ES2273839T3 - Membranas huecas fibrosas especializadas para plasmaferesis in vivo y ultrafiltracion. - Google Patents

Abstract

Membrana para ser implantada en un vaso sanguíneo del paciente para realizar la plasmaféresis in-vivo o la ultrafiltración in vivo que comprende una pluralidad de fibras alargadas huecas porosas cada fibra con una superficie de la pared externa para ser expuesta a toda la sangre y un lumen interior que se extiende a lo largo de la longitud de la misma y definido por una superficie de la pared interna y capaz de separar el plasma sanguíneo y/o los componentes del plasma de la sangre en la vena a un flujo sanguíneo y presiones en el interior pasando el plasma y/o componentes a través de la pared de la fibra desde la superficie de la pared externa hasta el lumen interior, donde la morfología de dicha pared de la fibra es asimétrica entre dicha superficie de la pared interna y la superficie de la pared externa de la fibra, dicha pared de la fibra estando caracterizada por el hecho de que tiene una mayor densidad de masa adyacente a la superficie de la pared externa y una densidad de masa inferior adyacente a dicha superficie de la pared interna, y la estructura de la pared de la fibra estando caracterizada por un continuum y marcos sólidos entre la pared de la fibra externa y el lumen interior y un cambio continuo de densidad de la masa desde la superficie de la pared externa hasta la superficie de la pared interna.

Description

Membranas huecas fibrosas especializadas para plasmaféresis in vivo y ultrafiltración.

Antecedentes de la invención

En las patentes estadounidenses Nos. 4,950,224, 5,152,743, 5,151,082, 5,735,809 y 5,980,478 se describen métodos y aparatos para realizar la plasmaféresis in vivo para separar el plasma de otros componentes de la sangre dentro del cuerpo y los vasos sanguíneos del paciente. El aparato utiliza medios de bombeo para crear una presión transmembrana (PTM) y motivar el flujo de fluido desde el interior del sistema in vivo, en el cual el plasma sanguíneo es bombeado desde el paciente a un medio de tratamiento tal como un aparato dializador en el que se eliminan los residuos tóxicos metabólicos del plasma. Después de que el plasma sea tratado para la eliminación de residuos, fluidos en exceso, toxinas, y/o otras proteínas plasmáticas deletéreas, el plasma tratado es devuelto y reintroducido en el flujo sanguíneo del paciente. A tales métodos se les hace referencia como diálisis del plasma, ultrafiltración o purificación de la sangre.

Estos métodos de eliminación de la toxina de la sangre como enseñan las patentes anteriores son únicos y sustancialmente superiores a los medios convencionales de hemodiálisis como se practica actualmente tanto para fallos hepáticos graves como crónicos, principalmente porque la eliminación de toda la sangre de la vasculatura del paciente es eliminada por el procedimiento que usa plasma, o partes del plasma en su lugar. En los procedimientos de hemodiálisis convencionales se utilizan membranas de fibras huecas en la diálisis ex-vivo y cartuchos hemofiltros para la purificación de la sangre. La sangre es dirigida desde el cuerpo a través del lumen central de las fibras huecas en los cartuchos y el fluido dializado es dirigido por las paredes exteriores de las fibras dentro de la cavidad del cartucho en la dirección en contra del flujo hasta el flujo sanguíneo. Así, la difusión de la toxina y la ultrafiltración ocurren desde el interior del lumen de la fibra hasta un compartimento exterior a las paredes de la fibra donde se recogen el ultrafiltrado y el dializado saturado de toxinas para un tratamiento adicional y/o disposición.

Las membranas de las fibras huecas convencionales comercialmente usadas para la presente hemodiálisis, hemo-ultrafiltración, y cartuchos dializadores fabricados por composiciones poliméricas patentadas y no patentadas generalmente utilizan dos tipos de morfologías: simétricas y asimétricas. En una composición simétrica, la morfología básica o estructura celular y porosidad de la pared de la fibra es uniforme desde el lumen interno hasta la superficie exterior. En las composiciones asimétricas, tanto la morfología como las estructuras del poro varían desde el lumen interno hasta la superficie externa para encontrar los requisitos de alta presión de los cartuchos del filtro donde la TMP dentro del lumen de la fibra es alta (100 - 300 mmHg) mientras que el flujo sanguíneo mismo en las fibras está casi estancado (2\cdot300 ml/min/7,000 fibras - .042 ml/m/fibra). Estas membranas comerciales generalmente también tienen poca resistencia estructural, aceptable en un dispositivo envuelto externo al cuerpo pero que no será aceptable para una colocación in-vivo por razones de seguridad. Tales membranas de las fibras convencionales no son adecuadas para un entorno que requiera un flujo sanguíneo in-vivo alto (vena cava - 2.5 l/min), baja TMP (\leq 50 mmHg), y un entorno sin encapsular de los dispositivos de extracción del plasma descritos por las solicitudes de patente mencio-
nadas.

EP-A-882 494 se refiere a una membrana de filtración del tipo de fibra hueca de estructura anisotrópica de gran resistencia y excelente en el rendimiento de permeación del agua.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a membranas de fibra hueca especializadas con la función de separación del plasma o de una parte del plasma de la sangre y que tiene la única morfología, propiedades de rendimiento y características biocompatibles de los materiales necesarios para una utilización eficaz y óptima para la implantación vascular
in-vivo como el elemento operativo en dispositivos basados en un catéter como se describe en las patentes mencionadas y otros dispositivos similares para la separación y extracción del plasma y componentes del plasma de la sangre. El ultrafiltrado (exudado) puede ser transportado ex-vivo por medio de un lumen del catéter donde es desechado, o tratado por medios de filtración de cascada, medios de diálisis (difusión del soluto), u otros métodos conocidos en la técnica, y devuelto al paciente por medio de un lumen separado en el catéter.

La membrana de fibra hueca de la invención es de forma tubular y generalmente circular en corte transversal, con un lumen coaxial interno a lo largo de la longitud de la fibra en su centro. El volumen de la pared de las fibras es asimétrico con una morfología variable desde el diámetro exterior hasta el del diámetro interior, con una densidad de masa mayor en la pared externa y una densidad de masa inferior en la pared interna. Las fibras están diseñadas para facilitar la ultrafiltración con el permeado fuera de las fibras y el exudado dentro de las fibras. El lumen interno de todas fibras en un ensamblaje de extracción de la fibra está en comunicación de fluido directa con el lumen de acceso del catéter que proporciona medios para transportar el exudado ex-vivo.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1 es una vista lateral esquemática de una fibra hueca que ilustra la estructura de la morfología de la membrana que tiene cuatro zonas;

Figura 2 es una imagen de microscopia electrónica de barrido (SEM) de un corte transversal de una parte de la fibra de la invención a 400 \mum de ampliación que muestra cuatro zonas de la estructura de la pared asimétrica entre las superficies de la pared de la fibra internas y externas;

Figura 3 muestra una parte de un corte transversal de una parte de la fibra a una ampliación de 5,000 \mum;

Figura 4 es un corte transversal de una SEM de zonas 1,2 y 3 de la fibra mostrada en la figura 2 a una ampliación de 1,000 \mum;

Figura 5 es un corte transversal de una SEM de zonas 3 y 4 de la fibra mostrada en la figura 2 a una ampliación de 1,000 \mum;

Figura 6 muestra una vista transversal de la pared del lumen interno de la fibra a una ampliación de 5,000 \mum; y

Figura 7 es un gráfico que ilustra las curvas del coeficiente de separación la membrana de la fibra hueca.

Descripción detallada de la forma de realización preferida

Como está ilustrado en las Figuras 1-5, las características de la pared de la fibra de la membrana de la invención incluyen un poro y estructura hueca definida dentro de los marcos o paredes sólidas que forman los bordes de los poros. Los poros están huecos con tamaños variables definitivos que permiten el paso de fluido a través de la pared de la fibra al lumen y estos poros obstruyen el paso de componentes más grandes que el diámetro del poro. Como está ilustrado particularmente en la figura 3, los poros son huecos de forma irregular enlazados por unos marcos sólidos para formar vías irregulares tortuosas para solutos en forma irregular y regular. La estructura de la pared de la fibra de la superficie externa al lumen es un continuum con un poro no lineal y distribución hueca. La estructura resultante es un cambio continuo en la densidad de la masa entre la superficie externa de la fibra y la superficie interna del lumen. Por ello, es conveniente describir estos cambios de densidad de la masa como secciones del área de la pared con un promedio de tamaño de poro nominal, porosidad y masa de la pared con respecto a zonas con macro funciones.

En la figura 1, la estructura de la pared ilustrada tiene secciones de cuatro zonas, cada zona caracterizada por una densidad del poro de la masa diferente basada en el promedio de tamaño del poro nominal en las zonas respectivas. La sección de la Zona 1 es adyacente a la superficie externa de la fibra o diámetro externo. La Zona 1 forma la interfaz de la fibra con el flujo sanguíneo de permeado y a pesar de ser la zona más delgada contiene la densidad más alta de poros de control operacional para el rendimiento de la membrana de la fibra. Así, la Zona 1 tiene el principal efecto en el proceso de filtración de controlar el flujo de la transmembrana (TMF) que depende del tamaño del poro, porosidad y espesor de la membrana virtual.

La sección de la Zona 2, aunque tiene algunos poros de control del flujo, es principalmente un elemento de construcción para proporcionar resistencia a la fibra y también actúa como un conducto para el flujo de exudado a la sección de la Zona 3. Éste es principalmente un elemento estructural con poros expandidos para reducir la resistencia hidráulica y proporcionar un conducto de fluido al lumen de la fibra, y por ello, en el ejemplo, como está mostrado, tiene la función de pequeña filtración. La sección de la Zona 4 tiene huecos muy grandes y poros con una estructura sólida muy pequeña, de ese modo teniendo la función primaria de una mayor reducción de la resistencia hidráulica a través de la membrana y definiendo la superficie del diámetro del lumen interno de la fibra.

La Figura 2 ilustra un corte transversal de la pared de la fibra que muestra la estructura de las Zonas 1-4 a una ampliación de 400 \mum. La morfología de la pared de la fibra muestra el continuum de la porosidad en expansión y los espacios abiertos desde el tamaño del poro de control virtual de la Zona 1 adyacente al diámetro de la fibra externa hasta la estructura resistente muy abierta y de flujo suave en la Zona 4 adyacente a la pared del lumen interno.

La Figura 3, un corte transversal de la Zona 1 a una ampliación de 5,000 \mum, muestra poros y los marcos de la pared sólida limítrofe y la alta uniformidad de la geometría del poro y formas diversas irregulares de las dimensiones del poro individuales. Es esta gran uniformidad del tamaño del poro y la gran porosidad, así como la delgadez de la Zona 1, la que produce la gran eficacia de separación y la alta TMF de la membrana.

La Figura 4 muestra un corte transversal de las Zonas 1, 2 y 3 a una ampliación de 1,000 \mum para ilustrar la transición de la estructura de alta densidad de la Zona 1 en comparación con las densidades más abiertas de las Zonas 2 y 3, al igual que la uniformidad y continuidad de la estructura de la fibra que produce alta tensión y resistencia al alargamiento.

La Figura 5, también a una ampliación de 1,000 \mum, muestra la estructura de las Zonas 3 y 4 para ilustrar los espacios abiertos de rápida expansión y los canales de comunicación de fluido que producen resistencia hidráulica reducida para el flujo del exudado y resulta en una TMF muy alta como función de una TMP muy baja.

La Figura 6 es una ampliación de 5,000 \mum de una vista transversal de la pared del lumen interna que muestra la naturaleza muy abierta pero contigua de la estructura en este sitio, facilitando la comunicación de fluido del exudado desde el flujo a través de la fibra hasta el lumen de la fibra.

La Figura 7 ilustra una curva del coeficiente de separación para proporcionar una medida de rendimiento de la membrana in situ en un entorno de funcionamiento. Las curvas del coeficiente de separación ilustradas están determinadas o generadas midiendo la cantidad de una serie de solutos específicos o proteínas en el exudado que pasa a través de la membrana por convección como un porcentaje de la cantidad de permeado del mismo soluto o proteína en la sangre. El eje vertical de la tabla ilustrada es lineal de 0 a 100% y el eje horizontal es semilogarítmico en dos escalas; la primera escala está expresada en tamaño de poro en \mum; la segunda escala está expresada en el peso molecular del soluto en daltons. La curva 10 de la figura 7 representa la curva típica de una membrana de extracción del plasma con rendimiento exudado en las Áreas A y B. La curva 11 muestra el rendimiento típico exudado de una membrana hemofiltro (ultrafiltración) con rendimiento exudado en el Área B, donde las Áreas A más B más C constituyen todos los componentes de la sangre. Así, la curva 10 representa la curva del coeficiente de separación típica para las membranas con poros con un tamaño de diámetro entre 0.3 y 0.7 \mum, según se usa en la plasmaféresis mientras que la Curva 11 representa una curva del coeficiente de separación típico para membranas con poros en el tamaño de diámetro entre 0.006 y 0.009 \mum usado para ultrafiltración.

La fuerza de transmisión para el transporte convectivo del fluido del plasma y solutos es el TMF igual a P, x TMP (y lineal debajo del límite crítico del flujo) donde P, es la permeabilidad hidráulica de la membrana, y:

P_{f} = (n \ \pi \ r_{p}{}^{4}) / (\tau \ \mu \ \Delta x)

Donde:

(n) = porosidad (número de poros/unidad de área)

(\pi) = 3.14159

(r_{p}) = radio del poro (tamaño del poro)

(\tau) = Tortuosidad de la vía

(\mu) = viscosidad de la solución

(\Deltax) = espesor de la membrana.

Debe ser apreciado que el factor más importante para obtener una TMF óptima es el radio de los poros porque es aumentado a la cuarta potencia. El siguiente factor más importante es la porosidad o número de poros/unidad de área y el efecto del radio del poro que se multiplica por la porosidad. La optimización funcional para esta aplicación en consecuencia también depende de la realización de una desviación típica fuerte del radio del poro en la zona eficaz de filtración así como de una gran densidad de tales poros en la zona de filtración primaria de la membrana. La relación está también influida por la temperatura hasta tal punto que la temperatura cambia el valor de los parámetros que incluyen la viscosidad de la solución.

Las membranas de la presente invención pueden ser preparadas usando cualquier fibra polimérica adecuada que resulte en una membrana de la fibra hueca que reúna los requisitos de biocompatibilidad y propiedades de la invención. Tales materiales de la membrana y superficies deben ser altamente biocompatibles y resisten la coagulación, la adhesión de la proteína y la interacción perjudicial con componentes del sistema inmunitario. La resistencia estructural de las membranas de la fibra hueca debe ser lo bastante alta para resistir de forma segura a la implantación así como las perturbaciones hidráulicas y físicas existentes en el medio ambiente de la vena cava. Así, la eficacia de la extracción de la convección funcional de tales fibras huecas debe ser adecuada para reunir los requisitos del tratamiento clínico en el tamaño más pequeño posible para encajar dentro de la vena cava sin tensión. Las membranas también deben ser diseñadas con una morfología optimizada para el flujo sanguíneo en el exterior de la fibra y el ultrafiltrado en el lumen interno de la fibra. Varios materiales de la membrana de la fibra polimérica potencialmente adecuados están descritos en las patentes mencionadas que incluyen fibras producidas a partir de poliuretano, polipropileno, polietersulfona, policarbonato, nilón, poliimida y otras resinas sintéticas conocidas por los expertos en la técnica. Un polímero preferido es la membrana polisulfona, y más preferiblemente una polisulfona modificada con un copolímero de óxido de polietileno-polietileno glicol. Tales fibras de polisulfona son producidas en presencia de aditivos poliméricos, fluidos del núcleo, y fluidos de coagulación usando procesos que incluyen métodos de hilado de la membrana consiguiendo el producto deseado. Ejemplos de tales materiales aditivos usados en el proceso de polimerización, proceso de hilado y/o producción de la membrana de la fibra incluyen polivinilpirrolidona, N-metil pirrolidona, dimetil acetomida, dimetilsulfóxido, y mezclas de dos o más de estos materiales. Se han encontrado que tales fibras polisulfonas tienen menos características perjudiciales que influyen en la interacción de la membrana de la proteína tales como cristalinidad, grupos fónicos, grupos de unión al hidrógeno y sitios hidrofóbicos. El método específico usado para producir los polímeros mencionados al igual que los procesos y parámetros durante la producción son conocidos por los expertos en la técnica. Las especificaciones generales y gama de variación de parámetros para las membranas de la fibra hueca para aplicaciones médicas dentro del campo de la presente invención son los siguientes:

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Aplicaciones de plasmaféresis

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Aplicaciones de ultrafiltración

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Ejemplos de aplicaciones médicas para las cuales las membranas de la fibra hueca de la presente invención pueden ser usadas incluyen las siguientes: aplicaciones de la aféresis terapéutica que incluye intercambio de plasma, separación de la proteína de la cascada por filtración, eliminación de la proteína de la cascada o modificación por cartucho de absorción, modificación criogénica, o adaptación química; aplicación de gestión de fluido o insuficiencia cardiaca congestiva tanto grave como crónica; aplicaciones de ingeniería del tejido incluida la generación online de medios biorreactores de fuentes xenogénicas, alogénicas, y génicas; terapia de sustitución continua renal (CRRT) tanto para fallos hepáticos graves como crónico; terapias de prevención de edemas para MODS (síndrome de disfunción del órgano múltiple); eliminación de la citoquina o modificación en terapia para shock séptico o SIRS (síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica); extracción del plasma de los ascites peritoneales; hemodiálisis intermitente (IHD) o hemodiafiltración; y terapia de ARDS (síndrome de angustia aguda respiratoria) por reducción del edema pulmonar y espacio de muerte pulmonar fisiológica.

Usos adicionales para las membranas específicas de la presente invención así como aquellos comprendidos en las patentes estadounidenses anteriormente mencionadas serán evidentes para los expertos en la técnica.

Claims (25)

1. Membrana para ser implantada en un vaso sanguíneo del paciente para realizar la plasmaféresis in-vivo o la ultrafiltración in vivo que comprende una pluralidad de fibras alargadas huecas porosas cada fibra con una superficie de la pared externa para ser expuesta a toda la sangre y un lumen interior que se extiende a lo largo de la longitud de la misma y definido por una superficie de la pared interna y capaz de separar el plasma sanguíneo y/o los componentes del plasma de la sangre en la vena a un flujo sanguíneo y presiones en el interior pasando el plasma y/o componentes a través de la pared de la fibra desde la superficie de la pared externa hasta el lumen interior, donde la morfología de dicha pared de la fibra es asimétrica entre dicha superficie de la pared interna y la superficie de la pared externa de la fibra, dicha pared de la fibra estando caracterizada por el hecho de que tiene una mayor densidad de masa adyacente a la superficie de la pared externa y una densidad de masa inferior adyacente a dicha superficie de la pared interna, y la estructura de la pared de la fibra estando caracterizada por un continuum y marcos sólidos entre la pared de la fibra externa y el lumen interior y un cambio continuo de densidad de la masa desde la superficie de la pared externa hasta la superficie de la pared interna.

2. Membrana según la reivindicación 1 donde la pared de la fibra de mayor densidad de la masa está caracterizada por poros que tienen un promedio de tamaño de poro nominal más pequeño en comparación con el promedio de tamaño de poro nominal en la pared de la fibra de menor densidad de la masa.

3. Membrana según la reivindicación 2 además caracterizada porque la pared de la fibra que tiene una pluralidad de zonas entre las superficies de la pared interna y externa, cada una de dichas zonas con una densidad de la masa diferente a la densidad de la masa de una zona adyacente, dicha pared de la fibra estando caracterizada por tener una zona de densidad de la masa inferior en la superficie de la pared interna y una zona de densidad de la masa mayor en la superficie de la pared externa.

4. Membrana según la reivindicación 3 donde dicha pared de la fibra de la membrana tiene dos zonas de densidad de la masa.

5. Membrana según la reivindicación 3 donde dicha pared de la fibra de la membrana tiene tres zonas de densidad de la masa.

6. Membrana según la reivindicación 3 donde la pared de la fibra de la membrana tiene cuatro o más zonas de densidad de la masa.

7. Membrana según la reivindicación 3, 4, 5, ó 6 donde cada una de dichas zonas está caracterizada por un promedio de tamaño de poro nominal diferente.

8. Membrana según la reivindicación 7 capaz de realizar la plasmaféresis in vivo donde dicha zona de densidad de la masa inferior está caracterizada por un promedio de diámetro de poro nominal de entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 60 \mum.

9. Membrana según la reivindicación 7 donde dicha zona de mayor densidad de la masa está caracterizada por un promedio de diámetro del poro nominal de entre aproximadamente 0.3 \mum y aproximadamente 1 \mum.

10. Membrana según la reivindicación 8 donde dicha zona de la densidad de la masa más alta está caracterizada por un promedio de diámetro del poro nominal de entre aproximadamente 0.3 \mum y aproximadamente 1 \mum.

11. Membrana según la reivindicación 1 ó 3 caracterizada por tener la capacidad de extraer al menos 0.75 ml/min/cm^{2}/mm Hg de plasma sanguíneo a presiones de transmembrana de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mm Hg.

12. Membrana según la reivindicación 7 capaz de realizar la ultrafiltración in vivo donde dicha zona de mayor densidad de la masa está caracterizada por un promedio de diámetro de poro nominal de entre aproximadamente 0.005 \mum y aproximadamente 0.05 \mum.

13. Membrana según la reivindicación 1 o 3 que comprende una fibra de polisulfona.

14. Membrana según la reivindicación 13 donde dicha polisulfona incluye un copolímero de óxido de polietileno y polietilenglicol.

15. Membrana según la reivindicación 13 donde dicha fibra de polisulfona es producida en presencia de una composición que comprende polivinil pirrolidona, N-metil pirrolidona, dimetil acetomida o dimetilsulfóxido, o mezclas de dos o más estos.

16. Membrana según la reivindicación 15 donde dicha polisulfona incluye un copolímero de óxido de polietileno y polietilenglicol.

17. Ensamblaje de plasmaféresis o de ultrafiltración que comprende una membrana según la reivindicación 1 ó 3 y un catéter en comunicación de fluido directo con dicho lumen interior de dicha fibra.

18. Ensamblaje de plasmaféresis o de ultrafiltración según la reivindicación 17 que comprende un catéter del lumen doble.

19. Membrana de plasmaféresis según la reivindicación 8 ó 10 que tiene un flujo transmembrana del plasma de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 9 ml/min/cm^{2} @ 10 mm Hg.

20. Membrana de plasmaféresis según la reivindicación 1 ó 3 donde dicha densidad de masa mayor está caracterizada por un promedio de diámetro de poro nominal de entre aproximadamente 0.7 \mum y aproximadamente
0.8 \mum.

21. Membrana de plasmaféresis según la reivindicación 20 donde dicha densidad de la masa inferior está caracterizada por un promedio de diámetro de poro nominal de entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 40 \mum.

22. Membrana de plasmaféresis según la reivindicación 21 que tiene un flujo de transmembrana de plasma de entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 4 ml/min/cm^{2}/@10 mm Hg.

23. Membrana de ultrafiltración según la reivindicación 1 ó 3 donde dicha densidad de la masa mayor está caracterizada por un promedio de diámetro de poro nominal de entre aproximadamente 0.01 \mum y aproximadamente
0.03 \mum.

24. Membrana de ultrafiltración según la reivindicación 23 donde dicha densidad de la masa inferior está caracterizada por un promedio de diámetro de poro nominal de entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 40 \mum.

25. Membrana de ultrafiltración según la reivindicación 24 que tiene un flujo de transmembrana (H_{2}O) de entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 4 ml/min/cm^{2}/@10 mm Hg.