ES2273739T3 - Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina. - Google Patents

Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina. Download PDF

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John E. Tellew
John E. Macor
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Abstract

Un compuesto de la siguiente **fórmula**, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo, en el que R2 es hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, ariloxi alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, - CH(OR13)(OR14), -(CH2)WY; con la condición de que cuando R, es B, R2 no es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo, nitro, -(CH2)WNR19R2O o -NHSO2R22; R3 es heteroarilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, alcoxialquilo, o alcoxialquilo hidroxi sustituido, o R4 y R5 forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi; R6 es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilo hidroxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)(alquilo) hidroxi sustituido, aralquilo, alcoxi, alcoxi hidroxi sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo hidroxi sustituido, o -NR-16R17; R7 es -(C2)W-CO2R15, -(CH2)W-(C=O)NR16R17, -(CH2)W- NR15(C=O)NR16R17, -(CH2)W-CH2OH, -(CH2)W-(C=O)R16, tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo donde dicho tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, hidroxi o halógeno.

Description

Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
La presente invención se refiere a compuestos de bifenil sulfonamida que son antagonistas del receptor de angiotensina y endotelina combinados, al uso de tales compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones tales como hipertensión y otras enfermedades, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
La presente invención proporciona compuestos de bifenil sulfonamida de la siguiente fórmula I, enantiómeros (incluyendo atropisómeros), diastereómeros, sales y metabolitos de los mismos:
1
donde:
R_{1} es
2
3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
R_{2} es hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, ariloxialcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13})(OR_{14}), -(CH_{2})_{W}Y; con la condición de que cuando R_{1} es B, R_{2} no es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo, nitro, -(CH_{2})_{W}NR_{19}R_{20} o -NHSO_{2}R_{22};
R_{3} es heteroarilo;
cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, alcoxialquilo, o alcoxialquilo hidroxi sustituido, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
R_{6} es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilo hidroxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)(alquilo) hidroxi sustituido, aralquilo, alcoxi, alcoxi hidroxi sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo hidroxi sustituido, o -NR-_{16}R_{17};
R_{7} es -(C_{2})_{W}-CO_{2}R_{15}, -(CH_{2})_{W}-(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-NR_{15}(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{W}-(C=O)R_{16}, tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo donde dichos tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidrógeno, alquilo, hidroxi o halógeno;
cada uno de R_{8}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{12} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquiltioalquilo, alcoxi o alcoxialquilo, o R_{9} y R_{9a} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de cicloalquilo;
cada uno de R_{11} y R_{11a} es independientemente hidrógeno, alcoxi, o forman juntos un carbonilo;
R_{13} y R_{14} son alquilo o forman juntos un anillo de cinco a seis miembros;
R_{15}, R_{16} y R_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o (CH_{2})_{W}Q, o R_{16} y R_{17} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros;
n es 1 ó 2;
w es 0, 1 ó 2;
Y es heteroarilo, -COOH, -COOR_{18}, -CONR_{19}R_{20}, -NR_{19}R_{20}, -NR_{19}-OR_{20}, -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -N(R_{19})-(alc)-NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -SO_{2}R_{22}, Q, R o S;
Q es
7
R es
8 
\newpage
S es
9
cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
Z es oxígeno,
10
x es 2, 3 ó 4;
cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13}) (OR_{14}), o -(CH_{2})_{W}Y; con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102}, R_{103} y R_{104} es diferente del hidrógeno
donde dichos anillos; arilo solo o como parte de otro grupo; o heteroarilo solo o como parte de otro grupo pueden estar sustituidos cada uno por uno o más grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula I y sales de los mismos pueden usarse como antagonistas del receptor de endotelina y angiotensina combinados.
Los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, en los que uno o más, y especialmente todos de R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{11a}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, R_{104}, n, w, Y, Q Z, y x se seleccionan entre las siguientes definiciones, son compuestos preferidos de la presente invención:
R_{1} es
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12
13
R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, o -(CH_{2})_{W}Y, o cuando R_{1} es D, R_{2} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, o (CH_{2})_{W}Y;
R_{3} es isoxazolilo, piridizinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres de los siguientes sustituyentes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o nitro;
cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R_{6} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
R_{7} es -CO_{2}R_{15}, -(C=O)NR_{16}R_{17} o -CH_{2}OH;
cada uno de R_{8}, R_{9} y R_{10} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
cada uno de R_{11} y R_{11a} es independientemente hidrógeno, alcoxi, o forman juntos un carbonilo;
R_{15}, R_{16} y B_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo o R_{16} y R_{17} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros;
n es 1 ó 2;
w es 0, 1, ó 2;
Y es -COOR_{18}, -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21},(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -SO_{2}R_{22} o Q;
Q es
14
cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R_{19} y R_{20} forman juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros.
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros.
Z es oxígeno,
15
x es 2, 3 ó 4;
cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros.
cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi o alquilo.
Los compuestos de fórmula I y sales de los mismos en los que uno o más, y especialmente todos de R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{11a}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, R_{104}, n, w, Y, Q, Z, y x se seleccionan entre las siguientes definiciones, son compuestos más preferidos de la presente invención:
R_{1} es
16
17
R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, hidroxialquilo, o -(CH_{2})_{W}Y; o cuando R_{1} es D, R_{2} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo o -(CH_{2})_{W}Y;
R_{3} es isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de los siguientes sustituyentes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o nitro;
cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R_{6} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
R_{7} es -CO_{2}R_{15} o -(C=O)NR_{16}R_{17};
cada uno de R_{8}, R_{9} y R_{10} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
n es 2;
w es 0, 1 ó 2;
Y es -NR_{21}C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, o Q;
Q es
18
cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
\global\parskip0.950000\baselineskip
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
Z es,
19
x es 2;
cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102} R_{103} y R_{104} es diferente del hidrógeno
R_{23} y R_{24} son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
especialmente preferidos son los compuestos donde
R_{1} se selecciona entre A, o E;
R_{2} se selecciona entre alquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo,
R_{3} es isoxazol-3-ilo independientemente sustituido con dos de los siguientes sustituyentes: alquilo o halógeno;
R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R_{6} es alquilo;
R_{7} es-(C=O)NR_{16}R_{17};
R_{8}, R_{9}, y R_{10} son independientemente alquilo o alcoxi; y
cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102}, R_{103} y R_{104} es diferente del hidrógeno.
Las siguientes son definiciones de términos usados en esta memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a ese grupo o término durante toda la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Las expresiones "alc" o "alquilo" se refieren a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferiores, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, son los más preferidos.
El término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como etenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como etinilo
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo enlazado por un oxígeno (-O-).
El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo enlazado por un oxígeno (-O-).
El término "tioalquilo" se refiere a un grupo alquilo enlazado por un azufre (-S-).
El término "carbonilo" se refiere al grupo -(C=O)-.
Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo. El fenilo es un grupo arilo preferido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (tal como de uno a tres) de los siguientes sustituyentes: grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
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El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos completamente saturados que tienen de 3 a 8 átomos de carbono en anillo.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Haloalquilo se refiere a una cadena de alquilo sustituido con de uno a tres halógenos.
El término "heteroarilo" se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiodiazolilo, imidazolilo, triazolilo, y tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de uno a tres) de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
Los términos "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 11 miembros, o sistemas de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternarizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillos.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirroiodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, y similares.
El término "anillo" abarca homocíclicos (es decir, como se usa en este documento, todos los átomos del anillo son carbono) o "heterociclicos" (es decir, como se usa en este documento, los átomos del anillo incluyen carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también denominado heterociclo), donde, como se usa en este documento, cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de uno a tres) grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
En toda la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de la misma pueden elegirse para que proporcionen restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de esta invención. En referencia a un compuesto de fórmula I, se entiende en este documento que incluye referencias a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal o sales", como se emplea en este documento, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico como un resto ácido, pueden formarse zwitteriones ("sales interiores") y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, reaccionando un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforosulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en este documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternarizados con agentes tales como alquilhaluros inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), aralquilhaluros (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se contemplan también en este documento profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se emplea en este documento, indica un compuesto que, tras administrarse a un sujeto, experimenta transformación química por procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos. Se contempla también en este documento como parte de la presente invención cualquier tautómero que pueda existir.
Todos los esteroisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debidos a carbonos asimétricos en los sustituyentes R, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétrios, por ejemplo atropisómeros) y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R como se ha definido por las recomendaciones de la IUPAC de 1974.
La presente invención puede aplicarse a la amplia técnica anterior en el campo de los antagonistas de la angiotensina para obtener nuevos compuestos adicionales que poseen una actividad antagonista potente tanto sobre los receptores de endotelina como sobre los receptores de angiotensina. En particular, pueden sustituirse un gran número de grupos (conocidos por ser útiles dentro del campo de los antagonistas del receptor de angiotensina) en la posición R_{1} de la Fórmula I sin apartarse del alcance de la presente invención. La tabla a continuación resume ejemplos de grupos R_{1} adecuados adicionales.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Procedimientos de Preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes Esquemas I a XIII. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción puede seleccionarlos el especialista en la técnica. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o los puede preparar fácilmente el especialista en la técnica.
Las siguientes son definiciones de símbolos usados durante todos los Esquemas I a XIII:
AA
hidrógeno, halógeno (cloro, bromo, yodo) o -OSO_{2}CF_{3};
BB
grupo protector de nitrógeno adecuado, ejemplificado por metoximetil-[MOM], benciloximetil-[BOM], 2-(trimetilsilil)etoximetil-[SEM], metoxietoximetil-[MEM], o grupos t-butilo;
DD
grupo saliente S_{n}2 o S_{n}1 ejemplificado por halógeno (Cl, Br, I) y sulfonatos (-OSO_{2}-arilo (por ejemplo, -OSO_{2}PH o -OSO_{2}PhCH_{3}), o -OSO_{2}-alquilo (por ejemplo, -OSO_{2}CH_{3}, o -OSO_{2}CF_{3}));
EE
halógeno (cloro, bromo, yodo) o -OSO_{2}CF_{3};
GG
ester de boronato o ácido bórico, o trialquilestannano;
HH
átomo metálico tal como tal como estaño, cinc, magnesio o litio como parte de un compuesto organometálico usado como un intermedio para reacciones de unión arilo-arilo mediadas por metales de transición;
JJ
-CN, -CHO, o -CO_{2}R_{20} donde R_{20} es hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{3}
Pueden encontrarse condiciones ejemplares para formar y eliminar grupos protectores de nitrógeno adecuados en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp. 309-405. El especialista en la técnica puede reconocer también que el heteroaril sulfonamida-NH en compuestos de la invención tendrá también carácter de ácido carboxílico, y por consiguiente, pueden ser aplicables los procedimientos usados para proteger ácidos carboxílicos para proteger el nitrógeno NH de las sulfonamidas de la invención, incluyendo intermedios de compuestos de fórmula I. Pueden encontrarse condiciones ejemplares para formar y eliminar grupos protectores de ácidos carboxílicos adecuados en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp. 175-276
Esquema I
31
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II donde BB es un grupo protector de nitrógenos adecuado. Pueden encontrarse condiciones ejemplares para la desprotección y grupos protectores de nitrógeno, en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, inc, New York, 1991, pp. 309-405. Son grupos protectores de nitrógeno preferidos los grupos metoximetil (MOM), metoxietoximetil (MEM), y 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM).
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a partir de la unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VIII, en presencia de una base adecuada en un disolvente inerte. Los catalizadores de paladio ejemplares incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio(II) o acetato de paladio (II). El catalizador de paladio preferido es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O). Las bases ejemplares incluyen aminas terciarias, tales como, pero sin limitación, trietilamina, o carbonato de potasio, sodio, o cesio acuosos. La base preferida es carbonato sódico acuoso. Los disolventes ejemplares incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, o alcoholes de cadena lineal, o una combinación de los mismos. El disolvente preferido es una mezcla de tolueno y etanol. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 25ºC a 125ºC, preferiblemente entre aproximadamente 65ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula IV por medio del desplazamiento del grupo saliente (DD) por la base conjugada de un compuesto R_{1}-H, en el que R_{1} es como se ha definido anteriormente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, o alquillitios. La base preferida es hidruro sódico. Los disolventes inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 65ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse también por medio de una reacción de Mitsunobu entre un compuesto de fórmula VI y el ácido conjugado R_{1}-H, preferiblemente usando una fosfina y un agente oxidante, en un disolvente inerte. Las fosfinas ejemplares incluyen trialquilfosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas sobre polímeros. La fosfina preferida es trifenilfosfina. Los reactivos oxidantes preferidos incluyen dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato, o tetrabromuro de carbono. El reactivo oxidante preferido es dietilazodicarboxilato. Los disolventes inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 65ºC.
Los compuestos de fórmula IV (especialmente, en los que DD es -OSO_{2}Ph, -OSO_{2}PhCH_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}CF_{3}) pueden prepararse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula VI con ClSO_{2}Ph, ClSO_{2}PhCH_{3}, ClSO_{2}CH_{3} o (CF_{3}SO_{2})_{2}O en presencia de una base en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse a partir de la reducción de un compuesto de fórmula VII usando un agente reductor adecuado en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VII están disponibles en el mercado o disponibles por medios conocidos para el especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse por medio de la litiación de un compuesto de fórmula IX en el que AA es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo), y reaccionando el arillitio resultante con un derivado de borato apropiado.
Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse por medio de la protección del nitrógeno en un compuesto de fórmula XI. Los grupos protectores de nitrógeno y procedimientos para proteger el nitrógeno son similares a los protectores de aminas, tales como los descritos en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XII con un compuesto R_{3}-NH_{2}.
Los compuestos de fórmula XII están disponibles en el mercado o disponibles por medios conocidos por el especialista en la técnica.
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Esquema II
32
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIV por medio del desplazamiento del grupo saliente (DD) con la base conjugada de un compuesto R_{1}-H, en el que R_{1} es como se ha definido anteriormente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases ejemplares incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, o alquillitios. La base preferida es hidruro sódico. Los disolventes inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse también por medio de una reacción de Mitsunobu entre un compuesto de fórmula XV y el ácido conjugado R_{1}-H usando una fosfina y un agente oxidante en un disolvente inerte. Las fosfinas ejemplares incluyen trialquilifosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas sobre polímeros. La fosfina preferida es trifenil-fosfina. Los reactivos oxidantes preferidos incluyen dietilazodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, o tetrabromuro de carbono. El reactivo oxidante preferido es dietilazodicarboxilato. Los disolventes inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 65ºC.
Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XV usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XIV (DD = Br) pueden prepararse por tratamiento del compuesto XV sobre tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XV pueden prepararse a partir de la reducción de un compuesto de fórmula XVI usando un agente reductor adecuado en un disolvente inerte. Preferiblemente, R_{2} no es una amida, un éster, un ácido carboxílico o un aldehído durante esta operación.
Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse a partir de una unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula IX en presencia de una base adecuada y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula VII están disponibles por medios conocidos por el especialista en la técnica.
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Esquema III
33
Los compuestos de fórmula XVII (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es R_{2a} donde R_{2a} es -CH_{2}N(R_{21}) (C=O)N(R_{19})R_{20}, -CH_{2}N(R_{21})(C=O)OR_{18} o -CH_{2}N(R_{21})(C=O)R_{22}), pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVIII (también compuestos de fórmula I, donde R_{2} es -CH_{2}NHR_{21}) por reacción de un compuesto de fórmula XVIII con un éster activo (es decir, a partir de un ácido carboxílico tal como R_{22}COOH en presencia de un agente de unión adecuado tal como bromuro de diciclohexilcarbodimida (DCC)), o cloruro de ácido (es decir, R_{22}(C=O)Cl), o un isocianato (es decir, R_{19}N=C=O), o a cloroformiato (es decir, R_{18}O(C=O)Cl) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina en un disolvente inerte. Esta etapa puede realizarse, por ejemplo, de manera combinatoria y crearse una biblioteca de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula XVIII pueden prepararse a partir de la aminación reductora de compuestos de fórmula XIX (compuestos de fórmula I donde R_{2} es- CHO) usando una amina primaria tal como R_{21}NH_{2}, en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse por desprotección de compuestos de fórmula XX en los que BB es un grupo protector de nitrógeno adecuado como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse a partir de una unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula XXI con un compuesto de fórmula VIII en presencia de una base adecuada y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuesto de fórmula XXI pueden prepararse en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula XXIII, primero por desplazamiento del grupo saliente (DD) con la base conjugada de un compuesto R_{1}-H, en el que R_{1} es como se ha definido anteriormente usando una base adecuada en un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I para proporcionar un compuesto de fórmula XXII. Posteriormente se emplea la desprotección del acetal en un compuesto de fórmula XXII usando procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula XXI.
Los compuestos de fórmula XXII pueden prepararse también por una reacción de Mitsunobu entre un compuesto de fórmula XXIV y el ácido conjugado R_{1}-H usando una fosfina y un agente oxidante en un disolvente inerte. Las fosfinas ejemplares incluyen trialquilfosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas por polímeros. Los reactivos oxidantes ejemplares incluyen dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato, o tetrabromuro de carbono. Los disolventes inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula XXIII pueden prepararse a partir compuestos de fórmula XXIV usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de fórmula XXIII (DD = Br) por tratamiento de un compuesto XXIV sobre tetrabromuro de carbono tetrabromuro y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXIV pueden prepararse en dos etapas a partir del compuesto XXV por medio de una reducción parcial del grupo nitrilo al aldehído usando un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, con reducción posterior del aldehído a hidroximetilo usando un agente tal como borhidruro sódico.
Los procedimientos para la preparación de los compuestos XXV y XXVI se conocen en la técnica [H.-Y. Zhang, et al., Tetrahedron, 50, 11339-11362(1994)].
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Esquema IV
34
Los compuestos de fórmula XXIX (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -CH_{2}Y) pueden prepararse a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula XXX tal como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXX pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXXI por medio del desplazamiento del grupo saliente (DD) con la base conjugada de un compuesto Y-H, en el que Y es como se ha definido anteriormente usando una base en un disolvente inerte. Las bases ejemplares incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, o alquillitios. La base preferida es hidruro sódico.
Los compuestos de fórmula XXXI pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XX usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXXI (DD = Br) pueden prepararse a partir del compuesto XX en dos etapas: primero reduciendo el aldehído a un grupo hidroximetilo usando un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, y segundo, por transformación del grupo hidroximetilo a la función bromometilo usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
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Esquema V
35
Los compuestos de fórmula XXXII (que pueden emplearse, por ejemplo, en los procedimientos de los Esquemas precedentes), pueden prepararse por ciclación de compuestos de fórmula XXXIII en presencia de ortoéster XXXIV usando una cantidad catalítica de un ácido débil tal como ácido acético. Las temperas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 25ºC a 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 60ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula XXXIII (por ejemplo, donde R_{13} y R_{14}, junto con los átomos a los que están enlazados, forman el anillo de cinco miembros
36
) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXVI en dos etapas: (1) acilación del compuesto XXXVI con un aminoácido con el N protegido en presencia de un agente de unión adecuado tal como diciclohexilcarbodimida (DCC) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, y (2) eliminación del grupo protector. Pueden encontrarse condiciones adecuadas y grupos protectores de nitrógeno adecuados y las condiciones de desprotección correspondientes en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp. 309-405.
Los compuestos de fórmula XXXVI pueden prepararse por medio de la reducción de un compuesto de fórmula XXXVII usando un agente reductor apropiado tal como diborano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXXVII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXVIII como se ha descrito en el Esquema III.
Los compuestos de fórmula XXXVIII pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica.
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Esquema VI
37
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por una unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula IX (como se ha descrito en el Esquema I) en el que AA es aquí -OSO_{2}CF_{3} o un halógeno (cloro, bromo, o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XXXIXa, en el que GG es un ácido bórico o un éster, en presencia de una base y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse también por una unión catalizada por paladio o níquel de un compuesto de fórmula IX (como se ha descrito en el Esquema I) en el que AA es un halógeno (cloro, bromo, o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XXXIXb en el que HH es un átomo metálico adecuado que soporta ligandos apropiados. Los átomos metálicos ejemplares incluyen estaño, cinc, magnesio, y litio. Los catalizadores ejemplares incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y diclorobis(trifenilfosfina)níquel(II).
Los compuestos de fórmula XXXIXa o XXXIXb pueden prepararse por medio de litiación de un compuesto de fórmula III en el que EE es un halógeno (cloro, bromo, o yodo; preferiblemente bromo o yodo), reaccionando después el arillitio resultante con un derivado de borato apropiado o con un reactivo de cinc, estaño, o magnesio apropiado.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse por los procedimientos descritos en el Esquema I.
Esquema VII
38
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de la reacción térmica de un compuesto de fórmula XL con compuesto heterocíclico de fórmula R_{3}-X, en el que X es un halógeno (flúor, cloro, bromo, o yodo), en presencia de una base y un disolvente inerte. Las bases ejemplares incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, hidruro potásico, y bis(trimetilsilil)amida potásica, preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes ejemplares incluyen N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 80ºC y 150ºC, preferiblemente entre 110ºC y 130ºC.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XL con un compuesto heterocíclico de fórmula R_{3}-X, en el que X es un halógeno (cloro, bromo, o yodo), en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, una base, y un disolvente inerte. Los catalizadores de paladio ejemplares incluyen acetato de paladio y tris(dibencilidenoacetona)paladio(0), y el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio. El ligando de fosfina preferido es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. Las bases ejemplares incluyen hidruro sódico y t-butóxido sódico. La base preferida es hidruro sódico. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 20ºC y 110ºC, preferiblemente entre 85ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula XL pueden prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula XLI, en el que BB es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Las condiciones ejemplares para la protección y desprotección de funcionalidades de nitrógeno pueden encontrarse en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 309-405. El grupo protector preferido BB para el Esquema VII es butilo terciario. Las condiciones de desprotección ejemplares incluyen el uso de ácidos, tales como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula XLI pueden prepararse por una unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula III (como se ha descrito en el Esquema I) en el que EE es un halógeno (cloro, bromo, o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XLII, en el que GG es un ácido bórico o un éster, en presencia de una base y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XLII pueden prepararse por medio de litiación de un compuesto de fórmula XLIII en un disolvente inerte, seguido por reacción del arillitio resultante con un derivado de borato apropiado. Los reactivos ejemplares para la reacción de litiación incluyen n-butilitio y t-butillitio. Los disolventes ejemplares incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, solo o junto con disolventes de hidrocarburo tales como hexano. El disolvente preferido es una mezcla de tetrahidrofurano y hexano.
Los compuestos de fórmula XLIII están disponibles en el mercado o disponibles por medios conocidos por el especialista en la técnica.
Esquema VIII
39
Los compuestos de fórmula XXIX (que son ciertos compuestos de fórmula I donde R_{2} es -CH_{2}Y, como se ha descrito en el Esquema IV) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIX (que es un compuesto de fórmula I donde R_{2} es -CHO, como se ha descrito en el Esquema III) por medio de un procedimiento de dos etapas: 1) la aminación reductora de XIX en presencia de una amina primaria R_{30}NH_{2}, en la que R_{30} es carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, o aminoalquilo, usando un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico, produce una amina intermedia; 2) la ciclación posterior usando un reactivo de ciclación apropiado produce un compuesto de fórmula XXIX. Cuando R_{30} es carboxialquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen carbodiimidas tales como diisopropilcarbodiimida. Cuando R_{30} es hidroxialquilo o aminoalquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen fosgeno y 1,1'-carbonildiimidazol. Cuando R_{30} es alcoxicarbonilalquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen bases de aminas ternarias tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula XX como se ha descrito en el Esquema III.
Los compuestos de fórmula XXIX pueden prepararse también por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula XXX como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXX pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XX, usando el procedimientos de dos etapas descrito anteriormente para la formación de compuestos de fórmula XXIX a partir de un compuesto de fórmula XIX.
Referencia Esquema IX
40
Los compuestos de referencia de fórmula XLIV (que son compuestos de fórmula I no abarcados en el alcance de las reivindicaciones en los que R_{1} es D como se ha definido para la fórmula I) pueden prepararse a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula XLV como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XLV pueden prepararse por medio de la acilación de un compuesto de fórmula XLVI usando un ácido carboxílico tal como R_{6}COOH en presencia de un agente de unión adecuado tal como ciciclohexilcarbodiimida, o el ácido clorhídrico o anhídrido de ácido correspondiente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula XLVI pueden prepararse a partir de la reducción de un compuesto de fórmula XLVII en presencia de una amina primaria tal como H_{2}NCHR_{7}R_{9} en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula XLVII pueden prepararse por medio de la reducción de un compuesto de fórmula XVI, como se ha descrito en el Esquema II, en el que JJ es -CN, o -CO_{2}R_{20} en el que R_{20} es hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{3}, usando medios conocidos por el especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula XLVII pueden prepararse también por medio de la oxidación de un compuesto de fórmula XV, como se ha definido en el Esquema II, usando medios conocidos por el especialista en la técnica.
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Referencia Esquema X
41
Los compuestos de referencia de fórmula XLIV (que son compuestos de fórmula 1 no abarcados en el alcance de las reivindicaciones en los que R_{1} es D como se ha definido para la fórmula I) pueden prepararse por la acilación de un compuesto de fórmula LXI usando un ácido carboxílico tal como R_{6}COOH en presencia de un agente de unión adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida, o el cloruro de ácido o anhídrido de ácido correspondiente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula LXI pueden prepararse por la reducción de un compuesto de fórmula LXII en presencia de una amina primaria tal como H_{2}NCHR_{7}R_{9} en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula LXII pueden prepararse por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula LXIII (que es un compuesto de fórmula XVI en el que JJ es CHO), como se ha descrito en el Esquema I.
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Esquema XI
42
Los compuestos de fórmula LXIV (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -N(R_{19})_{20}) pueden prepararse por medio de la reducción de un compuesto de fórmula LXV en presencia de un aldehído alifático, aromático o heteroaromático usando un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula LXV (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -NHR_{19}) pueden prepararse de forma similar por reducción de un compuesto de fórmula LXVI en presencia de un aldehído alifático, aromático o heteroaromático usando un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula LXVI (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -NH_{2}) pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula LXVII usando un agente reductor adecuado tal como cloruro de estaño (II) dihidrato en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula LXVII (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -NO_{2}) pueden prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula LXVIII como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula LXVIII (que son compuestos de fórmula II en los que R_{2} es -NO_{2}) pueden prepararse por los procedimientos descritos para la preparación de compuestos de fórmula II en los Esquemas I y II.
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Esquema XII
43
Los compuestos de fórmula LXIX (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -N(R_{21})(C=O)R_{22}) pueden prepararse por medio de la acilación de de un compuesto de fórmula LXVa (preparado como se ha descrito en el Esquema XI para un compuesto de fórmula LXV) usando un ácido carboxílico tal como R_{22}COOH en presencia de un agente de unión adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida, o el cloruro de ácido o anhídrido de ácido correspondiente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula LXX (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -N(R_{21})SO_{2}R_{22}) pueden prepararse por medio de la sulfonilación de un compuesto de fórmula LXVa usando un cloruro de sulfonilo tal como R_{22}SO_{2}Cl o el anhídrido sulfónico correspondiente, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
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Esquema XIII
44
Los compuestos de fórmula LXXI (que son compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -CH_{2}N(R_{21})(SO_{2}R_{22})) pueden prepararse por medio de la sulfonilación de un compuesto de fórmula XVIII (preparado como se ha descrito en el Esquema III) usando un cloruro de sulfonilo tal como R_{22}SO_{2}Cl o el anhídrido sulfónico correspondiente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
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La presente invención proporciona demás los siguientes nuevos compuestos, que pueden emplearse como intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I y sales de los mismos:
45
en el que R_{2}, R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104}, son como se han definido para un compuesto de fórmula I, R_{50} es hidroxi, cloro, bromo, yodo, -OSO_{2}-alquilo, o -OSO_{2}-arilo, y R_{51} es hidrógeno, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo, u otro grupo protector de nitrógeno adecuado;
46
en el que R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han definido para un compuesto de fórmula I y BB es -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, - CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo, u otro grupo protector de nitrógeno adecuado; y
47
en el que R_{1}, R_{2}, R_{1O1}, y R_{102} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, y R_{52} es cloro, bromo, yodo, o -OSO_{2}CF_{3}.
La presente invención también proporciona el siguiente nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, donde dicho procedimiento comprende al menos una de las siguientes etapas:
a) desplazamiento de un grupo saliente R_{50} por medio del anión de un compuesto R_{1}-H a partir de un compuesto de fórmula
250
en el que R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, R_{50} es hidroxi, cloro, bromo, yodo, -OSO_{2}-alquilo o -OSO_{2}-arilo, y R_{51} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado, usando una reacción de Mitsunobu o una reacción de desplazamiento S_{n}1 o S_{n}2, con eliminación de dicho grupo protector de nitrógenos de manera apropiada;
b) eliminación del grupo protector de nitrógenos R_{51} de un compuesto de fórmula
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251
en el que R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es un grupo protector de nitrógeno adecuado;
c) unión organometálica de un compuesto de fórmula
252 
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con un compuesto de fórmula
253
en los que R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es un grupo protector de nitrógeno adecuado. R_{52} es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3} y R_{54} es un ácido bórico, éster bórico o un derivado del estaño. O R_{52} es un ácido bórico, éster bórico o un derivado del estaño, y R_{54} es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3};
d) acilación de un compuesto de la fórmula
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en el que R_{1} R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógenos adecuado, con un agente acilante de fórmula R_{55}-(C=O)R_{22}, R_{19}N=C=O, R_{55,}CO_{2}R_{18}, R_{55}SO_{2}R_{22}, donde R_{18}, R_{19} y R_{22} son como se han definido para un compuesto de fórmula I y R_{55} es un grupo activante para un ácido, o se hace usando un agente activante de ácidos, con eliminación de dicho grupo protector de nitrógenos de forma apropiada; o
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e) aminación reductora de un compuesto de fórmula
49
en el que R_{1} R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógenos adecuado, con una amina de fórmula
50
en la que R_{23}, R_{24}, y x son como se han definido para un compuesto de fórmula I, con eliminación de dicho grupo protector de nitrógeno de forma apropiada
Utilidad
Los compuestos fórmula I y sales de los mismos son antagonistas tanto de los receptores de endotelina (especialmente, ET-1) como de los de angiotensina II (especialmente, subtipo AT_{1}) ("antagonistas del receptor de angiotensina y endotelina dual") y son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con niveles de ET aumentados y/o niveles de angiotensina II aumentados y de todos los trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II. Por lo tanto, son útiles como agentes antihipertensivos. Por la administración de una composición que tiene uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce la presión sanguínea de un huésped mamífero hipertensivo (por ejemplo, un ser humano). También son útiles en hipertensión portal, hipertensión debida a tratamiento con eritropoyetina e hipertensión por renina baja.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de trastornos relacionados con la función de las células renales, glomerulares y mesangiales, incluyendo fallo renal agudo (tal como isquémico, nefrotóxico o glomerulonefritis) y crónico (tal como mediado por diabetes, hipertensión o inmunidad), nefropatía diabética, lesión glomerular, daño renal debido a edad avanzada o relacionado con diálisis, nefroesclerosis (especialmente, nefroesclerosis hipertensiva), nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con agentes de imagen y de contraste y con ciclosporina), isquemia renal, reflujo vesiculoureteral primario, glomeruloesclerosis y similares. Los compuestos de esta invención son útiles también en el tratamiento de trastornos relacionados con la función paracrina y endocrina. Los compuestos de esta invención son útiles también en el tratamiento de la nefropatía diabética, neuropatía inducida por hipertensión y nefropatía inducida por IGA.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de la endotoxemia o shock de endotoxinas así como del shock hemorrágico. Los compuestos de la presente invención son útiles también en el alivio del dolor asociado con cáncer, tal como el dolor asociado con cáncer de próstata y el dolor de huesos asociado con cáncer de huesos. Los compuestos de la presente invención son útiles además en la prevención y/o reducción del daño orgánico final asociado con los efectos de proliferación celular de la endotelina.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en la enfermedad hipóxica e isquémica y como agentes anti-isquémicos para el tratamiento de, por ejemplo, la isquemia y reperfusión cardiaca, renal y cerebral (tal como la que ocurre posteriormente a la cirugía de by-pass cardiopulmonar), vasoespasmo coronario y cerebral y similares.
Además, los compuestos de esta invención son útiles también como agente antiarrítmicos; agentes anti-anginales; agentes anti-fibrilatorios; agentes antiasmáticos; agentes anti-ateroscleróticos y anti-arterioescleróticos (incluyendo agentes arterioscleróticos anti-transplante); aditivos de soluciones cardioplégicas para bypasses cardiopulmonares; accesorios a terapia trombolítica; y agentes anti-diarreicos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en terapia de infarto de miocardio; terapia de enfermedad vascular periférica (por ejemplo, enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente y enfermedad de Takayashu); tratamiento de la hipertrofia cardiaca (por ejemplo, cardiomiopatía hipertrófica); tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria (por ejemplo, plexogénica, embólica) en adultos y en recién nacidos e hipertensión pulmonar debida a fallo cardiaco, radiación y lesión quimioterapéutica, u otros traumatismos; tratamiento de trastornos vasculares del sistema nervioso central, tal como derrame cerebral, migraña y hemorragia subacarnoidea; tratamiento de trastornos conductuales del sistema nervioso central; tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, daño en la mucosa gástrica, úlcera, enfermedad inflamatoria de los intestinos y enfermedad isquémica de los intestinos; tratamiento de enfermedades basadas en la vesícula biliar o el conducto biliar tales como colangitis; tratamiento de la pancreatitis; regulación del crecimiento celular; tratamiento de la hipertrofia prostática benigna; restenosis posterior a angioplastia o posterior a cualquier procedimiento que incluya transplante y desobstrucción de conductos; terapia del fallo cardiaco congestivo incluyendo inhibición de la fibrosis; inhibición de la dilatación, remodelación y disfunción ventricular izquierda; y tratamiento de la hepatotoxicidad y de la muerte súbita. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de la célula falciforme incluyendo el comienzo y/o evolución de las crisis de dolor de esta enfermedad; tratamiento de las consecuencias perjudiciales de los ET que producen tumores tales como hipertensión producida por hemangiopericitoma, tratamiento de la enfermedad del hígado temprana y avanzada y lesiones que incluyen complicaciones acompañantes (por ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis); tratamiento de enfermedades espásticas del tracto urinario y/o vejiga; tratamiento del síndrome hepatorrenal; tratamiento de enfermedades inmunológicas que implican vasculitis tales como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta; y tratamiento de fibrosis asociada con disfunción renal y hepatotoxicidad. Los compuestos de esta invención son útiles en la terapia de trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente de insulina; neuropatía; retinopatía; epilepsia; derrame cerebral hemorrágico e isquémico; remodelación ósea; psoriasis; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis, artritis reumatoide, artritis ósea, sarcoidosis y dermatitis eczematosa (todos los tipos de dermatitis).
Los compuestos de esta invención son útiles adicionalmente en el tratamiento de trastornos que implican broncoconstricción y trastornos de inflamación pulmonar crónica o aguda tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de dolor respiratorio en adultos (ARDS).
Los compuestos de esta invención son útiles también en el tratamiento de la disfunción sexual tanto en hombres (disfunción eréctil, por ejemplo, debida a diabetes mellitus, lesión de la médula espinal, prostatectomía radical, etiología psicogénica o cualquier otra causa) como en mujeres por el flujo sanguíneo mejorado a los genitales, especialmente al cuerpo cavernoso.
Los compuestos de esta invención son útiles también en el tratamiento de la demencia, incluyendo demencia de Alzheimer, demencia senil y demencia vascular.
Además los compuestos de la presente invención son útiles adicionalmente en la reducción de la morbilidad general y/o mortalidad como resultado de las utilidades anteriores.
La presente invención proporciona por lo tanto procedimientos para el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto con la necesidad de los mismos al menos un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz del mismo. Pueden emplearse otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación con los compuestos de la invención en los procedimientos presentes. En los procedimientos de la presente invención, pueden administrarse tales otros agente o agentes terapéuticos previamente, de manera simultánea o posteriormente a la administración del compuesto o compuestos de la presente invención.
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por el especialista en la técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg) de compuesto activo por día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I capaz de tratar un trastorno dependiente de endotelina o dependiente de angiotensina II en una cantidad eficaz del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe a continuación, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica o las requeridas por la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo de forma oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; de forma sublingual; bucal; parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de inyección (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); de forma nasal tal como por inhalación por pulverización; de forma tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o de forma rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para liberación inmediata o prolongada. Puede lograrse la liberación inmediata o prolongada con el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los compuestos presentes, o particularmente en el caso de liberación prolongada, con el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden administrarse también en forma de liposomas. Por ejemplo, la sustancia activa puede utilizarse en una composición tal como un comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosificación unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula I o en forma tópica para la curación de heridas (del 0,01 al 5% en peso de un compuestos de fórmula I, de 1 a 5 tratamientos por día). Pueden estar compuestas de una manera convencional con un vehículo o soporte, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aromatizante, etc farmaceúticamente aceptables, o con un vehículo tópico. Los compuestos de fórmula I pueden formularse también en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Pueden componerse de aproximadamente 0,1 a 500 miligramos de un compuesto de fórmula I con un vehículo, soporte, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, etc farmacéuticamente aceptables, en una forma de dosificación unitaria requerida por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es preferiblemente tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosftato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como lo conocidos en la técnica. Son formas ejemplares que se pueden usar los comprimidos moldeados, los comprimidos comprimidos o los comprimidos liofilizados. Las composiciones ejemplares incluyen las que formulan el compuesto o compuestos presentes con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Pueden incluirse también en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones pueden incluir un excipiente para ayudar en la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tales como un copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Pueden añadirse también para la facilidad de la fabricación y el uso agentes lubricantes, emolientes, aromatizantes, colorantes y estabilizantes.
Las composiciones ejemplares para administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico y otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos adecuados, parenteralmente aceptables, tales como mannitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes de dispersión o agentes humectantes y de suspensión, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se hacen líquidos y/o se disuelven en la cavidad rectal liberando el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plantibase (aceite mineral gelificado con polietileno). Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse de forma tópica para tratar enfermedades vasculares periféricas y como tales pueden formularse como una crema o pomada.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación uno con otro y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse en combinación con inhibidores de la enzima transformadora de la endotelina (ECE), tales como fosforamidón; antagonistas del receptor de tromboxanos tales como ifetroban; agentes de apertura de los canales de potasio; inhibidores de la trombina (por ejemplo, hirudina y similares); inhibidores de factores de crecimiento tales como moduladores de la actividad de PDGF; antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF); agentes anti-plaquetarios tales como bloqueantes de GPIIb/IIIa (por ejemplo abciximab, eptifibatida, y tirofiban), antagonistas de P2Y(AC) (por ejemplo, clopidogrel, ticiopidina y CS-747), y aspirina; anticoagulantes tales como warfarina, heparinas de bajo peso molecular tales como enoxaparina, inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa tales como los descritos en la Serie de Estados Unidos Nº 09/496.571 presentada el 2 de febrero del 2000 (expediente del agente HA 723); inhibidores de la renina; inhibidores de la enzima transformadora de la angiotensina (ACE) tales como captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, ceranaprilo, alaceprilo, enalaprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo y sales de tales compuestos; inhibidores de la endopeptidasa neutral (NEP); inhibidores de la vasopeptidasa (inhibidores duales NEP-ACE) tales como omapatrilat y gemopatrilat; inhibidores de la reductasa HMG CoA tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atavastatina o visastatina); inhibidores de la escualeno sintetasa; fibras, secuestrantes de ácidos biliares tales como questran; niacina; agentes anti-ateroscleróticos tales como inhibidores de la ACAT; inhibidores de la MTP tales como los descritos en la Serie de Estados Unidos Nº 09/007.938 presentada el 16 de enero de 1998 (expediente del agente HX 91); bloqueantes de los canales de calcio tales como besilato de amlodipina; activadores de los canales de potasio; agentes alfa-adrenérgicos, agentes beta adrenérgicos tales como carvedilol y metoprolol; agentes antiarrítmicos; diuréticos, tales como; clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida así como ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona y sales de tales compuestos; agentes trombolíticos tales como el activador del plasminógeno de tejido(tPA), tPA recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa y complejo activador estreptoquinasa-plasminógeno anisolado (APSAC); agentes anti-diabéticos tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida tales como las descritas en la Serie de Estados Unidos Nº 09/432.465 presentada el 3 de noviembre de 1999 (expediente del agente LA46) y en la Serie de Estados Unidos Nº 09/460.920 presentada el 14 de diciembre de 1999 (expediente del agente LA 46a); tiozolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), y agonistas de PPAR-gamma; antagonistas del receptor de mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerenona; secretadores de la hormona del crecimiento tales como los descritos en la Serie de Estados Unidos Nº 09/417.180 presentada el 12 de octubre de 1999 (expediente del agente LA 25) y en la Serie de Estados Unidos Nº 09/506.749 presentada el 18 de febrero del 2000 (expediente del agente LA 26); inhibidores de aP2 tales como los descritos en la Serie de Estados Unidos. 09/391.053 presentada el 7 de septiembre de 1999 (expediente del agente LA 24a) y en la serie de Estados Unidos Nº. 09/390.275 presentada el 7 de septiembre de 1999 (expediente del agente LA 24b); digitalis; ouabain; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina e ibuprofeno; inhibidores de la fosfodiesterasa tales como inhibidores de PDE III (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafilo); inhibidores de la proteína tirosina quinasa, antiinflamatorios; antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato y mofetil; agentes quimioterapéuticos; inmunosupresores; agentes anticancerígenos y agentes citotóxicos (por ejemplo, agentes alquilantes, tales como mostaza de nitrógeno, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y triazenos); antimetabolitos tales como antagonistas del folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas tales como L-asparaginasa; inhibidores de la farnesil-protein transferasa; agentes hormonales, tales como glucocorticoides (por ejemplo, cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, acetato de octreotida; agentes interruptores de los microtúbulos, tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizadores de los microtúbulos tales como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), y epotilonas A-F o sus análogos o derivados; productos derivados de plantas, tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de la topoisomerasa; inhibidores de la prenil-protein transferasa; y agentes misceláneos tales como hidroxiurea, procarbacina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatino o carboplatino; ciclosporinas; esteroides tales como prednisona o dexametasona; compuestos de oro; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores del TNF-alfa tales como tenidap; anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como etanorcept (Enbrel) rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida (Arava); e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx).
Si se formula a una dosis fija, tal combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de esta invención pueden formularse también con, o de forma útil en conjunción con antifúngicos y agentes inmunosupresores tales como anfotericina B, ciclosporinas y similares para contrarrestar la contracción glomerular y nefrotoxicidad posterior a tales compuestos. Los compuestos de esta invención pueden usarse también en conjunción con hemodiálisis.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Referencia de escritorio del médico (PDR) o como se determine de otra manera por el especialista en la técnica.
Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar el grado de actividad de un compuesto ("fármaco") como un antagonista del receptor de endotelina y angiotensina II. Los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos se han analizado en estos ensayos, y han mostrado actividad.
Ensayo de unión a células unidas a ET_{A/B}
Se cultivaron células CHO-K1 que expresan el receptor de endotelina humana A o endotelina B humana en medio de Ham F12 (Gibco/BRL, Grand island, NY) con suero fetal bovino al 10% (HycSone), suplementado con 300 \mug/ml de Geneticina (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) y se mantuvieron a 37ºC con 5% de CO_{2} en un incubador humidificado. Veinticuatro horas anteriores al ensayo, las células se trataron con tripsina al 0,25%-EDTA y se sembraron en placas de cultivo de tejidos Falcon de 96 pocillos a una densidad de 1,8 x 10^{4} células/pocillo (la monocapa debe alcanzar el 80-90% de confluencia para el día del ensayo).
En el ensayo de células unidas, se aspiró el medio de cultivo de cada pocillo y las monocapas se lavaron con 50 \mul de PBS (libre de Mg^{++} y Ca^{++}). El ensayo de unión se realizó en un volumen total de 125 \mul constituidos por tampón de ensayo (Tris50 mM, pH 7,4, incluyendo BSA al 1%, y fosforamidón 2 \muM), y 25 \mul de ET-1 500 nM (para definir la unión no específica) o el fármaco competidor. La reacción se inició con la adición de 25 \mul de [^{125}I]-ET-1 0,25 nM (New England Nuclear). La incubación se realizó con agitación orbital moderada, a 4ºC, alcanzando el equilibrio a las 4 horas. La reacción se terminó por la aspiración del tampón de reacción y dos lavados posteriores con PBS frío (libre de Mg^{++} y Ca^{++}). Las células se disociaron con la adición de 100 \mul de NaOH 0,5 N seguido de incubación durante 40 minutos. Se transfirieron después las muestras del formato de 96 pocillos a tubos para el contaje en un contador gamma Cobra (Packard). Los datos se analizaros con software de ajuste de curvas por representación Sigma.
Ensayo de unión RASMC
Los ensayos se realizaron en un volumen total de 250 \mul en placas de microtitulación de 96 pocillos. La mezcla de incubación contenía 50 \mul de [125]l-Sar-lle-Angiotensina II (0,2 nM), 25 \mul de fármaco disuelto en DMSO, o angiotensina II (1 \muM) para definir la unión no específica. Se realizó la unión a células del músculo liso aórtico de ratas (RASMC) en medio RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) que contenía BSA al 0,1% durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación continua. Se lavó el radioligando no unido de los pocillos. Las células RASMC con radioligando unido se lisaron con Triton X al 1% y BSA al 0,1% en agua destilada durante 15 minutos a temperatura ambiente con agitación continua. La solución de cada pocillo se transfirió tubos y se colocaron en un contador gamma.
Los compuestos dentro del alcance de esta invención incluyen compuestos que tiene una concentración CI_{50} de menos de 100 micromolar frente cualquiera o ambas de [125]l-Sar-lle-Angiotensina II o [^{125}l]-ET-1, idealmente frente a ambos ligandos. Los compuestos preferidos dentro del alcance de esta invención son compuestos que tienen una concentración CI_{50} de menos de 5 micromolar frente cualquiera o ambos de [125]l-Sar-lle-Angiotensina II o [^{125}I]-ET-1, idealmente frete a ambos ligandos. Los compuestos más preferidos dentro del alcance de esta invención son compuestos que tienen una concentración CI_{50} de menos de 1 micromolar frente cualquiera o ambos de [125]l-Sar-ile-Angiotensina II o [^{125}I]-ET-1, idealmente frente a ambos ligandos.
Todos los documentos citados en la presente memoria descriptiva se incorporan en este documento como referencia es su totalidad.
Los siguientes Ejemplos ilustran realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en este documento se definen a continuación. Los compuestos de los Ejemplos se identifican por el ejemplo y etapa en la cual se preparan (por ejemplo, "1A" indica el compuesto título de la etapa A del Ejemplo 1), o por el ejemplo sólo donde el compuesto es el compuesto título del ejemplo (por ejemplo, "4" indica el compuesto título del Ejemplo 4). Los compuestos preparados para su uso como intermedios sintéticos se identifican por el número de la Preparación y etapa en las cuales aparecen, precedido por la letra "P". Por ejemplo, "P1A" indica el compuesto generado en la etapa A de la Preparación 1, mientras que "P1" indica el compuesto título de la Preparación 1.
Abreviaturas
Ac =
acetil
(S)-BINAP =
(S)-(-)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BOC =
t-butoxicarbonilo
n-Bu =
n-butilo
BSA =
seroalbúmina bovina
CDI =
1,1' carbonildiimidazol
d =
días
DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL-H =
hidruro de diisobutilaluminio
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
EDCi =
clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
EDTA =
ácido etilendiaminotetraacético
eq =
equivalentes
Et =
etil
ET =
endotelina
ET-1 =
endotelina-1
EtOAc =
acetato de etilo
EtOH =
etanol
h =
horas
Me =
metil
MEM =
metoxietoximetil
MeOH =
metanol
min =
minutos
mp =
punto de fusión
Ms =
metanosulfonilo
N8S =
N-bromosuccinimida
PBS =
solución salina tamponada con fosfato
Ph =
fenilo
n-Pr =
n-propilo
SEM =
2-(trimetilsiloxi)etoximetilo
Sal de Rochelle =
tartrato sódico potásico tetrahidrato
RT =
temperatura ambiente
TFA =
ácido trifluoroacético
THF =
tetrahidrofurano
Procedimientos generales
Los siguientes Procedimientos Generales se emplearon en las Preparaciones y Ejemplos.
Procedimiento General 1
Acoplamiento de Suzuki de Bromuros de Arilo con Ácidos Arilbóricos
ArBr + Ar'B(OR)_{2} \rightarrow Ar-Ar'
R = H, alquilo
Se roció una solución de 1,0 equiv. de un ácido arilbórico (o éster) y el bromuro de arilo apropiado (1,0 equiv.) en 2:1 de tolueno:etanol (concentración 0,1 M para cada reactivo) con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 equiv.) y carbonato sódico acuoso 2 M (3 equiv.) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó una vez con carbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo el producto biarilo.
Ácidos arilbóricos usados: ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico (o el compuesto protegido con SEM correspondiente, ambos preparados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.612.359); ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico (preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.612.359 y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/013.952, presentada el 27 de enero de 1998); ácido [2-(N-terc-butilsulfamoil)fenil]bórico (preparado de acuerdo con Chang, L. L. y col., J. Med Chem., 38, 3741-3758 (1995)).
Éster de arilboronato usado: N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (preparado como se describe en el documento WO 97/29747).
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Procedimiento General 2
Conversión de Alcoholes Primarios en Bromuros de Alquilo
RCH_{2}OH \rightarrow RCH_{2}Br
A una solución 0,2 M del alcohol en DMF a 0ºC se le añadió tetrabromuro de carbono (1,5 equiv.) seguido de trifenilfosfina (1,5 equiv.). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h, se diluyó con 10 partes de 2:1 de hexanos/acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo el producto bromuro de alquilo.
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Procedimiento General 3
Conversión de Alcoholes Primarios en Metanosulfonatos de Alquilo
RCH_{2}OH \rightarrow RCH_{2}OMs
A una solución 0,15 M del alcohol en diclorometano a 0ºC se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,1 equiv.). La mezcla se agitó a 0ºC durante de 1 a 3 h y después se trató con dihidrogenosulfato potásico acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo el metanosulfonato de alquilo bruto.
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Procedimiento General 4
Alquilación de Heterociclos o Alcoholes Alifáticos
RCH_{2}X \rightarrow RCH_{2}-heterociclo 
\hskip0.5cm
O 
\hskip0.5cm
RCH_{2}-OR'
X = Br, OMs
A una solución o suspensión 1,0 M de un heterociclo o alcohol apropiado (1,5 equiv.) en DMF se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,2 equiv.) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA, se agitó durante 20 min y después se enfrió de nuevo a 0ºC. A la mezcla del heterociclo se le añadió una solución del bromuro de alquilo o metanosulfonato de alquilo apropiado (1,0 equiv.) en una cantidad mínima de DMF. La mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante 16-24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo el producto de alquilación.
Heterociclos Usados
51 
\newpage
Procedimiento General 5
Aminación Reductora
ArCHO + RNH_{2} [o RNH_{2}\cdotHCl] \rightarrow ArCH_{2}-NHR
A una mezcla de un aldehído aromático (1,0 equiv.) y una amina primaria (1,2 equiv.) en diclorometano (concentración de aldehído 0,1 M) se le añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} (5 g por mmol de aldehído). [Como alternativa, podría sustituirse la base libre de amina primaria por un clorhidrato de amina primaria (1,2 equiv.) y trietilamina (1,2 equiv.)]. Después de que se añadiera triacetoxiborohidruro sódico (1,5 equiv.), la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se agitó vigorosamente a TA, mientras que el transcurso de la reacción se controlaba por HPLC. Si la reacción no se completó en unas horas, se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (1,0 equiv.) y el control se continuó. Cuando la reacción se completó, la mezcla se filtró a través de celite, al filtrado se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo bruto se llevó a continuación sin purificación
adicional.
En general, la aminación reductora con un ácido 4-aminobutanoico dio como resultado un producto de lactama. En algunos casos, la ciclación se potenció por tratamiento de una solución 0,1 M del producto aminoácido bruto en diclorometano con 1,0 equiv. de diisopropilcarbodiimida durante 1 h a TA.
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Procedimiento General 6
Acilación de Amina 
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52
Una solución 0,15 M de una amina primaria o secundaria (1,0 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 equiv.) en diclorometano a TA se trató con un cloruro de acilo (1,5 equiv.). Después de 1,5 h, se añadió metanol (10 equiv.), seguido de una solución acuosa de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el producto de amida terciaria.
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Procedimiento General 7
Hidrólisis de Grupos Protectores de Sulfonamida SEM o MEM Usando Ácido Clorhídrico/Etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
53
A una solución 0,1 M de una N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM o MEM en un volumen de EtOH al 95% se le añadió un volumen igual de HCl acuoso 6 N y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a pH 8 usando una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después, se acidificó de nuevo a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol o hexanos/acetona como eluyente.
\newpage
Procedimiento General 8
Hidrólisis de Grupos Protectores de Sulfonamida SEM o MEM Usando Cloruro de Hidrógeno en Dioxano/Alcohol
54
Una solución de una N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM o MEM en un volumen de metanol o etanol absoluto se trató con dos volúmenes de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (concentración final del sustrato 0,05 M). La solución resultante se calentó a 55ºC durante 16 h y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por extracción con acetato de etilo a partir de fosfato potásico acuoso ajustado a pH 5-6, seguido de cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General 9
Escisión de Grupos Protectores de Sulfonamida SEM o MEM Usando Yoduro de Trimetilsililo
55
A una solución 0,1 M de una N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM o MEM en acetonitrilo se le añadió cloruro de trimetilsililo (8 equiv.) seguido de yoduro sódico (8 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y después se vertió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con sulfito sódico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General 10
Escisión de Grupos Protectores de Sulfonamida SEM Usando Fluoruro de Tetrabutilamonio
56
A una solución 0,05 M de una N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM en THF se le añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (20 g por mmol de sulfonamida), seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF, 3 equiv.). La mezcla se calentó a 55ºC durante 1-2 h, después se enfrió y se filtró a través de celite. La torta de filtro se aclaró con metanol, después, al filtrado se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla se concentró parcialmente. El residuo se ajustó a pH 4-5 usando ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General 11
Reducción de Aril Aldehídos a Alcoholes Bencílicos Usando Borohidruro Sódico
ArCHO \rightarrow ArCH_{2}-OH
A una solución 0,2 M de un aldehído aromático en etanol o metanol absoluto se le añadió borohidruro sódico (0,5 equiv.) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 1-2 h. Se añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato potásico (o ácido clorhídrico diluido) y la mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla se concentró parcialmente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El alcohol bencílico bruto se usó directamente o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento General 12
Formación de Amida usando 1,1'-Carbonildiimidazol
57
A una solución o suspensión 0,1 M de un ácido carboxílico apropiado (1,0 equiv.) en THF se le añadió 1,1'-Carbonildiimidazol (2,0 equiv.). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h y después se enfrió a TA. Después, se añadió una amina apropiada (5-10 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 12 h. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General 13
Bromación Bencílica Usando N-Bromosuccinimida
ArCH_{3} \rightarrow ArCH_{2}-Br
A una solución 0,4 M de un compuesto aromático sustituido con metilo en tetracloruro de carbono se le añadieron N-bromo-succinimida (1,05 equiv.) y peróxido de benzoílo (0,03 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8-16 h. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por trituración con 3:1 de hexanos/acetato de etilo o por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el producto mono-bromado.
Procedimiento General 14
Reducción de un Nitrilo Aromático para obtener un Aldehído Aromático Usando DIBAL-H
ArCN \rightarrow ArCHO
A una solución 0,5 M de un nitrilo aromático (1,0 equiv.) en tolueno o 9:1 de tolueno/diclorometano se le añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1,5 M en tolueno, 1,5 equiv.) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1-4 h y después se trató con exceso de metanol. Después de 15 min, se añadió ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min más. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo el aldehído bruto, que se usó bruto o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento General 15
Hidrólisis de Éster Usando Hidróxido de Litio
RCOOR' \rightarrow RCOOH
Una solución 0,25 M de un alquiléster en 1:1 de THF/agua se trató con hidróxido de litio hidrato (1,5 equiv.) a TA. La mezcla se agitó durante 8-16 h y después se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto se aisló por filtración directa de la mezcla de reacción o por extracción con acetato de etilo, seguido del secado de las fases orgánicas con sulfato sódico, concentración y cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloroformo o hexanos/acetona como eluyente.
Procedimiento General 16
Desplazamiento de un Bromuro o Mesilato Bencílico con Cianuro
ArCH_{2}X \rightarrow ArCH_{2}-CN
X = Br, OMs
A una solución 1,0 M de un bromuro o mesilato bencílico en DMF se le añadió cianuro sódico (1,2 equiv.) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se repartió en bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo el producto de nitrilo.
Procedimiento General 17
Oxidación de Swern de un Alcohol Bencílico para obtener un Aldehído Aromático
ArCH_{2}-OH \rightarrow ArCHO
A una solución de DMSO (2,0 equiv.) en diclorometano se le añadió gota a gota cloruro de oxazolilo (1,5 equiv.) a -78ºC. Después de 5 min, se añadió una solución de sustrato de alcohol bencílico (1,0 equiv.) en diclorometano y la mezcla (concentración final del sustrato 0,2 M) se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió trietilamina (4,0 equiv.), la mezcla se agitó y se dejó calentar a TA. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento General 18
Reducción de un Grupo Nitro Aromático para obtener una Amina Aromática Usando Cloruro de Estaño (II) Dihidrato
ArNO_{2} \rightarrow ArNH_{2}
A una solución 0,05 M de un compuesto nitro aromático en acetato de etilo se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (4,0 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 45 min. La mezcla se enfrió, se añadió una solución acuosa semi-saturada de carbonato sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el producto de amina aromática.
Procedimiento General 19
Hidrólisis de un 2-Aril-1,3-Dioxolano para obtener un Aldehído Aromático
58
Una solución 0,2 M de un 2-aril-1,3-dioxolano (1,0 equiv.) en THF se trató con ácido clorhídrico 1 N (1,5 equiv.) y la solución resultante se calentó a 55ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió, se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y después se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el aldehído bruto se usó directamente sin purificación adicional.
Procedimiento General 20
Formación de Éster Usando 1,1'-Carbonildiimidazol y DBU
59
A una solución o suspensión 0,1 M de un ácido carboxílico apropiado (1,0 equiv.) en THF se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 equiv.). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. Después, se añadió un alcohol apropiado (3,0 equiv.), seguido de DBU (3,0 equiv.). La mezcla se calentó a 50ºC durante 16 h y después se enfrió. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 35% de ácido cítrico y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General 21
Alquilación por Transferencia de Fase de imidazoles
60 
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Una solución de un imidazol apropiado (0,1 M) en tolueno se trató con una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (0,5 ml por mmol de imidazol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,05 equiv.) y un bromuro de alquilo o mesilato bencílico apropiado (0,95 equiv.). La mezcla se agitó vigorosamente a 40ºC durante 24 h, después se enfrió y se filtró. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando el producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice o se usó bruto. Imidazol usado: 2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-8-oxocicloheptimidazol (Yana-gisawa, T.; y col. Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564).
Procedimiento General 22
Alquilación de Imidazol o Fenol
61
Una solución de un imidazol apropiado (0,5 M) en DMF se trató con carbonato potásico (2,0 equiv.) y un bromuro de alquilo o mesilato bencílico (1,0 equiv.) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 a 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando el producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice o se usó bruto. Cuando se obtuvieron las mezclas de los productos de alquilación N-1 y N-3, la regioquímica de la alquilación se determinó por espectroscopía NOESY.
Imidazoles Usados
62
Procedimiento General 23
Escisión de Grupos Protectores de Sulfonamida SEM Usando Fluoruro de Cesio
63
A una solución 0,05 M de una N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM en DMF se le añadió fluoruro de cesio (5,0 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 130ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. Se añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato potásico (pH 4-5) y la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General 24
Sulfonilación de Aminas Aromáticas
ArNH_{2} \rightarrow ArNHSO_{2}R
\newpage
A una solución 0,1 M de una amina aromática (1,0 equiv.) en diclorometano a -30ºCse le añadió trietilamina (2,6 equiv.), seguido de cloruro de sulfonilo (1,4 equiv.). La mezcla se dejó calentar a TA durante 3 h. Se añadió bisulfato sódico acuoso (pH final 5) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente.
Procedimiento General 25
Oxidación de Aldehídos Aromáticos para obtener Ácidos Carboxílicos
ArCHO \rightarrow ArCOOH
Una solución 0,1 M de un aldehído aromático en 1:1 de THF/agua se trató a 0ºC con ácido sulfámico (1,5 equiv.) y clorito sódico (1,5 equiv.). Después de 1 h, se añadió una solución acuosa de bisulfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando el ácido carboxílico bruto, que se usó sin purificación adicional.
Procedimiento General
Purificación por Cromatografía de Intercambio Aniónico
Se realizó la cromatografía de intercambio aniónico sobre cartuchos Varian SAX (forma de acetato, 1,5-3 g) o cartuchos CUQAX13M6-AC de United Chemical Technologies (forma de acetato, 3 g). Después de un aclarado con metanol, el cartucho se cargó con una solución en diclorometano del producto bruto. La elución de las impurezas con diclorometano, seguido de elución del producto deseado con TFA al 1-3% en diclorometano o diclorometano/metanol, proporcionó el producto purificado.
Procedimiento General
Purificación por HPLC Preparativa de Fase Inversa
Se realizó la HPLC preparativa de fase inversa con cromatografías líquidas Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 ó 30 x 250 mm). El gradiente de elución se realizó con mezclas de metanol/agua en presencia de TFA al 0,1%. En algunos casos, un producto que eluía en forma de una sal de TFA se transformó posteriormente en la base libre correspondiente por extracción a partir de una solución acuosa de bicarbonato sódico o carbonato sódico.
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Procedimientos de HPLC Analítica Empleados en la Caracterización de los Ejemplos
Se realizó la HPLC analítica con cromatografías líquidas Shimadzu 8A usando los siguientes procedimientos:
A.
Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 4 min, con 1 min mantenido al 100% de B; visualización por UV a 220 nm
Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Caudal: 4 ml/min
Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de metanol
Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de agua
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B.
Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B; visualización por UV a 254 nm
Columna: YMC S3 ODS 6 x 150 mm
Caudal: 1,5 ml/min
Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol
Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua
\newpage
C.
Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 4 min, con 1 min mantenido al 100% de B
Visualización por UV a 220 nm
Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Caudal: 4 ml/min
Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol
Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua
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D.
Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 min mantenido a 100% de B;
Visualización por UV a 220 nm
Columna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Caudal: 5 ml/min
Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol
Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua
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E.
Mismas condiciones que en (B), pero con un gradiente lineal del 40 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B
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F.
Mismas condiciones que en (B), pero con un gradiente lineal del 70 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B
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G.
Mismas condiciones que en (D), pero con un gradiente lineal del 40 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 min mantenido a 100% de B
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H.
Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 min mantenido a 100% de B; visualización por UV a 220 nm
Columna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Caudal: 5 ml/min
Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de metanol
Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de agua
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I.
Mismas condiciones que en (B), pero con un gradiente lineal del 50 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B
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J.
Mismas condiciones que en (C), pero con un gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 8 min, con 1 min mantenido al 100% de B
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K.
Mismas condiciones que en (0), pero con un gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 minuto mantenido al 100% de B.
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Preparaciones
Preparación 1
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
64
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitrilo
El producto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 13 partiendo de 12,0 g de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo. La purificación parcial del producto bruto se realizó por trituración con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 7,3 g de un sólido ligeramente amarillo, que estaba contaminado con aproximadamente 20% en moles del material de partida.
B. 4-Bromo-3-(acetoximetil)benzonitrilo
Una mezcla de P1A (7,3 g), acetato potásico (3,4 g) y DMF (10 ml) se agitó a TA durante 16 h. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con cuatro porciones de agua, seguido de una porción de salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo sólido se purificó parcialmente por cristalización en acetato de etilo, produciendo 4,5 g de un sólido ligeramente amarillo.
C. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzaldehído
Se trató P1B (4,4 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, usando 3,5 equiv. del agente reductor en lugar de 1,5 equiv. El producto bruto fue un aceite naranja (4,8 g), que determinó por ^{1}H RMN que era puro aproximadamente al 75% en peso.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió P1C (4,7 g) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, produciendo 7,6 g del producto en forma de un aceite naranja después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de 2:1 de hexanos/acetato de etilo).
Preparación 2
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-bromometil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
65
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitrilo
El producto se preparó de acuerdo con el Procedimiento general 13 partiendo de 19,6 g de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:3 y después 100:10 de hexano/EtOAc, produciendo P2A (16 g, 58%). R_{f} = 0,15, gel de sílice, 10:1 de hexano/EtOAc.
B. 4-Bromo-3-(metoximetil)benzonitrilo
A una solución de P2A (6,95 g, 25,28 mmol) en 10 ml de DMF se le añadió gota a gota NaOMe (al 25% en peso en MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y hexanos (50 ml) y la mezcla se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:6 de hexano/EtOAc, produciendo P2B (4,70 g, 82%). R_{f} = 0,5, gel de sílice, 5:1 de hexano/EtOAc.
C. 4-Bromo-3-(metoximetil)benzaldehído
Se trató P2B (7,0 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, usando THF en lugar de tolueno como disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 11:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, dando 6,2 g de P2C en forma de una goma incolora. R_{f} = 0,4, gel de sílice, 5:1 de Hexano/EtOAc.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(metoximetil)-N-((2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió P2C (6,2 g) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, dando P2D en forma de un aceite con un rendimiento del 83% después de la cromatografía sobre gel de sílice.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo P2D (2,8 g) con borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 2,8 g de P2E.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-bromometil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
Se trató P2E (2,8 g) con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando el compuesto del título (2,3 g) con un rendimiento del 72%.
Preparación 3
2'-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
66
A. Acetoxima de 4'-(acetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 7,0 g de P4 en 20 ml de piridina se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,13 g) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió anhídrido acético (5,1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Se añadió etanol (5 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N, dos veces con una solución acuosa semi-saturada de carbonato sódico y una vez con salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar P3A en forma de un aceite naranja.
B. 4'-(Acetoximetil)-2-ciano-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se disolvió P3A en 75 ml de acetonitrilo, se añadió DBU (4,0 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N y después una vez con una solución acuosa semi-saturada de carbonato sódico. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando P3B en forma de un aceite naranja.
C. 2'-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se disolvió P3B en 150 ml de metanol, se añadió carbonato potásico (1,5 g) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (5,5 ml) y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se repartió en una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo 5,7 g del compuesto del título bruto, que se usó sin purificación adicional.
Las preparaciones 4 a 22 se realizaron por aplicación de los Procedimientos Generales y se muestran en la siguiente Tabla.
67
68
69
70
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil]-3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
71
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se acopló 4-bromobencil alcohol (750 mg, 4,0 mmol) con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxi-etoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]bórico (1,0 g, 2,7 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:4 de hexano/EtOAc, produciendo 1A (730 mg, 66%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,26, gel de sílice, 2:3 de hexano/EtOAc.
B. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 1A (730 mg, 1,64 mmol) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexano/EtOAc, produciendo 1B (750 mg, 90%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,66, gel de sílice, 1:1 de hexano/EtOAc.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(2-metoxietoxi-metil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se hizo reaccionar 1B (255 mg, 0,5 mmol) con clorhidrato de 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:4 de hexano/EtOAc, produciendo 1C en forma de una goma: R_{f} = 0,32, gel de sílice, 1:1 de hexano/EtOAc.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a desprotección 1C de acuerdo con el Procedimiento General 7. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (130 mg, 49%, en dos etapas): p.f. 77-81ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{34}N_{4}O_{4}S·1,0H_{2}O: Calc.: C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5,80. Encontrado: C, 62,75; H, 6,16; N, 9,85; S, 5,54.
Ejemplo de Referencia 2
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
72
A. 4-Bromo-3-formil-benzonitrilo
A una solución de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (14,0 g, 71,4 mmol) en tetracloruro de carbono (200 ml) se le añadieron N-bromo-succinimida (13,98 g, 78,55 mmol) y peróxido de benzoílo (700 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h mientras la solución se iluminaba con una lámpara solar. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido amarillo claro (21 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del compuesto bruto (21 g) obtenido anteriormente en DMSO anhidro (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió N-óxido de trimetilamina anhidro (6,97 g, preparado como se ha descrito en Soderquist y col., Tetrahedron Letters, 27, 3961 (1986)) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 48 h. Después, la mezcla se enfrió, se añadió a hielo/agua (150 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera (100 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 8:1 de hexanos/EtOAc, produciendo 2A en forma de un sólido blanco (6,1 g, 47% en dos etapas).
B. 4'-Ciano-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 2A (3,0 g, 14 mmol) a acoplamiento de Suzuki con N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento General 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/EtOAc, produciendo 3B (4,5 g, 68%) en forma de una goma incolora.
C. 4'-Ciano-2'-(N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
A 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH_{2} (8,03 M en EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en CH_{2}Cl_{2} (47 ml), se les añadió ácido acético glacial (1,13 g, 18,74 mmol) seguido de NaB(AcO)_{3}H (3,98 g, 18,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con H_{2}O, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, produciendo 2C (1,24 g, 55%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,2, gel de sílice, 100:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
D. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietilamina (434 mg, 4,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (33 mg, 0,27 mmol) en THF (10 ml) se les añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-t-butilo (703 mg, 3,22 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadió NH_{4}Cl acuoso al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 7:4 de hexano/EtOAc, produciendo 2D (1,1 g, 70%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,57, gel de sílice, 2:3 de hexano/EtOAc.
E. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 2D (1,03 g, 1,76 mmol) en THF (18 ml), se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 5,29 ml, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Se añadió MeOH (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Después, se añadió la mezcla en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 5:6 de hexano/EtOAc, produciendo 2E (325 mg, 31%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,37, gel de sílice, 1:1 de hexano/EtOAc.
F. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxi-etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 2E usando borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 2F, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
G. 4'-Bromometil-2'-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxi-etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 2F sobre tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 2G con un rendimiento del 78%.
H. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 2G con clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4, proporcionando 2H con un rendimiento del 79%.
I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 2H (170 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 67%: R_{f} = 0,39, gel de sílice, 10:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH; p.f.: 194-200ºC; EMBR (m/z) 578 (MH+).
Ejemplo de Referencia 3
4'-[(2-Butil-4-ozo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]1-2-sulfonamida
73
A. 4'-Ciano-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla de 2B (1,28 g, 2,73 mmol), etilenglicol (1,69 g, 27,3 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (38 mg) en tolueno (30 ml) se calentó a 130ºC durante 5 h, mientras se usó separador de agua Dean-Stark agua. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con EtOAc. El líquido orgánico se separó, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 5:4 de hexano/EtOAc, produciendo 3A (1,1 g, 79%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,57, gel de sílice, 1:2 de hexano/EtOAc.
B. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 3A (1,1 g, 2,14 mmol) en THF (21 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota DIBAL-H (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 4,28 ml 4,28 mmol). La reacción se agitó a TA durante una noche. Se añadió MeOH (20 ml) y la reacción se agitó durante 5 min. La mezcla se vertió en una solución fría 0,1 N de HCl (150 ml), agitada durante 5 min, y después se extrajo con 3:1 de EtOAc/hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:4 de hexano/EtOAc, produciendo 3B (710 mg, 64%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,45, gel de sílice, 2:3 de hexano/EtOAc.
C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a reducción 3B (710 mg, 1,4 mmol) con borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento General 11, produciendo 3C, que se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
D. 4'-Bromometil-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 3C sobre tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina de acuerdo con el Procedimiento General 2. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:2 de hexano/EtOAc, produciendo 3D (750 mg, 94%) en forma de una goma incolora: R_{f} = 0,74, gel de sílice, 1:2 de hexano/EtOAc.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-{3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 3D (750 mg, 1,3 mmol) con clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (387 mg, 1,68 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1,7 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, produciendo 3E en forma de una goma (830 mg, 93%): R_{f} = 0,40, gel de sílice, 100:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se sometió a desprotección 3E (830 mg, 1,20 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1,5 y después 100:4 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, produciendo el compuesto del título en forma de una goma (480 mg, 72%): R_{f} = 0,16, gel de sílice, 100:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
Ejemplo de Referencia 4
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pi-rrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
74
A 3F (110 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadieron clorhidrato del ácido 4-amino-2,2-dimetilbutanoico (98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, y col., J. Chem. Research (S), 414-415 (1993)] y tamices moleculares de 3 \ring{A}, seguido de ácido acético glacial (35 mg, 0,59 mmol) y después acetato sódico (48 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó durante 8 minutos y después se añadió NaB(AcO)_{3}H (124 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (32 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 31%, en dos etapas): p.f. 104-110ºC. Análisis calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}S·0,8 H_{2}O: Calc.: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75, Encontrado: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Ejemplo de Referencia 5
4'-[(2-Butil-4-ozo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (Preparación Alternativa para 3F) A. 2-[(2'-Bromo-5'-formil)fenil)]-1,3-dioxolano
A una solución de 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano (103 g, 404 mmol, 1,0 equiv.) [Zhang, H.-Y. y col., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] en tolueno (2,0 l) se le añadió DIBAL-H (solución 1,0 M en tolueno, 445 ml, 445 mmol, 1,1 equiv.) durante 30 minutos a -78ºC. La solución se dejó calentar a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió una solución de sal de Rochelle (125 g) en agua (200 ml), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 16 h. La fase orgánica se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (1 l) y ácido clorhídrico 1 N (800 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (800 ml), se secó sobre sulfato sódico y después se concentró, dando 70,5 g de 5A bruto en forma de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
B. 2-[(2'-Bromo-5'-hidroximetil)fenil)]-1,3-dioxolano
A una solución de 5A bruto (49,7 g, aproximadamente 193 mmol, 1,0 equiv.) en etanol absoluto (1300 ml) se le añadió borohidruro sódico (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 equiv.) a 0ºC. Después de 2 horas, se añadió una solución de dihidrogenofosfato sódico acuoso al 10% (50 ml), la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y después se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 49,0 g de 5B bruto en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
C. 2-[(2'-Bromo-5'-bromometil)fenil)]-1,3-dioxolano
A una solución de 5B bruto (49,0 g, aproximadamente 189 mmol, 1,0 equiv.) y tetrabromuro de carbono (69,0 g, 208 mmol, 1,1 equiv.) en THF se le añadió en porciones trifenilfosfina (52,7 g, 199 mmol, 1,05 equiv.) durante 15 minutos a 0ºC. Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se concentró. Se añadió éter (500 ml) y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (8:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente), dando 5C en forma de un sólido blanco (31,1 g, rendimiento del 51% a partir de 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano).
D. 2-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]bromobenceno
A una mezcla de clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (400 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 equiv.) durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se le añadió mediante una cánula una solución de 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (100 ml). Después de 14 horas, la mezcla se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y dihidrogenofosfato sódico acuoso al 10% (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 5D bruto en forma de un aceite naranja (42,7 g), que se usó sin purificación adicional.
E. 4-[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2-formil-bromobenceno
Una solución de 5D bruto (6,0 g, aproximadamente 13,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (180 ml) y ácido clorhídrico 1 N (30 ml) se calentó a 65ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y después se trató con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (75 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se retiró, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y después se secó de nuevo azeotrópicamente con tolueno, dando 5E en forma de un aceite amarillo bruto (8,2 g) que contenía una pequeña cantidad de tolueno. Este material se usó sin purificación adicional.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxi-etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki catalizado con paladio de 5E y ácido [2-[((3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]bórico se realizó de acuerdo con el Procedimiento General 1, produciendo 5F con un rendimiento del 60%.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
La desprotección de 5F de acuerdo con el Procedimiento General 7 proporcionó el compuesto del título (5G = 3F) con un rendimiento del 73%: R_{f} = 0,2 (gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH [100:5]).
Ejemplo de Referencia 6
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pi-rrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (Preparación Alternativa para 4)
El compuesto del título (6 = 4) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 5G usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 (945 mg, 35%): p.f. 104-110ºC. Análisis calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}S·0,8 H_{2}O: Calc.: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75, Encontrado: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Ejemplo de Referencia 7
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
75
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,3 g (0,46 mmol) de 5F en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadieron tamices moleculares de 3 \ring{A} (1 ml), N-metiletilendiamina (0,051 g, 0,69 mmol) y ácido acético glacial (0,828 g, 1,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de argón durante 15 min. Después, a la mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,292 g, 1,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la solución se filtró a través de celite y el celite se lavó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron y se evaporaron, produciendo una goma incolora (0,32 g). Esta goma se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después se añadió carbonildiimidazol (0,112 g, 0,69 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla se lavó con agua (15 ml), se secó y se evaporó, proporcionando una goma incolora. Después, la purificación sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:EtOAc proporcionó 7A (0,17 g, 50%) en forma de una goma incolora.
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 7A (0,165 g, 0,225 mmol) en EtOH al 95% (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N (2 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Después, la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y después se acidificó de nuevo a pH 6 usando bisulfato sódico acuoso. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando MeOH al 5% en cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 89%) en forma de un sólido amarillo claro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (s a, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).
Ejemplo de Referencia 8
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil-N-(2-pirazi-nil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
76
A.N-terc-Butil-4'-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil(1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 5E bruto (8,3 g, aproximadamente 13,6 mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido [2-(N-terc-butilsul-
famoil)fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice desactivado (eluyente 1:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 8A (5,03 g, 71% a partir de 5C) en forma de un aceite naranja.
B.N-terc-Butil-4'-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla de 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato del ácido 4-amino-2,2-dimetilbutanoico (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 equiv.), tamices moleculares de 3 \ring{A} recién activados (5,0 g) y metanol (35 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido potásico sólido al 85% (225 mg) para ajustar el pH a 6,5. Después de 1,5 horas, se añadió cianoborohidruro sódico (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó durante dos horas más. Se añadió hidróxido potásico sólido al 85% (640 mg), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadieron diclorometano seco (35 ml) y EDCl (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 8B (2,50 g) en forma de un aceite amarillo bruto que se usó directamente sin purificación adicional.
C. 4'-[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se disolvió 8B bruto (2,50 g) en ácido trifluoroacético (16 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla resultante se concentró y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (metanol al 5% en diclorometano como eluyente) dio 8C (0,98 g, 45% a partir de 8A) en forma de un sólido amarillo.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2,5 ml) se trató a temperatura ambiente con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 equiv.). Después de 10 minutos, se añadió 2-cloropirazina (68 \mul, 0,76 mmol, 4,0 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas y a 130ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó parcialmente por HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se repartió entre diclorometano y dihidrogenofosfato sódico acuoso al 10%. La fase acuosa se ajustó a pH 5 y se extrajo con dos porciones más de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 3% en diclorometano como eluyente), produciendo producto aún impuro (70 mg). Este material se sometió a cromatografía de intercambio iónico, dando el compuesto del título puro (8 mg, 6%) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1 y 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2H), 4,15 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2 H), 3,16 (m,2H), 2,34 (dd, J = 7 y 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextuplete, J = 7 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); EMBR m/z 643 (modo IEN+).
Ejemplo de Referencia 9
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-cloro-2-pirazinil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
77
Una solución de 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,8 ml) se trató a temperatura ambiente con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 equiv.). Después de 10 minutos, se añadió mediante una jeringa 2,3-dicloropirazina (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas, después a 85ºC durante 14 horas y después a 120ºC durante 5 horas. El tratamiento y la purificación como se han descrito en el Ejemplo 8 produjeron el compuesto del título (7,4 mg, 10%) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,40 (dd, J = 1 y 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J =8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (s a, 2H), 4,87 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (1, J = 7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sextuplete, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm; EMBR m/z 677, 679 (modo IEN+); m/z 675, 677 (modo IEN-).
Ejemplo de Referencia 10
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
78
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51% partiendo de 3F y ácido 4-aminobutírico como se ha descrito en el Ejemplo 4 en forma de un sólido blanco: p.f. 95-100ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).
Ejemplo de Referencia 11
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,6-dimetil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
79
Una mezcla de 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.), acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv.), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv.) y tolueno (5 ml) se roció con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió mediante una jeringa 2-cloro-3,6-dimetilpirazina (83 \mul, 0,71 mmol, 2,0 equiv.), seguido de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se calentó a 80ºC durante 15 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se repartió en fosfato sódico acuoso al 10% ajustado a pH 5-6 y la fase acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se evaporaron a un aceite amarillo, que se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente 1:3 de hexanos/acetato de etilo), produciendo el compuesto del título (50 mg, 21%) en forma de un sólido blanquecino: ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (s a, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); EMBR m/z 671 (modo IEN+); m/z 669 (modo IEN-).
Ejemplo de Referencia 12
N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,N,N'-trimetilurea 
\vskip1.000000\baselineskip
80
A 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) y DMF (0,15 ml) se le añadió cloruro de dimetilcarbamilo (6,5 mg, 0,06 mmol) seguido de trietilamina (6,7 mg, 0,066 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante dos días. La mezcla se purificó por una cromatografía de intercambio iónico, proporcionando el compuesto del título (90%). Caracterización registrada con el Ejemplo 73.
\newpage
Ejemplo de referencia 13
N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-metilurea
81
A 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) y DMF (0,15 ml) se le añadió t-butilisocianato (6,0 mg, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante dos días. La mezcla se purificó por cromatografía de intercambio aniónico, proporcionando el compuesto del título (90%). Caracterización registrada con el Ejemplo 74.
Ejemplo de Referencia 14
Éster etílico del ácido [[4-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico
82
El compuesto del título se preparó a partir de 2I y cloroformiato de etilo usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 12 (90%). Caracterización registrada con el Ejemplo 75.
Ejemplo de Referencia 15
2-Metilpropil éster del ácido [[4-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazasipiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico
83
El compuesto del título se preparó a partir de 2I y cloroformiato de isobutilo usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 12 (90%). Caracterización registrada con el Ejemplo 76.
Ejemplo de Referencia 16
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3-metoxi-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
84
El compuesto del título se preparó a partir de 8C (486 mg, 0,86 mmol) y 2-cloro-3-metoxipirazina (250 mg, 1,72 mmol) [Uchimaru, F. y col., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204-2208 (1972)] usando un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 9. La HPLC preparativa de fase inversa del producto bruto después del tratamiento de extracción dio el compuesto del título (24 mg, 4%) en forma de un sólido blanquecino después de la liofilización: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 10,8 (s a, 2H), 8,36 (dd, J = 1 y 8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2H), 4,20 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz, 3H); EMBR m/z 673 (modo IEN+); m/z 671 (modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 25,52 minutos (Procedimiento B).
Ejemplo de Referencia 17
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
85
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de 5E y ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil)fenil]bórico se realizó de acuerdo con el Procedimiento General 1, produciendo 17A (81%) después de la cromatografía sobre gel de sílice.
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
El tratamiento de 17A con ácido clorhídrico acuoso 6 N de acuerdo con el Procedimiento General 7 proporcionó el compuesto del título (85%): R_{f} = 0,38, MeOH al 5% en cloruro de metileno.
\newpage
Ejemplo de Referencia 18
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
86
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco usando 17B y ácido 4-aminobutírico como se ha descrito en el Ejemplo 4 (25%): p.f. 97-103ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).
Ejemplo de Referencia 19
(S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadia-zol-5-il)propil]pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87
A. (S)-5-(1-amino-2-metilpropil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Una solución de BOC-L-valina (4,34 g, 20,0 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de diciclohexilcarbodiimida (2,06 g, 10,0 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1 hora, el sólido blanco que se formó se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (15 ml), se trató con acetamidoxima (488 mg, 6,6 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La piridina se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos, eluyendo el producto (0,62 g, 25%) en forma de un sólido blanco.
Una solución del producto anterior en ácido clorhídrico 3 M (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y después se destiló azeotrópicamente con tolueno. Esto dio 19A en forma de un sólido blanco (100%).
B. 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-carboxaldehído
Se sometió a desprotección P17 (0,35 g, 0,79 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. La extracción y la concentración dieron 200 mg (71%) de 19B en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación.
C. (S)-[[1-[2'-[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-ilmetilamino]-2-metilpropil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Una mezcla de 19B (100 mg, 0,28 mmol) y 19A (53 mg, 0,28 mmol) en dicloroetano (8 ml) se trató en una porción con triacetoxiborohidruro sódico (74 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió más triacetoxiborohidruro sódico a la mezcla (32 mg, 0,15 mmol) que se agitó durante 45 minutos más y la mezcla se ajustó a pH 6 con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se diluyó con 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando 19C bruto (110 mg, 79%) que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
D. (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamida
Una mezcla de 19C (100 mg, 0,20 mmol), diclorometano (5 ml) y trietilamina (70 ml, 0,5 mmol) se trató con cloruro de valerilo (60 mg; 0,5 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trató con hidróxido sódico 2 M (1 ml) y 2-propanol (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió ácido cítrico para ajustar el pH a 5-6 y la mezcla se extrajo con diclorometano. El residuo obtenido después de secar el extracto sobre sulfato de magnesio y concentrar a presión reducida se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo del 30 al 50% en hexanos, eluyendo el producto del título (73 mg, 63%) en forma de una espuma blanca: IENEM (NH_{3}) m/z 580 (MH+ 100), 597 (M + NH_{4}^{+}, 20), 1176 (2M+NH_{4}^{+}, 10); EMAR calc. para C_{30}H_{37}N_{5}O_{5}S (MH^{+}) 580,2593, encontrado 580,2619.
Ejemplo de Referencia 20
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1-bifenil]-2-sulfonamida
88
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-hidroximetil-N-(2-metoxi-etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La preparación P21 (4,25 g, 9,0 mmol) se hizo reaccionar con clorhidrato de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo (2,13 g, 10,9 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 5. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente de metanol al 5% en diclorometano), produciendo 3,05 g de 20A (59%) en forma de un aceite naranja.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il)metil]-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0 equiv.), trifenilfosfina (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 equiv.) y 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (184 mg, 1,1 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató a 0ºC con dietilazodicarboxilato (206 \mul, 1,3 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (3:2 de hexanos/acetona como eluyente), dando 320 mg de una mezcla que contenía 20B y 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (relación de aproximadamente 3:1 en peso).
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 20B (320 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (etanol). El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa seguido de la extracción (3 x 50 ml de acetato de etilo) del producto en salmuera ajustada a pH 4 con ácido clorhídrico, proporcionando 135 mg del compuesto del título (24% de 20A) en forma de un sólido blanco después de la liofilización; p.f. 95-104ºC; EM m/e 641 (modo IEN+); EM m/e. 639 (modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 3,43 minutos (Procedimiento C).
Ejemplo de Referencia 21
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
89
A. 1-[3-Metoxi-1-oxopropil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Se añadió ácido 3-metoxipropanoico (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 equiv.) a una mezcla de EDCl (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 equiv.), trietilamina (3,5 ml, 25,2 mmol., 3,0 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 equiv.) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió clorhidrato de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió en ácido clorhídrico 1 N y la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente) produjo 1,30 g de 21A (67%) en forma de un aceite incoloro.
B. Ácido 1-[(3-Metoxi-1-oxopropil)amino]ciclopentano-1-carboxílico
Una mezcla de 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 equiv.), hidróxido de litio hidrato (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 equiv.), THF (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la mezcla se saturó con cloruro sódico sólido y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 0,95 g de 21B (80%) en forma de un sólido blanco.
C. 1-[(3-Metoxi-1-oxopropil)amino]ciclopentano-1-carboxamida
Una suspensión de 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºCy se introdujo gas amoniaco. La mezcla heterogénea resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó y al residuo se le añadió ácido clorhídrico saturado 1 N con cloruro sódico. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo 500 mg de 21C (53%) en forma de un sólido blanco.
D. 2-(2-Metoxietil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
Una solución de 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 equiv.), hidróxido potásico (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 equiv.) y metanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió, se añadió cloruro de amonio sólido y el disolvente se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 4% en diclorometano como eluyente), produciendo 162 mg de 21D (38%) en forma de un aceite ámbar.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) con P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) de acuerdo con el Procedimiento General 4. El aceite naranja bruto resultante se disolvió en metanol (7 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (7 ml) y la solución se calentó a 55ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y después se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato sódico a pH 5. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando un residuo bruto. El compuesto del título (7 mg, rendimiento del 3%) se obtuvo en forma de un polvo blanco después de la cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como eluyente), HPLC preparativa de fase inversa y liofilización: EM m/e 537 (modo IEN+); EM m/e 535 (modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 3,35 minutos (Procedimiento A).
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Ejemplo de Referencia 22
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfo-namida
90
A. 1-[(2-Etoxietanoil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Se añadió ácido 2-etoxiacético (3,3 ml, 35 mmol, 2,1 equiv.) a una mezcla de EDCl (3,38 g, 18 mmol, 1,1 equiv.), trietilamina (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,18 mmol, 0,01 equiv.) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió clorhidrato de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (3,0 g, 17 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre éter y ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se lavó una vez con ácido clorhídrico 1 N, después dos veces con bicarbonato sódico acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando 2,0 g de 22A (52%) en forma de un aceite rosa.
B. 2-(Etoximetil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
Una mezcla de 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 equiv.), hidróxido de litio hidrato (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 equiv.), THF (10 ml) y agua (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (6 ml) y los disolventes se evaporaron. El residuo se secó azeotrópicamente con tolueno, después se disolvió en THF (15 ml) y se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a -78ºC y se introdujo gas amoniaco. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, después de lo cual el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en metanol (15 ml), se añadió hidróxido potásico sólido (2,9 g, 43 mmol, 5 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se trató con cloruro de amonio sólido y el disolvente se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como eluyente), produciendo 370 mg de 22B (22%) en forma de un aceite naranja.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 22B (80 mg, 0,41 mmol) y P18 (209 mg, 0,41 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 61, Etapa E, sustituyendo metanol por etanol en la reacción de desprotección. El residuo bruto se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como eluyente, seguido de 25:75:1 de hexanos/acetato de etilo/ácido acético como eluyente) y después se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 42 mg del compuesto del título (19%) en forma de un sólido blanco después de la liofilización; EM m/e 537 (modo IEN+); EM m/e 535 (modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 3,51 minutos (Procedimiento A).
Ejemplo de Referencia 23
4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxa-zolil)[1,1-bifenil]-2-sulfonamida
91
A. 2'-Formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-[(metanosulfonil)oxi]-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió P21 (2,4 g) en el mesilato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto (2,7 g) se usó a continuación sin purificación adicional.
B. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxi-etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 23A (2,7 g) para alquilar 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina de acuerdo con el Procedimiento General 4. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 1,8 g de 23B en forma de un aceite incoloro.
C. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a aminación reductora 23B (1,5 g) con clorhidrato de 4-aminobutanoato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 5. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h para dar tiempo suficiente a la ciclación del aminoéster para obtener la lactama correspondiente. Después del tratamiento, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 1:1 de hexanos/acetona), proporcionando 23C (0,50 g) en forma de un aceite amarillo.
D. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-bipiridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 23C (0,50 g) a desprotección de sulfonamida usando HCl/dioxano/etanol de acuerdo con el Procedimiento General 8. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 90:9:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) y el producto purificado se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato potásico a pH 5. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando 310 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco; p.f. 98-102ºC; EM m/e 613 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,09 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 24
4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
92
A. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a aminación reductora 23B (2,0 g) con N-metiletilendiamina de acuerdo con el Procedimiento General 5. Después del tratamiento de extracción, el producto bruto se disolvió en diclorometano (25 ml) y se trató con CDI (0,77 g). La mezcla se agitó a TA durante 24 h y después se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 95:5 de cloroformo/metanol como eluyente, dando 24A (0,53 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
B. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 24A (0,50 g) a desprotección de sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento General 8. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo 140 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco después de la liofilización; EM m/e 628 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,03 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 97%.
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Ejemplo de Referencia 25
(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1,'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetil-butanamida
93
A.N-(3-Metil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
A una solución de cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (10,0 g) en piridina (40 ml) se le añadió en porciones 5-amino-3-metilisoxazol (3,84 g) a TA. La mezcla se calentó a 60ºCdurante 16 h y después el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó tres veces con ácido clorhídrico 1 N. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 25A (8,8 g).
B.N-[(2-Trimetilsilil)etoximetil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
A una mezcla de 25A (8,8 g), carbonato potásico (7,7 g) y DMF (40 ml) se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (5,2 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y después se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 25B (6,6 g) en forma de un aceite.
C. 4'-Formil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometieron a acoplamiento de Suzuki 25B (2,0 g) y ácido 4-formilfenilbórico (1,5 g) de acuerdo con el Procedimiento General 1. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 0,75 g de 25C en forma de un aceite incoloro.
D. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-amino]-3,N-dimetilbutanamida
Se sometió a aminación reductora 25C (0,75 g) con clorhidrato de L-valina N-metilamida de acuerdo con el Procedimiento General 5. Se obtuvo 25D bruto (0,93 g) en forma de un aceite naranja.
E. (S)-2-[N-[[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamida
Se sometió a acilación 25D (0,93 g) con cloruro de valerilo de acuerdo con el Procedimiento General 6. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 0,78 g de 25E en forma de un aceite incoloro.
F. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-di-metilbutanamida
Se desprotegió 25E (0,78 g) con HCl/metanol de acuerdo con el Procedimiento General 8. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:7 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (210 mg) en forma de un sólido blanco; EM m/e 541 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 31,32 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 26
(S)-2[N-[2'-[[N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamida
94
Se trató una solución de 25 (75 mg) en cloroformo (1,5 ml) con NBS (25 mg) a TA. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con diclorometano y se repartió en agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:7 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido blanco; EM m/e 619, 621 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 31,83 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >99%.
Ejemplo de Referencia 27
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
95
A. 4-Bromo-3-(1-propen-1-il)benzonitrilo
A una solución de bromuro de etiltrifenil-fosfonio (6,42 g, 17,3 mmol) en 100 ml de 1:1 de THF/éter se le añadió gota a gota n-butil litio (solución 2,5 M en hexano, 7,6 ml, 19 mmol) a -15ºC. La mezcla se agitó durante 3 h a TA y después se enfrió a -50ºC. Se añadió 2A (4,0 g, 19,0 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se añadió a agua, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 95:5 de hexano/EtOAc, produciendo 27A en forma de una mezcla E/Z (3,5 g, 83%).
B. 4-Bromo-3-propilbenzonitrilo
Se hidrogenó una mezcla de 27A (1,5 g) y 150 mg de PtO_{2} en 40 ml de EtOH a 241,32 kPa (35 psi) durante 40 min. La filtración y la concentración dieron 1,44 g de 27B (85%).
C. 4-Bromo-3-propilbenzaldehído
Se trató 27B (1,44 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, proporcionando 27C bruto (1,4 g, 97%) en forma de un aceite.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 27C (1,4 g) de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 27D (27%) en forma de un aceite.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 27D (810 mg) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 27E (32%) en forma de un aceite.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfonil)oximetil-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 27E (250 mg) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3, proporcionando 27F (68%) en forma de un aceite.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 27F (100 mg) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 27G (100 mg, 85%) en forma de un aceite.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-propil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 27G (100 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (57 mg, 66%) en forma de un sólido; EM m/e 577 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 29,11 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 28
4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
96
A.N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromobencilamina
A una mezcla de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (3,2 g, 15 mmol) y clorhidrato de 4-bromobencilamina (3,4 g, 15 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se le añadió trietilamina (5,2 ml, 37 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h y después se enfrió y se concentró. Se añadió una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato sódico y la mezcla se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cristalizó en acetato de etilo, dando 28A (3,2 g) en forma de un sólido amarillo.
B. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 28A (3,5 g, 9,6 mmol) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 28B en forma de un aceite amarillo (3,1 g) después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 5:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-aminofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 28B (2,4 g, 3,6 mmol) con cloruro de estaño (II) dihidrato (3,3 g) en acetato de etilo (80 ml) de acuerdo con el Procedimiento General 18. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 28C (1,3 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
D. 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentaron 28C (1,3 g), ortocarbonato de tetraetilo (6 ml) y ácido acético (0,2 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 28D (1,1 g) en forma de un aceite pardo.
E. 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a desprotección de sulfonamida 28D (1,1 g) usando TBAF en THF de acuerdo con el Procedimiento General 10. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando 0,75 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco; p.f. 105-110ºC; EM m/e 561 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,96 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 96%.
Ejemplo de Referencia 29
4'-[7-Carboxi-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
97
El compuesto 28 (0,70 g) se sometió a hidrólisis de éster de acuerdo con el Procedimiento General 15, proporcionando el producto bruto (0,66 g). La purificación de una porción mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título (9 mg, sólido blanco); EM m/e 547 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,79 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 91%.
Ejemplo de Referencia 30
4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etilbencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
98
Una solución de 28C (3,8 g, 5,9 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) en diclorometano (25 ml) se trató a 0ºC con cloruro de propionilo (0,67 ml, 10 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la TA. Después de 2,5 h, a la mezcla se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando un aceite naranja.
A este residuo se le añadió cloruro de hidrógeno metanólico (preparado a partir de 100 ml de metanol y 11 ml (200 mmol) de cloruro de acetilo) y la solución resultante se calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo se extrajo con dos porciones de acetato de etilo a partir de tampón fosfato sódico ajustado a pH 4. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (2,6 g) en forma de un sólido ligeramente naranja; EM m/e 545 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,32 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 31
4'-[(7-Carboxi-2-etilbencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
99
El compuesto 30 (2,6 g, 4,8 mmol) se sometió a hidrólisis de éster de acuerdo con el Procedimiento General 15. El THF se evaporó y el residuo se trató con 6 ml de ácido clorhídrico 2 N, dando como resultado la precipitación de un sólido blanco. El sólido se recogió en un filtro, se aclaró con agua y se secó, proporcionando 2,4 g del compuesto del título; EM m/e 531 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,94 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 32
2'-[(3,3-Dimetil-2'-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(metoxicarbonil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
100
A. 2-[(5'-Aminometil-2'-bromo)fenil)]-1,3-dioxolano
A una solución de 2-[(2'-Bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano [Zhang, H.-Y, y col., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] (10,8 g, 43 mmol) en 25 ml de THF se le añadió borano\cdotTHF (100 ml de una solución 1,0 M en THF, 100 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 18 h. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla se trató cuidadosamente con 10 ml de metanol y después se evaporó. El residuo se recogió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N, seguido de agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando 32A bruto (11,0 g) en forma de un aceite ámbar, que se estimó (HPLC) que era puro al 80%.
B.N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-il)bencilamina
A una mezcla de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (4,9 g, 23 mmol) y 32A (5,9 g de una mezcla pura al 65%, 15 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió trietilamina (4,8 ml, 34 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, después se enfrió y se concentró. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó dos veces con una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato potásico y una vez con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, seguido de trituración con 3:1 de hexanos/acetato de etilo. El compuesto 32B fue un sólido amarillo (6,6 g).
C.N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(formil)bencilamina
Se sometió a hidrólisis de acetal 32B (6,6 g, 15 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 19, proporcionando 32C en forma de un sólido amarillo bruto después del tratamiento de extracción.
D. 2'-Formil-4'-[(2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 32C bruto de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 32D (5,9 g) en forma de un aceite amarillo después de cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-{2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a aminación reductora 32D (4,3 g) con clorhidrato de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 5. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 60 h a TA para dar tiempo suficiente a la ciclación del aminoéster para obtener la lactama correspondiente. Después del tratamiento, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando 3:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 32E (2,8 g) en forma de un aceite amarillo.
F. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-metoxicarbonil-6-aminofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 32E (2,8 g, 3,6 mmol) con cloruro de estaño (II) dihidrato (3,2 g) en acetato de etilo (200 ml) de acuerdo con el Procedimiento General 18. El producto bruto (3,5 g) se usó sin purificación adicional.
G. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[((7-metoxicarbonil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla de 32F (1,5 g, 2,0 mmol), ortocarbonato de tetraetilo (6 ml) y ácido acético (0,15 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice usando 1:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 32G (0,80 g) en forma de un aceite amarillo.
H. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(metoxicarbonil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 32G (0,80 g) a desprotección de sulfonamida usando TBAF en THF de acuerdo con el Procedimiento General 10. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:2 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando 0,55 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco; p.f. 101-103ºC(descomp.); EM m/e 686 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,91 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 33
2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(carboxi)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxa-zolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
101 
\newpage
El compuesto 32 (0,31 g) se sometió a hidrólisis de éster de acuerdo con el Procedimiento General 15. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido blanco, EM m/e 672 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,61 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 82%.
Ejemplo de Referencia 34
2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(N-metilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
102
El compuesto 33 (80 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando metilamina como componente de amina. El producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa: sólido blanco (7 mg); EM m/e 685 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,39 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 81%.
Ejemplo de Referencia 35
2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
103
El compuesto 33 (80 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando dimetilamina como el componente de amina. El producto bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg); EM m/e 699 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,46 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 66% [el contaminante (34%) es la imidazolin-2-ona correspondiente].
Ejemplo de Referencia 36
4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
104
A. 4-[(4-Bromofenil)metoxi]-2-etilquinolina
Una mezcla de 2-etil-4-quinolona (1,0 g, 5,8 mmol), bromuro de 4-bromobencilo (1,7 g, 6,9 mmol), carbonato potásico (1,6 g, 11,6 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a TA durante 16 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó cuatro veces con agua y después una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se trituró con 1:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 1,6 g de 36A en forma de un sólido blanco.
B. 4-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla de 36A (1,5 g, 4,4 mmol) y ácido [2-(N-terc-butilsulfamoil)fenil]bórico (2,3 g, 8,7 mmol) se sometió a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto 36B (1,8 g) en forma de un sólido amarillo.
C. 4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 36B (1,8 g, 3,8 mmol) en 4 ml de diclorometano y 8 ml de TFA se agitó a TA durante 14 h y después se calentó a reflujo durante 8 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. Se retuvo una pequeña cantidad de un precipitado sólido en la fase orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y después se concentró. El producto bruto se cristalizó en 1:1 de tolueno/acetato de etilo, proporcionando 36C (1,2 g) en forma de un sólido amarillo.
D. Ácido 4'-[(2-etilquinolin-4-il)oximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfónico
Una suspensión de 36C (1,1 g, 2,7 mmol) en 25 ml de acetonitrilo a 0ºC se trató con tetrafluoroborato de nitrosonio (370 mg, 3,2 mmol). Después de 30 min, la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró, proporcionando 36D (1,2 g) en forma de un sólido blanco bruto.
E. 4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una suspensión de 36D (100 mg, 0,24 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) se trató con DMF (10 \mul). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 min y después el disolvente se evaporó. El residuo se recogió dos veces en tolueno y se evaporó a sequedad. Se añadieron piridina (2,5 ml) y 4-amino-1,3,5-trimetilpirazol (90 mg, 0,72 mmol), la mezcla se agitó a TA durante 14 h y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de 100:1 de cloroformo/metanol), seguido de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (eluyente de 1:1 de hexanos/acetona), proporcionando el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco amorfo: p.f. 212-215ºC(descomp.); EM m/e 527 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,18 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 94%.
Ejemplo de Referencia 37
4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(3-metilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
105
Una suspensión del producto de 36D (370 mg, 0,88 mmol) se sometió al procedimiento usado para el Ejemplo 36, Etapa E, sustituyendo 5-amino-3-metilisoxazol como componente de amina. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (8 mg) en forma de un sólido castaño: EM m/e 500 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,32 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 38
4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il]metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
106
A. 5-(1-Hidroxietil)-2-n-propil-4-cloromidazol
Una solución de 2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído (Watson, S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC se trató gota a gota con bromuro de metilmagnesio (8,7 ml de una solución 3,0 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se inactivó con la adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico y después se repartió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo y un precipitado que la acompañaba se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando 38A (1,6 g) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
B. 5-Acetil-4-cloro-2-n-propil-imidazol
Una mezcla de 38A (1,6 g), dióxido de manganeso activado (5,7 g) y dioxano (20 ml) se calentó a 55ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celite y la torta de filtro se aclaró con diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente. El producto se purificó adicionalmente por trituración con 9:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 0,6 g de 38B en forma de un sólido naranja.
C. 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 38B (148 mg, 0,79 mmol) con P19 (300 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 38C (89 mg) en forma de un aceite amarillo.
D. 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La desprotección de 38C (60 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8, seguido de cromatografía preparativa de capa fina usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionó el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 528 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,75 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 98%.
Ejemplo de Referencia 39
4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
107
A. 4'-[(5-Formil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó P19 (300 mg) para alquilar 2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 39A (200 mg) en forma de un aceite amarillo.
B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una mezcla de 39A (90 mg, 0,14 mmol) y ácido sulfámico (20 mg, 0,21 mmol) en 1:1 de THF/agua (8 ml) se le añadió clorito sódico (19 mg, 0,21 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después se añadió una solución saturada de bisulfato potásico. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 39B (62 mg) en forma de un aceite amarillo.
C. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 39B (62 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8, usando agua en lugar de un alcohol como co-disolvente. El compuesto 39C bruto (54 mg) fue un aceite amarillo.
D. 4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto 39C (54 mg) se sometió a formación de éster de acuerdo con el Procedimiento General 20. La HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título (9 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 544 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,94 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%
Ejemplo de Referencia 40
4'-[(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
108
A. 4'-[(5-Etoxicarbonil-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 2-n-propil-4-etilimidazol-5-carboxilato de etilo (94 mg, 0,45 mmol) con P18 (380 mg, 0,37 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 22, proporcionando 40A bruto en forma de una mezcla 3:1 de los productos de alquilación regioisomérica N-1 y N-3.
B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 40A (0,45 g) en dioxano (3 ml) y ácido clorhídrico 6 N (3 ml) se calentó a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y se hizo básico (pH >14) con la adición de una solución acuosa al 45% de hidróxido potásico. Se añadieron más dioxano y agua para obtener una solución transparente y la mezcla se agitó a TA durante 16 h, seguido de calentamiento a 70ºC durante 3 h. El pH se ajustó a 2-3 con la adición de ácido clorhídrico 6 N y fosfato trisódico sólido y la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron, dando 40B (0,33 g) en forma de un aceite bruto.
C. 4'-[(5-(N,N-Dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto 40B (110 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando dimetilamina como el componente amina. El material bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (19 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 19,54 min (Procedimiento B); pureza por HPLC 74%. El contaminante (24%) es el producto isomérico que surge de la alquilación de N-3 del imidazol en la Etapa A (tiempo de retención de HPLC 19,77 min).
Ejemplo de Referencia 41
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroximetil[1.1'-bife-nil]-2-sulfonamida
109
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-2'-hidroximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó P14 (243 mg, 0,41 mmol) para alquilar clorhidrato de 2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se aisló 41A (100 mg, rendimiento del 35%) en forma de un aceite ligeramente amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La desprotección de 41A (100 mg, 0,14 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (etanol) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 46% después de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de 96:4 de metanol/cloroformo): EM m/e 565 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,21 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 42
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
110
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-hidroximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 5F (960 mg, 1,5 mmol) en 15 ml de diclorometano se le añadieron trietilsilano (6 ml) y TFA (6 ml) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:2 de diclorometano/metanol, produciendo 42A (740 mg, 77%) en forma de una goma incolora. R_{f} = 0,13, gel de sílice, 100:5 de diclorometano/metanol.
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla de 42A (100 mg, 0,15 mmol), yodoetano (960 mg, 6,1 mmol) y óxido de plata (I) (180 mg, 0,77 mmol) en 0,7 ml de DMF se calentó a 40ºC durante 16 h. Se añadieron más yodoetano (190 mg, 1,2 mmol) y óxido de plata (I) (71 mg, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 4 h más. La mezcla se diluyó con 1:4 de hexanos/acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 200:3 de diclorometano/metanol como eluyente, produciendo 42B (51 mg, 49%) en forma de una goma incolora. R_{f} = 0,35, gel de sílice, 100:5 de diclorometano/metanol.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 42B (51 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 7, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 80% después de la purificación por HPLC preparativa de fase inversa: sólido blanco; p.f. 74-80ºC (amorfo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (tr, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (tr, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59(m, 2H), 1,75-2,02(m, 11 H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); EM m/e 593 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 18,22 min. (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia 43
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
111
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-metoxivinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 5F con bromuro de metoximetiltrifenilfosfonio de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 27, Etapa A. El producto (34%) se generó en forma de una mezcla de isómeros E y Z:
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-metoxietil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 43A (18 mg) con trietilsilano y TFA de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, Etapa B, proporcionando el compuesto del título (6 mg, 45%) en forma de un aceite: EM m/e 593 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 24,74 min. (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 44
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-2-bromobencenosulfonamida
Se hicieron reaccionar 2-amino-3-metoxi-5-metilpirazina (1,50 g, 10,8 mmol; sintetizado de acuerdo con Bradbury, R. H., y col. J. Med. Chem. 1997, 40, 996-1004) y cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (2,80 g, 11,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa A. El compuesto 44A fue un sólido rosa, 2,0 g (52%).
B.N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-N-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-2-bromobencenosulfonamida
Se hizo reaccionar 44A (2,0 g) con cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,15 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo, dando 44B (2,37 g, 86%) en forma de un aceite amarillo.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-[2-(trimetilsilil)etoxime-til]-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 5E (2,0 g, 4,6 mmol) en éter (45 ml) a -78ºC con t-butillitio (1,7 M en pentano, 5,9 ml, 10,1 mmol). Después de agitar a -78ºCdurante 10 min, la mezcla se trató con borato de trimetilo (1,3 ml, 11,5 mmol) y después se dejó calentar a TA. La mezcla se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con metanol, produciendo un sólido amarillo pálido (3,5 g).
El sólido bruto se sometió a acoplamiento de Suzuki con 44B (2,37 g) de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 1,45 g de 44C (39%) en forma de un aceite amarillo.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 44C (1,45 g, 1,9 mmol) con ácido sulfúrico 2 M (11 ml) y etanol (11 ml) a TA durante 6 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso (pH final 7) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 44D bruto (0,91 g) en forma de un sólido blanquecino.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se hizo reaccionar 44D (0,91 g) con clorhidrato de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 5. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (230 mg, 18% en dos etapas) en forma de un sólido amarillo: EM m/e 687 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,58 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 95%.
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Ejemplo de Referencia 45
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A.N-(2-metoxietoximetil)-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
Se hizo reaccionar 25A (10,0 g, 31,5 mmol) con cloruro de MEM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo, dando 4,8 g 45A (38%) en forma de un aceite amarillo.
B. Ácido [2-[[(3-metil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]sulfonil]fenil]bórico
A una solución 0,2 M de 45A (4,8 g, 12 mmol) en THF se le añadió gota a gota n-butillitio (solución 1,35 M en hexanos, 9,7 ml, 13 mmol) durante 5 min a -90ºC. Después de 10 min, se añadió borato de trimetilo (1,6 ml, 14 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con 21 ml de ácido clorhídrico 3 N, después de lo cual se dejó calentar a TA durante 30 min. Se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 45B (5,3 g) en forma de un aceite amarillo.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(2-metoxietoximetil)-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-formil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 45B (4,5 g) con 5E de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 45C (1,30 g, 17%) en forma de un aceite amarillo.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-N-[2-metoxietoxi)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se hizo reaccionar 45C (420 mg, 0,66 mmol) con clorhidrato de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo y cianoborohidruro sódico usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 45D (150 mg) en forma de un aceite amarillo.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 45D (110 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 95:5 de cloroformo/metanol como eluyente, proporcionando 45E (50 mg) en forma de un sólido blanco.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se bromó 45E (33 mg) usando NBS de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 26. La purificación por TLC preparativa del residuo bruto proporcionó el compuesto del título (4 mg) en forma de un polvo blanco: EM m/e 724, 726 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,53 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 98%.
Ejemplos de referencia 46 a 97
Los siguientes compuestos 46 a 97 se prepararon mediante un procedimiento de química combinatoria en fase solución usando 2I y el ácido carboxílico correspondiente en presencia de diisopropilcarbodiimida. Los productos se purificaron por cromatografía de intercambio iónico de acuerdo con el Procedimiento General. Los tiempos de retención de HPLC se determinaron usando el Procedimiento C de HPLC.
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante combinaciones de los Procedimientos Generales.
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Ejemplo de Referencia 229
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 3-Bromo-4-metoxibenzaldehído dimetil acetal
Una solución de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (19,2 g, 89 mmol) y ortoformiato de trimetilo (14,8 ml, 140 mmol) en 150 ml de metanol se trató a TA con ácido sulfúrico concentrado (10 \mul). Después de agitar durante 16 h, la mezcla se trató con carbonato potásico (70 mg) y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando 229A (22,6 g) en forma de un aceite pardo, que se usó sin purificación adicional.
B. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído dimetil acetal
Una solución de 229A (15,8 g, 60 mmol) en THF seco (120 ml) se añadió a limaduras de magnesio (4,1 g, 170 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 60ºC durante 5 min, lo que inició una reacción exotérmica. El baño de calentamiento se retiró y la mezcla se dejó calentar suavemente a la temperatura de reflujo. Una vez transcurrida la reacción (aproximadamente 5 min), la mezcla se calentó a reflujo durante 20 min más y después se dejó enfriar a TA. El sobrenadante verde transparente se transfirió mediante una cánula desde el exceso de magnesio hacia un matraz separado que contenía yoduro de cobre (I) (575 mg, 3,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se le añadió 1-yodo-3,3,3-trifluoropropano (15 g, 67 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h, tiempo durante el cual se desarrolló un precipitado blanco pegajoso. Se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio, acetato de etilo y hexanos y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación por cromatografía sobre gel de sílice del residuo usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente se proporcionaron 7,7 g de un aceite ligeramente amarillo, móvil, que era una mezcla 6:1 (proporción en moles) de 229B y 4-metoxibenzaldehído dimetil acetal, según se determinó por RMN de protones. Esta mezcla se usó sin purificación adicional.
C. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído
La mezcla 229B (7,7 g) se sometió a hidrólisis de ácido clorhídrico de acuerdo con el Procedimiento General 19. El aceite amarillo bruto resultante (8,0 g) era una mezcla 6:1 (proporción en moles) de 229C y 4-metoxibenzaldehído y se usó sin purificación adicional.
D. 4-Hidroxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído
Una solución de la mezcla 229C (8,0 g, 35 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató a 0ºC con tribromuro de boro (55 ml de una solución 1,0 M en diclorometano). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. Se añadió una solución acuosa al 10% de hidrogenofosfato dipotásico y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 2,0 g de 229D en forma de un sólido naranja (contaminado con 4-hidroxibenzaldehído).
E. 4-(trifluorometanosulfoniloxi)-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído
Una solución de la mezcla 229D (2,0 g, 9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol) en diclorometano (40 ml) se trató gota a gota a -78ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (1,9 ml, 11 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 15 min. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, la mezcla se agitó y se dejó calentar a TA. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se evaporaron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando primero 229D (540 mg) y después la fracción del producto (380 mg) en forma de un aceite naranja. La fracción del producto era una mezcla 2:1 (proporción en moles) de 229E y 4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído, según se determinó por RMN de protones.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 229E (380 mg, 1,1 mmol) y ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico (925 mg, 2,2 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con nitrógeno durante 15 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 0,11 mmol), seguido de fosfato potásico en polvo (460 mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 5 h y después el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando la fracción del producto (550 mg) en forma de un aceite naranja. La fracción del producto era una mezcla 2:1 (proporción en moles) de 229F y el producto 2'-H correspondiente, según se determinó por RMN de protones.
G.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La mezcla 229F (550 mg, 0,9 mmol) se sometió a reducción de borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento General 14. El residuo bruto se cromatografió directamente sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando la fracción del producto (355 mg) en forma de un aceite ámbar. La fracción del producto era una mezcla 2:1 (proporción en moles) de 229G y el producto 2'-H correspondiente, según se determinó por RMN de protones.
H.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoxime-til][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La mezcla 229G (350 mg, 0,63 mmol) se convirtió en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 229H se usó directamente en la siguiente etapa.
I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3,3,3-trifluoropro-pil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 229H para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando la fracción del producto (370 mg) en forma de un aceite ligeramente naranja. La fracción del producto era una mezcla 2:1 (proporción en moles) de 229I y el producto 2'-H correspondiente, según se determinó por RMN de protones.
J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La mezcla 229I se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General 8. El producto bruto (que contenía el contaminante 2'-H) se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, seguido de la extracción con acetato de etilo a partir de tampón fosfato potásico a pH 8. Finalmente, la cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetona como eluyente proporcionó el compuesto del título (120 mg) en forma de una espuma blanca; EMBR m/z 631 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,78 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 230
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-fluoropropil)[1,1'-bi-fenil]-2-sulfonamida
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A. 3-(2-Propenil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo
Se trató 4-hidroxi-3-(2-propenil)benzoato de metilo (12,0 g, 62,4 mmol, preparado de acuerdo con W. J. Greenlee, y col., documento WO 91/11999) con anhídrido trifluorometanosulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, Etapa E. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 17,4 g de 230A en forma de un aceite amarillo.
B. 3-(3-Hidroxipropil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo
A una solución de 230A (8,5 g, 26 mmol) en THF se le añadió complejo de borano-THF (solución 1,0 M en THF, 32 ml, 32 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 16 h y después se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución 1,0 M de sodio/tampón fosfato potásico (pH 7, 50 ml), seguido de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (9,0 ml). La mezcla se dejó calentar a TA y después se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 4,3 g de 230B en forma de un aceite amarillo.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-hidroxipropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki de 230B (1,3 g, 3,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 230C (750 mg) en forma de un aceite naranja después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Una solución de 230C (750 mg,1,3 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató a -78ºC con trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,21 ml, 1,6 mmol). La mezcla se dejó calentar a TA. Después de 15 min, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 230D (175 mg) en forma de un aceite amarillo.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 230D (175 mg,0,3 mmol) en THF (5 ml) se trató con DIBAL-H (0,53 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 0,8 mmol) a -78ºC. Se dejó que la temperatura alcanzara -25ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron agua (2 ml) y éter (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando 230E bruto (110 mg) en forma de un aceite incoloro.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 230E (110 mg, 0,2 mmol) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 230F se usó directamente en la siguiente etapa.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 230F para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4, proporcionando 230G (124 mg) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-fluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 230G (124 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (23 mg) en forma de una espuma blanca; EMBR m/z 595 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,10 min (Procedimiento D); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 231
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 5-Bromo-2-(trifluorometanosulfoniloxi)acetofenona
Se trató 5-Bromo-2-hidroxiacetofenona (3,3 g, 15 mmol) con anhídrido trifluorometanosulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, Etapa E. El residuo bruto se recogió en éter y se lavó dos veces con solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato potásico y una vez con salmuera. La solución de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 231A bruto (4,7 g) en forma de un aceite naranja, que se usó sin purificación adicional.
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B. 3-(1,1,-Difluoroetil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)bromobenceno
Se trató 231A (4,4 g, 13 mmol) a TA con trifluoruro de (dietilamino)azufre puro (2,5 ml, 19 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 40 h. La mezcla se vertió en hielo, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 5:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 231B (4,0 g) en forma de un aceite naranja.
C. 3-(1,1,-Difluoroetil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído
Una solución de 231B (3,8 g, 10 mmol) y DMF (1,2 ml, 15 mmol) en THF seco (60 ml) se trató gota a gota a -78ºC con n-butillitio (5,0 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 13 mmol). Se añadió una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla resultante se dejó calentar a TA. Se añadieron 1:1 de hexanos/acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 231B recuperado (1,4 g), seguido de 231C (1,0 g), que era un aceite naranja.
D. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-N-formil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil-2-sulfo-namida
El acoplamiento de Suzuki de 231C (1,0 g, 3,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 231D (640 mg) en forma de un aceite naranja después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4'-hidroximetil-N-((2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto 231D (640 mg, 1,2 mmol) se sometió a reducción de borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento General 14. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 231E (550 mg) en forma de un aceite pardo.
F. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 231E (360 mg, 0,7 mmol) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 231F se usó directamente en la siguiente etapa.
G. 4'-|(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2-(1,1-difiuoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 231F para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 231G (170 mg) en forma de un aceite amarillo.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 231G (150 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (36 mg) en forma de una espuma blanca; EMBR m/z 599 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,58 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 232
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
151
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo
Se bromó 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (20 g, 87 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 13. El sólido naranja bruto se trituró con 4:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 232A (14,7 g) en forma de un sólido blanco.
B. 4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzoato de metilo
A una mezcla de 232A (7,0 g, 22 mmol) y yoduro de cobre (l) (420 mg, 2,2 mmol) en DMF (45 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (3,1 ml, 25 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 85ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a TA y el disolvente se evaporó. Se añadieron hexanos y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando un sólido amarillo (6,0 g) que contenía 232A y 232B.
El sólido se disolvió en DMF (15 ml) y se agitó a TA con acetato potásico (1,0 g, 10 mmol) durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 232B (3,4 g) en forma de un sólido blanco.
C.N-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-4-(metoxicarbonil)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil)[1,1'bife-nil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki de 232B (1,8 g, 5,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 232C (1,3 g) en forma de un sólido amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D.N-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-4'-hidroximetil-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 232C (1,3 g, 2,2 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 232D (650 mg) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E.N-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-|(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 232D (650 mg, 1,1 mmol) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 232E se usó directamente en la siguiente etapa.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 232E para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 232F (440 mg) en forma de un aceite amarillo.
G. 4'-((2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 232F de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, seguido de una extracción con acetato de etilo a partir de tampón fosfato sódico a pH 5, proporcionando el compuesto del título (78 mg) en forma de una espuma blanca; EMBR m/z 617 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 1,69 min (Procedimiento H); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 233
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoxi][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
152 
\newpage
Una solución de nitrito sódico (2,8 g, 41 mmol) en 5 ml de agua se añadió rápidamente con agitación a una mezcla enfriada con hielo de 6-amino-m-cresol (5,0 g, 41 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (17 ml, 100 mmol). La temperatura se mantuvo por debajo de 10ºCmediante la adición de hielo picado. Después, la solución de sal diazonio se añadió en porciones durante un periodo de 30 min a una mezcla en ebullición de bromuro de cobre (l) (6,4 g, 22 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min más, después se enfrió y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 98:2 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 233A (1,6 g, 20%) en forma de un aceite.
B. 4-Bromo-3-(2-metilpropoxi)tolueno
A una mezcla de 233A (800 mg, 4,3 mmol), carbonato potásico (1,2 g, 8,5 mmol) y DMF (2 ml) se le añadió bromuro de isobutilo (0,70 ml, 6,4 mmol). La mezcla se agitó durante 36 h a 45ºC, después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato sódico, dando 233B (960 mg, 93%) en forma de un aceite.
C. 4-Bromometil-2-(2-metilpropoxi)-1-bromobenceno
El compuesto 233B (960 mg, 3,9 mmol) se sometió a bromación de NBS de acuerdo con el Procedimiento General 13. El 233C bruto (1,1 g, 86%) se usó sin purificación adicional.
D. 4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2-(2-metilpropoxi)-1-bromobenceno
Se usó 233C (1,1 g, 3,4 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 233D (550 mg, 40%) en forma de un aceite.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoxi]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki de 233D (550 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1 proporcionó 233E (660 mg, 60%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 2:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoxi][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 233E (660 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). Al residuo bruto se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (270 mg, 60%) en forma de un sólido blanco, p.f. 58-61ºC ; EMBR m/e 607 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 26,32 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 234
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metoxietoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
153
A. 4-Bromo-3-(2-metoxietoxi)tolueno
Se alquiló 233A (800 mg, 4,3 mmol) con 1-bromo-2-metoxietano (0,89 g, 6,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 233, etapa B, dando 234A (840 mg, 81%) en forma de un aceite.
B. 4-Bromometil-2-(2-metoxietoxi)-1-bromobenceno
El compuesto 234A (840 mg, 3,4 mmol) se sometió a bromación de NBS de acuerdo con el Procedimiento General 13. El compuesto 234B bruto (510 mg, 46%) se usó sin purificación adicional.
C. 4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2-(2-metoxietoxi)-1-bromobenceno
Se usó 234B (510 mg, 1,6 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 234C (600 mg, 88%) en forma de un aceite.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metoxietoxi)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki de 234C (600 mg, 1,4 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1 proporcionó 234D (550 mg, 54%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 2:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metoxietoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 234D (550 mg, 0,8 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). Al residuo bruto se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (125 mg; 30%) en forma de un sólido blanco, p.f. 55-58ºC ; EM m/e 609 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 22,75 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 235
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
154
A. 4-Bromo-3-(1-butenil)benzonitrilo
Se hizo reaccionar 2A (4,0 g, 19 mmol) con bromuro de propiltrifenilfosfonio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, etapa A. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 235A (2,2 g, 49%) en forma de una mezcla E/Z.
B. 4-Bromo-3-butilbenzonitrilo
Una mezcla de 235A (2,2 g, 9,3 mmol) y 210 mg de PtO_{2} en 40 ml de EtOH se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi) durante 40 min. La filtración y la concentración dieron 1,4 g de 235B (62%).
C. 4-Bromo-3-butilbenzaldehído
Se trató 235B (1,4 g, 5,8 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, proporcionando 235C bruto (1,2 g, 90%) en forma de un aceite.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-butil-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto 235C (1,2 g, 5,1 mmol) se sometió a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 235D en forma de un aceite bruto.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-butil-4'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 235D (muestra entera) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 235E (1,4 g, 50% a partir de 235C) en forma de un aceite.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfonil)oximetil-2'-butil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 235E (1,4 g, 2,5 mmol) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3, proporcionando 235F (1,4 g, 90%) en forma de un aceite.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-di-metil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 235F (1,3 g, 2,1 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4, produciendo 235G (1,3 g, 85%) en forma de un aceite.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 235G (1,2 g, 1,7 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (620 mg, 62%) en forma de un sólido, p.f. 58-61ºC; EMm/e 591 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 26,67 min (procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 236
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metilisoxazol-5-il)-2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
155
A. Ácido [2-[[(3-metil-5-isoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]sulfonil]fenil]bórico
Se convirtió 25B (14 g, 31 mmol) en el ácido bórico correspondiente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45, etapa B. El producto bruto 236A (16,5 g, pureza estimada 60%) se produjo en forma de un aceite ámbar y se usó sin purificación adicional.
B. 4'-Formil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 236A (8,0 g, 20 mmol) a acoplamiento de Suzuki con P6 de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 1,8 g de una mezcla de 236B y una impureza altamente cristalina. La trituración con 2:1 de hexanos/acetato de etilo para retirar esta impureza proporcionó 236B (1,0 g) en forma de un aceite naranja.
C. 4'-Hidroximetil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 236B (880 mg, 1,6 mmol) con borohidruro sódico (0,3 equiv.) en etanol de acuerdo con el Procedimiento General 11. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 236C (450 mg) en forma de un aceite.
D. 4'-(Metanosulfoniloxi)metil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se convirtió 236C (450 mg) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 236D se usó en la siguiente etapa de reacción.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 236D para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando 236E (170 mg) en forma de un aceite amarillo.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 236E (100 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (etanol), proporcionando el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (77 mg), que no requería purificación adicional: EM m/e 589 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,72 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 237
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
156
A una solución de 236 (53 mg, 0,09 mmol) y acetato sódico (35 mg, 0,42 mmol) en ácido acético (4 ml) se le añadió en porciones bromo (solución en ácido acético de 33 mg/ml, 18 mg, 0,11 mmol) a TA. El disolvente se evaporó, se añadió una solución acuosa de fosfato potásico y el pH se ajustó a 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (31 mg) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: EM m/e 667, 669 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,83 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 94%.
Ejemplo de Referencia 238
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
157
A una solución de 236 (32 mg, 0,054 mmol) en THF (2 ml) se le añadió en porciones blanqueador Clorox (solución de hipoclorito sódico al 5,25%, 225 \mul) a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, seguido de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1,0 mg) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: EM m/e 624 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,53 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 239
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metil-ami-nometil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
158
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto P21 (230 mg, 0,48 mmol) se sometió a aminación reductora con N-metoxi-N-metilamina de acuerdo con el Procedimiento General 5, produciendo 239A (169 mg, 69%) en forma de un aceite.
B. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 239A (165 mg, 0,33 mmol) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, produciendo 239B (174 mg, 92%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metil-aminometil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 239B (170 mg, 0,30 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 239C (155 mg, 72%) en forma de un aceite amarillo.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metil-aminometil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 239C (150 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (117 mg, 89%) en forma de un sólido blanco: EM m/e 608 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 17,75 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia 240
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
159
A. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (168 g, 735 mmol), N-bromosuccinamida (141 g, 792 mmol), peróxido de benzoílo (3,5 g, 15 mmol) y tetracloruro de carbono (900 ml) se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. Después, el filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando un aceite naranja (261 g), que se determinó (^{1}H RMN) que era 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo aproximadamente al 70% en moles.
El aceite naranja bruto (261 g) se disolvió en 400 ml de DMF y se trató con acetato potásico (74 g, 750 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 54 h. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en 1:1 de hexanos/acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera semi-saturada y después una vez con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando un nuevo aceite naranja (208 g), que se determinó que contenía aproximadamente 70% en moles de 4-bromo-3-(acetoximetil)benzoato de metilo.
La mezcla de acetato bruto (208 g) se disolvió en metanol (11) y se trató con carbonato potásico (12 g, 87 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con 130 ml de ácido clorhídrico 1 N a 0ºC. La mezcla se extrajo una vez con 1:3 de hexanos/acetato de etilo, una vez con 1:1 de hexanos/acetato de etilo y una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo. Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se trituraron con 1:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 240A (102 g) en forma de un sólido blanco.
B. 4-Bromo-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]benzoato de metilo
A una solución de 240A (10 g, 41 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (10 g, 120 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (50 mg) a 0ºC. Después de 1 h, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando 240B bruto (16 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-metoxicarbonil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 240B bruto (10 g, aproximadamente 25 mmol) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 240C (14 g) en forma de un aceite amarillo.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 240C (10,5 g, 17 mmol) en THF (200 ml) se trató con DIBAL-H (23,4 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 35 mmol) a -78ºC. Se dejó que la temperatura alcanzara -25ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron agua (10 ml) y éter (100 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron acetato de etilo y hexanos y la mezcla se lavó tres veces con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando 240D bruto (9 g) en forma de un aceite de color granate oscuro.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 240D (4,5 g, 7,5 mmol) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 240E se usó en la siguiente etapa de reacción.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 240E para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 240F (6,0 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 240F (6,0 g, 7,7 mmol) y ácido clorhídrico 2 N (6 ml, 12 mmol) en metanol (150 ml) se agitó durante 16 h a TA. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y el metanol se evaporó. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 240G (5,0 g) en forma de un aceite naranja bruto.
H. 2'-Bromometil-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 240G (590 mg, 0,85 mmol) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 240H (373 mg, 58%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxa-zolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil](1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 240H (370 mg, 0,49 mmol) para alquilar 2,2-difiuoroetanol de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 2401 (209 mg, 56%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 240I (205 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (104 mg, 60%) en forma de un sólido blanco: EM m/e 629 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 17,18 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia 241
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-fluoroetil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
160
A. 3-(2-Hidroxietil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo
Una mezcla de gas ozono/oxígeno se burbujeó a través de una solución de 230A (8,3 g, 26 mmol) en metanol (100 ml) a -78ºC hasta que permaneció un color azul claro. La solución se roció con nitrógeno para retirar el exceso de ozono, después se añadió en porciones trifenilfosfina (10 g, 38 mmol). El baño de refrigeración se retiró, la mezcla se dejó calentar a TA y después se concentró. Al residuo se le añadió etanol (100 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (1,9 g, 51 mmol). Después de 1 h, la mezcla se dejó calentar a TA y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 241A (4,5 g) en forma de un aceite incoloro
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxietil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki de 241A (4,5 g, 14 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 241B (4,1 g) en forma de un sólido amarillo después de cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla de 241B (1,0 g, 1,8 mmol) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,71 ml, 5,4 mmol) se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se vertió en hielo. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 241C (230 mg) en forma de un aceite amarillo.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 241C (230 mg, 0,41 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 241D bruto (320 mg) en forma de un aceite amarillo
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 241D (320 mg) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 241E se usó directamente en la siguiente etapa.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 241E para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4, proporcionando 241F (300 mg) en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-fluoroetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 241F bruto (300 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (etanol). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (16 mg) en forma de un sólido castaño; EMBR m/z 581 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,05 min (Procedimiento H); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 242
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-hidroxietil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
161
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-metoxicarbonil-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 241B (1,0 g, 1,8 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,48 ml, 5-4 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (2 mg) a 0ºC. Después de 48 h, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 242A (320 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 242A (320 mg, 0,50 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 242B bruto (250 mg) en forma de un aceite amarillo.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-tri-metilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 242B (250 mg) en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El producto bruto entero 242C se usó en la siguiente etapa de reacción.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 242C para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El 242D bruto se usó sin purificación adicional.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxietil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 242D de acuerdo con el Procedimiento General 8 (etanol). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 3% en diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 579 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 1,42 min (Procedimiento H); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 243
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-metilbutil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
162
A. 4-Bromo-3-(3-metil-1-butenil)benzonitrilo
Se hizo reaccionar 2A (2,0 g, 9,5 mmol) con bromuro de isobutiltrifenilfosfonio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, etapa A. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 243A (2,2 g, 91%) en forma de una mezcla E/Z.
B. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzonitrilo
Una mezcla de 243A (2,2 g) y 220 mg de PtO_{2} en 30 ml de EtOH se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi) durante 20 min. La filtración y la concentración dieron 1,9 g de 243B (86%).
C. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzaldehído
Se trató 243B (1,9 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, proporcionando 243C bruto (810 mg, 43%) en forma de un aceite.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 243C (810 mg) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 243D en forma de un aceite bruto.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 243D (muestra entera) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 243E (490 mg, 30% a partir de 243C) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
F. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
Se convirtió 243E (490 mg) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 243F (430 mg, 78%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 243F (430 mg) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 243G (300 mg, 58%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-metilbutil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 243G de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (165 mg, 63%) en forma de un sólido blanco: p.f. 50-53ºC; EM m/e 605 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 27,42 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia 244
4'[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metilpropil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
163
A. 4-[(2-Metil-2-propenil)oxilbenzonitrilo
Una mezcla de 4-cianofenol (9,0 g, 75 mmol), carbonato potásico (21 g, 150 mmol) y DMF (50 ml) se trató con bromuro de metalilo (7,8 ml, 77 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 16 h, después, se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron, dando 244A (13 g, 99%) en forma de un aceite.
B. 4-Ciano-2-(2-metil-2-propenil)fenol
Una solución de 244A (13 g, 75 mmol) y BHT (165 mg) en 1,2,4-triclorobenceno (40 ml) se calentó a 200ºC durante 5 días. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y después la fase orgánica se extrajo con una solución al 10% de NaOH (3 x 200 ml). La fase acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 244C (5,8 g, 45%) en forma de un sólido.
C. 4-Ciano-2-(2-metilpropil)fenol
Una mezcla de 244B (1,1 g) y 110 mg de PtO_{2} en 20 ml de EtOH se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi) durante 15 min. La filtración y la concentración dieron 0,73 g de 244C (66%).
D. 4-Hidroxi-3-(2-metilpropil)benzaldehído
Se trató 244C (0,73 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, proporcionando 244D bruto (530 mg, 72%) en forma de un aceite.
E. 3-(2-Metilpropil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído
Se convirtió 244D (530 mg) en el éster de trifluorometanosulfonato correspondiente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa E. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo, dando 244E (295 mg, 33%) en forma de un aceite.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento de Suzuki de 244E (295 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 244F (170 mg, 36%) en forma de un sólido amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
G.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 244F (170 mg) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 244G (67 mg, 39%) en forma de un aceite.
H. 4'-Bromo-metil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 244G (67 mg) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 244H (42 mg, 56%) en forma de un aceite.
I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 244H (42 mg) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 2441 (36 mg, 45%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2-metilpropil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 2441 (36 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (25 mg, 86%) en forma de un sólido blanco: p.f. 58-61ºC; EM m/e 591 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 28,21 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 245
4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
164
A. 1-[(3,3-Difluorobutanoil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Una solución de ácido 4,4-difluoropentanoico (600 mg, 4,4 mmol, preparado de acuerdo con Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) en diclorometano (10 ml) se trató a TA con cloruro de oxalilo (4,4 ml de una solución 2,0 M en diclorometano, 8,8 mmol) y DMF (10 \mul).Después de 20 min, la mezcla se evaporó y se añadieron 10 ml de diclorometano recién preparado. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió clorhidrato de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,6 g, 8,8 mmol), seguido de trietilamina (3,6 ml, 26 mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, dando 245A (520 mg, 46%) en forma de un aceite naranja.
B. 2-(3,3-Difluorobutil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
Se trató 245A (520 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 245B (150 mg, 33%) en forma de un aceite amarillo.
C. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(eto-ximetil)-N-(2-metoxietoxi)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 245B (75 mg, 0,42 mmol) con 4'-bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-N-(2-metoxietoxi)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 226) de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se usó 245C bruto (220 mg) sin purificación adicional.
D. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(eto-ximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 245C (220 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetona, proporcionando el compuesto del título (57 mg) en forma de un polvo liofilizado blanco; EM m/e 629 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,79 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 96%.
Ejemplo de Referencia 246
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
165
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 229H (400 mg, 0,60 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(4H)-piridinona de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 246A (130 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 246A (130 mg, 0,18 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (82 mg) en forma de un polvo naranja pálido después de la liofilización; EM m/e 590 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,35 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 247
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(1,1'-dimetiletoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
166
A. 4-Bromo-3-[(1,1-dimetiletoxi)metil]benzoato de metilo
A una solución de 240A (4,90 g, 20 mmol) en 40 ml de ciclohexano y 20 ml de diclorometano se le añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de t-butilo (4,81 g; 22 mmol) seguido de 0,4 ml de dietileterato de trifluoruro de boro. La mezcla se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió 1 g de bicarbonato sódico sólido y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se cromatografió directamente sobre gel de sílice eluyendo con 20:1 de hexanos/acetato de etilo, dando el compuesto 247A en forma de un aceite (5,33 g, 88%).
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-4'-metoxicarbonil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 247A (5,3 g, 17,5 mmol) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 247B (6,4 g, 88%) en forma de un aceite.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-4'-hidroximetil-N-(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 247B (6,4 g, 10,7 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 247C bruto (5,5 g, 89%) en forma de un aceite naranja.
D. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bi-fenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 247C (5,5 g, 9,6 mmol) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 247D (5,6 g, 92%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 247D (380 mg, 0,60 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 247E (410 mg, 92%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 247E (410 mg, 0,55 mmol) con TBAF de acuerdo con el Procedimiento General 10. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (230 mg, 66%) en forma de un sólido blanco: EM m/e 621 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 20,97 min (Procedimiento E); pureza por HPLC 96%.
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167
Ejemplo de Referencia 252
N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
168
A. 4-Bromo-3-(etoximetil)benzonitrilo
Se trató P2A (8,7 g, 32 mmol) con hidruro sódico y etanol de acuerdo con el Procedimiento General 4, produciendo 252A bruto (5,8 g, 77%) en forma de un aceite.
B. 4-Bromo-3-(etoximetil)benzaldehído
Se redujo 252A bruto (5,8 g, 24 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, produciendo 252B (4,7 g, 80%) en forma de un aceite después de cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-formil-N-((2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 252B (800 mg, 3,3 mmol) con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)((2-metoxi-etoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 252C (1,2 g, 70%) en forma de un aceite naranja después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-hidroximetil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 252C (1,2 g, 2,3 mmol) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 252D bruto. Este material se usó sin purificación adicional.
E. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 252D (muestra entera) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. Se obtuvo 252E (1,1 g, 84% en dos etapas) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
F.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-[(2-metoximetoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 252E (360 mg, 0,63 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona de acuerdo con el Procedimiento General 22. Se produjo 252F (310 mg, 76%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
G.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 252F (310 mg, 0-49 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (240 mg, 91%) en forma de un sólido amarillo claro: p.f. 78-82ºC; EM m/e 552 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 12,42 min (Procedimiento E); pureza por HPLC 97%.
\newpage
Ejemplo de Referencia 253
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
169
A. 4-Bromo-3-[(2-fluoroetoxi)metil]benzonitrilo
Se trató P2A (4,1 g, 15 mmol) con hidruro sódico y 2-fluoroetanol de acuerdo con el Procedimiento General 4. A la mezcla de reacción se le añadió agua, precipitando 253A (2,9 g, 75%) en forma de un sólido pardo.
B. 4-Bromo-3-[(2-fluoroetoxi)metil]benzaldehído
Se redujo 253A (2,9 g, 11 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14, produciendo 253B (2,5 g) en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional.
C.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 253B (2,5 g) con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 253C (1,4 g, 23% en dos etapas) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
D.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-hidroximetil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 253C (1,4 g, 2,6 mmol) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 253D en forma de un aceite. Este material se usó sin purificación adicional.
E. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 253D (muestra entera) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. Se obtuvo 253E (1,3 g, 80% en dos etapas) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)me-til]-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 253E (430 mg) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 253F (400 mg, 78%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 253F (400 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (310 mg, 89%) en forma de un sólido blanco: p.f. 68-73ºC; EM m/e 611 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 16,07 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
\newpage
Ejemplo de Referencia 254
N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
170
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 253E (450 mg, 0,77 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 254A (380 mg, 76%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 254A (380 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (310 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo claro; p.f. 81 -86ºC; EM m/e 570 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 10,54 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia 255
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
171
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-formil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 253B (1,3 g, 4,9 mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 255A (2,5 g, 90%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-hidroximetil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 255A (2,5 g, 4,4 mmol) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 255B en forma de un aceite. Este material se usó sin purificación adicional.
C. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 255B (muestra entera) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, formando 255C (2,1 g, 76% en dos etapas) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D.N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1']-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 255C (590 mg, 0,93 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona de acuerdo con el Procedimiento General 22, se produjo 255D (290 mg, 44%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-fluoroetoxi)metil]-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 255D de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (180 mg, 75%) en forma de un sólido blanco: p.f. 90-95ºC; EM m/e 570 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 10,71 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia 256
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[4-oxo-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
172
A. 1-[(4,4,4-Trifluorobutanoil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Una solución de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (5,0 g, 35 mmol) en diclorometano (90 ml) se trató a 0ºC con cloruro de oxalilo (26 ml de una solución 2,0 M en diclorometano, 52 mmol) y DMF (10 \mul). Después de 20 min, la mezcla se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y se añadieron 90 ml de diclorometano recién preparado. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió clorhidrato de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (12,6 g, 70 mmol), seguido de trietilamina (30 ml, 210 mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a TA durante 60 horas. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, dando 256A (3,1 g, 33%) en forma de un aceite naranja.
B. 2-(3,3,3-Trifluoropropil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona
Se trató 256A (3,1 g, 12 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, etapa B. La evaporación del extracto bruto proporcionó 256B (2,0 g, 71%) en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-formil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil] [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 252B (7,6 g, 31 mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido [2-[((3_{,}4-dimetil-5-isoxazolil)[((2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 256C (12,3 g, 72%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-hidroximetil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sul-fonamida
Se redujo 256C (1,0 g, 1,8 mmol) con borohidruro sódico en etanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 256D (0,97 g, 95%) en forma de un aceite pardo bruto, que se usó sin purificación adicional.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 256D (490 mg) en el mesilato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3, proporcionando 256E (560 mg) en forma de aceite naranja bruto.
F.N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[4-oxo-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil]-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 256E (560 mg) para alquilar 256B (270 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 256F (570 mg) en forma de un aceite pardo bruto, que se usó sin purificación adicional.
G.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[4-oxo-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 256F (570 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (92 mg, 8% a partir de 256D) en forma de un sólido blanco: EM m/e 633 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,96 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 257
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
173
A. 4-Bromo-3-etilbenzoato de metilo
A una suspensión de yoduro de cobre (l) (76 g, 40 mmol) en éter (20 ml) se le añadió gota a gota metillitio (57 ml de una solución 1,4 M en éter, 80 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 20 min a 0ºC. Se añadió en porciones 232A sólido (12,3 g, 40 mmol) durante 45 min, después de lo cual se añadió THF (50 ml). La mezcla heterogénea se agitó a 0ºC durante 1 h y después se añadieron cloruro de amonio acuoso e hidróxido de amonio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se recogió en cloroformo y se repartió en cloruro de amonio acuoso. La fase de cloroformo se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 257A (3,2 g, 32%) en forma de un aceite amarillo.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etil-4'-metoxicarbonil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 257A (1,4 g, 5,6 mmol) con ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 257B (3,2 g) en forma de un aceite, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etil-4'-hidroximetil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 257B (3,2 g) con DiBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 257C (4,0 g) en forma de un aceite bruto.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-etil-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 257C (4,0 g) en el mesilato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3, proporcionando 257D (3,7 g) en forma de aceite naranja bruto.
E. 4'-[[2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)2'-etil]-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 257D (0,92 g) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 257E (760 mg) en forma de un aceite incoloro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 257D (760 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 563 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,69 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%
Ejemplo de Referencia 258
(+/-)-4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxietil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
174
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1-3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-tri-metilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 23A (600 mg, 1,0 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 258A (510 mg; 74%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
B. (+/-)-4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxie-til)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución de 258A (260 mg, 0,37 mmol) en éter seco (1 ml) se trató gota a gota a -78ºCcon bromuro de metilmagnesio (solución 3,0 M en éter, 0,25 ml, 0,74 mmol). La mezcla se dejó calentar a 0ºC y después se inactivó con cloruro de amonio acuoso. La mezcla se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, proporcionando 258B (210 mg) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional.
C. (+/-)-4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxietil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 258B (210 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando 9:1 de cloroformo/metanol como eluyente, proporcionando el compuesto del título (6 mg, 3% a partir de 258A) en forma de un sólido blanco: EM m/e 579 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,07 y 3,40 min (Procedimiento A; el producto aparece en forma de dos picos); pureza por HPLC 92%.
Ejemplo de Referencia 259
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
175
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-formil-N-metoximetil-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 27C (570 mg, 2,5 mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)(metoxime-
til)amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 259A (1,1 g) en forma de un aceite amarillo impuro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-hidroximetil-N-metoximetil-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 259A (1,1 g) con borohidruro sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11. Se obtuvo 259B (520 mg, 47% en dos etapas) en forma de un aceite después de cromatografía sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-metoximetil-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 259B (520 mg, 1,2 mmol) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 259C (425 mg, 71%) en forma de un sólido amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-metoximetil-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 259C (800 mg, 1,6 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se obtuvo 259D (720 mg) en forma de un aceite bruto, que se usó sin purificación adicional.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-propil[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 259D (720 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (390 mg, 42% en dos etapas) en forma de un sólido blanco: p.f. 64-66ºC; EM m/e 577 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 30,78 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 260
N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
176
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-metoximetil-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 259C (1,9 g, 3,7 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 260A (1,3 g, 62%) en forma de un aceite.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 260A (1,3 g, 2,2 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 3% en diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (540 mg, 45%) en forma de un sólido blanco: p.f. 56-59ºC; EM m/e 536 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 26,73 min (Procedimiento B); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 261
1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imida-zol-5-carboxamida
177
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[(5-etoxicarbonil-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-2'-etoximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil-2-sulfonamida
Se alquiló 4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato de etilo (140 mg, 0,66 mmol) con 256E de acuerdo con el Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 261A (120 mg, 25%) en forma de un aceite naranja.
B. 4'-[(5-Carboxi-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto 261A (120 mg, 0,16 mmol) se sometió a desprotección de sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El residuo bruto se disolvió en metanol (2 ml), después se trató con hidróxido potásico acuoso al 45% (2 ml) y se calentó a 65ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió, se ajustó a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y dihidrogenofosfato sódico acuoso y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 261B (64 mg) en forma de un aceite naranja bruto.
C. 1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
El compuesto 261B (20 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando amoniaco acuoso como componente de amina. El material bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 580 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,97 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 98%.
Ejemplo de Referencia 262
1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
178
El compuesto 261B (44 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando metilamina acuosa como componente de amina. El material bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (21 mg) en forma de un sólido blanquecino: EM m/e 594 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,07 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 263
1-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino|sulfonil-2-metil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-N-metil-2-propil-1H-imida-zol-5-carboxamida
179
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-metoxicarbonil-N-metoximetil-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (2,3 g, 10 mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)(metoximetil)amino]-sulfonil]fenil]bórico (3,2 g, 6,5 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 263A (3,1 g) en forma de un aceite amarillo impuro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-hidroximetil-N-metoximetil-2'-metil[1,1'- bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 263A (3,1 g) con DiBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 263B (2,7 g) en forma de un aceite amarillo bruto.
C. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-metoximetil-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 263B (2,7 g) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 263C (1,7 g, 55% durante 3 etapas) en forma de un aceite incoloro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 5:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[(5-etoxicarbonil-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-metoximetil-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 263C (1,7 g) para alquilar 4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 263D (880 mg, 41%) en forma de un aceite naranja.
E. 4'-[(5-Carboxi-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 263D (880 mg) al procedimiento del Ejemplo 261, etapa B, proporcionando 263E (870 mg) en forma de un sólido amarillo bruto.
F. 1-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-N-metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
El compuesto 263E (830 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando metilamina acuosa como componente de amina. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,98 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 264
N,4-Dietil-1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
180
El compuesto 263E (20 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando etilamina acuosa como componente de amina. El material bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando 9:1 de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 564 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,10 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia 265
1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,1'-bifenil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
181
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4-[(5-etoxicarbonil-4-etil-2-propil-imidazol-1-il)metil]-2'-etil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato de etilo (600 mg, 2,9 mmol) con 257D (1,76 g) de acuerdo con el Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 265A impuro (785 mg) en forma de un aceite naranja.
B. 4'-[(5-Carboxi-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 265A (785 mg) al procedimiento del Ejemplo 261, etapa B. La purificación del material bruto por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó 265B (240 mg) en forma de un aceite amarillo.
C. 1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
El compuesto 265B (240 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando amoniaco acuoso como componente de amina. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (110 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,05 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 266
1-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil]amino]sulfonil-2-metil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-N-(1-metiletil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
182
El compuesto 263E (150 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando isopropilamina como componente de amina. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (27 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 578 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,21 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 96%.
Ejemplo de Referencia 267
1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoroetoximetil)][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida
183
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[(5-etoxicarbonil-4-etil-2-propil-imidazol-1-il)metil]-2'-(2-fluoroetoximetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 255C (660 mg, 1,1 mmol) para alquilar 4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice usando 7:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 267A (460 mg) en forma de un aceite amarillo.
B. 4'-[(5-Carboxi-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 267A (460 mg) al procedimiento del Ejemplo 261, etapa B. Se obtuvo 267B (360 mg) en forma de un aceite amarillo bruto, que se usó sin purificación adicional.
C. 1-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoroetoximetil)][1,1-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-pro-pil-1H-imidazol-5-carboxamida
El compuesto 267B (360 mg) se sometió a formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando amoniaco acuoso como componente de amina. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del título (180 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 598 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,83 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 268
N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[(6-etil-3-metoxi-2-metil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
184
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[(6-etil-3-metoxi-2-metil-4-piridinil)oxi]metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 252E (200 mg, 0,38 mmol) para alquilar 6-etil-3-metoxi-2-metil-4-(1H)-piridinona (preparado de acuerdo con Katano, K; y col. Meiji Seika Kenkyu Nenpo, 1996, 35, 62-65) siguiendo el Procedimiento General 22. Se produjo 268A (155 mg, 70%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 50:50:0,2 de hexanos/acetato de etilo/trietilamina como eluyente.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etoximetil-4'-[[(6-etil-3-metoxi-2-metil-4-piridinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 268A de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:30 de metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (108 mg, 74%) en forma de un sólido amarillo claro: p.f. 64-72ºC; EM m/e 566 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 13,87 min (Procedimiento E); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 269
N^{2}-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N^{2}-(1-oxobutil)-L-valinamida
185
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]-2-bromobencenosulfonamida
A una mezcla de N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida (11 g, 34 mmol), carbonato potásico (9,4 g, 68 mmol) y DMF (100 ml) se le añadió SEM-Cl (6,4 ml, 36 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 18 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto bruto se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 269A (11 g, 70%) en forma de un aceite.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-formil-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 269A (2,3 g, 5,0 mmol) con ácido 4-formilfenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 269B (2,0 g, 83%) en forma de un sólido cristalino amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C.N^{2}-[[2'-[[N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil-N-metil-L-valinamida
Se sometieron 269B (490 mg, 1,0 mmol) y N-metilamida de L-valina a aminación reductora de acuerdo con el Procedimiento General 5. Se produjo 269C bruto (780 mg) en forma de un aceite.
D.N^{2}-[[2'-[[N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N^{2}-(1-oxobutil)-L-valinamida
Se aciló 269C (750 mg) con cloruro de butanoílo de acuerdo con el Procedimiento General 6, para proporcionar 269D bruto (680 mg) en forma de un aceite.
E.N^{2}-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N^{2}-(1-oxobutil)-L-valinamida
Se desprotegió 269D (680 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 10. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo bruto usando diclorometano/metanol como eluyente proporcionó el compuesto del título (360 mg) en forma de un sólido blanco amorfo: EM m/e 541 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,61 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 270
N^{2}-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-il]metil]-N,N-dimetil-N^{2}-(1-oxopentil)-L-valinami-da
186
A.N^{2}-[[2'-[[N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamida
Se sometieron 269B (490 mg, 1,0 mmol) y N,N-dimetilamida de L-valina a aminación reductora de acuerdo con el Procedimiento General 5. Se produjo 270A bruto (780 mg) en forma de un aceite.
B.N^{2}-[[2'-[[N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil-4-il]metil]-N,N-dimetil-N^{2}-(1-oxopentil)-L-valinamida
Se aciló 270A (750 mg) con cloruro de pentanoílo de acuerdo con el Procedimiento General 6, proporcionando 270B bruto (710 mg) en forma de un aceite.
C.N^{2}-[|2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-N^{2}-(1-oxopentil)-L-valinamida
Se desprotegió 270B (710 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 10. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo bruto usando diclorometano/metanol como eluyente proporcionó el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido blanco amorfo: EM m/e 569 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,82 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 271
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
187
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil-4'-metoxicarbonil-N-(metoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 257A (5,9 g, 24 mmol) con ácido 2-[[N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(metoxi-
metil)amino]sulfonil]fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 271A (6,0 g) en forma de un aceite, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico. También se recuperó 257A (4,5 g). Un único reciclado del 257A recuperado produjo 6,6 g de la mezcla del producto 271A (rendimiento combinado total 12,6 g).
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil-4'-hidroximetil-N-(metoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 271A (11,1 g) con DiBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, proporcionando 271B (6,5 g) en forma de un aceite bruto.
C. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil-N-(metoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 271B (6,5 g) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, proporcionando 271C (4,2 g) en forma de un aceite naranja después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
D. 4'-[[2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil-N-(metoxime-til)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 271C (2,0 g) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 271D (1,6 g) en forma de un aceite incoloro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 271D (1,6 g) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (815 mg) en forma de un sólido blanco amorfo: EM m/e 563 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,18 min (Procedimiento H); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 272
4'-[(5-Acetil-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
188
A. 5-Acetil-4-etil-2-propilimidazol
Se sometió 4-etil-5-formil-2-propilimidazol (4 g, 24 mmol) al procedimiento del Ejemplo 38, etapas A y B. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 272A (2,4 g, 55% en dos etapas) en forma de un aceite pardo.
B. 4'-[(5-Acetil-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-metoximetil-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 272A (800 mg, 4,4 mmol) con 263C de acuerdo con el Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 272B (990 mg, 38%) en forma de un aceite naranja.
C. 4'-[(5-Acetil-4-etil-2-propilimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto 272B (940 mg; 1,6 mmol) se sometió a desprotección de sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento General 8 (agua). El material bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa seguido de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyente de cloroformo/metanol), proporcionando el compuesto del título (9 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM m/e 535 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 1,98 min (Procedimiento H); pureza por HPLC 98%.
Ejemplo de Referencia 273
N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil] [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
260
A.N-(4,5-Dimetil-isoxazolil)-2'-etil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-(metoximetil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se usó 271C (2,0 g, 4,0 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 273A (1,2 g, 52%) en forma de un aceite naranja.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-etil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil][1,1-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 273A (1,2 g, 2,2 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se cristalizó en metanol/diclorometano, proporcionando el compuesto del título (172 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 522 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 1,53 min (Procedimiento H); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia 274
N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[[(6-etil-3-metoxi-2-metil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
189
A.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[[(6-etil-3-metoxi-2-metil-4-piridinil)oxi]metil]-N-metoximetil-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 259C (1,97 g) para alquilar 6-etil-3-metoxi-2-metil-4-(1H)-piridinona (500 mg, preparado de acuerdo con Katano, K.; y col. Meiji Seika Kenkyu Nenpo, 1996, 35, 62-65) siguiendo el Procedimiento General 22. Se produjo 274A (1,23 g, 76%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo/trietilamina como eluyente.
B.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-[[(6-etil-3-metoxi-2-metil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 274A (1,23 g) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (820 mg, 72%) en forma de un sólido blanco: p.f. 63-65ºC; EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,04 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia 275
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida [cristalina]
190
(síntesis alternativa del Ejemplo 227)
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzoato de etilo
Se trató 4-bromo-3-metilbenzoato de etilo (110 g, 450 mmol) con NBS de acuerdo con el procedimiento de P2A. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 275A (91 g, 62%) en forma de un sólido blanco.
B. 4-Bromo-3-(etoximetil)benzoato de etilo
Una solución de 275A (89 g, 280 mmol) en una mezcla de etanol (300 ml) y DMF (50 ml) se trató a 0ºC con etóxido sódico (135 ml de una solución al 21% en etanol). La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. El etanol se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 275B (67 g, 84%) en forma de un aceite ligeramente
amarillo.
C.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-(etoxicarbonil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 275B (32 g, 100 mmol) con ácido 2-[[N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(meto-
ximetil)amino]sulfonil]-fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 275C (52 g) en forma de un aceite amarillo, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico.
D.N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-4'-(hidroximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 275C (muestra entera) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, con la siguiente diferencia: El tratamiento se realizó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción enfriada, seguido de la extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 275D en forma de un aceite amarillo bruto.
E. 4'-(Bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 275D (muestra entera) en el bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 275E (38 g, se estimó que la pureza era del 83% por ^{1}H RMN) en forma de un aceite amarillo claro.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil)[1,1-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 275E (muestra entera) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo/trietilamina como eluyente, proporcionando 275F (32 g, 53% a partir de 275B) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 275F (32 g, 53 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo/ácido acético como eluyente, proporcionando el compuesto del título (26 g, 88%) en forma de una espuma amorfa: EM m/e 593 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 18,75 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >96%.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (cristalización)
El compuesto 275F amorfo (1 g) se disolvió en 5 ml de isopropanol, a la mezcla se le añadieron gota a gota 5 ml de agua y la mezcla se calentó a 40ºC, proporcionando una solución transparente. La solución se dejó a temperatura ambiente y los cristales blancos obtenidos se filtraron, se lavaron con una pequeña cantidad de una mezcla 2:1 de isopropanol/agua y se secaron, dando 0,87 g de un sólido cristalino blanco. p.f. 148ºC.
Ejemplo 276 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-3'-cloro-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-5-metoxi[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
191
A. (2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-2-cloro-4-bromobenceno.
Se usó \alpha-Bromometil-4-bromo-2-clorobenceno (1,6 g) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (1-2 g) de acuerdo con el Procedimiento General 4, produciendo 276A (2,2 g, 98%) en forma de un sólido. EM m/e 399,13.
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-3'-cloro-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 276A (218 mg) con ácido {2-[[4,5-dimetil-3-isoxazolil){2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]-5-metoxifenil]bórico (270 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 276B (280 mg, 67%) en forma de un aceite.
C. Compuesto del Título
Se desprotegió 276B (280 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 8, proporcionando el compuesto del título (178 mg, 98%) en forma de un sólido blanco amorfo: EM m/e 583.
Ejemplos 277-297
Los compuestos de los Ejemplos 277-297 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 276. Los tiempos de retención de HPLC informados se obtuvieron en las siguientes condiciones.
Columna: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda: 220 nm; Disolvente: Gradiente de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua (H_{3}PO_{4} al 0,2%).
192
193
194
195 
\newpage
Ejemplos 297-309
Los compuestos de los Ejemplos 297-309 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 269. Los tiempos de retención de las HPLC informados se obtuvieron en las siguientes condiciones. Columna: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda : 220 nm; D: Gradiente de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua (H_{3}PO_{4} al 0,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
197
198
199
Ejemplos 310-311
Los compuestos de los Ejemplos 310-311 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 252. Los tiempos de retención de las HPLC informados se obtuvieron en las siguientes condiciones. Columna: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda: 220 nm; Disolvente: Gradiente de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua.
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 312-314
Los compuestos de los Ejemplos 312-314 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 228. Los tiempos de retención de las HPLC informados se obtuvieron en las siguientes condiciones. Columna: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda: 220 nm; Disolvente: Gradiente de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua (H_{3}PO_{4} al 0,2%).
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201
202 
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Ejemplo de Referencia 315
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203
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(hidroximetil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
A.
\vskip1.000000\baselineskip
204
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 5E (4,49 g, 11,48 mmol) con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-metoxi-
metil]amino]-sulfonil]fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 316A (5,0 g, 72%) en forma de un aceite naranja después de cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
\newpage
B.
205
Se disolvió 315A (0,7 g) en 10 ml de cloruro de metileno y 2 ml de trietilsilano y a la mezcla se le añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. Se obtuvo 315B (0,6 g, 85%) en forma de un aceite naranja después de cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C. Se desprotegió 315B (0,6 g) de acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,44 g, 79%) en forma de un sólido blanco amorfo, p.f. 90-98ºC. M+H: 565,2.
Ejemplo de Referencia 316
206
N-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-2-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1-[(1-oxopentil)amino]ci-clopentanamida
(Un metabolito del Ejemplo 227)
Se disolvió 227 (30 mg) en 1 ml de DMF, se añadieron 0,6 ml de NaOH acuoso al 20% y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 h. La mezcla se purificó por HPLC, proporcionando el compuesto diana en forma de un sólido blanco. HPLC TR: 3,21 min. M+H: 611,3
Ejemplo 317 (+)-4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1'-bi-fenil]-2-sulfonamida y (-)-4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se inyectaron 10 \mul de una solución de 275F (2 mg/ml) en isopropanol en una columna de HPLC (Chiral AD, 250 x 4,6 (10 \mul)) eluyendo con una fase móvil de hexano al 80%, IPA al 20%, TFA al 0,1%, TEA al 0,1% a 0,75 ml/min. La temperatura de la columna de HPLC se mantuvo a 15ºC. La detección se realizó a 210 nm usando un detector UV. Los enantiómeros de 275 se redisolvieron en dos picos, con un enantiómero eluyendo a 11,6 min y el otro a 15,1 min. Produciendo los dos compuestos del título en forma de enantiómeros puros.

Claims (15)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula I, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo:
207
en el que:
R_{1} es
208
209
210
o
211
R_{2} es hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, ariloxi alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13})(OR_{14}), -(CH_{2})_{W}Y; con la condición de que cuando R, es B, R_{2} no es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo, nitro, -(CH_{2})_{W}NR_{19}R_{20} o -NHSO_{2}R_{22};
R_{3} es heteroarilo;
cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, alcoxialquilo, o alcoxialquilo hidroxi sustituido, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
R_{6} es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilo hidroxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)(alquilo) hidroxi sustituido, aralquilo, alcoxi, alcoxi hidroxi sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo hidroxi sustituido, o -NR-_{16}R_{17};
R_{7} es -(C_{2})_{W}-CO_{2}R_{15}, -(CH_{2})_{W}-(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-NR_{15}(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{W}-(C=O)R_{16}, tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo donde dicho tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, hidroxi o halógeno;
cada uno de R_{8}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{12} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquiltioalquilo, alcoxi o alcoxialquilo, o R_{9} y R_{9a} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de cicloalquilo;
cada uno de R_{11} y R_{11a} es independientemente hidrógeno, alcoxi, o forman juntos un carbonilo;
R_{13} y R_{14} son alquilo o forman juntos un anillo de cinco a seis miembros;
R_{15}, R_{16} y R_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o (CH_{2})_{W}Q, o R_{16} y R_{17} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros;
n es 1 ó 2;
w es 0, 1 ó 2;
Y es heteroarilo, -COOH, -COOR_{18}, -CONR_{19}R_{20}, -NR_{19}R_{20}, -NR_{19}-OR_{20},-NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -N(R_{19})-(alc)-NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -SO_{2}R_{22}, Q, R o S;
Q es
212 
\vskip1.000000\baselineskip
R es
213 
\vskip1.000000\baselineskip
S es
214
cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
Z es oxígeno
215
x es 2, 3 ó 4;
cada uno de R_{26}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13})(OR_{14}), o -(CH_{2})_{W} Y; con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102} R_{103}, y R_{104} sea diferente del hidrógeno
donde dichos anillos; arilo solo o como parte de otro grupo; o heteroarilo solo o como parte de otro grupo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo;
con la condición de que cuando R_{1} es A dicho compuesto es diferente de
216
donde los términos "alc" o "alquilo" se refieren a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, y el menos un doble enlace carbono-carbono,
el término "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, y al menos un enlace triple carbono-carbono,
el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo enlazados por un oxígeno (-O-),
el término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo enlazado por un oxígeno (-O-),
el término "tioalquilo" se refiere a un grupo alquilo enlazado por un azufre (-S-),
los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos fenilo, naftilo y bifenilo, arilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (tal como de uno a tres) de los siguientes sustituyentes: grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo,
el termino "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos completamente saturados que tienen de 3 a 8 anillos de átomos de carbono,
haloalquilo se refiere a una cadena de alquilo sustituida con de uno a tres halógenos,
el término "heteroarilo" se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, y tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente donde sea apropiado con uno o más (tal como de uno a tres) de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
los términos "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 11 miembros, o sistemas de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono
donde los grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxa-zolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo;
el término "anillo" abarca homicíclicos (es decir, como se usa en este documento, todos los átomos en el anillo son carbono) o "heterocíclicos" (es decir, como se usa en este documento, los átomos en el anillo incluyen carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también denominados heterociclos), donde, como se usa en este documento, cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede ser saturado o parcialmente o completamente insaturado (tal como heteroarilo) y cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de uno a tres) grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es
217
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es
218
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es
219
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es alcoxialquilhaloalquilo o haloalcoxialquilo.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{3} es isoxazol-5-ilo o isoxazol-3-il sustituidos independientemente con dos sustituyentes seleccionados entre alquilo o halógeno.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-3'-cloro-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo)-5-metoxi[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
261 
\newpage
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre
263
9. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno dependiente del receptor de endotelina o del receptor de angiotensina II (tal como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión por renina baja, disfunción eréctil en varones, disfunción sexual en varones o hembras, aterosclerosis por fallo cardiaco, restenosis, endotoxemia, inhibición del crecimiento celular, cáncer, migraña, asma, isquemia, hemorragia subaracnoidea, hipertrofia prostática benigna, trastornos del glomérulo renal o de las células mesangiales, fallo renal agudo o crónico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor asociado con cáncer de próstata, daño orgánico asociado con los efectos proliferativos celulares de la endotelina, morbilidad y mortalidad general asociada con trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II, nefropatía diabética y demencia).
10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es
220
12 Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que R_{2} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo y cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, R_{104} es independientemente halógeno o alquilo.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{2} es -CH_{2}Y.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o 13 en el que Y es Q.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{3} es diferente de piridilo cuando R_{1} es A.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 que comprende además al menos un inhibidor de la ACE (tal como captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, ceranaprilo, alaceprilo, enalaprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo o lisinoprilo), un inhibidor de la vasopeptidasa (tal como omaprilat o gemopatrilat); un inhibidor de la reductasa HMG CoA (tal como pavastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 o ZD-4522), un agente anti-plaquetario (tal como clopidigrel, ticlopidina, CS-747 o aspirina), un agente anti-diabético (tal como biguanidas o combinaciones de biguanida/gliburida), un agente beta-adrenérgico (tal como carvedilol o metoprolol), o un antagonista del receptor de mineralocorticoides (tal como espironolactona o eplerenona).
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