ES2274260T3 - Nuevo polimorfo de n-metil-n-(3-(3-((2-tienilcarbonil))pirazol-((1,5-alfa))pirimidin-7-il))fenil)acetamida y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents
Nuevo polimorfo de n-metil-n-(3-(3-((2-tienilcarbonil))pirazol-((1,5-alfa))pirimidin-7-il))fenil)acetamida y composiciones y metodos relacionados. Download PDFInfo
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Abstract
Polimorfo forma III de la N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1, 5-a]pirimidin-7-il}fenil)acetamida.
Description
Nuevo polimorfo de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
y composiciones y métodos relacionados.
\global\parskip0.830000\baselineskip
Esta invención se refiere en general a un nuevo
polimorfo de la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida,
que tiene actividad sobre una gama amplia de indicaciones y es
particularmente útil en el tratamiento del insomnio, y a procesos,
composiciones y métodos relacionados.
El término "insomnio" se usa para describir
todas las dolencias relacionadas con la percepción de un sueño
inadecuado o no reparador por parte de un paciente (Dement,
International Pharmacopsychiatry, 17:3-38,
1982). Si no se trata, el insomnio puede producir alteraciones en
el metabolismo y en el funcionamiento del organismo en general,
incluida una menor productividad y cambios significativos en el
humor, conducta y función psicomotriz, y una mayor incidencia de la
morbilidad y mortalidad.
Tradicionalmente el tratamiento del insomnio
incluye tratamiento propiamente dicho y/o mitigación de los factores
etiológicos, mejora de la higiene del sueño y administración de
agentes hipnóticos. Los primeros agentes hipnóticos, como los
barbitúricos, aunque eficaces, provocaban un espectro de efectos
secundarios indeseados y complicaciones a largo plazo. Por ejemplo,
los barbitúricos tienen el potencial de producir letargo, confusión,
depresión y una diversidad de otros efectos residuales muchas horas
después de su administración así como el potencial de ser muy
adictivos.
Durante los años ochenta, el tratamiento
farmacéutico del insomnio se desplazó de los barbitúricos y otros
depresores del sistema nervioso central (SNC) hacia los
hipnótico-sedantes de la clase de las
benzodiazepinas. Esta clase de agentes
hipnótico-sedantes mostró una eficacia sustancial
para producir un efecto calmante que origina estados similares al
sueño en seres humanos y animales (Gee et al., Drugs in
Central Nervous Systems, Horwell (ed.), Nueva York, Marcel Dekker
Inc., 1985, pág. 123-147) y un mayor margen de
inocuidad que hipnóticos anteriores, barbitúricos o hidrato de
cloral (Cook y Sepinwall, Mechanism of Action of Benzodiazepines,
Costa y Greengard (ed.), Nueva York, Raven Press, 1975, pág.
1-28). Sin embargo, al igual que los barbitúricos,
muchas benzodiazepinas tienen también efectos secundarios que
limitan su utilidad en ciertas poblaciones de pacientes. Estos
problemas incluyen sinergia con otros depresores del SNC
(especialmente el alcohol), desarrollo de tolerancia tras su
administración repetida, rebote del
insomnio después de cortar su administración, efectos de resaca al día siguiente y deterioro de la función psicomotriz.
insomnio después de cortar su administración, efectos de resaca al día siguiente y deterioro de la función psicomotriz.
Más recientemente se ha desarrollado una nueva
clase de agentes. Estos agentes son compuestos no benzodiazepínicos
que se unen selectivamente a un subtipo específico de receptor del
receptor de las benzodiazepinas. Se cree que esta selectividad con
respecto al receptor es el mecanismo por el que estos compuestos
pueden ejercer un fuerte efecto hipnótico a la vez que demuestran
también un perfil de inocuidad mejor que agentes no selectivos de
la clase de las benzodiazepinas. El primero de estos agentes
aprobado por la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA) de los
Estados Unidos para ser comercializado en los Estados Unidos fue el
"ambien" (tartrato de zolpidem) basado en la estructura de la
imidazopiridina (véanse las patentes de los Estados Unidos números
4.382.938 y 4.460.592). Además del ambien, otro compuesto conocido
como "sonata" (zaleplón), que es un compuesto basado en la
pirazolopirimidina, ha recibido la aprobación de la FDA (véase la
patente de los Estados Unidos número 4.626.538). También se han
mencionado otros compuestos no benzodiazepínicos y/o métodos para
prepararlos o usarlos (véanse, por ejemplo, las patentes de los
Estados Unidos números 4.794.185, 4.808.594, 4.847.256, 5.714.607,
4.654.347 y 5.891.891).
Aunque se han hecho avances significativos en
este campo, en la técnica todavía hay necesidad de compuestos que
sean eficaces como agentes sedantes o hipnóticos en general,
particularmente en el contexto del tratamiento del insomnio. Uno de
estos compuestos es la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida
(denominado en la presente memoria "compuesto 1"). El
compuesto 1 se describe en la patente de los Estados Unidos número
6.399.621 y tiene la siguiente estructura química:
Adicionalmente, las patentes de los Estados
Unidos números 6.384.221 y 6.544.999 se refieren a los polimorfos
forma I y forma II del compuesto 1 mientras que las patentes de los
Estados Unidos números 6.472.528 y 6.485.746 se refieren
respectivamente a la síntesis y liberación controlada del compuesto
1.
Aunque el compuesto 1 ha demostrado ser
particularmente prometedor para el tratamiento del insomnio, se
desean formas mejoradas de este compuesto, particularmente en
cuanto a mejor solubilidad, biodisponibilidad oral, capacidad de
ser formulado fácilmente, facilidad de síntesis y/o estabilidad
física. La presente invención satisface una o más de estas
necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas. En
consecuencia la presente invención proporciona el nuevo polimorfo
forma III definido en la reivindicación 1. Otras realizaciones de
la presente invención se definen en las reivindicaciones 2 a 46.
La presente invención se refiere en general a
una nueva forma polimórfica del compuesto 1, denominada en la
presente memoria "polimorfo forma III". El polimorfo forma III
presenta un pico endotérmico predominante a aproximadamente 191ºC
[medido con un calorímetro de exploración diferencial (DSC)
modulado, modelo TA 2920, a una velocidad de barrido de 10ºC por
minuto]. El polimorfo forma III presenta también un diagrama de
difracción de rayos X por el método del polvo con picos
característicos [expresados en grados 2\theta (\pm0,2º\theta)]
en una o más de las siguientes posiciones: 10,2, 13,3, 18,9, 20,7,
22,2, 28,1 y 30,8. Más específicamente, estos picos característicos
están en 18,9 y 28,1 y además en 10,2 y además en 13,3, 20,7, 22,2 y
30,8.
El polimorfo forma III tiene utilidad en una
gama amplia de aplicaciones, incluida su utilidad como agente
sedante y/o hipnótico y, más específicamente, para el tratamiento
del insomnio. Así, en otra realización, se describen métodos para
el tratamiento de diversas dolencias, incluido el insomnio, por
administración de una cantidad eficaz de polimorfo forma III a un
animal o sujeto que lo necesite (denominado en la presente memoria
"paciente") y típicamente a un animal de sangre caliente
(incluido un ser humano).
En una realización, el polimorfo forma III es
sustancialmente puro, esto es, contiene menos de 2% en peso de
impurezas totales, menos de aproximadamente 1% en peso de agua y
menos de 0,5% en peso de disolvente orgánico residual; o, en una
realización más específica, menos de 1% en peso de impurezas
totales, menos de aproximadamente 0,75% en peso de agua y menos de
0,4% en peso de disolvente orgánico residual.
En otra realización, el compuesto 1 está en
forma de una composición o mezcla de polimorfo forma III junto con
uno más de otras formas cristalinas, solvatadas, amorfas u otras
formas del compuesto 1. Por ejemplo, dicha composición puede
comprender polimorfo forma III junto con una o más de otras formas
polimórficas del compuesto 1, como el polimorfo forma 1 y/o forma
II. Más específicamente, la composición puede comprender desde
cantidades traza hasta 100% de polimorfo forma III, o cualquier
cantidad intermedia (por ejemplo, la composición puede comprender
menos de 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40 ó 50% en peso de
polimorfo forma III, referido a la cantidad total de compuesto 1
presente en la composición). Alternativamente, la composición puede
comprender por lo menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 98, 99, 99,5 ó
99,9% en peso de polimorfo forma III, referido a la cantidad total
de compuesto 1 presente en la composición.
Antes de su administración, y en otra
realización, el polimorfo forma III puede ser formulado en forma de
una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de
dosificación de polimorfo forma III junto con uno (o más)
excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones
pueden tomar una diversidad de formas, incluidas pastillas,
comprimidos y cápsulas para administración oral.
También en otra realización, la composición
farmacéutica comprende una cantidad eficaz de dosificación del
compuesto 1, en la que el compuesto 1 comprende por lo menos cierto
porcentaje de polimorfo forma III (referido a la cantidad total de
compuesto 1 presente en la composición; esto es, siendo 100% la
cantidad total de compuesto 1). En otras palabras, por lo menos
cierto porcentaje del compuesto 1 presente en la composición
farmacéutica existe en forma de polimorfo forma III, estando el
resto del compuesto 1 en una forma diferente, incluidas (pero no
limitadas a) polimorfo forma I, polimorfo forma II o
cual(es)quiera otra(s) forma(s)
cristalina(s), solvatada(s) o amorfa(s).
También en otra realización adicional, esta
invención proporciona procesos para producir polimorfo forma III.
Por ejemplo, se puede producir polimorfo forma III (a)
proporcionando un disolvente de cristalización calentado que
comprenda el compuesto 1, (b) añadiendo agua y un agente nucleante
(como carbono o cristales de polimorfo forma III) en cantidades
suficientes para inducir la cristalización del polimorfo forma III,
y (c) recogiendo polimorfo forma III cristalizado. Opcionalmente,
después de la etapa (b) se puede enfriar el disolvente de
cristalización. En una realización alternativa, se puede producir
polimorfo forma III (a) proporcionando un disolvente de
cristalización calentado que comprenda el compuesto 1, (b) añadiendo
el disolvente de cristalización calentado a un codisolvente o
mezcla de codisolventes, (c) añadiendo un agente nucleante en
cantidades suficientes para inducir la cristalización del polimorfo
forma III, y (d) recogiendo polimorfo forma III cristalizado.
También se describe el polimorfo forma III producido de acuerdo con
uno o más de los procesos de esta invención.
Estos y otros aspectos de esta invención serán
evidentes por referencia a la siguiente descripción detallada y a
los dibujos adjuntos. A este fin, en la presente memoria se citan
ciertas patentes y otros documentos para explicar más
específicamente diversos aspectos de esta invención. Cada uno de
estos documentos se incorpora en su totalidad en la presente
memoria como referencia.
\global\parskip0.990000\baselineskip
La figura 1 es un termograma de calorimetría de
exploración diferencial (DSC) del polimorfo forma III.
La figura 2 es un espectro de difracción de
rayos X, por el método del polvo, del polimorfo forma III.
La figura 3 es un espectro infrarrojo Raman por
transformada de Fourier (FT) del polimorfo forma III.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente
invención se refiere en general a una nueva forma polimórfica del
compuesto 1, denominada en la presente memoria "polimorfo forma
III", así como a composiciones que la contienen. También se
describen métodos relacionados con el uso del polimorfo forma III
por administración a un paciente que lo necesite y a procesos para
producir polimorfo forma III.
Los sólidos existen en formas amorfas o
cristalinas. En el caso de formas cristalinas, las moléculas están
situadas en puntos de una red tridimensional. Cuando un compuesto
recristaliza de una solución o suspensión, puede cristalizar con
disposiciones reticulares espaciales diferentes, propiedad
denominada "polimorfismo", denominándose individualmente
"polimorfo" a las diferentes formas cristalinas. Las diferentes
formas polimórficas de una sustancia dada pueden diferir entre sí
en una o más propiedades físicas, como solubilidad y disociación,
densidad verdadera, forma cristalina, comportamiento de
compactación, propiedades de fluidez y/o estabilidad en estado
sólido. En el caso de una sustancia química que exista en dos (o
más) formas polimórficas, generalmente las formas inestables se
convierten en las formas termodinámicamente más estables a una
temperatura dada después de un período de tiempo suficiente. Cuando
esta transformación no es rápida, la forma termodinámica inestable
se denomina forma "metastable". En general, la forma estable
presenta el punto de fusión más alto, la solubilidad más baja y la
máxima estabilidad química. Sin embargo, la forma metastable puede
presentar, bajo condiciones normales de almacenamiento, estabilidad
física y química suficiente para permitir su uso en forma comercial.
En este caso, la forma metastable, aunque menos estable, puede
presentar propiedades deseables superiores a las de la forma
estable, como mejor solubilidad y mejor biodisponibilidad oral.
En el caso del compuesto 1, anteriormente se
habían mencionado dos formas polimórficas (a saber, forma I y forma
II) (véanse las patentes de los Estados Unidos números 6.384.221 y
6.544.999). Actualmente se está sometiendo el compuesto 1 a ensayos
clínicos para el tratamiento del insomnio. En previsión de una
potencial producción a gran escala, se han dirigido esfuerzos
significativos hacia la producción del compuesto 1 a escala
comercial. Durante uno de estos ensayos de producción, se descubrió
una impureza en el producto final. En un esfuerzo para eliminar
esta impureza, se añadió carbono, seguido de recristalización. Como
resultado de este tratamiento posterior de purificación,
sorprendentemente se descubrió que se había obtenido un nuevo
polimorfo (a saber, polimorfo forma III). Aunque sin pretender
estar limitado por teoría alguna, se cree que el carbono añadido
actúa como punto de nucleación para la formación del polimorfo forma
III.
El nuevo y sorprendente polimorfo de esta
invención (polimorfo forma III) puede ser caracterizado, por
ejemplo, por su punto de fusión y/o por espectrometría de
difracción de rayos X por el método del polvo. Como se muestra en
la figura 1, el polimorfo forma III presenta un pico endotérmico
predominante a aproximadamente 191ºC, medido con un calorímetro de
exploración diferencial (DSC) modulado, modelo TA 2920 (de TA
Instruments, New Castle, Delaware), a una velocidad de barrido de
10ºC por minuto con un patrón de indio. En la presente memoria, el
término "aproximadamente 191ºC" significa un intervalo de 190 a
192,5ºC. A este respecto, se debe entender que la endoterma medida
por un calorímetro particular de exploración diferencial depende de
una serie de factores, incluida la velocidad de calentamiento (esto
es, la velocidad de barrido), el patrón de calibración utilizado,
la calibración del instrumento, la humedad relativa y la pureza
química de la muestra que se está ensayando. Así, una endoterma
medida por DSC con el instrumento antes identificado puede variar
tanto como \pm1ºC o incluso \pm1,5ºC. En consecuencia, se
pretende que el término "aproximadamente 191ºC" comprenda
dichas variaciones instrumentales.
En la figura 2 se presenta el espectro de
difracción de rayos X por el método del polvo, que se relaciona a
continuación en forma de tabla. La difracción de rayos X por el
método del polvo se midió con un difractómetro automatizado de
polvo Siemens D500 equipado con monocromador de grafito y una fuente
de rayos X de Cu (\lambda = 1,54 Angstroms) funcionando a 50 kV y
40 mA. La calibración dos theta se realizó usando un patrón de mica
NBS. La muestra se analizó usando los siguientes parámetros
instrumentales: intervalo de medición = 4-40º
2\theta, anchura de paso = 0,050º y tiempo de medición por paso =
1,2 segundos.
La estructura cristalina del polimorfo forma III
fue determinada mediante análisis de difracción de rayos X por el
método de un único cristal. Se montó una placa incolora de polimorfo
forma III que tenía unas dimensiones de 0,30 x 0,20 x 0,13 mm sobre
una fibra de vidrio con orientación al azar. El examen preliminar y
la recogida de datos se realizaron con la radiación K_{\alpha} de
Mo (\lambda = 0,71073 \ring{A}) con un difractómetro Kappa CCD
de Nonius. En las siguientes tablas 2-6 se presentan
los datos relativos a la cristalografía por rayos X, por el método
de un único cristal, del polimorfo forma III.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
U_{eq}= (1/3)
\Sigma_{i}\Sigma_{j}U_{ij}a^{*}_{i}a^{*}_{j}a^{*}_{i}a_{j}
Los hidrógenos incluidos en el cálculo de los
factores estructurales pero no refinados
\vskip1.000000\baselineskip
La formula del factor de temperatura anisótropa
es:
exp[-2\pi(h^{2}a^{*2}U(1,1)
+ k^{2}b^{*2}U(2,2) + l^{2}c^{*2}U(3,3) +
2hka^{*}b^{*}U(1,2) + 2hla^{*}c^{*}U(1,3) +
2klb^{*}c^{*}U(2,3)]
en la que a^{*}, b^{*} y
c^{*} son constantes reticulares
recíprocas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los números entre paréntesis son desviaciones
estándar estimadas de los dígitos menos significativos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los números entre paréntesis son desviaciones
estándar estimadas de los dígitos menos significativos
Adicionalmente, la figura 3 muestra los
espectros Raman FT del polimorfo forma III obtenido con un módulo
accesorio Raman conectado a un espectrofotómetro de infrarrojo por
transformada de Fourier (FT-IR) Magna 860® (de
Termo Nicolet). Este módulo usa una longitud de onda de excitación
de 1.064 nm y arseniuro de indio y galio (InGaAs) como detector.
Para irradiar la muestra se usó una potencia de aproximadamente 0,5
W de un láser de Nd:YVO_{4}. Las muestras se prepararon para su
análisis colocando el material en un tubo de vidrio y situando el
tubo en un portatubos recubierto de oro en el accesorio. Se obtuvo
un total de 256 escaneos de la muestra de 3.600-100
cm^{-1} con un resolución espectral de 4 cm^{-1} usando
apodización de Happ-Genzel. La calibración de la
longitud de onda se realizó usando azufre y ciclohexano.
Se puede preparar polimorfo forma III por
cristalización en un disolvente de cristalización que contenga el
compuesto 1. En la presente memoria, el término "disolvente de
cristalización" significa un disolvente o combinación de
disolventes en los que el compuesto 1 cristaliza preferencialmente
como polimorfo forma III. Los disolventes de cristalización
preferidos incluyen disolventes polares, disolventes no polares,
disolventes próticos y disolventes apróticos y más específicamente
incluyen ácido acético, cloruro de metileno, acetona, metanol,
etanol, propanol, butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF),
dimetilformamida (DMF), dietil éter, acetonitrilo, tolueno, agua y
combinaciones de los mismos. En una realización, el disolvente de
cristalización comprende ácido acético, al que se añade
gradualmente agua.
El compuesto 1 se puede introducir en el
disolvente de cristalización en forma sólida o líquida. Cuando se
añade como sólido, el compuesto 1 puede estar en forma de polvo
sólido o en cualquier otra forma sólida que ayude a su disolución
en el disolvente de cristalización. Cuando se añade como líquido, el
compuesto 1 se puede disolver primero en un codisolvente para dar
una solución en el codisolvente, que después se combina con el
disolvente de cristalización. La concentración de compuesto 1 en la
solución en el codisolvente puede variar de 0,1% en peso hasta el
punto de saturación. Por supuesto, esta concentración variará
dependiendo de la temperatura a la que se mantenga la solución en
el codisolvente, permitiendo generalmente temperaturas más altas la
preparación de soluciones más concentradas de compuesto 1. En
general, el codisolvente debe ayudar a la disolución del compuesto
1 pero no interferir negativamente en la formación de polimorfo
forma III en el disolvente de cristalización resultante. Los
codisolventes adecuados incluyen los mismos disolventes
identificados anteriormente para el disolvente de cristalización.
Además, el codisolvente y el disolvente de cristalización pueden
ser iguales o diferentes (o combinaciones de los mismos).
En una realización, la solución en el
codisolvente, que contiene el compuesto 1, se añade al disolvente de
cristalización o, alternativamente, el disolvente de cristalización
se añade a la solución en el codisolvente. En otra realización, la
solución en el codisolvente puede estar a o por encima de la
temperatura ambiente (por ejemplo, calentada) mientras que la
temperatura del disolvente de cristalización puede estar a o por
debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo, enfriada).
Alternativamente, la solución en el codisolvente se puede someter a
un intercambio de disolvente y formar una mezcla heterogénea del
disolvente de cristalización y compuesto 1. Por ejemplo, se puede
disolver el compuesto 1 en un primer disolvente, seguido de la
adición de un segundo disolvente y seguido después de la
eliminación de todo o parte del primer disolvente (por ejemplo, por
destilación).
La cristalización del polimorfo forma III se
puede conseguir por adición de carbono u otro agente nucleante al
disolvente de cristalización que contiene el compuesto 1. En la
presente memoria, "agente nucleante" significa una sustancia
que ayuda a la formación de "núcleos" alrededor de los cuales
crecen cristales. Estos núcleos pueden formarse espontáneamente en
un disolvente cristalino sobresaturado y crecer luego formando
cristales mayores. La formación de los núcleos también puede ser
inducida por adición de un cristal de siembra o por la adición
accidental o deliberada de materia sólida extraña, como polvo o
carbono activado. En un ejemplo específico (véase el ejemplo 1), la
adición de una pequeña cantidad de carbono activado a la solución
calentada de compuesto 1 en ácido acético (60 ml) y agua (70 ml),
seguido de etapas posteriores de enfriamiento, produce polimorfo
forma III. El carbono se puede añadir antes o después de la adición
del agua para originar la formación de polimorfo forma III.
Una vez obtenidos, los cristales de polimorfo
forma III se pueden usar como agente nucleante o cristales de
"siembra" para cristalizaciones posteriores de polimorfo forma
III en el disolvente de cristalización. En una realización, el
disolvente de cristalización se forma disolviendo compuesto 1 en
acetona caliente u otro disolvente de cristalización adecuado. El
disolvente de cristalización se siembra después con cristales de
polimorfo forma III, se enfría y se filtra originando polimorfo
forma III. En otra realización, se forma un disolvente de
cristalización suspendiendo compuesto 1 en acetona u otro disolvente
apropiado. El disolvente de cristalización se siembra después con
cristales de polimorfo forma III y se filtra originando polimorfo
forma III. Esta siembra con cristales de polimorfo forma III se
puede realizar en cualquier momento durante el proceso de
preparación de la suspensión. Alternativamente, la siembra con
cristales de polimorfo forma III se puede realizar antes o
simultáneamente con la adición de compuesto 1 al disolvente de
cristalización.
Los cristales de polimorfo forma III también se
pueden usar como agente nucleante o cristales de siembra en la
conversión de una suspensión de compuesto 1 para producir polimorfo
forma III. Dependiendo de factores tales como temperatura,
disolvente y tiempo, el compuesto 1 resultante puede ser
predominantemente polimorfo forma III o puede ser mezclas
polimórficas de compuesto 1.
Para su administración a un paciente, el
polimorfo forma III puede ser formulado en forma de composición
farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas comprenden
polimorfo forma III y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, estando presente el polimorfo forma III en la
composición en una cantidad eficaz para tratar la dolencia de
interés. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen polimorfo forma III en una cantidad que varía de
0,1 a 250 mg por dosis, dependiendo de la vía de administración, y
más típicamente de 1 a 60 mg. Las concentraciones y dosis adecuadas
pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la
materia.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son
familiares a los expertos en la materia. Para composiciones
formuladas como soluciones líquidas, los excipientes aceptables
incluyen solución salina y agua estéril y pueden incluir
opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros
aditivos comunes. Las composiciones también pueden ser formuladas
en forma de pastillas, cápsulas, gránulos o comprimidos que
contienen, además de polimorfo forma III, diluyentes, agentes
dispersantes y tensioactivos, aglutinantes, lubricantes y/o agentes
de liberación retardada. Los expertos en la materia pueden formular
el polimorfo de una manera adecuada y de acuerdo con prácticas
aceptadas, como las descritas en Remington, Pharmaceutical Sciences,
Gennaro (ed.), Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 (que se
incorpora en su totalidad en la presente memoria como
referencia).
En otra realización, la invención proporciona un
método para tratar dolencias que se benefician de la administración
de agentes que tienen propiedades ansiolíticas, antianóxicas,
inductoras del sueño, hipnóticas, anticonvulsivas y/o relajantes de
músculos esqueléticos. Estas dolencias incluyen específicamente el
insomnio así como trastornos del sueño en general y otras
enfermedades neurológicas y psiquiátricas, estados de ansiedad,
trastornos de insomnio, tales como para combatir trastornos de la
conducta atribuibles a daños cerebrovasculares y a la esclerosis
cerebral encontrada en personas mayores, vértigo epiléptico
atribuible a trauma craneal y encefalopatías metabólicas.
Los métodos de esta invención incluyen la
administración sistémica de polimorfo forma III, preferiblemente en
forma de composición farmacéutica. En la presente memoria, la
administración sistémica incluye métodos de administración oral y
parenteral. Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos, pastillas,
comprimidos y cápsulas así como líquidos, jarabes, suspensiones y
emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir
aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión, espesantes y
emulsionantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la
administración parenteral, los compuestos de la presente invención
se pueden preparar en forma de soluciones acuosas inyectables que
pueden contener tampones, antioxidantes, bacteriostáticos y/u otros
aditivos empleados comúnmente en dichas soluciones.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración.
Se disolvió compuesto 1 (10 mg) preparado de
acuerdo con los procedimientos de la patente de los Estados Unidos
número 6.399.621 (incorporada en la presente memoria como
referencia) en 60 ml de ácido acético. Después la solución se
filtró y calentó a 70-75ºC. Se agregó agua (70 ml) y
carbono activado (Darco G-60, 5 mg) a la solución
calentada y después la solución resultante se enfrió 5ºC cada 30
minutos. A 55ºC empezó la cristalización y la temperatura se
mantuvo estable durante 30 minutos. Después la mezcla se enfrió
adicionalmente hasta 25ºC en un período de 1 hora y el sólido
resultante se filtró y lavó con 40 ml de agua y se secó dando 9 g
de polimorfo forma III en forma de sólido amarillo (véanse las
figuras 1 y 2 para la caracterización del polimorfo forma III por
DSC y difracción de rayos por el método del polvo).
Se disolvió compuesto 1 (10 mg) preparado de
acuerdo con el procedimiento de la patente de los Estados Unidos
número 6.399.621 en 60 ml de ácido acético. Después la solución se
filtró y calentó a 70-75ºC. Se agregó agua
(70 ml) a la solución calentada. Después de enfriar hasta 67ºC, se
añadieron cristales de siembra de polimorfo forma III (obtenidos
por el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anterior) y se enfrió
la mezcla hasta 50ºC en dos horas. Se añadieron 40 ml de agua y se
enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. El sólido
resultante se filtró y lavó con 40 ml de agua dando 9 g de polimorfo
forma III en forma de sólido amarillo (pico endotérmico de DSC a
191,86ºC).
Se preparó compuesto 1 (10 mg) de acuerdo con el
procedimiento de la patente de los Estados Unidos número 6.399.621
y se disolvió en 60 ml de ácido acético. Después la solución se
filtró y calentó a 70-75ºC. Se agregó agua
(70 ml) a la solución calentada. Después de enfriar hasta 52ºC, se
añadieron cristales de siembra de polimorfo forma III (obtenidos
por el procedimiento descrito en el ejemplo 1) y se agitó la mezcla
durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta 47ºC en 30 minutos,
seguido de la adición de 40 ml de agua. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, el sólido resultante se filtró y lavó con 40
ml de agua dando 9 g de polimorfo forma III en forma de sólido
amarillo (pico endotérmico de DSC a 191,68ºC).
Se realizaron experimentos de interconversión
para evaluar la estabilidad termodinámica del compuesto 1 a
temperatura ambiente. Se prepararon tres suspensiones haciendo
soluciones saturadas de compuesto 1 en isopropanol, filtrando las
soluciones a través de filtros de 0,2 \mum y añadiendo después una
cantidad (en forma de cristales) de una forma polimórfica del
compuesto 1. A la primera suspensión se añadieron cantidades iguales
de polimorfo forma II y polimorfo forma III (aproximadamente 25 mg
de cada uno); a la segunda suspensión se añadieron cantidades
iguales de polimorfo forma I y polimorfo forma III ( aproximadamente
25 mg de cada uno); y a la tercera suspensión se añadieron
aproximadamente 25 mg de polimorfo forma III. Después las
suspensiones se agitaron durante 16 días. Los sólidos resultantes
se recogieron por filtración en vacío, se secaron al aire y se
analizaron usando difracción de rayos X por el método del polvo
(XRPD). Con la técnica anterior, la primera suspensión, sembrada
con polimorfos formas II y III, dio exclusivamente polimorfo forma
III. Por otro lado, la segunda suspensión, sembrada con polimorfos
formas I y III, dio polimorfo forma III como producto predominante,
con sólo una cantidad menor de polimorfo forma I. La tercera
suspensión, sembrada sólo con polimorfo forma III, dio
exclusivamente polimorfo forma III. Estos resultados indican que el
compuesto 1, cuando está en forma de suspensión, se convierte en
polimorfo forma III cuando se siembra con cristales de éste y, en
dichas condiciones, éste es el polimorfo favorecido.
Claims (46)
1. Polimorfo forma III de la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida.
2. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo presenta una endoterma
predominante a aproximadamente 191ºC, medida con un calorímetro de
exploración diferencial (DSC) modulado, modelo TA 2920, a una
velocidad de barrido de 10ºC por minuto.
3. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo presenta un diagrama de
difracción de rayos por el método del polvo que tiene picos
característicos expresados en grados 2\theta (\pm0,2º\theta)
a 18,9 y 28,1.
4. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el polimorfo presenta un pico
característico adicional expresado en grados 2\theta
(\pm0,2º\theta) a 10,2.
5. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el polimorfo presenta picos
característicos adicionales expresados en grados 2\theta
(\pm0,2º\theta) a 13,3, 20,7, 22,2 y 30,8.
6. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo presenta un diagrama de
difracción de rayos por el método del polvo como el que se muestra
en la figura 2.
7. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo presenta un análisis
cristalográfico por rayos X por el método de un único cristal, a
150ºK con los siguientes parámetros cristalinos:
8. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo presenta un espectro
infrarrojo Raman FT como el que se muestra en la figura 3.
9. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo contiene menos de 2% en
peso de impurezas totales, menos de 1% en peso de agua y menos de
0,5% en peso de disolvente orgánico.
10. El polimorfo forma III de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polimorfo contiene menos de 1% en
peso de impurezas totales, menos de aproximadamente 0,75% en peso de
agua y menos de 0,4% en peso de disolvente orgánico.
11. Una composición que comprende polimorfo
forma III de la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, que comprende además
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)aceta-mida
en una forma cristalina, solvatada o amorfa distinta del polimorfo
forma III.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, que comprende además polimorfo forma I.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, que comprende además polimorfo forma II.
15. Una composición que comprende polimorfo
forma III de la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que la composición está formulada para
administración oral.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 16, en la que la composición está en forma de
pastilla, cápsula o comprimido.
18. La composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que el polimorfo forma III está presente en
la pastilla, cápsula o comprimido en forma de dosis unitaria en una
cantidad de 0,1 a 250 mg.
19. Una composición que comprende (a) polimorfo
forma III de la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
(compuesto 1) y (b) una forma cristalina, solvatada o amorfa u otra
forma distinta del polimorfo forma III, en la que el peso total de
compuesto 1 en la composición es la suma de (a) más (b).
20. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 0,1%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
21. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 0,5%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
22. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 1% en
peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto 1
presente en la composición.
23. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 2% en
peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto 1
presente en la composición.
24. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 5% en
peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto 1
presente en la composición.
25. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 10%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
26. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 20%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
27. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 30%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
28. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 40%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
29. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende menos de 50%
en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de compuesto
1 presente en la composición.
30. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
50% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
31. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
60% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
32. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
70% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
33. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
80% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
34. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
90% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
35. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
95% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
36. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
97% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
37. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
98% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
\newpage
38. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
99% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
39. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
99,5% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
40. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición comprende por lo menos
99,9% en peso de polimorfo forma III, referido al peso total de
compuesto 1 presente en la composición.
41. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición está en forma de
pastilla, cápsula o comprimido.
42. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la composición está en forma de
suspensión.
43. Uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del insomnio.
44. Uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para inducir
sueño.
45. Uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para inducir
sedación o hipnosis.
46. Uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para inducir
relajación de músculos esqueléticos.
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| US7429596B2 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| EP1844047A1 (en) * | 2004-10-18 | 2007-10-17 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Hydrate of n-methyl-n-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-alpha]- pyramidin-7-yl}phenyl)acetamide and processes and methods related thereto |
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| EP1918290A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-05-07 | Ferrer Internacional, S.A. | Polymorph B of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6472528B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-10-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines |
| US6399621B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
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| US6384221B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
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| JP2001177971A (ja) * | 1999-12-20 | 2001-06-29 | Auto Network Gijutsu Kenkyusho:Kk | 回転接続装置 |
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