil-N-[(2S)-hidroxi-1-(pentiltiometil)etil]benzamida,
y
[(2S)-hidroxi-1-(pentiltio-
metil)etil]octanamida.
metil)etil]octanamida.
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| ES (1) | ES2273560B1 (es) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991008737A2 (en) * | 1989-12-16 | 1991-06-27 | Fisons Plc | Pharmacologically active amide carboxylate derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002320470A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-29 | Musc Foundation For Research Development | Modulators of ceramidase and methods of use based thereon |
-
2005
- 2005-02-25 ES ES200500435A patent/ES2273560B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991008737A2 (en) * | 1989-12-16 | 1991-06-27 | Fisons Plc | Pharmacologically active amide carboxylate derivatives |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2273560A1 (es) | 2007-05-01 |
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