ES2274272T3 - Procedimiento para la produccion de 129xe hiperpolarizado. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir 129Xe hiperpolarizado que comprende a) preparar una mezcla de xenón, al menos un disolvente o una mezcla de disolventes que tiene buenas propiedades de formación de cristales y/o propiedades lipófilas y un radical libre b) hiperpolarizar dicha mezcla según el procedimiento de PND para obtener 129Xe hiperpolarizado y c) opcionalmente separar dicho xenón de los otros componentes de la mezcla.
Description
Procedimiento para la producción de ^{129}Xe
hiperpolarizado.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de ^{129}Xe hiperpolarizado y a
un procedimiento para la producción de un agente de contraste.
El ^{129}Xe es un gas a temperatura ambiente.
El núcleo tiene un número cuántico de espín de 1/2, y un momento
magnético nuclear moderadamente grande de -1,347494 magnetones
nucleares. Puede ser captado en los pulmones y absorbido en la
sangre o los tejidos. Se ha reconocido que tiene potencial de ser
observado mediante imágenes cuando está en el cuerpo por medio de
resonancia magnética (RM). Sin embargo, dado que la fase de gas es
aproximadamente 1000 veces menos densa (en moles/litro) que la fase
condensada de material biológico (por ejemplo, sangre, tejidos), su
señal de resonancia magnética nuclear (RMN) es mucho más débil que
las de los protones en el material biológico condensado. Para
superar esto, se ha preparado ^{129}Xe hiperpolarizado. En este
caso, la magnetización nuclear, de la que depende la sensibilidad
de la RM, se puede aumentar en 5 órdenes de magnitud, haciendo
disponible el contraste con el ^{129}Xe incluso en la fase de gas
mayor que el procedente de los protones en sus fases condensadas en
equilibrio a temperatura ambiente. Puesto que el espín es 1/2, el
tiempo de retención del estado de no equilibrio altamente
polarizado de ^{129}Xe hiperpolarizado, que se menciona
frecuentemente como tiempo de relajación T_{1}
espín-retículo, es suficientemente largo incluso a
la temperatura corporal para que el ^{129}Xe persista en el
estado hiperpolarizado durante tiempo suficiente para obtener
imágenes de RM de contraste mejorado. Así, el gas de ^{129}Xe
hiperpolarizado ha generado considerable interés como agente de
contraste inhalable para formación de imágenes de resonancia
magnética de los pulmones.
W. Happer y col., Phys. Rev. A29, 3092 (1984)
describieron la producción de ^{129}Xe hiperpolarizado usando
técnicas de láser de bombeo óptico. Un inconveniente de este
procedimiento es el bajo caudal de producción, debido a la
polarización que se consigue en la fase gaseosa de baja densidad.
Así, solamente se pueden conseguir caudales de unos pocos litros por
hora.
El documento
WO-A-99/35508 describe
hiperpolarización de xenón en estado sólido usando el procedimiento
de "fuerza bruta" o el procedimiento de polarización nuclear
dinámica (PND).
El documento
WO-A-00/23797 describe
procedimientos adicionales para la hiperpolarización de xenón en
estado sólido, tales como dopar xenón con moléculas paramagnéticas
de oxígeno, irradiar el xenón con radiación ionizante o la
dispersión de pequeñas partículas magnetizadas encapsuladas en
polímeros que se colocan en el xenón.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que la
presencia de un aditivo en la hiperpolarización de PND de xenón en
estado sólido aumenta drásticamente la mejora de la
polarización.
La presente invención proporciona un
procedimiento para producir ^{129}Xe hiperpolarizado que
comprende
- a)
- preparar una mezcla de xenón, al menos un disolvente o una mezcla de disolventes que tiene buenas propiedades de formación de cristales y/o propiedades lipófilas y un radical libre
- b)
- hiperpolarizar dicha mezcla según el procedimiento de PND para obtener ^{129}Xe hiperpolarizado y
- c)
- opcionalmente separar dicho xenón de los otros componentes de la mezcla.
En una primera etapa a), se prepara una mezcla
de xenón, un aditivo y un radical libre.
Según la invención, se puede usar xenón en su
forma natural, es decir una mezcla de varios isótopos que incluye
^{131}Xe (21,2%) y ^{129}Xe (26,4%). Alternativamente, se puede
usar xenón enriquecido en ^{129}Xe.
El término "aditivo" según la invención
engloba también mezclas adecuadas de aditivos. Preferiblemente, se
usa como aditivo al menos un disolvente o una mezcla de disolventes
en el procedimiento según la invención. Más preferiblemente, se usa
al menos un disolvente o una mezcla de disolventes que tiene buenas
propiedades de formación de vidrio, por ejemplo alcoholes de cadena
sencilla como etanol o propanol o glicoles y/o propiedades
lipófilas, por ejemplo como tolueno o metilciclohexano. Se prefieren
adicionalmente disolventes o mezclas de disolventes que contienen
una cantidad elevada de núcleos activos para RMN tales como ^{1}H,
^{19}F, ^{31}P, y similares. Preferiblemente en particular, el
aditivo es al menos un disolvente que se selecciona entre el grupo
constituido por alcanos C_{6}-C_{12} de cadena
lineal o ramificada, cicloalcanos C_{5}-C_{12},
alcoholes grasos, ésteres grasos, derivados sustituidos de benceno
como tolueno o xileno, disolventes mono- o polifluorados como
tetradecafluorohexano o hexafluoroisopropanol, alcoholes de cadena
sencilla como etanol, propanol o butanol y glicoles. Los aditivos
más preferidos son ciclopentano, tolueno, xileno, etanol, propanol y
2-butanol.
En una realización preferida, el aditivo se
elige de tal modo que haya una región de temperatura/presión en la
que tanto el aditivo como el xenón estén simultáneamente en estado
líquido. Tanto propanol como etanol son ejemplos adecuados de
aditivos de este tipo.
En una realización preferida adicional, la
cantidad de xenón en la mezcla de xenón y aditivo se mantiene baja
ya que la polarización obtenida de ^{129}Xe disminuye cuando se
aumenta la concentración de xenón en la mezcla de xenón y aditivo.
Sin embargo, dado que la intensidad de la señal de RMN está
determinada tanto por la polarización (que aumenta con la dilución)
como por el número es espines de ^{129}Xe (que disminuye con la
dilución), estos dos factores se tienen que equilibrar cuando se
elige la cantidad de xenón para la polarización de PND.
El radical libre en la mezcla de la etapa a)
puede ser tanto un radical libre estable tal como un nitróxido o un
radical tritilo o un radical libre preparado in situ a partir
de un precursor de radical estable por una etapa de generación de
radicales poco antes de la etapa de hiperpolarización b), o
alternativamente por el uso de radiación ionizante. Radicales
libres adecuados son radicales libres orgánicos tales como
triarilmetilo, radicales nitróxido tales como porfirexida, TEMPO,
TEMPONA Y TEMPOL (véanse más adelante), radicales centrados sobre
oxígeno tales como galvinoxilo (véase más adelante), radicales
centrados sobre carbono tales como tritilos y alilos, iones
metálicos con electrones desapareados tales como Cr(V), por
ejemplo BHHA-Cr(V) y
EHBA-Cr(V) (véanse más adelante),
Mn(II), por ejemplo MnCl_{2}, iones Tm(II),
Yb(III), Nd(III), V(IV), Ni(II) y
Fe(III) o centros de radicales generados por radiación y
birradicales, por ejemplo los descritos en los documentos
WO-A-88/10419,
WO-A-90/00904,
WO-A-91/12024,
WO-A-93/02711 y
WO-A-96/39367. Radicales libres
preferidos son los que se disuelven en el aditivo y/o en xenón
líquido. Radicales libres particularmente preferidos son radicales
tritilos y nitróxido, por ejemplo nitróxido de
terc-amilo-terc-butilo.
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En una realización preferida, se condensa gas
xenón sobre la parte superior del aditivo y el radical libre en un
recipiente de reacción adecuado, preferiblemente usando un baño de
nitrógeno líquido. El recipiente de reacción se cierra
posteriormente y se calienta hasta que los componentes están en
estado líquido. El aditivo y el radical libre se mezclan con el
xenón líquido hasta que se obtiene una mezcla homogénea. La
formación de una mezcla homogénea se puede conseguir por varios
medios conocidos en la técnica tales como agitación, sacudida,
removido y similares. La mezcla resultante se enfría luego
rápidamente, por ejemplo en un baño de nitrógeno líquido, y el
sólido obtenido se usa para la hiperpolarización.
En una segunda etapa b), la mezcla de la etapa
a) se hiperpolariza según el procedimiento de PND para obtener
^{129}Xe hiperpolarizado.
Convenientemente, la mezcla se enfriará, por
ejemplo en nitrógeno líquido, para que resulte un sólido que se
pueda usar para la hiperpolarización de PND.
Los mecanismos de PND incluyen el efecto
Overhauser, el denominado efecto sólido y el efecto de mezclado
térmico. Durante el proceso de PND, se suministra energía,
normalmente en forma de radiación de microondas. Hay una
transferencia de polarización desde el electrón desapareado del
radical al ^{129}Xe y/o a los núcleos activos para RMN del
aditivo, dependiendo de las propiedades del radical libre y/o de la
frecuencia de la radiación de microondas aplicada. Si los núcleos
activos para RMN del aditivo están polarizados, la polarización se
puede transferir posteriormente al ^{129}Xe por una adecuada
secuencia de polarización cruzada. El procedimiento de PND puede
utilizar un campo magnético moderado o elevado y una temperatura muy
baja, por ejemplo, llevando a cabo el proceso de PND en helio
líquido y un campo magnético de aproximadamente 1 T o por encima. La
temperatura debería ser muy baja, por ejemplo 100 K o menos,
preferiblemente 4,2 K o menos, más preferiblemente 1,5 K o menos,
especialmente preferiblemente 1 K o menos e incluso más
especialmente preferiblemente 100 mK o menos. La fuerza del campo
magnético usado debería ser lo más elevada posible, convenientemente
más elevada que 0,1 T, preferiblemente más elevada que 1 T, más
preferiblemente 5 T o más, especialmente preferiblemente 15 T y más
y lo más preferiblemente 20 T y más. Alternativamente, se puede
emplear un campo magnético moderado y cualquier temperatura a la
que se consiga mejora suficiente. Preferiblemente, la polarización
debería ser 1% o más, más preferiblemente 10% y más, especialmente
preferiblemente 25% y más y lo más preferiblemente 50% y más.
Después de la hiperpolarización se puede separar
el xenón de los otros componentes de la mezcla calentando
simplemente la mezcla hasta que el xenón esté en estado gaseoso y
recogiendo el gas en un contenedor adecuado. El calentamiento de la
mezcla se puede conseguir por diferentes medios tales como poniendo
en contacto la mezcla con un líquido caliente como agua o usando
energía láser o de microondas para fundir la mezcla. Medios de este
tipo para disolver y fundir muestras sólidas hiperpolarizadas se
describen en los documentos
WO-A-02/37132 y
WO-A-02/36006. Opcionalmente, el gas
xenón obtenido se puede condensar de nuevo para obtener "hielo de
xenón" que se puede transportar usando un imán permanente y un
baño de nitrógeno líquido. Preferiblemente, la fuerza del campo
magnético para un transporte de este tipo debería ser lo más elevada
posible, adecuadamente 10 mT o más, preferiblemente 0,1 T o más,
más preferiblemente 0,2 T o más y especialmente preferiblemente 0,3
T o más. La temperatura para un transporte de este tipo debería
estar por debajo del punto de ebullición del xenón, es decir por
debajo de 166,05 K a presión atmosférica.
Para el uso como agente de contraste, el xenón
condensado se puede calentar convenientemente antes de su uso.
Así, otro aspecto de la invención es un
procedimiento para la producción de un agente de contraste que
comprende
- a)
- preparar una mezcla de xenón, un aditivo y un radical libre
- b)
- hiperpolarizar dicha mezcla según el procedimiento de PND para obtener ^{129}Xe hiperpolarizado
- c)
- separar el xenón de los otros componentes de la mezcla y
- d)
- opcionalmente condensar de nuevo el xenón separado.
Otro aspecto más de la invención es el uso de
^{129}Xe hiperpolarizado por PND para la fabricación de un agente
de contraste para uso en formación de imágenes de resonancia
magnética del cuerpo humano o de animales no humanos,
preferiblemente de los pulmones del cuerpo humano o de animales no
humanos.
Otro aspecto más de la invención es un
procedimiento para formación de imágenes de resonancia magnética de
los pulmones de un cuerpo humano o de animales no humanos que
comprende
- a)
- preparar una mezcla de xenón, un aditivo y un radical libre
- b)
- hiperpolarizar dicha mezcla según el procedimiento de PND para obtener ^{129}Xe hiperpolarizado
- c)
- separar dicho xenón de los otros componentes de la mezcla,
- d)
- opcionalmente condensar y calentar dicho xenón separado
- e)
- administrar dicho xenón a los pulmones de un cuerpo humano o de animal no humano y
- f)
- generar imágenes de resonancia magnética de dicho cuerpo.
Todavía otro aspecto de la invención es el uso
de ^{129}Xe que ha sido hiperpolarizado según el procedimiento de
la invención como un agente de contraste, más preferiblemente como
un agente de contraste para formación de imágenes de resonancia
magnética de los pulmones.
(Ejemplo de
comparación)
Se enfriaron 10 \mul de nitróxido de
terc-amilo-terc-butilo en un recipiente de reacción en
un baño de nitrógeno líquido. Se condensaron en el recipiente de
reacción 750 ml de xenón gaseoso (^{129}Xe de abundancia natural,
STP (=temperatura y presión normales)). Se cerró el recipiente de
reacción y se ajustó la temperatura a 195 K. Se agitó el contenido
hasta que se formó un líquido homogéneo y se enfrió luego en un baño
de nitrógeno líquido. El recipiente de reacción y el baño de
nitrógeno líquido se llevaron luego a una caja de guantes de
N_{2}. Se abrió el recipiente de reacción y se añadió nitrógeno
líquido. Se pulverizó con una espátula el contenido sólido del
recipiente de reacción y se transfirió a un portamuestras
previamente enfriado. Se introdujo luego rápidamente la muestra en
un criostato y se realizó la polarización de PND usando un campo
magnético de 3,35 T, una frecuencia de irradiación de 93,3 GHz y una
temperatura de 1,6 K.
Se midió T_{1} a aproximadamente 10 h a 1,6 K
y 3,35 T. No se observó efecto de PND.
(Ejemplo de
comparación)
El Ejemplo 2 se llevó a cabo como el Ejemplo 1
usando 100 \mul de nitróxido de
terc-amilo-terc-butilo. Se midió T_{1} a
aproximadamente 1 h a 1,6 K y 3,35 T. No se observó efecto de
PND.
El Ejemplo 3 se llevó a cabo como el Ejemplo 1
usando 10 \mul de nitróxido de
terc-amilo-terc-butilo en 1,2 ml de tolueno y 800 ml
de ^{129}Xe gaseoso. Se realizó la polarización de PND usando un
campo magnético de 3,35 T, una frecuencia de irradiación de 93,3
GHz y una temperatura de 1,44 K. Se midió una potenciación de
polarización de 24 a 1,44 K y 3,35 T, correspondiente a una
polarización de ^{129}Xe de 1,6%.
1,5 ml de propanol, 26 mg de
tris-(8-etoxicarbonil-2,2,6,6-tetraquis-(metilbenzo[1,2-d:4,5-d']bis(1,3)ditiol)metilo
en adelante denominado "Radical", 500 ml (STP) de xenón de
abundancia natural.
Se introdujeron el Radical y propanol en un
matraz de fondo redondeado del que se evacuó posteriormente el aire
y se lavó con gas de helio varias veces para reducir el contenido de
oxígeno en el sistema. Se sumergió luego el matraz en un baño de
nitrógeno líquido y se dejó condensar el gas de xenón dentro del
matraz. Después de cerrar el matraz, se sustituyó el baño de
nitrógeno líquido por un baño de etanol/CO_{2}. Se agitó el
contenido del matraz mediante un agitador magnético. El baño de
etanol/CO_{2} se sustituyó luego por un baño de etanol y se
enfrió a 163 K usando nitrógeno líquido. A esta temperatura tanto el
propanol como el xenón están en fase líquida y el contenido del
matraz era un líquido viscoso. Se realizó agitación magnética
adicional seguida de rápido enfriamiento en un baño de nitrógeno
líquido. Se abrió el matraz y se añadió nitrógeno líquido. Se
pulverizó el contenido sólido obtenido del matraz con una espátula
previamente enfriada y se transfirió a un portamuestras previamente
enfriado. Se introdujo rápidamente la muestra en un criostato y se
realizó la polarización de PND usando un campo magnético de 3,354
T, una frecuencia de irradiación de 93,93 GHz (200 mW) y una
temperatura de
1,08 K.
1,08 K.
La potenciación de PND obtenida fue de un factor
de 82 en comparación con la señal de equilibrio térmico, que
corresponde a una polarización igual a 7,2%. La constante de tiempo
para acumulación de polarización fue de 1,2 horas y se estimó que el
T_{1} era de 4,2 horas.
3,85 ml de propanol, 52 mg de Radical, 500 ml
(STP) de xenón de abundancia natural (correspondientes a 0,85 ml de
xenón líquido).
El experimento se realizó de la misma manera que
el Ejemplo 4.
La potenciación de PND obtenida era de un factor
263,4 en comparación con la señal de equilibrio térmico, que
corresponde a una polarización igual a 23,2%. La constante de tiempo
para acumulación de polarización fue de 2,2 horas y se estimó que el
T_{1} era de 4,6 horas.
1,0 ml de propanol, 20,5 mg de Radical, 500 ml
(STP) de xenón de abundancia natural.
El experimento se realizó de la misma manera que
el Ejemplo 4.
La potenciación de PND obtenida era de un factor
de 26 en comparación con la señal de equilibrio térmico, que
corresponde a una polarización igual a 2,3%. La constante de tiempo
para acumulación de polarización fue de 1,2 horas y se estimó que el
T_{1} era de 2,5 horas.
3,85 ml de propanol, 52,7 mg de Radical, 500 ml
(STP) de xenón enriquecido en ^{129}Xe (82,3% de ^{129}Xe).
El experimento se realizó de la misma manera que
el Ejemplo 4.
La potenciación de PND obtenida era de un factor
de 197 en comparación con la señal de equilibrio térmico, que
corresponde a una polarización igual a 17,4%. La constante de tiempo
para acumulación de polarización fue de 1,7 horas y se estimó que el
T_{1} era de 6,2 horas.
3,85 ml de etanol (99,5%), 52,2 mg de Radical,
500 ml (STP) de xenón de abundancia natural.
El experimento se realizó de la misma manera que
el Ejemplo 4.
La potenciación de PND obtenida era de un factor
de 171,6 en comparación con la señal de equilibrio térmico, que
corresponde a una polarización igual a 15,2%. La constante de tiempo
para acumulación de polarización fue de 4,1 horas y se estimó que el
T_{1} era de 4,4 horas.
3,85 ml de 2-butanol, 51,4 mg de
Radical, 500 ml (STP) de xenón de abundancia natural.
El experimento se realizó de la misma manera que
el Ejemplo 4.
La potenciación de PND obtenida era de un factor
de 23 en comparación con la señal de equilibrio térmico, que
corresponde a una polarización igual a 2,0%. La constante de tiempo
para acumulación de polarización fue de 1,5 horas y se estimó que el
T_{1} era de 3,9 horas.
La misma preparación que en el Ejemplo 5.
La parte inicial del experimento se realizó como
en el Ejemplo 5, excepto que la frecuencia de irradiación fue de
93,945 GHz. La muestra se polarizó durante 2 horas y posteriormente
se descongeló in situ usando agua caliente (=95ºC). El gas
de xenón se recogió en una bolsa que se usa normalmente para
almacenamiento de gas de helio hiperpolarizado. El gas xenón se
transfirió luego a un tubo de RMN de 10 ml que se había llenado
previamente con argón. El tubo de RMN se cerró con un tapón, y se
transfirió a un espectrómetro de RMN de 9,4 Tesla para
detección.
No se determinó la mejora de PND en el estado
sólido. La constante de tiempo para acumulación de polarización fue
aproximadamente de una hora. La potenciación de polarización
obtenida en la fase de gas era de un factor de 4752 en comparación
con la señal de equilibrio térmico a temperatura ambiente, que
corresponde a una polarización igual a 4,3%.
Claims (10)
1. Un procedimiento para producir
^{129}Xe hiperpolarizado que comprende
- a)
- preparar una mezcla de xenón, al menos un disolvente o una mezcla de disolventes que tiene buenas propiedades de formación de cristales y/o propiedades lipófilas y un radical libre
- b)
- hiperpolarizar dicha mezcla según el procedimiento de PND para obtener ^{129}Xe hiperpolarizado y
- c)
- opcionalmente separar dicho xenón de los otros componentes de la mezcla.
2. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que al menos un disolvente o una mezcla de
disolventes se selecciona entre el grupo constituido por alcanos
C_{6}-C_{12} de cadena lineal o ramificada,
cicloalcanos C_{5}-C_{12}, alcoholes grasos,
ésteres grasos, derivados sustituidos de benceno, disolventes mono-
o polifluorados, alcoholes de cadena sencilla y glicoles.
3. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que la mezcla en la etapa a) se
prepara a partir de xenón líquido.
4. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la mezcla en la etapa a) se
prepara condensando gas xenón sobre la parte superior de al menos un
disolvente o una mezcla de disolventes y el radical libre,
calentando los componentes hasta que el xenón y el aditivo están en
estado líquido y mezclando los componentes hasta que se obtiene una
mezcla homogénea.
5. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa b) se hiperpolariza
directamente ^{129}Xe.
6. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 5, en el que en la etapa b) se hiperpolarizan
los núcleos activos para RMN del al menos un disolvente o una mezcla
de disolventes y esta polarización se transfiere posteriormente a
^{129}Xe mediante una secuencia de polarización cruzada.
7. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 6, en el que se usa xenón enriquecido en
^{129}Xe.
8. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 7, en el que en la etapa c) se separa xenón de
los otros componentes de la mezcla calentando la mezcla hasta que el
xenón está en estado gaseoso y recogiendo dicho xenón en un
contenedor adecuado.
9. Un procedimiento para la producción
de un agente de contraste que comprende
- a)
- preparar una mezcla de xenón, al menos un disolvente o una mezcla de disolventes que tiene buenas propiedades de formación de cristales y/o propiedades lipófilas y un radical libre
- b)
- hiperpolarizar dicha mezcla según el procedimiento de PND para obtener ^{129}Xe hiperpolarizado
- c)
- separar dicho xenón de los otros componentes de la mezcla, y
- d)
- opcionalmente condensar de nuevo el xenón separado.
10. Uso de ^{129}Xe hiperpolarizado por
PND producido según el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8
para la fabricación de un agente de contraste para el uso en
formación de imágenes de resonancia magnética del cuerpo humano o de
animales no humanos, preferiblemente de los pulmones del cuerpo
humano o de animales no humanos.
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