ES2273672T3 - Uso de composiciones que comprenden cldc como radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades neoplasticas. - Google Patents
Uso de composiciones que comprenden cldc como radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades neoplasticas. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un agente para el tratamiento de tumores que comprende: (a) 5-cloro-2¿-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa, en el cual el agente no contiene 5-fluoro-2¿desoxicitidina (FdC), 5-fluoro-2¿-desoxiuridina (FdU), y N-(fosfonacetil)-L-aspartato (PALA), (b) 5-cloro-2¿-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o (c) 5-cloro-2¿-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa; para la fabricación de un medicamento para administración en terapia de radiación de tumores humanos asociados con hipermetilación seleccionados del grupo constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro, hígado, riñón, ovario, testículos, páncreas, tracto gastrointestinal, cabeza y cuello, nasofaringe, piel, próstata y región orofacial, y en el cual el agente de tratamiento del tumor tiene por objeto ser administrado subsiguientemente a la exposición del individuo a una cantidad de radiación suficiente para inducir la actividad incrementada de desoxicitidina-quinasa(dCK)y/o actividad incrementada de timidina-quinasa (TK) en células diana del tumor o tumores humanos, y en el cual dicho agente de tratamiento del tumor tiene por objeto ser administrado antes de la exposición ulterior del individuo a una cantidad de radiación eficaz para tratamiento del tumor.
Description
Uso de composiciones que comprenden CldC como
radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades
neoplásticas.
La presente invención se refiere a agentes
útiles en el tratamiento de tumores por radiación mediante
sensibilización de las células tumorales hacia la radiación. La
invención se refiere también al uso de agentes de acuerdo con la
reivindicación 1 para tratamiento de tumores por administración de
los agentes antes y/o durante el curso de un tratamiento de
radiación. Los agentes pueden efectuar la radiosensibilización
selectiva de los tumores. Los agentes están involucrados también en
la hipometilación dirigida al tumor. Los agentes de la invención
incluyen
5-cloro-2'-desoxicitidina
(Citoclor o CldC) administrada con un inhibidor de la
citidina-desaminasa (Tetrahidrouridina (H_{4}U) o
Zebularina (Zb), por ejemplo) o CldC administrado sin un inhibidor
de citidina-desaminasa, cuando se combina con
nuevas fuentes, nuevos protocolos de radiación, y/o nuevas
categorías de tumores. Los agentes de la invención incluyen también
4-N-metilamino-5-fluoro-2'-desoxicitidina
(4-N-metilamino-FdC),
que puede coadministrarse con un inhibidor de la
citidina-desaminasa.
En estudios anteriores con tumores de roedores
(1-3), el autor de la presente invención encontró
que era necesario coadministrar
N-(fosfonoacetil)-L-aspartato (PALA)
y
5-fluoro-2'-desoxicitidina
(FdC) más tetrahidrouridina (H_{4}U) o
5-fluoro-2'-desoxiuridina
(FdU) con
5-cloro-2'-desoxicitidina
(Citoclor), CldC) para conseguir una radiosensibilización
clínicamente relevante. El autor de la invención expuso y publicó
(1-3) que el protocolo no era susceptible de
modificaciones, es decir que era necesario coadministrar tres
fármacos con Citoclor para que tuviera lugar una
radiosensibilización biológicamente significativa. Además, Pérez
et al. (Int. J. Radiat, Oncol. Biol. Phys. 10 (8):
1453-1458) describen el uso de
5-cloro-2'-desoxicitidina
con tetrahidrouridina como un radiosensibilizador de tumores. Las
condiciones óptimas para la radiosensibilización utilizando
5-cloro-2'-desoxicitidina
con tetrahidrouridina podrían, sin embargo, obtenerse solamente
cuando las células tumorales se preincuban con inhibidores de la
biosíntesis de las pirimidinas, es decir,
N-(fosfonoacetil)-L-aspartato (PALA)
y
5-fluoro-2'-desoxiuridina
o
5-fluoro-2'-desoxicitidina
+ tetrahidrouridina.
Adicionalmente, el documento WO 85/01871 A
describe el uso de
5-cloro-2'-desoxicitidina
junto con tetrahidrouridina y/o
2'-desoxihidrouridina en un método para sensibilizar
tejidos neoplásticos a la radiación.
Lawrence et al. (Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 16(5): 1243-1246) describen el
uso de las desoxicitidinas halogenadas
5-bromo-2'-desoxicitidina
y
5-bromo-2'-desoxicitidina
para radiosensibilización y citotoxicidad selectivas de las células
del melanoma humano.
Además, Mundinger et al. (Acta
Neurochirurgica 42(1-2):
73-77) y Wollner et al. (Proc. Am. Soc. Clin.
Oncol. Annu. Meet. 5: 46) describen el uso de los
radiosensibilizadores
5-bromo-2'-desoxiuridina
y
5-bromo-2'-desoxicitidina
en combinación con irradiación de iridio-192 e
itrio-90 en el tratamiento del cáncer, v.g.
glioblastomas multiformes.
Sin embargo, ninguno de estos documentos
contiene una descripción o sugestión relativa al uso de
5-cloro-2'-desoxicitidina
en combinación con un inhibidor de la
citidina-desaminasa y/o
4-N-metilamino-FdC
para la fabricación de un medicamento para administración en
terapia de radiación de tumores humanos asociados con
hipermetilación.
Siguiendo su protocolo de utilización de PALA,
FdC, H_{4}U y CldC en sus estudios con tumores humanos en ratones
lampiños, el inventor ha encontrado sorprendente e inesperadamente
que una radiosensibilización clínicamente relevante y
biológicamente significativa tenía lugar con sólo CldC cuando se
estudiaron tumores humanos asociados con hipermetilación.
De modo sorprendente e inesperado, a la vista de
la experiencia intensiva del inventor a lo largo de un periodo de
18 años con tumores de roedores, el inventor ha descubierto que, de
manera imprevisible, tenía lugar una radiosensibilización
clínicamente relevante y biológicamente significativa con sólo
Citoclor (CldC) y otro fármaco, Tetrahidrouridina (H_{4}U) cuando
se estudiaban tumores humanos. En un primer aspecto, la presente
invención se refiere al uso de un agente de tratamiento de tumores
que comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa, en el cual el agente no contiene 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FdC), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdU), y N-(fosfonacetil)-L-aspartato (PALA),
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
para la fabricación de un
medicamento para administración en terapia de radiación de tumores
humanos asociados con hipermetilación seleccionados del grupo
constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro, hígado,
riñón, ovario, testículos, páncreas, tracto gastrointestinal, cabeza
y cuello, nasofaringe, piel, próstata y región
orofacial,
y en el cual el agente de tratamiento del tumor
tiene por objeto ser administrado subsiguientemente a la exposición
del individuo a una cantidad de radiación suficiente para inducir la
actividad incrementada de desoxicitidina-quinasa
(dCK) y/o actividad incrementada de timidina-quinasa
(TK) en células diana del tumor o tumores humanos,
y en el cual dicho agente de tratamiento del
tumor tiene por objeto ser administrado antes de la exposición
ulterior del individuo a una cantidad de radiación eficaz para
tratamiento del tumor.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de (A) un agente de tratamiento de tumores que
comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa, en el cual el agente no contiene 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FdC), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdU), y N-(fosfonacetil)-L-aspartato (PALA)
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
- y (B) bisulfito
para la fabricación de un
medicamento para administración en terapia de radiación de tumores
humanos asociados con hipermetilación seleccionados del grupo
constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro, hígado,
riñón, ovario, testículos, páncreas, tracto gastrointestinal, cabeza
y cuello, nasofaringe, piel, próstata y región
orofacial,
y en el cual el agente para el tratamiento del
tumor tiene por objeto ser administrado antes de la exposición del
individuo a una cantidad de radiación eficaz para el tratamiento del
tumor.
En otro aspecto adicional, la presente invención
se refiere al uso de un agente de hipometilación de genes que
comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa,
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
para la fabricación de un
medicamento para administración en terapia de radiación de un tumor
humano resultante de al menos un gen hipermetilado seleccionado del
grupo constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro,
hígado, riñón, ovario, útero, testículos, páncreas, tracto
gastrointestinal, cabeza y cuello, nasofaringe, piel, próstata y
región orofacial, en una cantidad eficaz para hipometilar dicho al
menos un gen hipermetilado, y en el cual el agente de
hipometilación de genes tiene por objeto ser administrado antes de
la exposición del individuo a una cantidad de radiación eficaz para
tratamiento del
tumor.
En otro aspecto adicional, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende
5-cloro-2'-desoxicitidina
y
4-N-metilamino-FdC.
En la presente invención, CldC puede
administrarse a una dosis constante durante el curso del periodo de
tratamiento (el esquema de dosis constante de CldC), administrado
con un aumento gradual, con el tiempo, en dosis (el esquema de
escalación gradual de la dosis de CldC), o administrado con una
dosis de carga alta seguida por una dosis de mantenimiento menor
(el esquema de carga de CldC).
El experimento siguiente con el esquema de
escalación gradual de la dosis de CldC demuestra que la
coadministración de Citoclor y Tetrahidrouridina proporciona una
radiosensibilización clínicamente significativa (mayor que un
aumento de la dosis de 3 a 4 veces sin toxicidad). Ratones lampiños
que tenían un tumor compuesto de células humanas de tumor de
próstata (PC-3) se sometieron a un curso de
tratamiento de 8 semanas en el experimento. Se coadministraron a
los ratones CldC y H_{4}U en las semanas 1-4 y 8,
sin administración alguna de CldC y H_{4}U en las semanas
5-7 (las semanas secundarias). En el experimento, se
utilizó un esquema de escalación gradual de la dosis de CldC, en el
cual la dosis de CldC se incrementó 10% cada una de las semanas
2-4 administrándose la misma dosis de CldC en la
semana 8 que en la semana 4, pero la dosis de H_{4}U se mantuvo
constante en las semanas 1-4 y 8. La radiación a
una dosis de 3,5 Gy se administró a los ratones al final de la tarde
del miércoles, jueves y viernes de cada semana. La dosis total de
radiación fue 52,5 Gy administrada en 15 fracciones. La escalación
gradual de la dosis de CldC co-administrada
exclusivamente con H_{4}U dio como resultado 3/5 curaciones de un
tumor humano de próstata irradiado (PC-3) en los
ratones lampiños, mientras que ocurrieron 2/6 curaciones por el
Protocolo Estándar que utilizaba CldC y los tres biomoduladores. No
se produjo curación alguna con los fármacos solos (0/4), o
radiación sola (0/5).
Además del esquema de escalación gradual de CldC
arriba descrito, puede utilizarse el esquema de carga de CldC. En
el esquema de carga de CldC, el tratamiento comienza inicialmente
con dosis de carga de CldC seguidas por dosis de mantenimiento de
CldC. Comparado con el esquema de escalación de la dosis de CldC, el
esquema de carga de CldC puede alcanzar una frecuencia de
curaciones mayor aún. La administración de CldC a dosis de carga
relativamente altas no dio como resultado un aumento en la pérdida
de peso en los individuos sometidos al ensayo, por lo que CldC
administrado a dosis de carga no tiene efecto secundario alguno. Un
estudio reciente de inhibición de tumores utilizando el tumor de
próstata humano PC-3 demostró que dosis altas de
carga de CldC seguidas por una dosis de mantenimiento inferior de
CldC, en el cual se co-administra una dosis
constante de H_{4}U con CldC, daba como resultado una eficacia
espectacular que sobrepasa la eficacia obtenida con el esquema de
escalación de la dosis de CldC, en el cual la dosis de CldC se
incrementaba 10% cada semana durante las semanas
2-4 en un tratamiento de 8 semanas con la misma
dosis de CldC utilizada en las semanas 4 y 8, en las cuales la dosis
de H_{4}U co-administrada con CldC se mantenía
constante.
Un estudio de toxicidad con coadministraciones
de CldC y H_{4}U en ratones demuestra que CldC más H_{4}U no
era tóxico a dosis extremadamente altas, muy superiores a cualquier
dosis terapéutica razonable. Estudios intensivos que incluían
histopatología y análisis hematológicos y bioquímicos demostraron la
carencia de toxicidad de CldC más H_{4}U en ratones. Además, CldC
más H_{4}U no era tóxico para perros y monos. En monos y ratones,
H_{4}U aumentaba la semi-vida de CldC. Este es un
indicador muy importante de la eficacia de CldC más H_{4}U en el
tratamiento de enfermedades, en particular tumores en humanos. Este
descubrimiento demuestra que pueden utilizarse dosis de carga alta
seguidas por dosis de mantenimiento para alcanzar eficacia
terapéutica.
Los agentes de la invención incluyen
- (a)
- CldC más Tetrahidrouridina (H_{4}U),
- (b)
- CldC más Zebularina (Zb), (4, 5, 6)
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina (CldC) más un inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de H_{4}U y Zb (es decir, un inhibidor nuevo de citidina-desaminasa), o
- (d)
- CldC y 4-N-metilamino-FdC \pm un inhibidor de la citidina-desaminasa.
Los agentes de la presente invención deben
combinarse con radiación para tratar los tumores. Los agentes pueden
utilizarse también con nuevas fuentes o nuevos protocolos de
radiación para tratar los tumores, que incluyen nuevas categorías
de tumores no tratables con métodos de la técnica anterior. En lo
sucesivo, a no ser que se especifique otra cosa, la frase
"A+B" significa o bien que (a) la sustancia A y la sustancia B
se administran a un individuo aproximadamente al mismo tiempo o (b)
la sustancia A y la sustancia B se administran al individuo por
separado con un intervalo de tiempo breve, en donde "un intervalo
de tiempo breve" podría estar comprendido entre aproximadamente
0,1 minuto y aproximadamente 60 minutos, con preferencia desde
aproximadamente 0,5 minutos a aproximadamente 30 minutos, y de modo
más preferible desde aproximadamente 0,5 minutos a aproximadamente
10 minutos. Análogamente, a no ser que se especifique otra cosa, la
frase "A \pm B" significa que la sustancia A se administra
con o sin la sustancia B y, si la sustancia A se administra con la
sustancia B, la sustancia A y la sustancia B se administran al
individuo o bien aproximadamente al mismo tiempo, o separadamente
con un intervalo de tiempo breve, en donde "un intervalo de
tiempo breve" es como se define anteriormente.
Nuevas categorías de tumores, especialmente
tumores humanos, que son ejemplos de las dianas para los agentes de
esta invención que incluyen
- (a)
- CldC más H_{4}U,
- (b)
- CldC más Zb,
- (c)
- CldC más un inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de H_{4}U y Zb, o
- (d)
- CldC y 4-N-metilamino-FdC \pm un inhibidor de la citicina-desaminasa,
incluyen 1) tumores que no son
inmunógenos debido a la hipermetilación de un gen que expresa un
antígeno de la superficie tumoral, 2) tumores que se han originado
como resultado de la hipermetilación de un gen supresor de tumores,
3) tumores que son metastásicos debido a que el gen que codifica
E-cadherina y otras glicoproteínas de adhesión
están hipermetilados, 4) tumores que han progresado debido a la
pérdida de receptores de estrógenos consiguiente a la
hipermetilación de genes receptores de estrógenos, 5) tumores que se
han originado debido a la hipermetilación del gen codificante de la
glutatión-S-transferasa, una enzima
de desactiva los radicales libres cancerígenos, lo que da lugar a
su vez a subclones del tumor que son más agresivos, metastásicos y
resistentes a la terapia, 6) tumores que han surgido debido a la
silenciación del gen para
O^{6}-metilguanina-metiltransferasa,
una enzima que repara el deterioro químico del DNA celular, 7)
tumores que han surgido debido a la silenciación del gen para un
inhibidor tisular de la metaloproteinasa-3, 8)
tumores que son inestables debido a la metilación inadecuada de la
citosina, por lo que crean puntos calientes de mutación que dan como
resultado transiciones de C a T las cuales, a su vez, dan lugar a
subclones del tumor que son más agresivos, metastásicos y
resistentes a la terapia, y 9) tumores, que pertenecen
específicamente a las categorías 1 a 8 debido al aumento de la
enzima
5-metilcitosina-DNA-transferasa,
una enzima que se encuentra en proporciones elevadas en muchos
tumores humanos malignos y que es responsable de la hipermetilación
de genes críticos, silenciando con ello los
mismos.
Una de las realizaciones de la presente
invención es la hipometilación de un gen durante la terapia de
radiación por administración de un biomodulador,
4NCH_{3}-amino-5-fluoro-2-desoxicitidina
o
4-N-metilamino-FdC,
con una nueva función.
4-N-metilamino-FdC
es un inhibidor de una nueva enzima diana:
5-metilcitoxina-DNA-transferasa.
La estructura de este análogo con una función nueva se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Este análogo
(4-N-metilamino-FdC)
puede servir para desempeñar una función nueva inesperada como
agente de hipometilación dirigido a tumores, reactivando genes que
están desactivados por la hipermetilación de dinucleótidos CG en la
región promotora (controladora) del DNA. Aunque
4-N-metilamino-FdC
fue sintetizado junto con otros derivados de FdC cuando fue
sintetizado por primera vez FdC en Sloan Kettering en 1961 (7),
4N-metilamino-FdC fue abandonado
inmediatamente como agente antitumoral. La razón principal para
abandonar el mismo fue la percepción de que no era diferente de
5-fluorouracilo o
5-fluorodesoxiuridina en su modo de acción.
Evidentemente, su utilidad como agente de hipometilación no se
visualizó debido a que la observación de la hipermetilación de
genes críticos en tumores es un avance reciente.
Muchos tumores humanos poseen niveles altos de
des-oxicitidina-quinasa
(dC-quinasa), una enzima involucrada en la
recuperación tanto de purinas como de pirimidinas. Los tumores que
poseen niveles altos de dC-quinasa e
hipermetilación de genes críticos en tumores serían más sensibles a
este enfoque que utiliza el radiosensibilizador CldC \pm el
agente de hipometilación,
4-N-metilamino-FdC,
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa debido
a que el primer paso en la activación (anabolismo) de estos
análogos es la fosforilación por dC-quinasa.
4-N-metilamino-FdC
es un sustrato moderado para citidina-desaminasa.
Cuando se administra sin un inhibidor de la
citidina-desaminasa, tiene el potencial de formar
los antimetabolitos dirigidos al tumor,
5-fluorouracilo,
5-fluoro-2'-dUMP, y
5-fluoro-UMP y anabolitos superiores
de DNA y RNA dirigidos al tumor, así como el agente de
hipometilación
4-N-metilamino-5-fluoro-dCTP
de una manera equilibrada de tal modo que el conjunto de derivados
sobrepase la eficacia de FdC cuando se coadminstra con H_{4}U.
Más de la mitad de los genes supresores de
tumores que se sabe están involucrados en formas heredadas de cáncer
humano como resultado de mutaciones en la línea germinal están
actualmente bien caracterizados por ser silenciados
transcripcionalmente en asociación con la metilación aberrante de la
región promotora. En estos cánceres humanos se incluyen el gen
supresor de tumores controlador del retinoblastoma, un cáncer letal
que afecta a los niños, VHL, un supresor de los tumores de riñón
humanos, y p16, un supresor de una diversidad de tumores humanos,
que incluyen glioblastoma y linfoma maligno del cerebro. Estos
tumores cerebrales humanos han eludido el control por radiación. La
desactivación asociada a hipermetilación del supresor de tumores p15
1NK43 ha sido demostrada también en el glioblastoma. El cáncer de
vejiga humano muestra también evidencia de hipermetilación del gen
supresor p16. De hecho, se ha detectado una metilación aberrante de
p16 en el plasma y el suero de pacientes con cáncer de hígado. El
60% de los individuos con cáncer de pulmón de células no pequeñas
demostraron hipermetilación aberrante en al menos uno de los genes
siguientes: p16, la proteína-quinasa del gen
supresor de metástasis "asociada a la muerte", el gen de
destoxificación, la
glutatión-S-transferasa, y el gen
reparador del DNA,
O^{6}-metil-guanina-DNA-metiltransferasa.
El tejido pulmonar apareado normal no demostraba aberración alguna.
El 73% de las muestras tenían DNA metilado de modo aberrante en
muestras de suero coincidentes. MLH-1, cuando está
silenciado por metilación, da como resultado una inestabilidad de
microsatélites en los cánceres de colon, gástricos y endometriales.
Esto da como resultado inestabilidad genética del tumor que conduce
a progresión del tumor, metástasis, agresividad y resistencia a la
terapia. De importancia extrema para esta invención es que este gen
supresor de tumores, MLH-1, codifica la reparación
de los desapareamientos. Cuando se silencia este gen, el tumor es
resistente al tratamiento con fármacos, radiación y
radiosensibilización. La hipometilación de este gen por los
materiales de esta invención mejorará la radiosensibilización por
CldC.
BRCA1, un gen supresor del tumor de mama humano,
y el gen supresor Peutz Jegher son silenciados por la actividad
elevada de
5-metilcitosina-DNA-transferasa
en tumores humanos. La pérdida de la expresión del gen \beta
receptor del ácido retinoico en tumores de mama y tejidos adyacentes
parecen ser debida a hipermetilación. La pérdida de la expresión
del gen Fhit es frecuente en el cáncer de pulmón de células no
pequeñas en pacientes que son fumadores crónicos; la
hipermetilación parece estar implicada. La elevación de la actividad
de
5-metilcitosina-DNA-transferasa
es un marcador precoz para la progresión del tumor de pulmón
humano. La desactivación de CACNAIG, un gen de canales de calcio de
tipo T, está metilada de modo aberrante en su isla
5-CpG en muchos tumores humanos. La expresión de
KAI se pierde por hipermetilación en la progresión del cáncer
colorrectal humano. El gen APC supresor de tumores humanos suprime
la formación de pólipos adenomatosos múltiples del colon y el recto.
Se ha encontrado que aquél se desactiva por metilación en pacientes
cuyos pólipos han progresado a cáncer colorrectal. De hecho, la
regulación anormal de la expresión de
5-metilcitosina-DNA-transferasa
ocurre durante la carcinogénesis química colorrectal experimental
en los ratones. La metilación del gen supresor de las metástasis
CD44 ocurre en el cáncer de próstata humano. La metilación de la
isla CpG del gen del receptor \beta endotelial es común en el
cáncer de próstata humano. En el cáncer humano de ovario, el gen
CPC-3 está silenciado frecuentemente.
El sumario anterior lleva forzosamente a
considerar los méritos de una combinación de un radiosensibilizador,
v.g., CldC, con un agente de hipometilación dirigido al tumor, v.g.
4-N-metilamino-FdC,
como nueva vía para controlar muchos tipos de cáncer humano.
Muchos tumores de la infancia y la edad adulta,
tales como el hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma son debidos a la
pérdida de impronta.
4-N-metilamino-FdC,
en virtud de su acción hipometiladora, tiene el potencial de
invertir esta pérdida de impronta.
Otra ventaja inesperada de la actividad de
hipermetilación de los agentes de la invención es que la misma
permite la intervención de enfoques más eficaces para reactivar los
genes supresores de tumores silenciados. Se ha demostrado que
inhibidores de la histona-desacetilasa (tales como
tricostatina, butirato de fenilo y
hexametileno-bisacetamida) no son activos en la
restauración de la expresión génica a no ser que se haya producido
primeramente desmetilación de la actividad promotora del gen. La
desmetilación por CldC más un inhibidor de la
citidina-desaminasa con
4-N-metilamino-FdC
\pm H_{4}U u otro inhibidor de la
citidina-desaminasa en combinación con inhibidores
de la histona-desacetilasa despliega nuevos métodos
de terapia del cáncer en mamíferos tales como humanos en
particular.
Dentro del alcance de la presente invención se
encuentra el tratamiento de un tumor con radiación en el cual
ciertos genes del tumor están silenciados dando como resultado la
formación del tumor o dando como resultado 1) tumor más agresivo,
2) tumor metastásico, 3) tumor genéticamente inestable que da lugar
a subclones agresivos del tumor, o 4) tumor resistente al
tratamiento con fármacos o la radiación. La actividad de CldC o
4-N-metilamino-FdC
en la no-silenciación de estos genes por
hipometilación puede establecer por tanto la actividad de los genes
que codifican a) enzimas reparadoras, b) enzimas que destruyen
radicales libres, c) inhibidores de la angiogénesis, d)
glicoproteínas que previenen la migración de las células tumorales
(metástasis), e) receptores celulares para hormonas o análogos de
hormonas, f) antígenos de la superficie tumoral cuya pérdida da como
resultado que el tumor escape del sistema inmunitario del paciente.
En la presente invención, la hipometilación del DNA tumoral
restablecerá la estabilidad genética por eliminación de los puntos
calientes de mutación mediante inhibición de la enzima diana,
5-metilcitosina-DNA-transferasa.
La presente invención incluye la protección
selectiva de los tejidos normales, especialmente en el control del
cáncer de próstata por radiación.
La nueva tecnología de la presente invención da
como resultado una mejora espectacular de la dosis de radiación de
tal modo que una dosis de 70 Gy será tan eficaz como una dosis de
210 o 280 Gy contra los tumores, en particular tumores humanos, sin
deterioro del tejido subyacente normal. Alternativamente, el
oncólogo experto en radiación puede proporcionar una dosis de
radiación mucho menor tal como 23,3 Gy y obtener una destrucción del
tumor alcanzada normalmente con 70 Gy o 93 Gy (una dosis altamente
peligrosa), evitando con ello el deterioro de los tejidos
normales.
La presente invención ofrece una nueva vía de
protección de los tejidos normales cuando se irradian tumores tales
como tumores urogenitales, con inclusión de tumores de próstata, por
administración de bisulfito con o sin cisteína inmediatamente antes
del tratamiento de radiación.
Las Figuras 1a-e resumen
gráficamente los datos arriba descritos en forma tabular. Fig.
1a-d presentan datos procedentes de estudios de
inhibición de tumores, mientras que Fig. 1e presenta datos de
pérdida de peso. El triángulo lleno en Fig. 1a-e
representa el último día de tratamiento.
- 1a.
- El efecto de dosis altas de 5-yodo-2'-desoxiuridina (ensayada a su dosis máxima tolerada).
- 1b.
- Resultados con el Protocolo Estándar con CldC, H_{4}U, FdC y PALA.
\newpage
- 1c.
- Resultados con dosis de escalación de CldC con una dosis constante de H_{4}U como se muestra en la Tabla 3.
- 1d.
- Resultados con rayos X exclusivamente.
- 1e.
- Datos de pérdida y recuperación de peso. Obsérvese que las dosis de escalación de CldC eran bien toleradas y la pérdida de peso no era mayor que con los rayos X exclusivamente.
CldC y un solo inhibidor coadministrado de la
citidina-desaminasa, tal como Tetrahidrouridina
(H_{4}U) o Zebularina (Zb), son sorprendente e inesperadamente
suficientes para proporcionar una radiosensibilización sustancial
de los tumores, con inclusión de tumores humanos, en tanto que no se
conseguían radiosensibilización y selectividad y niveles de tamaño
suficientes de la agrupación de CldU e incorporación de CldU en DNA
tumoral con varios (cinco) tumores de roedores (la totalidad de los
estudiados) a no ser que se administraran la totalidad de los
cuatro fármacos (CldC, H_{4}U, FdC y PALA) (Santos 1990; Greer
1990, Greer 1995). Así pues, esta simplificación del protocolo de
cuatro fármacos a dos fármacos es inesperada.
Un estudio (8) que estaba basado en y seguía los
descubrimientos del inventor y se contrató para expandir los
descubrimientos del inventor con CldC como radiosensibilizador,
utilizó tumores de roedor (un fibrosarcoma inducido por radiación,
RIF-1). Los investigadores demostraron que CldC
\pm H_{4}U, a dosis equimolares, era muy inferior a
5-bromo-2-desoxiuridina
(BrdU) como radiosensibilizador. Sólo cuando se utilizaron dosis
tóxicas de CldC se producía una radiosensibilización marginal (una
relación de mejora de la dosis de 1,6 con relevancia clínica
dudosa, especialmente a la vista de la toxicidad encontrada). El
sistema utilizaba irradiación in vitro de suspensiones de
células tumorales de ratón después que los ratones se sometieron a
infusión con CldC \pm H_{4}U o BrdU durante 72 horas. En
contraste, en estudios realizados por el inventor, los tumores se
irradian con dosis fraccionadas mientras se están desarrollando los
tumores en los ratones - análogamente al tratamiento de los tumores
humanos en la clínica.
Estos resultados con tumores de roedor (8) que
indican una mejora marginal de la dosis combinados con la
complejidad del protocolo que requiere cuatro fármacos para
conseguir una mejora de la dosis de 3 a 4 veces con tumores de
roedor permitieron llegar a la conclusión por un oncólogo
especialista en radiación de que la tecnología que utiliza CldC no
lograba pasar a la fase de pruebas clínicas debido a resultados
conflictivos y marginales como se expuso en una publicación del
laboratorio del oncólogo en 1994 (9). Las consideraciones anteriores
ponen de manifiesto la importancia de la eficacia de la
simplificación recién desarrollada del protocolo en la presente
invención, demostrada en los estudios recientes del inventor con
tumores humanos en ratones lampiños, en lugar de hacerlo con
tumores de roedor en ratones convencionales, lo cual permite ahora
el desarrollo de la tecnología para tratar tumores humanos en
pacientes con cáncer.
La Tabla 1 muestra el esquema general del
protocolo de administración de fármacos que se seguía en el pasado
con los tumores de roedor y con los tumores humanos antes del
descubrimiento inesperado de que podían eliminarse dos de los
moduladores
N-(fosfonoacetil)-L-aspartato (PALA)
y
5-fluoro-2'-desoxiuridina
(FdC) (+H_{4}U).
La tabla superior de la Tabla 2 resume los
resultados de experimentos con el Protocolo Estándar utilizando
CldC, H_{4}U, FdC y PALA contra cinco tumores humanos implantados
en ratones lampiños. En esta tabla se incluyen los resultados del
experimento en el que se modificaron los protocolos. La tabla
inferior de la Tabla 2 resume los resultados de un experimento que
incluía el uso de dosis de escalación de CldC más una dosis
constante de H_{4}U; no se coadministraron PALA y FdC.
La Tabla 3 indica de qué modo se escaló la dosis
de CldC en las semanas I a IV.
La dosis total de radiación era 52,5 Gy
suministrada en fracciones de 153,5 Gy. Los tumores se irradiaron a
última hora de la tarde de miércoles, jueves y viernes. Obsérvese
que ocurrieron 3/5 curaciones con dosis de escalación de CldC, en
tanto que ocurrieron 2/6 curaciones con el protocolo completo. Un
examen de los datos de pérdida de peso indica que la escalación de
la dosis de CldC hasta conseguir el control del tumor no da como
resultado morbilidad o efectos secundarios. La pérdida de peso es
igual a la obtenida con radiación sola y es totalmente
recuperable.
Cuando se utiliza CldC inicialmente a dosis
altas (dosis de carga seguidas por dosis de mantenimiento) o cuando
se utiliza con dosis de escalación o dosis altas constantes, con
H_{4}U o Zb u otro inhibidor de la
citidina-desaminasa, es un radiosensibilizador
eficaz de tumores, especialmente de tumores humanos. Comparado con
el protocolo estándar utilizado en la técnica anterior, el nuevo
protocolo es más sencillo, por consiguiente, haciendo más factible
la aplicación clínica de CldC.
Sin quedar ligados por el mecanismo de acción
propuesto en esta memoria, el autor de la presente invención cree
que la eficacia de CldC está basada, en parte, en el aumento
esperado de dC-quinasa y
dCMP-desaminasa en los tumores, especialmente los
tumores humanos. En contraste con la terapia génica, en la que se
suministran genes codificantes de enzimas a las células diana
mediante retrovirus, por ejemplo, la presente invención está basada
en parte en enzimas que están elevadas intrínsecamente en los
tumores humanos; es decir, las enzimas se encuentran ya en ellos.
La presente invención aprovecha estos aumentos de enzimas (que son
importantes para el éxito del tumor) para una ventaja terapéutica.
La eficacia de CldC está basada también en la capacidad de CldC,
debido a la electronegatividad del átomo Cl y su radio intermedio de
Van der Waals, para tener algunos de los atributos bioquímicos
favorables de FdC por una parte y tanto de BrdUMP e IdUMP y sus
anabolitos por otra. El autor de la presente invención observa que
a) dosis altas de CldUMP formadas a partir de CldC en los tumores
no sólo sobrepasarán los niveles competitivos de TTP sino que
inhibirán su formación debido a la afinidad de CldUMP para la
timidilato-sintetasa. Un estudio simple en el
laboratorio de Santl (10) ha demostrado que el valor KI de CldUMP
era mayor que el de FdUMP, pero mucho menor que el de BrdUMP e IdUMP
(los valores KI para la inhibición de la
timidilato-sintetasa por las sustancias siguientes
son: FdUMP = 0,015, CldUMP = 0,19, BrdUMP = 1,4, e IdUMP = 1,6).
CldUMP, en contraste con BrdUMP e IdUMP, no es deshalogenado por la
timidilato-sintetasa (11). b) El clorouracilo
derivado de CldC en los tumores inducirá a la reparación por la
uracil-N-glicosilasa (una propiedad
de uracilo y 5-fluorouracilo). Cuando va seguido por
la endonucleasa apurínica/apirimidínica, esto daría como resultado
roturas adicionales de una sola cadena del DNA en las células
tumorales, lo que debería sobrepasar la reparación y conducir a
radiosensibilización. La acumulación de dUMP debida a la inhibición
de la timidilato-sintetasa descrita anteriormente en
'a)' debería dar como resultado roturas adicionales de las cadenas
de DNA debido a la acumulación resultante de uracilo en el DNA (12).
c) El CldUTP formado a partir de CldC selectivamente en los tumores
inhibirá las agrupaciones competitivas de TTP debido a la
inhibición de la
nucleósido-difosfato-reductasa (una
propiedad de BrdUTP), que es un inhibidor excelente de dicha
enzima. Los desequilibrios de la agrupación de nucleótidos causados
por esta inhibición, a la vista de estudios con otros inhibidores
de reductasas, deberían dar como resultado apoptosis dirigida al
tumor y roturas de cadenas equivalentes a la obtenida con 20 Gy
(13). d) CldC en DNA tendrá la capacidad de inhibir la
5-metilcitosina-DNA-transferasa
de una manera análoga por la cual FdC inhibe esta enzima
(14-16). La enzima progresiva,
5-metilcitosina-DNA-metiltransferasa,
es inhibida por un mecanismo similar por el cual FdUMP inhibe la
timidilato-sintetasa (16). Ambas enzimas se
encuentran normalmente con un hidrógeno en la posición 5 en lugar
de un halógeno electronegativo, que deben extraer aquéllas para
reemplazamiento con un grupo metilo. Ambas enzimas están inhibidas
covalentemente debido a que no pueden extraer el grupo
electronegativo flúor o cloro.
El autor de la presente invención quiere
resaltar que una característica importante de la CldUMP formada a
partir de CldC es que CldUMP puede inhibir la
timidilato-sintetasa (TS), una fuente importante del
metabolito normal (TTP) (que compite con CldUTP para incorporación
en el DNA). Por esta razón, CldC en altas concentraciones no sólo
sobrepasará las agrupaciones celulares de TTP, sino que inhibirá su
formación. Esto podría explicar la omisión de FdC y PALA en los
métodos de tratamiento de la presente invención sin una pérdida de
eficacia de CldC más H_{4}U. FdC y PALA en el Protocolo Estándar
funcionan principalmente por disminución de las agrupaciones de
TTP.
La tecnología de la presente invención es
aplicable a las fuentes de radiación utilizadas en la técnica
anterior y asimismo a nuevas fuentes de radiación.
Para tumores profundos, los métodos de la
presente invención pueden utilizar protones como fuente de
radiación. En la terapia de los tumores por radiación, pueden
combinarse protones como fuente de radiación con (a) CldC más
H_{4}U, (b) CldC más Zb, (c) CldC más un inhibidor de la
citidina-desaminasa distinto de H_{4}U o Zb, o
(d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa.
A no ser que se especifique otra cosa, a todo lo
largo de la Solicitud de Patente, la frase "administración de
CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa"
significa que (A) se administran CldC más un inhibidor de la
citidina-desaminasa más
4-N-metilamino-FdC,
(B) se administran CldC más un primer inhibidor de la
citidina-desaminasa por separado de
4-N-metilamino-FdC
\pm un segundo inhibidor de la
citidina-desaminasa, (C) se administra CldC por
separado de
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de citidina-desaminasa, o (D) se
administra CldC por separado de
4-N-metilamino-FdC,
en donde los inhibidores primero y segundo de la
citidina-desaminasa pueden ser el mismo o
diferentes.
Debido a la sensibilización por Citoclor (CldC)
a tasas de dosificación de radiación bajas, una fuente de radiación
tal como agujas de itrio 90 o iridio, implantadas proximales a un
tumor, v.g. tumor de próstata o de mama, puede combinarse con (a)
CldC más H_{4}U; (b) CldC más Zb; (c) CldC más un inhibidor de la
citidina-desaminasa distinto de H_{4}U o Zb; o
(d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa en
terapia por radiación de tumores para alcanzar respuestas notables,
no alcanzables por la radiación con haces externos.
Debido a la sensibilización por Citoclor a tasas
de dosificación de radiación bajas, en la terapia de tumores por
radiación, puede administrarse a un individuo un tratamiento
sistémico de (a) CldC y H_{4}U; (b) CldC y Zebularina; (c) CldC
más un inhibidor de la citidina-desaminasa distinto
de H_{4}U o Zebularina; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, en
donde el tratamiento sistémico está acoplado con la administración
de anticuerpos monoclonales fijados a un radionucleido al
individuo. Esto aporta una dimensión totalmente nueva a la
tecnología debido al hecho de que permite un tratamiento de una
enfermedad metastásica. El anticuerpo monoclonal buscará los nidos
de los focos metastásicos y erradicará los mismos cuando aquéllos
han migrado del sitio primario. No es necesario que el anticuerpo
monoclonal (mAb) esté fijado al radionucleido, v.g. itrio 90, para
interaccionar con cualquier célula en el clon metastásico debido al
efecto espectador; es decir, las células proximales a la célula que
ha atraído el mAb serán sin embargo diana para la emisión beta. La
presente invención hace factible el tratamiento de metástasis del
cáncer.
Las dos desventajas de este "enfoque
teórico" han sido: a) la señal enviada por la célula tumoral ha
sido demasiado débil, es decir, la mayoría de los tumores ocultan
sus antígenos de superficie singulares, b) la diana no ha sido
suficientemente sensible al 'misil inteligente'. La presente
invención aborda dichos dos problemas por a) la acción de
hipometilación de CldC cuando se incorpora como tal en DNA o de
4-N-metilamino-FdC
que conduce a la expresión de antígenos de la superficie tumoral que
pueden servir como señal para atraer selectivamente el mAb
conjugado con itrio 90 y b) por el efecto de radiosensibilización de
CldC. La erradicación de la enfermedad metastásica en sitios
desconocidos es un aspecto sumamente crítico y nuevo de esta
invención.
El uso de fuentes múltiples de radiación
enfocadas todas ellas a una región muy pequeña en un tumor sólido,
v.g. un tumor cerebral es un enfoque que ha mejorado la perspectiva
para controlar los tumores sólidos, tal como glioblastoma y otros
tumores cerebrales. Sin embargo, existe necesidad de una destrucción
más eficaz dirigida a los tumores. Los tumores humanos del cerebro
tienen niveles 125 a 130 veces mayores de
dCMP-desaminasa que la corteza cerebral
circundante. La dCMP-desaminasa es la enzima
responsable de la conversión del profármaco, CldC, en el
radiosensibilizador, CldUTP.
La combinación de CldC y radiación gamma por la
cuchilla gamma proporcionará un gran potencial para curaciones de
tumores sólidos, especialmente tumores cerebrales.
Pueden administrarse a un paciente, oralmente o
por infusión intravenosa, los agentes de la presente invención, es
decir (a) CldC y H_{4}U, (b) CldC y Zebularina; (c) CldC y un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zebularina; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, y
administrarse también 3 a 4 tratamientos con la cuchilla gamma. La
infusión de los agentes a través de la arteria carótida o de una
vena por una bomba portátil una semana antes del tratamiento con la
cuchilla gamma y durante una semana de tratamiento con la cuchilla
gamma sería el método de elección si no resulta fructuosa la
administración oral.
Utilizando varios ángulos diferentes en lugar de
un solo plano de radiación, el daño al tejido normal puede
disminuirse por extensión de la radiación a diversas áreas de
tejidos normales. Además de este enfoque 3D, la fuente de radiación
puede modificarse por el uso de un colimador multihoja a fin de
ajustar la radiación a la forma del tumor, en donde la forma del
tumor se determina primeramente por tomografía asistida por
ordenador. El uso de los agentes de la presente invención, es decir
(a) CldC y H_{4}U; (b) CldC y Zebularina; (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zebularina; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, en
combinación con la Terapia de Radiación 3D Ajustable tiene el
potencial de proporcionar curaciones de los tumores que no serían
posibles de otro modo. La combinación puede reducir
significativamente la hemorragia rectal, la incontinencia y la
impotencia en el tratamiento del cáncer de próstata, o incluso la
propagación de la progresión del tumor de próstata, las metástasis y
la agresividad del tumor.
Los agentes de la presente invención, es decir
(a) CldC y H_{4}U; (b) CldC y Zebularina; (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zebularina; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa pueden
combinarse también con radiocirugía estereotáctica para aumentar la
eficacia de la terapia de radiación. Esto implica el uso de un marco
estereotáctico y se utiliza usualmente para tratar tumores
cerebrales. Sin embargo, la radiocirugía estereotáctica puede
adaptarse al tratamiento de tejidos tumorales distintos del
cerebro.
Pueden emplearse polímeros tales como
bis(p-carboxifenoxi)propano-ácido
sebácico y otros agentes tales como suspensiones de lecitina para
obtener una liberación intratumoral sostenida de CldC y un inhibidor
de la citidina-desaminasa, v.g. H_{4}U, con o sin
4-N-metilamino-FdC.
También pueden utilizarse otras formulaciones de liberación lenta
sostenida conocidas en la técnica.
\newpage
Además de tetrahidrouridina (H_{4}U) y
Zebularina
(1-\beta-ribofuranosil-1,2-dihidropirimidin-2-ona),
es decir Zb, se contempla en la presente invención el uso de otros
inhibidores de desaminasas para mejorar la eficacia de CldC y/o FdC
como radiosensibilizador y modulador.
Debido a que la tetrahidrouridina es inestable
en medio ácido, no es práctico administrar tetrahidrouridina por
vía oral a no ser que se utilice una forma recubierta del fármaco.
La administración oral puede ser posible para los otros fármacos.
La administración oral es la ruta ideal de administración, por
supuesto, dado que CldC, FdC y
4-N-metilamino-FdC
son profármacos, CldC, FdC y
4-N-metilamino-FdC
pueden administrarse por vía oral, en donde la ruta entérica es una
ruta de administración deseable.
Inhibidores de
citidina-desaminasa distintos de tetrahidrouridina y
Zebularina pueden incluir los siguientes:
- A.
- Pirimidin-2-ona-nucleósidos, tales como 5-F-pirimidin-2-ona-nucleósidos (4,5,6), distintos de 1-\beta-ribofuranosil-1,2-dihidropirimidin-2-ona,
- B.
- Nucleósidos de F-pirimidin-2-ona,
- C.
- Diazepin-2-1-nucleósidos,
Los
diazepin-2-1-nucleósidos
actúan de una manera análoga a los inhibidores de
adenosina-desaminasa, que son inhibidores
potentes.
Los
diazepin-2-1-nucleósidos
son lábiles en medio ácido pero muy potentes, siendo 10 veces más
potentes que la tetrahidrouridina. Los
diazepin-2-1-nucleósidos
dan como resultado una mayor eficacia de CldC y/o FdC como
radiosensibilizador y modulador, respectivamente.
- D.
- 1-(2-Desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-1,2-dihidropirimidin-2-ona.
- E.
- 2'-Desoxi-2'-F-arazebularina.
- F.
- Diazoepinona.
- G.
- 4-Hidrometil-2-oxopirimidin-2-ona-nucleósido.
- H.
- 2'-Fluoro-2'-desoxiarabinosil-tetrahidrouracilo, que es improbable sufra escisión N-glicosídica.
V. La presente invención es sumamente eficaz
contra tumores humanos que poseen niveles altos de
5-metilcitosina-DNA-transferasa.
Un nivel elevado de
5-metilcitosina-DNA-transferasa
es una característica de muchos tumores.
La
5-metilcitosina-DNA-transferasa
es una nueva enzima diana inhibida por (a) FdC + H_{4}U, (b)
4-N-metilamino-FdC
con o sin un inhibidor, v.g. H_{4}U o Zb, de la
citidina-desaminasa, o (c) CldC con o sin un
inhibidor, v.g. H_{4}U o Zb, de la
citidina-desaminasa. La
5-metilcitosina-DNA-transferasa
es una enzima mutagénica causante de cáncer, responsable de
metástasis, progresión del tumor y resistencia a la terapia (17,
18).
La
5-metilcitosina-DNA-transferasa
puede ser responsable del origen del tumor. Los análogos de
pirimidina clorados y fluorados inhiben esta enzima progresiva de
modo irreversible y no estequiométrico. La enzima es inhibida
únicamente en presencia de
S-adenosil-metionina. El mecanismo
de inhibición es como sigue: la enzima extrae usualmente un H de la
posición 5 de la citosina en el DNA y añade un grupo metilo
procedente de S-adenosil-metionina.
Cuando CldC; FdC o
4-N-metilamino-FdC
se encuentra en el DNA, la enzima no puede extraer el cloro o flúor
electronegativo y queda pegada y desactivada en dicha posición. La
enzima progresiva no puede atravesar el DNA e interfiere con la
transcripción, fallando en la metilación de los dinucleótidos CG
situados aguas abajo en la cadena hija opuesta a la G^{me}C en la
cadena parental.
Los agentes de la presente invención, es decir
(a) CldC más H_{4}U; (b) CldC más Zb; (c) CldC más un inhibidor de
la citidina-desaminasa distinto de H_{4}U o Zb; o
(d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa darán
como resultado la hipometilación dirigida al tumor. Con
anterioridad, se añadían FdC + H_{4}U para disminuir las
agrupaciones competidoras de TTP que interfieren con la
incorporación de CldUTP en el DNA del tumor.
4-N-metilamino-FdC,
cuando se coadministra con un inhibidor de la
citidina-desaminasa, no rebajará las agrupaciones
menores de CTP, sirviendo en su lugar únicamente como agente de
hipometilación dirigido al tumor. CldC a dosis altas actuará como
FdC como agente de hipometilación y actuará al mismo tiempo como
radiosensibilizador e inhibirá la reductasa (como BrdU e IdU) e
inhibirá la timidilato-sintetasa, una enzima diana
en la quimioterapia del cáncer (como FdU o
5-fluorouracilo).
Lo que resulta sorprendente e inesperado con la
presente invención es que CldC es un fármaco multifacetado, como
5-bromo-2'-desoxiuridina
o
5-yodo-2'-desoxiuridina
en algunos aspectos y como
5-fluoro-2'-desoxiuridina
o FdC en otros aspectos.
VI. Uno de los aspectos de la presente invención
utiliza un análogo de nucleósido,
4-N-metilamino-5-fluoro-2'-desoxicitidina
(4-N-metilamino-FdC),
con una nueva función inesperada
La estructura del nuevo fármaco,
4-N-metilamino-FdC,
se ha representado anteriormente.
4-N-metilamino-FdC
no requiere absolutamente la coadministración de un inhibidor de la
citidina-desaminasa. El mismo es solamente un
sustrato moderado de citidina-desaminasa. Cuando se
co-administra con H_{4}U,
4-N-metilamino-FdC
actuará únicamente como agente de hipometilación sin generar FdUMP,
FUMP, FUra, FdU o FUTP o FdUTP. No interferirá con el procesamiento
del RNA y no generará inhibidores de la
timidilato-sintetasa como sucede con
5-fluorouracilo (FUra),
5-fluoro-desoxiuridina (FdU) o
5-fluorodesoxicitidina (FdC).
VII. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
tumores, tales como tumores humanos, que no son inmunógenos debido
a que no expresan antígenos de la superficie del tumor, v.g. HLA.
La presente invención es especialmente eficaz contra tumores que
enmascaran la superficie tumoral o antígenos HLA, es decir, tumores
no inmunógenos.
Estos tumores no inmunógenos silencian los genes
formadores de antígenos por hipermetilación. Los agentes de la
presente invención, es decir (a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más
Zebularina, (c) CldC más un inhibidor de la citidina-
desaminasa distinto de H_{4}U o Zb; o (d) CldC y 4-N-metilamino-FdC \pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, dan como resultado la expresión de antígenos de la superficie tumoral (HLA). Esto permite que el paciente monte una respuesta inmunitaria contra el tumor y asegure la eficacia del uso de anticuerpos monoclonales fijados a radionucleidos frente a los focos metastásicos del tumor. Los agentes de la presente invención tienen un efecto notable contra tumores que "ocultan" sus antígenos singulares (y mucho tumores exitosos ocultan de hecho sus antígenos) con lo que se obtendrá una mayor eficacia. Esto es consistente con la meta de la radioterapia que consiste en reducir la carga tumoral a fin de que el sistema inmunitario del paciente pueda controlar las células supervivientes restantes.
desaminasa distinto de H_{4}U o Zb; o (d) CldC y 4-N-metilamino-FdC \pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, dan como resultado la expresión de antígenos de la superficie tumoral (HLA). Esto permite que el paciente monte una respuesta inmunitaria contra el tumor y asegure la eficacia del uso de anticuerpos monoclonales fijados a radionucleidos frente a los focos metastásicos del tumor. Los agentes de la presente invención tienen un efecto notable contra tumores que "ocultan" sus antígenos singulares (y mucho tumores exitosos ocultan de hecho sus antígenos) con lo que se obtendrá una mayor eficacia. Esto es consistente con la meta de la radioterapia que consiste en reducir la carga tumoral a fin de que el sistema inmunitario del paciente pueda controlar las células supervivientes restantes.
VIII. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
los tumores, v.g. tumores humanos que se presentan como resultado
de la desactivación de un gen supresor de tumores.
Los agentes de la presente invención son
especialmente eficaces contra tumores que se han presentado como
resultado de la silenciación (hipermetilación) de genes supresores
de tumores. Dado que muchos tumores surgen como resultado de la
desactivación de un gen supresor de tumores - no por mutación o
deleción sino por metilación, que da como resultado la silenciación
de los genes, los agentes de la presente invención, es decir (a)
CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, juegan
un papel en la reexpresión del gen supresor de tumores inactivo que
dará luego como resultado curaciones del tumor.
IX. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
tumores de cadherina que dan lugar a subclones metastásicos debido a
la silenciación del gen cadherina.
Esto ocurre a menudo en los tumores de mama y
próstata y en el carcinoma de células escamosas del pulmón, por
ejemplo.
Los tumores humanos llegan a hacerse a menudo
metastásicos como resultado de la desactivación del gen que
codifica cadherina, una glicoproteína adherente que impide que las
células migren a sitios distantes. Este gen se desactiva a menudo
no por mutación o deleción sino por metilación, la cual da como
resultado la silenciación del gen. La mayoría de los tumores
metastásicos de mama son de tipo cadherina, es decir que carecen de
la expresión del gen cad.
X. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
tumores que no pueden ser tratados con análogos de estrógenos y
andrógenos debido a que los receptores hormonales están
ausentes.
Los tumores humanos de mama y próstata pueden
controlarse por análogos hormonales cuando sus receptores hormonales
están intactos. Por ejemplo, aproximadamente el 40% de los tumores
de mama son negativos a los receptores de estrógenos (ER) y, por
tanto, no pueden tratarse con tamoxifeno. Se ha demostrado que en la
gran mayoría de los casos, el gen ER está desactivado no por
mutación o deleción sino por metilación de la citosina.
(XI). Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
tumores que tienen niveles bajos de
glutatión-S-transferasa. La
glutatión-S-transferasa es una
enzima antioxidante y su silenciación puede haber dado lugar a los
tumores. Su silenciación puede conducir a subclones del tumor que
son más agresivos, metastásicos y resistentes a la terapia.
XII. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
tumores que tienen niveles bajos de
O^{6}-metil-guanina-metiltransferasa.
La
O^{6}-metil-guanina-metiltransferasa
es una enzima reparadora que repara las purinas alquiladas. Su
silenciación puede conducir a subclones del tumor que son más
agresivos, resistentes a la terapia y metastásicos.
XIII. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
cuando se combinan con radiación, son especialmente eficaces contra
tumores que tienen niveles bajos del inhibidor tisular de la
metaloproteinasa-3. El inhibidor tisular de la
metaloproteinasa-3 (TIMP-3) puede
suprimir el crecimiento tumoral, la angiogénesis, la invasión y las
metástasis en muchos tumores humanos.
XIV. Los agentes de la presente invención, v.g.
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa,
combinados con radiación, son especialmente eficaces contra tumores
que han surgido debido a mutación en el gen p53 supresor de
tumores. Los análogos cambian un tumor humano inestable en uno más
estable genéticamente.
Muchos tumores humanos son genéticamente
inestables y dan lugar a subclones más metastásicos y más agresivos
que pueden ser también resistentes a la terapia. La razón de esto es
que ha ocurrido una metilación inapropiada de la citosina por la
5-metil-citosina-DNA-transferasa.
Cuando ^{me}C se desamina espontáneamente o por la enzima
tumorígena
5-metilcitosina-DNA-transferasa,
ello da como resultado la mutación (una transición de C a T).
Tumores tales como los que se encuentran en la glándula prostática
progresan a una tumorigénesis mayor por acumulación de mutaciones
en el gen p53 supresor de tumores. Con el gen p53 supresor de
tumores, ocurren transiciones de C a T muy frecuentemente en los
tumores humanos de pulmón (46%), de colon (79%), de vejiga (47%),
de ovario (36%), de cerebro (75%) y de mama (40%). Estas
transiciones son debidas a la acción de la
5-metilcitosina-DNA-transferasa
que no sólo metila C en los dinucleótidos CG, sino que desamina
también ^{me}CG para formar pares de bases TG y además, impide
que la enzima reparadora de los desapareamientos repare los
desapareamientos TG (TA y CG son apareamientos normales de pares de
bases). La
5-metil-citosina-DNA-transferasa
metila también, notablemente, el uracilo en el DNA que se genera
por desaminación espontánea de la citosina o por la acción de
5-metilcitosina-DNA-transferasa
(17). Esto forma un par de bases TG y por tanto impide
indirectamente la eliminación de uracilo del DNA, que podría ser
eliminado normalmente del DNA por una cascada de reparación que
comienza con uracil-N-glicosilasa.
La
5-metilcitosina-DNA-transferasa
inhibe también directamente la
uracil-N-glicosidasa.
Así pues, la metil-transferasa
es una enzima mutagénica y tumorígena (18) que está elevada en
muchos tumores humanos (19,20). La
5-metilcitosina-DNA-transferasa
es la diana de los análogos de desoxicitidina de esta invención.
Por esta razón, la acción de los análogos de desoxicitidina en la
5-metilcitosina-DNA-transferasa
en combinación con radiosensibilización hace que el método de
utilización de CldC de la presente invención sea un enfoque potente
para controlar el cáncer humano. La desactivación de p53 es
sumamente importante teniendo en cuenta el hecho de que los tumores
y las líneas de células tumorales que carecen de p53 son resistentes
a la radiación.
^{me}C es un "punto caliente" de mutación
y los agentes de la presente invención, es decir (a) CldC más
H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un inhibidor de la
citidina-desaminasa distinto de H_{4}U o Zb; o (d)
CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, pueden
eliminar estos puntos calientes en virtud de la hipometilación.
Los apartados VII-IX tienen como
base la elevación de la
5-metilcitosina-DNA-transferasa
en tumores humanos y la capacidad de los agentes de la presente
invención, es decir (a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina,
(c) CldC más un inhibidor de la citidina-desaminasa
distinto de H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa, para
hipometilar los genes que han sido silenciados por
hipermetilación.
CldC tiene la ventaja de ser a la vez un
radiosensibilizador y un agente de hipometilación.
4-N-metilamino-FdC
no es un radiosensibilizador, pero cuando se coadministra con
H_{4}U u otro inhibidor de la citidina-desaminasa,
es un agente de hipometilación más potente. Cuando se administra
4-N-metilamino-FdC
sin un inhibidor de la citidina-desaminasa,
4-N-metilamino-FdC
no es tampoco un radiosensibilizador; sin embargo,
4-N-metilamino-FdC
sigue siendo un agente de hipometilación, pero genera también un
sistema de antimetabolitos que inhiben las enzimas tumorales
implicadas en el metabolismo de DNA y RNA.
La importancia y novedad de este enfoque es que
el mismo asegura más razonablemente una curación del tumor sin
deterioro del tejido subyacente. En lugar de utilizar una dosis
elevada de radiación, que podría afectar al tejido normal (a pesar
de la gran selectividad del radiosensibilizador de esta invención),
la presente invención implica una estrategia independiente de
enfoque frente a las células restantes del tumor que pueden haber
escapado a los efectos letales de la radiación. CldC en sí mismo y
los análogos nucleosídicos hacen que CldC sea un
radiosensibilizador más eficaz debido de que aquéllos pueden
desempeñar el papel dual de afectar a la expresión génica en las
células tumorales supervivientes en virtud de su inhibición de la
5-metilcitosina-DNA-transferasa.
Esto asegurará de un modo más eficaz el control completo del tumor,
o al menos impedirá la progresión y metástasis del tumor, por (A)
el restablecimiento de las células tumorales a un estado normal por
reactivación de los genes supresores de tumores y (B) el
restablecimiento de la estabilidad genética de las células
supervivientes por 1) reactivación de la transcripción de los genes
codificados por mRNA cuyos productos proteínicos impiden la
modificación adicional del DNA (alteraciones adicionales en el DNA
podrían conducir a una progresión adicional hacia la neoplasia), 2)
reactivación de la expresión de enzimas que reparan alteraciones en
el DNA de las células supervivientes o, más directamente, 3)
prevención de la herencia epigenética, por la vía de metilación de
mantenimiento, de puntos calientes de mutación en el DNA de las
células supervivientes.
XV. La presente invención permite un tratamiento
en el cual el tumor se irradia antes del tratamiento con fármacos
para inducir una mayor actividad de
desoxicitidina-quinasa (dCK) en las células diana.
La desoxicitidina-quinasa convierte inicialmente
CldC, FdC y
4-N-metilamino-FdC
en sus anabolitos, CldCMP, FdCMP y
4-N-metilamino-FdCMP,
respectivamente.
La radiación activa también la
timidina-quinasa (TK) que aumenta la conversión de
CldU y FdU derivados de CldC y FdC en metabolitos superiores.
XVI. En el caso del cáncer de próstata humano,
la tecnología utiliza un supositorio de liberación lenta de una
dosis baja de bisulfito para proteger el recto por desactivación de
5-CldC y conversión del mismo en desoxiuridina (un
metabolito normal seguro y un antagonista de la toxicidad y
radiosensibilización). Esto protegerá el recto contra los efectos
de la radiación sin disminuir la radiosensibilidad del tumor de
próstata. El bisulfato desamina y deshalogena CldC como precursor
del DNA y deshalogenará CldU cuando se incorpora en el DNA del
tejido rectal. El tejido genital no tumoral circundante puede
protegerse también por administración localizada y controlada de
bisulfito, un eliminador de los radicales libres.
Podría administrarse al paciente un supositorio
rectal de liberación lenta de una dosis baja segura de bisulfito
con o sin cisteína (que es también un eliminador de los radicales
libres), 1 hora antes de la irradiación de su tumor de próstata. El
paciente se ensayará primeramente en cuanto a sensibilidad al
bisulfito. Este curso de tratamiento no se aplicará a individuos
asmáticos o pacientes que tengan deficiencia de
sulfito-oxidasa. La sensibilidad al bisulfito es
extremadamente rara.
Los agentes de la presente invención incluyen
(a) CldC más H_{4}U, (b) CldC más Zebularina, (c) CldC más un
inhibidor de la citidina-desaminasa distinto de
H_{4}U o Zb; o (d) CldC y
4-N-metilamino-FdC
\pm un inhibidor de la citidina-desaminasa.
Pueden utilizarse también compuestos distintos de H_{4}U o Zb,
2'-desoxitetrahidrouridina (dH_{4}U) como el
inhibidor de la citidina-desaminasa.
Algunos aspectos de la invención aprovechan la
ventaja de tres propiedades de CldC en el sentido de que es (1) un
radiosensibilizador, (2) un agente de hipometilación, y (3) un
inhibidor indirecto de la formación de un metabolito competitivo.
Por utilización de estas tres propiedades de CldC, la presente
invención simplifica los regímenes de tratamiento clínico conocidos
en la técnica anterior. Por ejemplo, los agentes de la presente
invención pueden administrarse al individuo sin la administración de
un inhibidor de la formación de un metabolito, a saber, TTP, que
compite con la incorporación de un metabolito radiosensibilizador,
es decir, CldUTP, de CldC en DNA, en donde dichos inhibidores
pueden ser
5-fluoro-2'-desoxicitidina
(FdC),
5-fluoro-2'-desoxiuridina
(FdU) o
N-(fosfonoacetil)-L-aspartato
(PALA).
Los agentes de la presente invención son
eficaces en el tratamiento de tumores, preferiblemente tumores
sólidos. Los tumores que pueden tratarse con los agentes de la
presente invención incluyen tumores de mama, pulmón, cerebro,
hígado, riñón, ovario, útero, testículos, páncreas, tracto
gastrointestinal, cabeza y cuello, nasofaringe, piel, y próstata, y
tumores orofaciales.
En la presente invención, CldC puede
administrarse a un individuo que se encuentra en necesidad de ello a
una dosis de aproximadamente 5 mg por kg de peso corporal por día
hasta aproximadamente 10 g por kg de peso corporal por día. La
dosis preferida es aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por
día hasta aproximadamente 6 g por kg de peso corporal por día. Los
otros agentes, es decir H_{4}U, Zebularina, inhibidores de la
citidina-desaminasa distintos de H_{4}U o
Zebularina, y
4-N-metilamino-FdC,
de la presente invención pueden administrarse al individuo a una
dosis que va desde aproximadamente 50 veces menor a aproximadamente
la mitad, con preferencia aproximadamente 30 veces menor a
aproximadamente 10 veces menor, que la dosis de CldC.
Los agentes de la presente invención pueden
administrarse sea a aproximadamente la misma dosis durante todo un
periodo de tratamiento, en un régimen de escalación de la dosis, o
en un régimen de dosis de carga, en el cual una dosis de carga es
aproximadamente 2 a 5 veces una dosis de mantenimiento.
Alternativamente, la dosis para los agentes de la presente
invención puede modificarse durante el curso de un periodo de
tratamiento de acuerdo con las condiciones del individuo objeto del
tratamiento y/o la gravedad de la enfermedad que se esté tratando
tal como se considere apropiado por un experto en la técnica.
Los agentes de la presente invención pueden
administrarse de 1 a 4 veces al día. El tratamiento con los agentes
de la presente invención puede repetirse diariamente o interrumpirse
temporalmente durante hasta varios días durante el curso del
tratamiento del tumor. La irradiación puede comenzar después de la
primera administración de CldC. Alternativamente, la irradiación
puede iniciarse después de un intervalo de aproximadamente 4 horas
a aproximadamente 18 horas, con preferencia aproximadamente 6 a 14
horas, después de la última administración de CldC.
La dosis de radiación puede ser la misma o 1/4 a
3/4 de la dosis administrada a los pacientes que no reciben los
agentes de la presente invención.
Las dosis de los agentes de la presente
invención y el intervalo entre administraciones, así como la
frecuencia de administración, pueden ser determinadas por un
experto en la técnica basándose en el estado del paciente y la
gravedad de la enfermedad a tratar. El intervalo entre terapia con
fármacos y tratamiento de radiación puede modificarse también.
Los agentes de la presente invención pueden
administrarse por vías parenteral o enteral. Sin embargo, para la
administración oral de tetrahidrouridina, la misma debe encontrarse
en una formulación que la proteja contra los ácidos. Las rutas
parenterales incluyen inyección intravenosa, subcutánea,
intramuscular o intraperitoneal, infusión intravenosa o
intraarterial, o administración dérmica. También está dentro del
alcance de la presente invención el tratamiento de tumores o la
protección de tejidos normales durante la radioterapia de los
tumores por administración de los agentes de la presente invención
mediante formulaciones de liberación lenta preparadas de acuerdo
con métodos conocidos en la técnica.
Los agentes de la presente invención pueden
administrarse con o sin un vehículo farmacéuticamente aceptable en
una composición farmacéutica. Dentro del alcance de la presente
invención se incluye una composición farmacéutica que comprende
CldC y
4-N-metilamino-FdC,
con o sin un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Individuos que pueden ser tratados por los agentes de la presente
invención incluyen animales, tales como mamíferos, y
preferiblemente humanos.
Los agentes de la presente invención pueden ser
obtenidos comercialmente o preparados por un experto en la técnica
a partir de compuestos intermedios que están disponibles
comercialmente. Los procesos de preparación de la mayoría de los
agentes de la presente invención se exponen en las Patentes U.S.
Núms. 4.894.364 y 5.985.266.
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enumeran también a continuación (21-69).
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- *
- StP, Protocolo Estándar (CldC, moduladores y protocolo como se muestra en la Tabla 1).
- -/- -
- Los cálculos excluyen curas/cálculos que designan curas como >200 días.
- ;
- Para control de glioblastoma y StP solamente, se muestran los días para alcanzar 2 x el volumen inicial.
- :
- Tres semanas; un descanso, dos semanas.
- ¶
- Cuatro semanas, tres semanas de descanso, una semana.
- //
- No ocurrió retardo alguno del recrecimiento ni curación alguna con los fármacos solos (tres animales/grupo).
\newpage
- a
- StP como se muestra en la Tabla 1 excepto que no se administró PALA los lunes. En lugar de ello, se administraron a la vez FdC (4 mg/kg) por la mañana y a mediodía los lunes y se administraron 3 mg/kg en lugar de 7 mg/kg los martes. H_{4}U se coadministró siempre con FdC.
- b
- StP \hat{C} IdU. Se reemplazó CldC con IdU. Dosis total de FdC 2,4 mg/ratón de 30 g.
- c
- PALA (como en FdC + H_{4}U) administrados como en el StP pero, adicionalmente, se reemplazaron FdC + H_{4}U para todas las administraciones de CldC más H_{4}U. La dosis de FdC en las semanas 1-5 fue 27, 32, 32, 37 y 37 mg/kg; es decir una dosis total de 4,95 mg/ratón de 30 g en comparación con 2,1 mg/ratón de 30 g en el StP.
- d
- StP \hat{C} (1) CldC, dosis de CldC escalada 9% en las semanas 2-4. No se utilizó PALA, ni FdC; se administraron CldC + H_{4}U como en el StP, pero, adicionalmente, se reemplazaron CldC + H_{4}U para todas las administraciones de FdC + H_{4}U.
- \quad
- //, b, d, la dosis total de CldC, IdU y CldC elevado (1) era 95, 129 y 184 mg/ratón de 30 g, respectivamente.
Claims (20)
1. Uso de un agente para el tratamiento de
tumores que comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa, en el cual el agente no contiene 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FdC), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdU), y N-(fosfonacetil)-L-aspartato (PALA),
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
para la fabricación de un
medicamento para administración en terapia de radiación de tumores
humanos asociados con hipermetilación seleccionados del grupo
constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro, hígado,
riñón, ovario, testículos, páncreas, tracto gastrointestinal, cabeza
y cuello, nasofaringe, piel, próstata y región
orofacial,
y en el cual el agente de tratamiento del tumor
tiene por objeto ser administrado subsiguientemente a la exposición
del individuo a una cantidad de radiación suficiente para inducir la
actividad incrementada de desoxicitidina-quinasa
(dCK) y/o actividad incrementada de timidina-quinasa
(TK) en células diana del tumor o tumores humanos,
y en el cual dicho agente de tratamiento del
tumor tiene por objeto ser administrado antes de la exposición
ulterior del individuo a una cantidad de radiación eficaz para
tratamiento del tumor.
2. El uso de la reivindicación 1, en el cual el
agente de tratamiento de tumores comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
para la fabricación de un
medicamento para administración en terapia de radiación de tumores
humanos asociados con hipermetilación seleccionados del grupo
constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro, hígado,
riñón, ovario, útero, testículos, páncreas, tracto gastrointestinal,
cabeza y cuello, nasofaringe, piel, próstata y región
orofacial.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual el agente de tratamiento de tumores tiene por objeto
administración en una formulación de liberación lenta.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual el inhibidor de la citidina-desaminasa es
tetrahidrouridina, desoxitetrahidrouridina, un
pirimidin-2-ona-nucleósido,
un
F-pirimidin-2-ona-nucleósido,
un
diazepin-2-1-nucleósido,
1-(2-desoxi-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosil)-1,2-dihidropirimidin-2-ona,
2'-desoxi-2'-F-arazebularina,
diazoepinona,
4-hidrometil-2-oxo-pirimidin-2-ona-nucleósido,
o
2'-fluoro-2'-desoxi-arabinosil-tetrahidrouracilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
cual dicho
pirimidin-2-ona-nucleósido
es
1-\beta-ribofuranosil-1,2-dihidropirimidin-2-ona
(Zebularina), o
5-fluoro-pirimidin-2-ona-nucleósido.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
cual el inhibidor de citidina-desaminasa es
tetrahidro-uridina o Zebularina.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
cual el inhibidor de la citidina-desaminasa es
tetrahidrouridina.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual la radiación se selecciona del grupo constituido por
radiación de protones como fuente de radiación, radiación procedente
de una fuente de radiación implantada proximal al tumor humano,
radiación a partir de un radionucleido fijado a anticuerpos
monoclonales, radiación con una cuchilla gamma, radiación 3D
ajustable, y radiación en radiocirugía estereotáctica.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
cual dicha fuente de radiación implantada proximal al tumor humano
comprende agujas de itrio 90 o agujas de iridio.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el cual dicho radionucleido es itrio 90.
11. Uso de (A) un agente de tratamiento de
tumores que comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa, en el cual el agente no contiene 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FdC), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdU), y N-(fosfonacetil)-L-aspartato (PALA)
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
y (B)
bisulfito
para la fabricación de un medicamento para
administración en terapia de radiación de tumores humanos asociados
con hipermetilación seleccionados del grupo constituido por tumores
humanos de mama, pulmón, cerebro, hígado, riñón, ovario,
testículos, páncreas, tracto gastrointestinal, cabeza y cuello,
nasofaringe, piel, próstata y región orofacial,
y en el cual el agente para el tratamiento del
tumor tiene por objeto ser administrado antes de la exposición del
individuo a una cantidad de radiación eficaz para el tratamiento del
tumor.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 y de
(C) cisteína antes de la exposición del individuo a radiación.
13. Uso de un agente de hipometilación génica
que comprende:
- (a)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y un inhibidor de la citidina-desaminasa,
- (b)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa;
para la fabricación de un
medicamento para administración en terapia de radiación de un tumor
humano resultante de al menos un gen hipermetilado seleccionado del
grupo constituido por tumores humanos de mama, pulmón, cerebro,
hígado, riñón, ovario, útero, testículos, páncreas, tracto
gastrointestinal, cabeza y cuello, nasofaringe, piel, próstata y
región orofacial, en una cantidad eficaz para hipometilar dicho al
menos un gen hipermetilado, y en el cual el agente de
hipometilación de genes tiene por objeto ser administrado antes de
la exposición del individuo a una cantidad de radiación eficaz para
tratamiento del
tumor.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el cual el inhibidor de la citidina-desaminasa es
tetrahidrouridina, desoxitetrahidrouridina, un
pirimidin-2-ona-nucleósido,
un
F-pirimidin-2-ona-nucleósido,
un
diazepin-2-1-nucleósido,
1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-1,2-dihidropirimidin-2-ona,
2'-desoxi-2'-F-arazebularina,
diazoepinona,
4-hidrometil-2-oxopirimidin-2-ona-nucleósido,
o
2'-fluoro-2'-desoxiarabinosil-tetrahidrouracilo.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el cual dicho
pirimidin-2-ona-nucleósido
es
1-\beta-ribofuranosil-1,2-dihidropirimidin-2-ona
(Zebularina) o
5-fluoro-pirimidin-2-ona-nucleósido.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el cual el inhibidor de la citidina-desaminasa es
tetrahidrouridina o Zebularina.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
el cual el inhibidor de citidina-desaminasa es
tetrahidrouridina.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el cual el agente de hipometilación génica somete a hipometilación
genes silenciados en un tumor humano para reducir (A) la agresividad
del tumor humano, (B), la propensión metastásica del tumor humano,
(C) la inestabilidad genética del tumor humano, y/o (D) la
resistencia del tumor humano al tratamiento con fármacos o
radiación.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el cual dicho agente de hipometilación génica comprende:
- (c)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina y 4-N-metilamino-FdC, o
- (d)
- 5-cloro-2'-desoxicitidina, 4-N-metilamino-FdC y un inhibidor de la citidina-desaminasa.
20. Una composición farmacéutica que comprende
5-cloro-2'-desoxicitidina
y
4-N-metilamino-FdC.
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