ES2274076T3 - Derivados de fenilacetamido-tiazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados de fenilacetamido-tiazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. Download PDF

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Abstract

Uso, para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo celular, por administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad eficaz de un derivado de fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula (I): en la que: R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R1 es un grupo de fórmula (IIe) en la que: R3 se selecciona entre el grupo constituido por amino, aminometil-(-CH2-NH2), hidroximetil-(-CH2OH), alquilo C1-C4 lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de fenilacetamido-tiazol, procedimiento para su preparación y su uso como agentes antitumorales.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de fenilacetamido-tiazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de cáncer y trastornos de proliferación celular.
Exposición de los antecedentes
Varios fármacos citotóxicos como, por ejemplo, fluorouracilo (5-FU), doxorrubicina y camptotecinas, dañan el ADN o afectan a las rutas metabólicas celulares y causan así, en muchos casos, un bloqueo indirecto del ciclo celular. Por tanto, al producir un daño irreversible en células normales y tumorales, estos agentes producen una toxicidad y efectos secundarios importantes.
A este respecto, son deseables compuestos capaces de actuar como agentes antitumorales altamente específicos dirigiéndose selectivamente a la contención y apoptosis de las células tumorales, con eficacia comparable pero toxicidad reducida en comparación con los fármacos disponibles actualmente. Es bien conocido que el avance a través del ciclo celular está gobernado por una serie de controles de puntos de control, también denominados puntos de restricción, que se regulan por medio de una familia de enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclinas (cdk). A su vez, las cdk en sí están reguladas a muchos niveles como, por ejemplo, unión a ciclinas.
La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/cdk es necesaria para el avance normal por el ciclo celular. Las transiciones G1-S y G2-M están controladas por la activación de diferentes actividades de ciclina/cdk. En G1, se piensa que tanto la CdK4/ciclina D como la CdK2/ciclina E median en el inicio de la fase S. El avance por la fase S requiere la actividad de CdK2/ciclina A mientras que la activación de cdc2 (cdkl)/ciclina A y cdc2/ciclina B se requiere para el inicio de la mitosis. Para una referencia general a ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas ver, por ejemplo, Kevin R Webster y col., en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887. Los controles de puntos de control son defectuosos en las células tumorales debido, en parte, a desregulación de actividad cdk. Por ejemplo, se ha observado expresión alterada de ciclina E y cdk en células tumorales, y se ha demostrado que la deleción del gen KIP p27 del inhibidor de cdk en ratones da como resultado una mayor incidencia de cáncer.
Una evidencia creciente respalda la idea de que las cdk son enzimas limitantes de la velocidad en el avance del ciclo celular y, como tales, representan dianas moleculares para intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de cinasa cdk/ciclina debe servir de ayuda para restringir la proliferación no regulada de una célula tumoral.
Resumen de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que sean útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares con una actividad alterada de cinasas dependientes del ciclo celular. Otro objeto es proporcionar compuestos que tengan una actividad inhibidora de cinasas cdk/ciclina. Los autores de la presente invención han descubierto ahora que ciertos fenilacetamido-tiazoles están dotados de actividad inhibidora de cinasas de cdk/ciclina y así son útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos de toxicidad y efectos secundarios, de los inconvenientes mencionados anteriormente asociados a los fármacos antitumorales disponibles actualmente. Más específicamente, los fenilacetamido-tiazoles de la invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, carcinoma como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células peludas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las cdk en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de fenilacetamido-tiazol son útiles también en el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos de las células como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis por adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgica.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, según sugiere el hecho de que las cdk participan en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem.117, 741-749, 1995).
Los compuestos de la invención, como moduladores de apoptosis, pueden ser útiles también en el tratamiento de cáncer, infecciones víricas, prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de angiogénesis y metástasis tumoral.
Los compuestos de la invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteincinasas, por ejemplo, proteincinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y ser así eficaz en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteincinasas.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento y prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un derivado de fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula (I):
1
en la que:
R es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} es un grupo de fórmula (IIa-e)
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}), hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
con la condición de que cuando R es hidrógeno, entonces R_{3} es distinto de metilo o piridil-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo celular, administrando a un mamífero necesitado del mismo una cantidad eficaz del derivado de fenil-acetamidotiazol de fórmula I.
En un forma de realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los tipos específicos de cáncer que pueden tratarse incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
En otra forma de realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgica.
Además, el uso de la invención proporciona inhibición de angiogénesis y metástasis tumoral. El uso de la invención puede proporcionar también inhibición del ciclo celular o inhibición dependiente de cdk/ciclina.
Además de lo anterior, el uso objeto de la presente invención proporciona tratamiento y prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia
La presente invención proporciona también un derivado de fenilacetamido-tiazol, representado por la fórmula (I):
3
en la que:
R es un grupo metilo;
R_{1} es un grupo de fórmula (IIa-e)
4
en la que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}), hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
con la condición de que cuando R es hidrógeno, entonces R_{3} es distinto de metilo o piridil-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención incluye también procedimientos de síntesis de los derivados de fenilacetamido-triazol representados por la fórmula (I). En la presente invención se incluye también una composición farmacéutica que comprende los derivados de fenilacetamido-triazol representados por la fórmula (I).
Se obtendrá fácilmente una valoración más completa de la invención y muchas de las ventajas que se esperan de la misma, ya que la misma se entenderá mejor, con referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
En la técnica se conocen varios aminotiazoles, por ejemplo como herbicidas, productos intermedios sintéticos e incluso como agentes terapéuticos. Entre estos están, por ejemplo, 2-benzamido-1,3-tiazoles como agentes antialérgicos (documento EP-A-261.503, Valeas S.p.A.); 5-alquil-2-fenilalquilcarbonilamino-1,3-tiazoles como inhibidores de proteincinasa C (documento WO-98/04.536, Otsuka Pharmaceutical Co.); 5-ariltio-2-acilamino-1,3-tiazoles como agentes antitumorales (documento EP-A-412.404, Fujisawa Pharm. Co.); 4-amino-2-carbonilamino-1,3-tiazoles como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (documento WO-99/21.845, Agouron Pharmaceutical Inc.); aminotiazoles entre los que están 5-alquenil-2-acilamino-tiazoles como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (documento WO-99/65.884, Bristol-Myers Squibb Co.); fenilacetamido-tiazoles sustituidos por grupos cicloalquil-alquilo como activadores de glucocinasa, útiles en el tratamiento de diabetes tipo II (documento WO 01/85.707, Hoffmann-La Roche AG).
Además, dos solicitudes de patente internacional WO-00/26.202 y WO-01/14.353 (US-6.114.365), ambas en nombre de Pharmacia & Upjohn S.p.A. desvelan amplias clases de derivados de amido-tiazol que poseen actividad inhibidora de cinasas dependientes de células.
Los compuestos objeto de la presente invención se encuadran dentro del alcance de la fórmula general de los documentos WO-00/26.202 y WO-01/14.353, pero no se ilustran específicamente en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos y, por tanto pueden existir como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales que están todos dentro del alcance de la presente invención.
Por ejemplo, el átomo de carbono al que se une el R en sí es un átomo de carbono asimétrico y, por tanto, los isómeros ópticos (R) y (S) de los compuestos de fórmula (I), así como la mezcla racémica (R,S) o cualquier otra mezcla que comprenda una mayoría de uno de los dos isómeros ópticos (R) o (S), están dentro del alcance de la invención.
Análogamente, el uso como un agente antitumoral de todos los isómeros posibles y sus mezclas y de los dos metabolitos y los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (denominados además profármacos) de los compuestos de fórmula (I) está también dentro del alcance de la presente invención.
En la presente descripción, como queda claro para el experto en la materia, el átomo de nitrógeno que forma parte de las fracciones R_{1} de fórmula (IIe) está unido directamente, en la fórmula (I), a la fracción de fenileno.
En la presente descripción, salvo que se especifique lo contrario, con el término alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado se pretende indicar cualquiera de los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo y sec-butilo.
Con el término heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, se pretende indicar un grupo como, por ejemplo, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición ácidas y básicas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, respectivamente. Los ejemplos de los ácidos anteriores incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico.
Análogamente, las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como aminas orgánicas como, por ejemplo, aminas alifáticas, piperidina y similares.
Una clase de compuestos preferidos de fórmula (I) de la invención son aquellos en los que R es metilo.
Dentro de esta clase de compuestos preferidos de fórmula (I), los más preferidos son aquellos en los que R_{1} es un grupo de fórmula (IIe) en el que R_{3} es metilo o piridilo, incluyendo por tanto piridil-4-ilo, piridil-3-ilo o piridil-2-ilo.
Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, son:
4. (2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanamida;
5. 2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)acetamida;
6. 2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)acetamida;
7. 2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)acetamida;
8. 2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
9. 2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)propanamida;
10. 2-{4-[(3R)-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)propanamida;
11. (2R)-2-{4-[(3S)3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
12. (2S)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
13. (2R)-2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
14. (2S)-2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
15. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilfenil]acetamida;
16. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenil]propanamida;
17. (2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenil]propanamida;
18. (2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenil]propanamida;
19. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidin)fenil]acetamida;
1. (2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2. (2R)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida:
3. 2-[4{acetilamino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
4. (2S)-2-{4-[(aminocarbonil)amino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
5. (2R)-2-{4-[(aminocarbonil)aminofenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
6. 2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
7. 2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
8. (2S)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
9. (2R)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
10. 2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
11. N-1-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)glicinamida;
12. N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
39. N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
40. N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
41. N-(4{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
42. N-{4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
43. N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
44. N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
45. N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
46. N-(4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
47. N-(4{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
48. N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), objeto de la invención, pueden obtenerse por un procedimiento que comprende la reacción de 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol con un compuesto de fórmula (III):
5
en la que R y R_{1} son según se ha definido anteriormente y R' es hidroxi o un grupo saliente adecuado y, opcionalmente, la conversión en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} es un grupo de fórmula (IIe), pueden obtenerse por un procedimiento que comprende:
a') cuando R_{3} es distinto de amino, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
6
con un compuesto de fórmula (V):
(V)R_{3}-COX
en la que R y R_{3} son según se ha definido anteriormente y X es hidroxi o un grupo saliente adecuado;
a'') cuando R_{3} es amino, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con cianato de potasio; y, opcionalmente, convertir los compuestos de fórmula (I) así obtenidos en una cualquiera de las etapas a') o a'') en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El procedimiento anterior es un procedimiento análogo al que se efectúa según procedimientos bien conocidos en la técnica.
La reacción entre 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol con el compuesto de fórmula (III) en el que R' es hidroxi puede efectuarse en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, una carbodiimida, es decir, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida o N'-metil-poliestireno, opcionalmente en presencia de una base terciaria como trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o dietilaminometil-poliestireno.
La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado como, por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C y reflujo, preferentemente entre 0°C y temperatura ambiente, y durante un tiempo adecuado, es decir, desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 días.
Alternativamente, esta misma reacción puede efectuarse también según un procedimiento de anhídrido mixto, es decir, usando un cloroformato de alquilo como cloroformato de etilo, isobutilo o isopropilo en presencia de una base terciaria como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
También, esta reacción se efectúa en un disolvente adecuado como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -30°C y temperatura ambiente.
La reacción entre 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol y el compuesto de fórmula (III) en el que R' es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, puede efectuarse en presencia de una base terciaria como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado como acetato de etilo, tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C y reflujo. Según una forma de realización preferida de la invención, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) se efectúa usando los compuestos de fórmula (III) en los que R' es hidroxi o un átomo de halógeno, preferentemente cloro.
Para el experto en la materia es evidente que la reacción de amidación según la etapa a) del procedimiento se efectúa de una forma análoga, entre el derivado amino de fórmula (IV) y el derivado de ácido carboxílico de fórmula (V), sustancialmente como se expuso anteriormente.
Por ejemplo, la preparación del compuesto de fórmula (I) en el que R_{3} es metilo, según la etapa a'), se realiza por reacción del derivado de fórmula (IV) con cloruro de acetilo (V) o, posiblemente, con agentes de acilación análogos del mismo, por ejemplo anhídrido acético. La reacción tiene lugar en presencia de una base adecuada como trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o dietilamino-poliestireno, en un disolvente adecuado como acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente.
\newpage
Entre los compuestos de fórmula (V), X es hidroxi o un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un átomo de halógeno. Preferentemente, X es hidroxi o un átomo de cloro.
En cuando a la etapa a'') del procedimiento, el compuesto intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar con cianato de potasio, según procedimientos convencionales para preparar derivados ureido [compuestos de fórmula (I) con R_{3} como amino], en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, y en presencia de ácido trifluoroacético.
La salificación opcional de un compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, la conversión de una sal del mismo en el compuesto libre, puede realizarse completamente según procedimientos convencionales.
El 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol de partida es un compuesto conocido que puede obtenerse fácilmente según procedimientos conocidos, por ejemplo como se comunica en los ejemplos de trabajo.
Análogamente, los compuestos de fórmula (III) en los que R' es hidroxi o un grupo saliente adecuado son conocidos o pueden prepararse según procedimientos convencionales.
Los compuestos de formula (III) en los que R_{1} es un grupo de fórmula (IIe) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (VI) en los que R según se ha definido anteriormente, con un derivado de ácido carboxílico adecuado de fórmula (V) de manera que se obtenga cualquier derivado de fórmula (III) en el que R_{3} es distinto de amino o, alternativamente, con cianato de potasio de manera que se obtenga el derivado de fórmula (III) en el que R_{3} es amino. Las condiciones operativas empleadas en este caso son convencionales y corresponden a las comunicadas previamente, cuando se refieren a reacciones de amidación, o cuando se refieren a la preparación de grupos ureido, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (IV) en los que R es según se describe anteriormente pueden prepararse por un procedimiento que comprende:
a) reacción de los compuestos de fórmula (XIII) en la que R es según se describe anteriormente
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con 5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol, preparado por procedimientos convencionales, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado como una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, que produce los compuestos de fórmula (XIV) en los que R es según se describe anteriormente:
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b) e hidrólisis de los compuestos de fórmula (XIV) en medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en etanol, o con ácido fórmico o ácido trifluoroacético en diclorometano, a temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 12 horas.
La reacción según la etapa anterior a) tiene lugar en un disolvente adecuado como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -10°C y temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse convirtiendo los compuestos de fórmula (XIII) en los derivados correspondientes de cloruro de acilo con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente y haciéndolos reaccionar posteriormente con 5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol en presencia de una base adecuada como trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado como acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XIII) en los que R es según se describe anteriormente pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (VI) con anhídrido de terc-butoxicarbonilo en un disolvente adecuado como mezclas de agua/1,4-dioxano, en presencia de una base como carbonato de sodio a temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula (III) en los que R' es un grupo saliente se preparan convenientemente según procedimientos conocidos partiendo de los derivados de ácido carboxílico correspondientes de fórmula (III) en los que R' es hidroxi.
Por ejemplo, los compuestos en los que R' es un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, se preparan por reacción de los derivados de fórmula (III) en los que R' es hidroxi con cloruro de oxalilo o tionilo, según procedimientos convencionales para preparación de haluros de acilo. Esta reacción se realiza normalmente en presencia de unas cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida y en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y reflujo.
También, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacciones de amidación según se comunica anteriormente, por reacción de 2-amino-5-isopropil-1,3 tiazol con un compuesto de fórmula (VIII).
A su vez, los compuestos de fórmula (VIII) y (V), si no están disponibles comercialmente de por sí, son conocidos o se preparan fácilmente según procedimientos conocidos.
A partir de todo lo anterior, para el experto en la materia está claro que cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las variantes de procedimiento mencionadas anteriormente, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los productos intermedios de los mismos y que pudieran dar lugar a reacciones laterales no deseadas, necesitan protegerse apropiadamente según técnicas convencionales.
Análogamente, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede efectuarse según procedimientos conocidos.
Sólo como ejemplo, los grupos amino pueden protegerse convencionalmente como grupos terc-butoxicarbonil-amino (BOC) por reacción con di-terc-butil-dicarbonato, en un disolvente adecuado como mezclas de agua/1,4-dioxano y en presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio, operando a temperatura ambiente y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas.
Así, puede realizarse cualquier desprotección subsiguiente por hidrólisis ácida, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico o sulfúrico en etanol, o con ácido fórmico o trifluoroacético en diclorometano, operando a temperatura ambiente durante un tiempo que varía desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas.
Como se comprenderá fácilmente, si los compuestos de fórmula (I) preparados según el procedimiento descrito anteriormente se obtienen como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros únicos de fórmula (I), según técnicas convencionales, está dentro del alcance de la presente invención.
Las técnicas convencionales para resolución por racemato incluyen, por ejemplo, cristalización particionada de derivados de sales diastereoisoméricas o HPLC quiral preparatoria.
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de cdk/ciclina y pueden usarse en el tratamiento de varios tumores como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma mamario, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo sarcomas de tejidos blandos y óseos, y las malignidades hematológicas como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y estenosis y reestenosis posquirúrgica y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
La actividad de inhibición de posibles inhibidores de cdk/ciclina se determinó primero con un procedimiento basado en el uso de la placa de 96 pocillos MultiScreen-PH (Millipore), en la que se colocó papel de filtro de fosfocelulosa en cada fondo de pocillo permitiendo la unión de sustrato de carga positiva después de una etapa de lavado/filtrado. Cuando se transfirió una fracción de fosfato marcada por radioactividad por la cinasa ser/threo a la historia ligada al filtro, se midió la luz emitida en un contador de centelleo, según el protocolo siguiente:
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato H1 de histona 1,5 microM, ATP 25 microM (P^{33} gamma-ATP 0,5 microCi), 100 ng de complejo ciclina A/cdk2, inhibidor de 10 microM en un volumen final de tampón de 100 ml (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTI 7,5 mM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 10 minutos de incubación a 37°C, se detuvo la reacción mediante 20 microl de EDTA 120 mM.
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Captura: Se transfirieron 100 microl de cada placa MultiScreen de pocillos para permitir que el sustrato se una al filtro de fosfocelulosa. A continuación se lavaron las placas 3 veces con 150 microl/pocillo PBS Ca++/Mg++ libre y se filtró mediante sistema de filtrado MultiScreen.
Detección: se dejaron secar los filtros a 37°C, a continuación se añadieron 100 microl/pocillo centelleante y se detectó histona H1 marcada por ^{33}P por recuento de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Resultados: se analizaron los datos y se expresaron como % de inhibición referido a actividad total de enzima
(= 100%).
Cuando el número de compuestos que se sometían a prueba se hizo consistente, se elevó la necesidad de un ensayo de detección selectiva rápido y homogéneo. Así se configuró un procedimiento de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste en la transferencia de fracción de fosfato marcada por radioactividad por la cinasa de un sustrato biotinilado. Se deja que el producto biotinilado marcado por ^{33}P se una a perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se midió la luz emitida en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de actividad de cdk2/ciclina A
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de histona H1 biotinilada internamente 4 microM (Sigma nº H-5505), ATP 10 microM (P^{33} gamma-ATP 0,1 microCi), 4,2 ng de complejo cdk2/Ciclina A, inhibidor en un volumen final de 30 microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 30 min de incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: se sometieron a prueba inhibidores a diferentes concentraciones comprendidas entre 0,0015 y 10 microM. Se analizaron los datos experimentales mediante el programa informático GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros:
y = inferior + (superior - inferior)/(1 + 10
\circun{1}
((logCI_{50} - x)\text{*} \ pendiente))
en la que x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y empieza en la parte inferior y va hacia la superior en forma de sigmoide.
Ki en cdk2/ciclina A
Procedimiento experimental: Se efectuó la reacción en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, 0,2 mg/ml de BSA, DTI 7,5 mM) que contenía enzima 3,7 nM, histona y ATP (relación constante de ATP en frío/marcada 1/3.000). Se detuvo la reacción con EDTA y se capturó el sustrato en fosfomembrana (placas de 96 pocillos MultiScreen de Millipore). Después de lavado extenso, se leyeron las placas MultiScreen en un contador superior. Se midió el control (tiempo cero) para las concentraciones de ATP e histona.
Diseño experimental: Se miden las velocidades de reacción a cuatro concentraciones diferentes de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores de Km respectivos de ATP y sustrato, y los valores CI_{50} de inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o CI_{50}). Un experimento preliminar de curso de tiempo en ausencia de inhibidor y a las diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección de un único tiempo de punto final (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki.
Estimaciones de parámetros cinéticos: Se estimaron los parámetros cinéticos por regresión de mínimos cuadrados no lineal simultánea usando la [Ec. 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto completo de datos (80 puntos);
[Ec. 1]v = \frac{v_{m} \cdot A \cdot B}{\alpha \cdot K_{a} \cdot K_{b} + \alpha \cdot K_{a} \cdot B + \alpha \cdot K_{b} \cdot A + A \cdot B + \alpha \cdot \frac{K_{a}}{K_{i}} \cdot I \cdot (k_{b} + \frac{B}{\beta})}
en la que A = [ATP], B = [Sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor, respectivamente. Alfa y beta el factor de cooperatividad entre unión de sustrato y ATP y unión de sustrato e inhibidor, respectivamente.
Además, los compuestos seleccionados se han caracterizado en un panel de cinasas ser/threo relacionado estrictamente con el ciclo celular (cdk2/Ciclina E, cdk/Ciclina B1, cdks/p25, cdk4/Ciclina D1).
Ensayo de inhibición de actividad de cdk2/ciclina E
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de histona H1 biotinilada internamente 10 microM (Sigma nº H-5505), ATP 30 microM (P^{33} gamma-ATP 0,3 microCi), 4 ng de complejo GST-Ciclina E/cdk2, inhibidor en un volumen final de 30 microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 60 min de incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo anterior.
Ensayo de inhibición de actividad de cdk1/ciclina B1
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de histona H1 biotinilada internamente 4 microM (Sigma nº H-5505), ATP 20 microM (P^{33} gamma-ATP 0,2 microCi), 3 ng de complejo cdk1/Ciclina B, inhibidor en un volumen final de 30 microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 60 min de incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo anterior.
Ensayo de inhibición de actividad de cdk5/p25
En ensayo de inhibición de actividad de cdk5/p25 se realizó según el siguiente protocolo.
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de histona H1 biotinilada 10 microM (Sigma nº H-5505), ATP 30 microM (P^{33} gamma-ATP 0,3 microCi), 15 ng de complejo CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 30 min de incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo anterior.
Ensayo de inhibición de actividad de cdk4/Ciclina D1
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato GST-Rb de ratón 0,4 \muM (769-921) (nº sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 microM (P^{33} gamma-ATP 0,5 microCi), 100 ng de baculovirus expresado GST-cdk/GST-Ciclina D1, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 40 min de incubación a 37°C, se detuvo la reacción mediante 20 microl de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 60 microl de cada placa MultiScreen de pocillos para permitir que el sustrato se una al filtro de fosfocelulosa. A continuación se lavaron las placas 3 veces con 150 microl/pocillo PBS Ca++/Mg++ libre y se filtró mediante sistema de filtrado MultiScreen.
Detección: Se dejaron secar los filtros a 37°C, a continuación se añadieron 100 microl/pocillo centelleante y se detectó fragmento de Rb marcado por ^{33}P por recuento de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo anterior.
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Dados los ensayos de inhibición anteriores, resultó que los compuestos de fórmula (I) de la invención poseían una notable actividad inhibidora de cdk.
Por ejemplo, cuando se probó frente a cdk2/ciclina A, el compuesto de la invención representativo (2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida demostró una actividad inhibidora, expresada como CI_{50}, de 11 nm.
Sorprendentemente, dicha actividad inhibidora resultó ser acusadamente superior que la de un compuesto muy cercano de la técnica anterior, usado con fines comparativos. De hecho, cuando se probó frente a cdk2/ciclina A como se comunicó anteriormente, el compuesto N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(acetilamino)fenil]acetamida del documento WO-01/14.353 (ver ejemplo 4, párrafo puente de páginas 32, 33 del mismo), demostró un valor de CI_{50} de 110 nM.
Otro compuesto de la invención representativo, a saber, N-(5 isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]acetamida demostró, cuando se probó frente a cdc2/ciclina A, una actividad acusadamente similar.
Hasta ahora, los nuevos compuestos de la invención están provistos inesperadamente de una actividad inhibidora cdk significativamente más alta que los compuestos más cercanos de la técnica anterior del documento WO-01/14.353 y son, así, particularmente ventajosos, en terapia, frente a trastornos proliferativos asociados con una actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo celular.
Al restringir la proliferación no regulada de células tumorales, los compuestos de la fórmula (I) son, por tanto, útiles en terapia en el tratamiento de diversos tumores como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma mamario, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores endometriales de ovario, sarcomas, por ejemplo, sarcomas de tejidos blandos y óseos y malignidades hematológicas como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de la fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y estenosis y reestenosis posquirúrgica, y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse bien como agentes en solitario o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos como régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2), inhibidores de matriz-metaloproteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosincinasa, agentes receptores de antifactor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de angiogénesis), inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de vía de transducción de señal ras-raf, inhibidores de ciclo celular, otros inhibidores cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares.
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano y derivados como paclitaxel o docetaxel, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados de camptotecina, glucósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, etopósido, navelbina, viablastina, carboplatino, cisplatino, fosfato de estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin y similares, opcionalmente dentro de formulaciones liposómicas del mismo.
Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en secuencia con agentes anticancerosos conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo, a seres humanos, pueden administrarse por las rutas habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, las dolencias del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces diarias. Los compuestos de la invención pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo, oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, o por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan habitualmente según procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes de desintegración, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias farmacológicamente inactivas y no tóxicas usadas en las formulaciones farmacéuticas. Estos preparados farmacéuticos pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclado, granulado, fabricación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento pelicular.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Por ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o mannitol y sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles o pueden contener propilenglicol como vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan o lecitina.
Con el propósito de ilustrar mejor la presente invención, sin imponer ninguna limitación a la misma, se ofrecen a continuación los ejemplos siguientes, de los que los ejemplos 20 a 27 se refieren a compuestos reivindicados.
Ejemplo 1 Preparación de 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
Se disolvió 3-metilbutiraldehído (2 ml; 18,6 mmol) en 15 ml de 1,4-dioxano. Se añadieron gota a gota 40,4 ml (18,6 mmol) de una solución al 2% v/v de bromo en 1,4-dioxano a 0°C. Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente en agitación durante 2 horas, a continuación se añadieron 2,83 g (37,2 mmol) de tiourea y 5 ml de etanol.
Después de 6 horas a temperatura ambiente se evaporó la solución hasta sequedad, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se extrajo el producto con ácido clorhídrico 1 M; se basificó la fase acuosa usando hidrato de amonio al 30% y se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo para dar 1,1 g (rendimiento 42%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 6,6 (s, 2H, NH_{2}); 6,58 (s, 1H, tiazol CH); 2,9 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).
Ejemplo 2 Ácido 2-(4-aminofenil)propanoico
Se disolvieron 10 g (0,05 mol) de ácido 2-(4-nitrofenil)propanoico en una mezcla de 5 ml de agua y 100 ml de metanol y se añadieron 0,65 g de Pd/C al 5%. Se sometió la mezcla a hidrogenación a 423,69 kPascal durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la separación del catalizador por filtrado sobre Celite, se evaporó el metanol al vacío y se cristalizó el compuesto del título a partir de agua al enfriar (7 g; rendimiento 85%).
IES (+) EM: m/z 166 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,08-6,71 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 7,1 Hz), 3,76 (q, 1H, CH-Me, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, 7,6 Hz).
Ejemplo 3 Ácido (2S)-2(4-aminofenil)propanoico y ácido (2R)-2(4-aminofenil)propanoico
A 4,34 g de ácido 2-(4-aminofenil)propanoico, se añadieron 26 ml de agua y 3,94 g de ácido L-(+)-tartárico. Se calentó la mezcla a 80°C en agitación hasta solución completa. A continuación se detuvo el calentamiento y se hizo enfriar la solución espontáneamente. Después de 24 horas, se filtró 3,8 g de tartrato levorrotatorio y se secó. Se concentró al vacío la solución que contenía el tartrato dextrorrotatorio a 40°C para evaporar aproximadamente 10 ml de agua. A continuación se enfrió la solución a 30°C y se añadió 1,047 g de hidrato de sodio.
Se recogió ácido (+)-(2S)-2-(4-aminofenil)propanoico por filtrado y se secó para dar 1,36 g ((\alpha_{D}^{20} = +73,0°; C = 0,1% en metanol). Tratando el tartrato levorrotatorio con hidrato de sodio, se obtuvo ácido (-)-(2R)-2-(4-aminofenil)propanoico.
Ejemplo 4 Ácido [4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]acético
Se disolvieron 8,8 g (0,058 mol) de ácido 4-aminofenilacético disuelto en 350 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron 10 g (0,058 mol) de 6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro(2,5)octano-4,8-diona y se agitó la mezcla a reflujo durante 8 horas. A continuación se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando una mezcla de hexano-acetato de etilo 7/3 como eluyente, produciendo así 6,53 g (rendimiento 51%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 220 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,19-7,68 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,7 Hz), 3,43 (s, 2H, CH_{2}Ph), 3,85 (m, 2H, CH_{2}N), 2,57 (m, 2H, CH_{2}CO), 2,10 (m, 2H, CH_{2}).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
ácido 2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanoico;
IES (+) EM: m/z 234 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,17-7,66 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6 Hz), 3,84 (m, 2H, CH_{2}N), 2,61 (m, 2H, CH_{2}CO), 2,15 (m, 2H, CH_{2}).
ácido (2R)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanoico;
ácido (2S)-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanoico.
Ejemplo 5 N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2 [4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]acetamida
Se disolvieron 2,5 g (11,4 mmol) de ácido [4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]acético en 150 ml de diclorometano y se añadieron sucesivamente 1,54 g (11,4 mmol) de N-hidroxibenzotriazol y 2,18 g (11,4 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, a 0°C. Después de 30 minutos a la misma temperatura, se añadieron gota a gota 1,35 g (5,7 mmol) de 5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol disuelto en 40 ml de diclorometano. Después de 6 horas a temperatura ambiente se lavó la mezcla con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo 7/3) para dar 1,17 g (rendimiento 60%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 344 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,48-7,51 (m, 4H, CH-fenilo), 3,68 (s, 2H, CH_{2}Ph), 7,51 (s, 1H, CH-tiazol), 3,91 (m, 1H, CH-isopropilo), 1,39 (d, 6H, CH_{3}, J = 7,1 Hz), 3,83 (m, 2H, CH_{2}N), 2,60 (m, 2H, CH_{2}CO), 2,15 (m, 2H, CH_{2}).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil)]propanamida;
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida;
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazotidinil)fenil]propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida.
Ejemplo 6 Ácido (2S)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico
Se suspendieron 12 g (73 mmol) de ácido (2S)-2-(4-aminofenil)propanoico en 140 ml de 1,4-dioxano y se trataron 140 ml de agua con 7,6 g (73 mmol) de carbonato de sodio disuelto en 70 ml de agua. La solución resultante, enfriada a 4°C, se trató con 17,2 g (79 mmol) de anhídrido de terc-butoxicarbonilo y se agitó durante toda la noche permitiendo que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se lavó la fase acuosa con 150 ml de acetato de etilo, se diluyó con 200 ml del mismo disolvente, se trató, mientras se agitaba, con 130 ml de hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 M. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, lavados con salmuera y secos sobre sulfato de sodio, se evaporaron y se obtuvieron 18,18 g (rendimiento 94%) del compuesto del título después de trituración con hexano y filtrado.
IES (+) EM: m/z 266 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,47-7,52 (m, 4H, CH-fenilo), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6), 1,51 (s, 9H, terc-butilo).
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
ácido (2R)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico;
ácido 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico;
ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenilacético;
IES (+) EM: m/z 252 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,45-7,51 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H, CH_{2}Ph), 151 (s, 9H, terc-butilo).
Ejemplo 7 (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se trataron 265 mg (1 mmol) de ácido (2S)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico a 4°C con 0,146 ml (2 mmol) de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas y se elevó gradualmente la temperatura de reacción a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, tomándola con tetrahidrofurano y evaporando detenidamente. Este producto en bruto se empleó en la etapa siguiente sin más purificación. Se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano en seco y se añadió gota a gota a una solución de 113 mg (0,8 mmol) de 5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol y 0,14 ml (1 mmol) de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 3 horas se evaporó el disolvente, se redisolvió el producto en bruto en 5 ml de diclorometano y se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. La evaporación del disolvente dejó un aceite que se trató con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo varias veces con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir 115 mg (rendimiento global 50%) del compuesto del título.
Trabajando de forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
(2R)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.
Ejemplo 8 Ácido 2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico
Se disolvió 1 g (6 mmol) de ácido 2-(4-aminofenil) propanoico en 30 ml de diclorometano. Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadieron 1,24 ml (12 mmol) de cloroformato de 2-cloroetilo. Después de 30 minutos se añadieron en porciones 2,27 g (12 mmol) de fosfato de sodio dodecahidratado y se mantuvo la mezcla de reacción en agitación durante 3 horas. A continuación se añadió ácido clorhídrico 0,5 N hasta pH ácido y se extrajo el producto con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite que produjo, después de cristalización a partir de éter diisopropílico, 1,3 g (rendimiento 93%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,47-7,58 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 9,0 Hz), 3,75 (q, 1H, CH-Me, J = 7,6 Hz), 4,31 (m, 2H, CH_{2}CI), 3,62 (m, 2H, CH_{2}O), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, 7,6 Hz).
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
ácido (2R)-2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico;
ácido (2S)-2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico;
ácido (4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)acético;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,44-7,60 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,30 (m, 2H, CH_{2}CI), 3,63 (m, 2H, CH_{2}O).
Ejemplo 9 Ácido 2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico
Se disolvieron 500 mg (1,85 mmol) de ácido 2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron 0,55 ml (3,7 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a temperatura ambiente. Después de 2 horas en agitación se vertió la mezcla en 150 ml de agua acidificada con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo detenidamente con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad produciendo 350 mg (rendimiento 80%) del compuesto del título, cristalizado a partir de una mezcla acetato de etilo-éter diisopropílico.
IES (+) EM: m/z 236 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,08-7,35 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CH-Me, J = 7,6 Hz), 3,80 (m, 2H, CH_{2}N), 4,45 (m, 2H, CH_{2}O), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, 7,6 Hz).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de cloro:
ácido (2R)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico;
ácido (2S)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico;
ácido [4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]acético;
IES (+) EM: m/z 222 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,10-7,38 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,7 Hz), 3,43 (s, 2H, CH_{2}Ph), 3,79 (m, 2H, CH_{2}N), 4,45 (m, 2H, CH_{2}O).
Ejemplo 10 N-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanamida
Se suspendieron 460 mg (1,96 mmol) de ácido 2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico en 15 ml de diclorometano y se añadieron 0,22 ml (2,5 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de N,N-dimetilformamida a 0°C. Después de 2 horas en agitación se evaporó el disolvente, se redisolvió el producto en bruto con 15 ml de tetrahidrofurano y se vertió en gotas una solución de 250 mg (1,764 mmol) de 5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol y 2,2 ml (11,76 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 11 ml del mismo disolvente a 0°C. Se elevó gradualmente la temperatura de reacción a temperatura ambiente y después de 5 horas se evaporó el disolvente al vacío, se redisolvió el producto en bruto en diclorometano y se lavó con agua. Finalmente se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evaporó y se some-
tió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, dando 450 mg (total 71%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 360 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 6,88 (s, 4H, CH-fenilo), 3,85 (q, 1H, CHMe, J = 6,8 Hz), 1,25 (d, 3H, CH_{3}, J = 6,8 Hz), 7,55 (s, 1H, CH-tiazol), 3,90 (m, 1H, CH-isopropilo), 1,38 (d, 6H, CH_{3}-isopropilo, J = 7,0 Hz), 3,80 (m, 2H, CH_{2}N), 4,40 (m, 2H, CH_{2}O).
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]acetamida; IES (+) EM: m/z 346 (100, MH+); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,58 (m, 4H, CH-fenilo), 3,66 (s, 2H, CH_{2}), 7,51 (s, 1H, CH-tiazol), 3,91 (m, 1H, CH-isopropilo), 1,39 (d, 6H, CH_{3}-isopropilo, J = 7,1 Hz), 3,79 (m, 2H, CH_{2}N), 4,45 (m, 2H, CH_{2}O).
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil)propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida;
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida.
Ejemplo 11 2-(4-aminofenil)propanoato de metilo
Se suspendieron 10 g (0,06 mol) de ácido 4-aminofenilpropanoico en 100 ml de metanol. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadieron gota a gota 10 ml de ácido sulfúrico al 96%. Se mantuvo la solución resultante a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se vertió en agua helada, se basificó con hidrato de amonio al 30% y se extrajo varias veces con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio para dar 10 g (rendimiento 93%) del compuesto del título como un aceite.
IES (+) EM: m/z 180 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 6,50-6,94 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,70 (q, 1H, CHMe, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz), 3,50 (s, 3H, CH_{3}O).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de ácido carboxílico:
(2R)-2-(4-aminofenil)propanoato de metilo;
(2S)-2-(4-aminofenil)propanoato de metilo;
2-(4-aminofenil)acetato de metilo;
IES (+) EM: m/z 166 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 6,49-7,00 (2d, 4H, C-H-fenilo, J = 8,0 Hz), 3,55 (s, 2H, CH_{2}Ph), 3,48 (s, 3H, CH_{3}O).
Ejemplo 12 2-(4-({[2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato de metilo
Se disolvieron 700 mg (3,9 mmol) de 2-(4-aminofenil)propanoato de metilo en 10 ml de diclorometano y se añadieron 0,4 ml (4,68 mmol) de isocianato de 2-cloroetilo a temperatura ambiente. Después de 2 horas se recogió por filtrado el precipitado formado y se desecó al vacío, dando 1 g (rendimiento 90%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,28-7,53 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 9,0 Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J = 7,1 Hz), 1,44 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,1 Hz), 3,48 (s, 3H, CH_{3}O), 3,50 (m, 2H, CH_{2}CI), 3,31 (m, 2H, CH_{2}N).
\newpage
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de amino:
(2R)-2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato de metilo;
(2S)-2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato de metilo;
2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil)amino)fenil]acetato de metilo.
Ejemplo 13 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo
Se disolvieron 950 mg (3,3 mmol) de 2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato de metilo en 20 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron 2 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron 500 ml de una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, produciendo 760 mg (rendimiento 92%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 249 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,19-6,82 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz), 3,50 (s, 3H, CH_{3}O), 3,85 (m, 2H, CH_{2}N), 3,48 (m, 2H, CH_{2}NH).
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de cloro:
(2R)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo;
(2S)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo;
2-[4-(2-oxo-i-imidazolidinil)fenil]acetato de metilo.
Ejemplo 14 Ácido 2-{4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico
Se disolvieron 850 mg (3,42 mmol) de 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo en 30 ml de metanol y se añadieron 10 ml de una solución de carbonato de sodio saturada. Después de una noche a temperatura ambiente se evaporó metanol y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo de nuevo con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 400 mg (rendimiento 50%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 235 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,03-7,33 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6 Hz), 3,84 (m, 2H, CH_{2}N), 3,48 (m, 2H, CH_{2}NH).
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de éster:
ácido (2R)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido (2S)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acético;
ácido (2R)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido (2S)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido 2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
IES (+) EM: m/z 249 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,14-7,35 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,5 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,52 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6 Hz), 3,20 (m, 2H, CH_{2}NMe), 3,70 (m, 2H, CH_{2}NPh), 2,75 (s, 3H, CH_{3}N);
ácido 2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acético.
Ejemplo 15 2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo
Se trataron 248 mg (1 mmol) de 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo en N,N-dimetilformamida en atmósfera de argón con 120 mg (3 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Después de 20 minutos se añadieron 0,068 ml (1,1 mmol) de yoduro de metilo. Después de 2 horas se vertió la reacción en agua helada, se diluyó con 10 ml de hexano-acetato de etilo 1/1 y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2 N. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evaporó, se purificó por cromatografía (hexano-acetato de etilo 6/4) para producir 105 mg (rendimiento 40%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 263 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 6,93-7,19 (2d, 4H, CH-fenilo, J = 8,4. Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz), 3,35 (m, 2H, CH_{2}NMe), 3,70 (m, 2H, CH_{2}NPh), 2,74 (s, 3H, CH_{3}N), 3,44 (s, 3H, CH_{3}O).
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de éster:
(2R)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo;
(2S)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato de metilo;
2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetato de metilo.
Ejemplo 16 (2S)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se trataron 158 mg (1 mmol) de [(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetaldehído y 290 mg (1 mmol) de (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida disueltos en 10 ml de trifluoroetanol con cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (Novabiochem, carga: 3,0 a 4,5 mmol/g) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. En estas condiciones, la amina secundaria derivada de aminación reductiva produjo espontáneamente la \gamma-lactama. Se filtró totalmente la resina y se lavó con metanol. La evaporación del filtrado seguido de cromatografía instantánea del producto en bruto produjo 269 mg (72% rendimiento) del compuesto del título.
Trabajando de una forma análoga pueden prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados de amino correspondientes y del (2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetaldehído adecuado:
2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-(4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-[(3R)-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2R)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2S)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2R)-2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2S)-2-(4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida.
Ejemplo 17 4-[(1S)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil]fenilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió ácido (2S)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico (4,2 g, 15,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (48 ml), se añadió una gota de N,N-dimetilformamida y se añadió cloruro de oxalilo neto (1,49 ml, 17,43 mmol) gota a gota a +4°C, en una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y se elevó gradualmente la temperatura de reacción a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla hasta sequedad; se tomó el sólido blanquecino con ciclohexano, se filtró, se lavó detenidamente con ciclohexano y se secó al vacío. Se obtuvo el cloruro de acilo en un rendimiento del 84% y se empleó sin más purificación en la etapa siguiente.
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado del ácido correspondiente:
4-[(1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil]fenilcarbamato de terc-butilo;
4-(2-cloro-1-metil-2-oxoetil)fenilcarbamato de terc-butilo;
4-(2-cloro-2-oxoetil)fenilcarbamato de terc-butilo.
Ejemplo 18 4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)amino]-metil-2-oxoetil)fenilcarbamato de terc-butilo
A 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol (1,63 g, 11,48 mmol), disuelto en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), se añadió dietilaminometil-poliestireno (Fluka, carga: 3,2 mmolg^{-1}, 3,98 g). Se agitó suavemente la mezcla de reacción se agitó y se trató gota a gota, a +4°C, en una atmósfera de argón, con 4-[(1S)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil]fenilcarbamato de terc-butilo (3,61 g, 12,756 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (40 ml). Después de 1 hora a +4°C seguido de 2 horas adicionales a temperatura ambiente, se añadió tris-(2-aminoetil)-amina poliestireno (Novabiochem, carga: 3,2 mmolg^{-1}, 2,3 g) para secuestrar todo el cloruro de acilo sin reaccionar junto con su ácido correspondiente. Después de agitar durante una hora se filtraron las resinas y se lavó varias veces con diclorometano y metanol. La evaporación de los productos volátiles dejó un sólido amorfo amarillo claro que se sometió a la etapa siguiente sin ninguna otra purificación.
IES (+) EM: m/z 390 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta ppm: 11,98 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (s, 1H), 3,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,1 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,36, (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos a partir del derivado de cloruro de acilo correspondiente:
4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilcarbamato de terc-butilo;
4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilcarbamato de terc-butilo;
4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenilcarbamato de terc-butilo; p.f. 179-180°C;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta ppm: 12,1 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 3,6 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (d, 6H).
Ejemplo 19 (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isouropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se trató 4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilcarbamato de terc-butilo en bruto con una mezcla 8:2 de diclorometano y ácido trifluoroacético (130 ml), a temperatura ambiente con agitación. Después de 2,5 horas, se evaporaron los productos volátiles, se disolvió el producto en bruto en la cantidad mínima de metanol (\sim15 ml) y se añadió gota a gota a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) con agitación. Precipitó un sólido blanco que se filtró y se lavó varias veces con agua. Después de secado a 40°C, al vacío, se obtuvieron 2,96 g de un sólido cristalino blanquecino (TLC: diclorometano/metanol 95:5) en un rendimiento del 89% (dos etapas).
IES (+) EM: m/z 290 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,86 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 3,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,1 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,31 (d, 3H, 7,0 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. para C_{15}H_{19}N_{3}OS: C, 62,25; H, 6,62; N, 14,52; S, 11,08. Encontrado: C, 57,93; H, 6,16; N, 13,07; S,
9,53.
\newpage
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del carbamato de terc-butilo correspondiente:
(2R)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
p.f. 165-166°C;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta ppm: 11,98 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7-6,6 (m, 4H), 5,9 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 1,12 (d, 6H).
Ejemplo 20 (2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se disolvió (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (1,6 g, 5,54 mmol) en piridina (18 ml) y se trató a +4°C, en una atmósfera de argón, con anhídrido acético neto gota a gota (627 \mul, 6,648 mmol). Después de 1,5 horas, se elevó la temperatura a temperatura ambiente y después de otras 1,5 horas se añadió lentamente la mezcla de reacción a 300 ml de agua helada, mientras se agitaba. Tuvo lugar el precipitado de un sólido pegajoso. La extracción de la fase acuosa con diclorometano (300 ml, 100 ml x 2) seguido por lavado de la fase orgánica primero con HCI 2 N (200 ml), a continuación con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y finalmente con una pequeña cantidad de salmuera hasta neutralidad, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los productos volátiles proporcionó 1,62 g de producto en bruto. Mediante purificación adicional por cromatografía de columna (diclorometano, metanol 95:5) se obtuvieron 1,58 g de compuesto puro como un sólido amorfo blanquecino (rendimiento 86%).
IES (+) EM: m/z 332 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,10 (s, 1H), 3,87 (q, 1H, 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para C_{17}H_{21}N_{3}O_{2}S: C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68; S, 9,67. Encontrado: C, 61,11; H, 6,45; N, 12,48; S, 9,31;
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral).
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
(2R)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida.
Ejemplo 21 (2S)-2-(4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se disolvió (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (289 mg, 1 mmol) en acetonitrilo, se trató con ácido trifluoroacético (153 \mul, 2 mmol) y con cianato de potasio (162 mg, 2 mmol), a temperatura ambiente, se agitó hasta homogeneidad y se dejó reposar toda la noche. Se evaporó el disolvente y se tomó el residuo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica primero con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuación con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el aceite amarillo resultante por cromatografía de columna (diclorometano, metanol 96:4) para producir 205 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 62%).
IES (+) EM: m/z 333 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S: C, 57,81; H, 6,06; N, 16,85; S, 9,65. Encontrado: C, 56,73; H, 6,06; N, 16,28; S, 7,54.
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
(2R)-2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.
Ejemplo 22 Éster terc-butílico del ácido ({4-[(S)-1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico
Se trataron (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (289 mg, 1 mmol) y Boc-gly-OH (210 mg, 1,2 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml) con N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (Novabiochem, carga: 1,93 mmolg^{-1}, 1,04 g). Se agitó suavemente la mezcla durante una hora y a continuación se mantuvo en reposo a +4°C durante toda la noche. Se filtró la resina y se lavó detenidamente con diclorometano. La evaporación del disolvente dejó un aceite amarillo (pureza HPLC: 93%, medido a 254 nm), que se sometió a la siguiente transformación sin más purificación.
IES (+) EM: m/z 447 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, 8,5 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,5), 7,11 (s, 1H), 6,96 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 3,7 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,26 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,06 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,35 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7,1 Hz), d 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
éster terc-butílico del ácido ({4-[(R)-1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico;
éster terc-butílico del ácido ({4-[1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico;
éster terc-butílico del ácido ({4-[(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-metil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico.
Ejemplo 23 (2S)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se trató éster terc-butílico del ácido ({4-[(S)-1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico con una mezcla 9:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas y a continuación se evaporó. Se disolvió el aceite restante en la cantidad mínima de etanol absoluto (\sim5 ml) y se añadió gota a gota a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), con agitación. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación del producto en bruto por cromatografía de columna (diclorometano, metanol 9:1 + TEA al 1%) produjo 217 mg de compuesto puro (rendimiento total: 63%).
IES (+) EM: m/z 347 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (s, 1H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 3,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 7,1 Hz);
Calc. Anal. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 58,94; H, 6,40; N, 16,17; S, 9,25. Encontrado: C, 56,88; H, 6,56; N, 15,07; S, 7,69;
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del éster terc-butílico del ácido carbámico correspondiente:
(2R)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)glicinamida.
Ejemplo 24 N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)aminol-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida
Se trató clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (762 mg, 4,15 mmol) en piridina (30 ml), a +4°C, en un atmósfera inerte, mientras se agitaba, con (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (800 mg, 2,77 mmol) disuelto en piridina (19 ml). Después de 2 horas se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se dejó reposar durante toda la noche. Al día siguiente, se llevó la reacción hasta terminación añadiendo más clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (254 mg). Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a hielo triturado y agua (600 ml), con agitación pero el precipitado formado fue bastante pegajoso. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (300 ml, 100 ml x 2). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporaron los productos volátiles dejando 1,56 g de aceite amarillo. La purificación adicional por cromatografía (diclorometano, metanol 95:5) produjo 967 mg del compuesto del título (rendimiento: 89%).
IES (+) EM: m/z 395 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,05 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,04-9,09 (m, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 8,22-8,28 (m, 1H), 7,69 (d, 2H; J = 8,5 Hz), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S, 8,13. Encontrado: C, 63,49; H, 5,65; N, 14,10; S, 8,10.
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral).
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida.
Ejemplo 25 N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-1)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida
Se disolvió (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (289 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató primero con ácido picolínico (148 mg, 1,2 mmol) disuelto en la cantidad mínima de DMF y a continuación con N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (Novabiochem, carga: 1,93 mmolg^{-1}, 1,04 g) y se agitó en un agitador orbital durante todo el fin de semana. Como seguía estando presente el derivado amino de partida, se añadió en porciones más ácido picolínico (148 mg x 3) junto con más N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (1 g). Al día siguiente, se evaporaron los disolventes y se purificó el producto en bruto por cromatografía (diclorometano, acetato de etilo 8:2) proporcionando 231 mg de compuesto puro como un sólido amorfo blanquecino (rendimiento: 59%).
IES (+) EM: m/z 395 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): d 12,04 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (s, 1H), 3,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz); Calc. Anal. para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S, 8,13. Encontrado: C, 61,91; H, 5,71; N, 13,92; S, 7,31.
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida.
Ejemplo 26 N-(4-((1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil)fenil)isonicotinamida
Se disolvió (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (289 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató primero con ácido isonicotínico (148 mg, 1,2 mmol) disuelto en la cantidad mínima de DMF y a continuación con N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (Novabiochem, carga: 1,93 mmolg^{-1}, 1,04 g) y se agitó en un agitador orbital durante todo el fin de semana. Como seguía estando presente el derivado amino de partida (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida, se añadió en porciones más ácido isonicotínico (148 mg x 3) junto con más N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (1 g, 0,5 g). Después de dos días se evaporaron los disolventes y se purificó el producto en bruto por cromatografía (diclorometano, metanol 9:1) proporcionando 231 mg de compuesto puro como un sólido amorfo blanquecino (rendimiento: 59%).
IES (+) EM: m/z 395 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,04 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,75 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,5), 7,12 (s, 1H), 3,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S, 8,13. Encontrado: C, 62,74; H, 5,75; N, 13,94; S, 8,13.
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral).
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
Ejemplo 27 Acetato de 2-[(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)aminol-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo
Se disolvió (2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida (3,6 g, 12,46 mmol) en diclorometano (60 ml), se trató primero con N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml, 14,95 mmol) y a continuación, a +4°C, en una atmósfera de argón, con cloruro de acetoxiacetilo (1,61 ml, 14,95 mmol) en diclorometano (40 ml). Después de una hora se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con HCI 1 N y a continuación con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y finalmente con una pequeña cantidad de salmuera hasta neutralidad. El secado sobre sulfato de sodio y la evaporación de los productos volátiles proporcionaron en rendimiento cuantitativo y en forma pura el compuesto deseado como un sólido amorfo amarillo.
IES (+) EM: m/z 390 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,01 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (s, 1H), 4,60 ((s, 2H), 3,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,06 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
acetato de 2-[(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo;
acetato de 2-[(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo;
acetato de 2-[(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil}amino]-2-oxoetilo.
Ejemplo 28 (2S)-2-(4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
Se trató acetato de 2-[(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo (5 g, 12,85 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) con hidróxido de litio monohidratado (1,08 g, 25,27 mmol) en agua (80 ml) a temperatura ambiente. Después de una hora se evaporó parcialmente la reacción, se neutralizó la fase acuosa con hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación del producto en bruto por cromatografía instantánea (diclorometano/acetona 9:1) produjo 3,82 g de compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento:
86%).
IES (+) EM: m/z 348 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,01 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 5,59 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,9 Hz, J = 10 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz);
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral);
[\alpha]_{D} +207° (C = 1, CH_{3}OH);
Calc. Anal. para C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S: C, 58,77; H, 6,09; N, 12,09; S, 9,23. Encontrado: C, 58,58; H, 6,25; N, 11,65; S, 9,12.
Trabajando de una manera análoga pueden prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino correspondiente:
(2R)-2-[4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.

Claims (24)

1. Uso, para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo celular, por administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad eficaz de un derivado de fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula (I):
9
en la que:
R es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} es un grupo de fórmula (IIe)
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}), hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
3. El uso según la reivindicación 2 en el que el cáncer se selecciona entre el grupo constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
4. El uso según la reivindicación 1 en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgica.
5. El uso según la reivindicación 1 en el que dicho tratamiento proporciona angiogénesis tumoral e inhibición de metástasis.
6. El uso según la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es para tratamiento o prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia.
7. El uso según la reivindicación 1 en el que dicho mamífero necesitado del mismo se somete a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
8. El uso según la reivindicación 1 en el que el mamífero necesitado del mismo es un ser humano.
9. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para inhibir la actividad de cinasa dependiente de ciclina mediante puesta en contacto de dicha cinasa con una cantidad eficaz.
10. Uso según la reivindicación 1 en el que dicho medicamento comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo constituido por (2S)-2-[4-(acetilamino)fenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida, N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil)fenil)nicotinamida y N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il]amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
11. Un derivado de fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula (I):
11
en la que:
R es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} es un grupo de fórmula (IIe)
12
en la que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}), hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un derivado de fenilacetamido-tiazol de fórmula (I) según la reivindicación 11, en el que R es metilo.
13. Un derivado de fenilacetamido-tiazol de fórmula (I) según la reivindicación 11, en el que R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por metilo, piridil-4-ilo o piridil-3-ilo.
14. El derivado de fenilacetamido-tiazol de fórmula (I) según la reivindicación 11, en el que se selecciona entre el grupo constituido por (2S)-2-[4-(acetilamino)fenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida, N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil)fenil)nicotinamida y N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il]amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
15. Un derivado de fenilacetamido-tiazol de fórmula (I), según se define en la reivindicación 11, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre el grupo constituido por:
1) (2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2) (2R)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(S-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida:
3) 2-[4{acetilamino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
4) (2S)-2-{4-[(aminocarbonil)amino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
5) (2R)-2-{4-[(aminocarbonil)aminofenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
6) 2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
7) 2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
8) (2S)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
9) (2R)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
10) 2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
11) N-1-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)glicinamida;
12) N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
13) N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
14) N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
15) N-(4{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
16) N-{4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
17) N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
18) N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
19) N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
20) N-(4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
21) N-(4{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
22) N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
16. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, según se define en la reivindicación 11, procedimiento que comprende hacer reaccionar 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol con un compuesto de fórmula (III):
13
en la que R y R_{1} son según se ha definido en la reivindicación 11 y R' es hidroxi o un grupo saliente adecuado y, opcionalmente, su conversión en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16 en el que R' es hidroxi o un átomo de halógeno.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17 en el que R' es hidroxi o un átomo de cloro.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de fenilacetamido-tiazol de fórmula (I), según se define en la reivindicación 11, y al menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos.
21. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 11 o una composición farmacéutica del mismo según se define en la reivindicación 19, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerosa.
22. Un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 11, para uso como medicamento.
23. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento con actividad de cinasa dependiente del ciclo celular.
24. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento con actividad antitumoral.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
BRPI0514515A (pt) * 2004-08-17 2008-06-10 Hoffmann La Roche hidantoìnas substituìdas
WO2006023931A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200621766A (en) * 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
US8168794B2 (en) 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US9173883B2 (en) 2012-05-21 2015-11-03 Novartis Ag Ring-substituted N-pyridinyl amides as kinase inhibitors
HK1215579A1 (zh) 2012-11-29 2016-09-02 Karyopharm Therapeutics, Inc. 被取代的2，3-二氫苯並呋喃基化合物和其用途
DK3016946T3 (da) 2013-07-03 2023-01-09 Karyopharm Therapeutics Inc Substituerede benzofuranyl- og benzoxazolylforbindelser og anvendelser deraf
US9994558B2 (en) 2013-09-20 2018-06-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
WO2017031323A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Karyopharm Therapeutics Inc. (s,e)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-n-((5-(4-(3-fluoro-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-7-(4-fluorophenyl)benzofuran-2-yl)methyl)acrylamide for the treatment of cancer
US10858347B2 (en) 2015-12-31 2020-12-08 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
JP7235859B2 (ja) * 2018-09-17 2023-03-08 ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩
WO2021182914A1 (ko) * 2020-03-13 2021-09-16 영진약품 주식회사 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
CN112979634A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN112979636A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR036176A1 (es) 2004-08-18
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