ES2274386T3 - Preparaciones farmaceuticas que contienen tibolona amorfa. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de polvos de principio activo que contienen tibolona, los cuales contienen tibolona en forma amorfa, caracterizado porque se parte de una solución de tibolona en por lo menos un disolvente orgánico con un contenido total en agua del disolvente de no más de un 15%, preferentemente de no más de un 5%, se disuelve en el mismo completamente o en parte un excipiente, seleccionado de entre el grupo constituido por los polímeros acrílicos, y se elimina el disolvente.

Description

Preparaciones farmacéuticas que contienen tibolona amorfa.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de polvos de principio activo que contienen tibolona en forma morfológicamente activa. La presente invención se refiere en particular a un procedimiento para la preparación de polvos de principio activo que contienen tibolona y están caracterizados porque la tibolona está presente en los mismos en forma amorfa. La invención se refiere además a formulaciones farmacéuticas para cuya preparación pueden utilizarse los polvos de principio activo que contienen tibolona citados anteriormente. Las formas de medicamento preferidas según la invención son comprimidos y granulados preparados de manera por sí conocida con la adición de sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables. Según la invención, se prefieren en particular comprimidos que liberan rápidamente el principio activo tibolona y son preparados por compresión directa del polvo de principio activo según la invención, que contiene tibolona en forma amorfa.
El medicamento conocido por el nombre de INN tibolona es conocido por los químicos por el sinónimo 17-hidroxi-7\alpha-metil-19-nor-17\alpha-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona (IUPAC) (para la fórmula, ver la Figura 1). La tibolona es un esteroide sintético que es similar al noretisterona, el cual presenta un efecto combinado, estrogénico, androgénico y gestagénico. Los dos metabolitos hidroxi (3\alpha y 3\beta) (para las fórmulas, ver las Figuras 3 y 4) presentan un efecto similar a estrógeno, mientras que el isómero \Delta^{4} (para la fórmula, ver la Figura 2) un efecto principalmente gestagénico y androgénico debido a su enlace con los receptores de gestágeno y andrógeno (ver www.wechseljahre.com). El metabolito adicional 7\alpha-metil-17\alpha-etinilestradiol (para la fórmula, ver la Figura 5) identificado hace poco presenta un fuerte efecto estrogénico (ver Steroids 67, 8 (2002), 681-686). Tibolona se utiliza terapéuticamente con una dosis diaria de 2,5 entre otros para la sustitución de hormonas en la posmenopausia (ver acerca de esto, por ejemplo, Drugs Fut. 6, 302 [1998]).
La tibolona es una sustancia inestable. El calor y las interacciones ácidas u oxidativas hacen que los procesos de degradación correspondientes se inician ya durante su síntesis o la preparación de su forma de medicamento. Este último es particularmente pronunciado en todos los procesos de granulación o al proyectarse soluciones de tibolona. Esto induce procesos de degradación e isomerización, que tienen por resultado una estabilidad insuficiente del producto final. Para llegar a formulaciones más estables, se han propuesto, según el documento WO 03/032924, aditivos estabilizantes con propiedades reguladoras del pH y antioxidantes, que fueron descritos haciendo referencia, a título de ejemplo, a pre-trituraciones con bicarbonato sódico o citrato sódico, seguido de una granulación en húmedo.
Otra característica especial de tibolona es, además de su transformación ya citada en compuestos estereoisoméricos en estado disuelto, su morfología al ser precipitado o cristalizado. Según las condiciones de secado, precipitación o cristalización, se obtienen sólidos/morfologías distintos. En función del sistema de disolventes, pueden obtenerse por ejemplo a partir de disolventes polares seleccionados de forma predominante el polimorfo I, a partir de disolventes no polares seleccionados de forma predominante el polimorfo II, y en los demás casos mezclas de los mismos (EP 039035A1). El proceso de cristalización y las transiciones de fase dependen de una multitud de factores difícilmente controlables (por ejemplo S. X. M. Boerrigter et al., J. Phys. Chem. B., 4725-4731 [2002]; 14th Int. Symp. On Industrial Crystallization, Cambridge [1999]; EP-A-389 035). Hay que destacar en particular que ligeros cambios en las condiciones de cristalización, los sistemas de disolventes, el grado de saturación, los cristales de inoculación y las condiciones de secado ejercen un mayor efecto sobre la formación de una morfología determinada.
También hay que destacar que hasta la actualidad no se ha descrito tibolona en forma amorfa, morfológicamente estable ni como sustancia ni como ingrediente de formulaciones farmacéuticas. Según los conocimientos del inventor de la presente solicitud de patente, esto se debe a la transformación muy rápida, típica de dicha sustancia, en formas cristalinas.
Además de dicha situación insegura caracterizada en algunos casos por relaciones morfológicas no exactamente definibles, otro problema de calidad difícilmente controlable es la transformación de fase posible en algunas situaciones en el transcurso del almacenaje prolongado de las formulaciones. En este contexto, hay que tener en cuenta que los polimorfos diferentes presentan un comportamiento de disolución distinto. Así, por ejemplo, los cristales de tibolona de la forma II presentan una velocidad de disolución reducida frente a la de la forma I. Esto da lugar por su parte a perfiles de disolución diferentes, que no se mantienen constantes, de los medicamentos preparados a partir de los mismos (ver el documento EP-A-389 035). Por tanto, en resumen puede observarse que en particular con los procedimientos para la preparación de formulaciones farmacéuticas en los que el principio activo tibolona debe disolverse previa o inicialmente existe un mayor riesgo de una transformación no controlada en formas polimorfas o isoméricas, con lo cual no está garantizado el cumplimiento de los requisitos regulatorios de los medicamentos tanto con relación a un componente activo claramente definido como con relación a la calidad constante del medicamento.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es desarrollar un procedimiento sencillo y de bajos costes para la preparación de formulaciones de tibolona orales que eviten los inconvenientes descritos anteriormente.
Otro objetivo de dicha invención es desarrollar polvos que contienen principios activos, los cuales contienen tibolona amorfa en una forma morfológicamente estable.
\newpage
Otro objetivo de dicha invención es desarrollar un procedimiento para preparar dichos polvos que contienen principios activos, los cuales contienen tibolona amorfa en una forma morfológicamente estable.
Otro objetivo de dicha invención es desarrollar un procedimiento para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales en forma de comprimidos y granulados a base de los polvos que contienen tibolona citados anteriormente.
Dicho objetivo se consigue según la invención por medio de un procedimiento para la preparación de polvos que contienen tibolona amorfa según la reivindicación 1. En dicho procedimiento, se parte de una solución de tibolona en un disolvente mayoritariamente orgánico, se suspende y/o disuelve el excipiente en el mismo y, a continuación, se elimina el disolvente de forma apropiada, en particular por secado. Según la invención, el contenido total en agua no es más de un 15% en volumen, preferentemente no más de un 5% en volumen (ver la reivindicación 1).
Entre los excipientes según la invención se incluyen polímeros de ácido acrílico y copolímeros de ácido acrílico farmacéuticamente aceptables. Los excipientes preferidos son polimetacrilatos disponibles en el mercado como los Eudragit® (ver a tal respecto Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Verlag Editio Cantor [2000], p. 698 - p. 690), y los excipientes particularmente preferidos son aminoalquilmetacrilatos.
Según la invención, la relación de principio activo, es decir, de tibolona a excipiente se ajusta en el intervalo comprendido entre 1:0,1 y 10, en particular entre 1:0,5 y 1:5.
La invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos polvos de principio activo que contienen tibolona en una forma morfológicamente estable. Las formulaciones farmacéuticas según la invención contienen, si se desea, otras sustancias auxiliares y pueden transformarse en la forma de presentación deseada. Se prefieren en particular los comprimidos preparados por compresión directa que liberan rápidamente el principio activo, los cuales pueden recubrirse, si se desea.
Aptos para el procedimiento según la invención para la preparación de los polvos de principio activo, que contienen tibolona en una forma morfológicamente amorfa, son disolventes orgánicos para la solución que contiene el principio activo farmacéutico. Los disolventes orgánicos están seleccionado en particular de entre el grupo constituido por los alcoholes bajos con 1 a 4 átomos de carbono, del grupo de los éteres, ésteres, del grupo de los alcoholes polihídricos, tales como por ejemplo glicol, y del grupo de las cetonas alifáticos y mezclas de los disolventes citados anteriormente. Se prefieren en particular metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, acetona y otros disolventes tales como acetato etílico, cetona de metilo y etilo, MTBE (éter de metilo y terc-butilo), diclorometano, éter de petróleo, hexano, una mezcla de acetona/agua, una mezcla de acetato etílico/hexano, diclorometano/acetato etílico, así como mezclas de los disolventes citados anteriormente. Según la invención, se trabaja preferentemente en una atmósfera de gas inerte, tal como por ejemplo en una atmósfera de nitrógeno y, si fuera necesario, se utilizarán soluciones desgaseadas o libres de oxígeno. Las soluciones pueden contener también adiciones de sustancias básicas, tales como bases de nitrógeno volátiles (por ejemplo alquilaminas o también piridina) o antioxidantes (por ejemplo palmitato de ascorbilo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol).
Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas, de las cuales se prefieren en particular los comprimidos, pueden utilizarse todas las sustancias auxiliares farmacéuticas convencionales. Las cargas y/o aglutinantes utilizados pueden ser por ejemplo celulosas y/o derivados de celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina, celulosa nativa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), azúcares (por ejemplo lactosa, fructosa, sacarosa, glucosa, maltosa), alcoholes de azúcares (por ejemplo lactitol, manitol, sorbitol, xilitol), cargas inorgánicas (por ejemplo fosfatos cálcicos y sulfatos cálcicos) y almidones (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, dextrinas, almidones pre-gelatinizados). Además de éstos, pueden utilizarse, para la preparación de las formulaciones de medicamento según la invención, todas las sustancias auxiliares adicionales conocidas por los expertos en la materia por sus conocimientos básicos de galénica, tales como por ejemplo lubricantes, sustancias que ayudan en la desintegración, humectantes, sustancias para mejorar el comportamiento de flujo, aditivos alcalinos, estabilizantes, así como sustancias aromáticas, pigmentos coloreados y colorantes.
La proporción de aglutinantes en la mezcla total de la preparación de medicamento está comprendida preferentemente entre un 0 y un 20% (p/p), mientras que la proporción de cargas y sustancias auxiliares en la mezcla total está comprendida entre un 20 y un 99% en peso, preferentemente entre un 50 y un 99% en peso.
El procedimiento según la invención permite preparar formulaciones de tibolona estables en particular también con relación a su morfología, las cuales están caracterizadas además por una rápida liberación del principio activo en agua en condiciones fisiológicas. Según la invención, se ha hallado un procedimiento que, a partir de una solución de tibolona en un disolvente orgánico, conduce directamente a un polvo que contiene un principio activo amorfo y puede transformarse directamente.
En una forma de realización de la invención, la solución del principio activo tibolona puede prepararse siempre por disolución de tibolona en una disolvente orgánico apropiado. Sin embargo, es más ventajoso utilizar directamente la solución del principio activo formada dentro de una síntesis sin aislar la tibolona.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Por ejemplo, tibolona puede prepararse según Wieland y Anner, Helv. Chim. Acta, 1453-1461 [1967], omitiéndose en este caso las etapas de recristalización por disolución en diclorometano/éter y, en su lugar, se disuelve el excipiente en la solución del principio activo y se elimina el disolvente más tarde. El tipo de disolvente orgánico resultará en cada caso de la etapa de síntesis final de la preparación del principio activo.
El proceso de secado puede ser ayudado por control de temperatura y vacío. Igualmente, el proceso de secado puede llevarse a cabo como liofilización (ver los siguientes ejemplos). El disolvente puede recuperarse trabajando en un sistema cerrado y volver a utilizarse en el proceso subsiguiente. Según la invención, se omiten la precipitación y aislamiento de la tibolona. Las preparaciones preparadas por el procedimiento según la invención descrito que contienen tibolona pueden utilizarse directamente para su transformación posterior en formas de medicamento, tales como comprimidos o granulados, preferentemente para su transformación posterior por medio de un procedimiento de compresión directa.
Si se desea, las formas de medicamento obtenidas pueden proveerse, para aplicaciones especiales, con los recubrimientos de película convencionales, por ejemplo para el control de liberación y/o enmascarado del sabor y/o la mejora de la estabilidad, tal como se ha descrito por ejemplo en el capítulo 9 de la monografía de W.A. Ritschel, Die Tablette (Los Comprimidos), Verlag Editio Cantor [2002] y en las referencias citadas en dicha obra.
Sorprendentemente, se ha hallado que las preparaciones preparadas por el procedimiento según la invención contienen el principio activo en la distribución homogénea necesaria para los medicamentos y lo liberan sin restricción. Las estructuras cristalinas previamente conocidas de las dos modificaciones de la tibolona (monoclino y triclino) o, dado el caso, otras formas cristalinas no pueden detectarse. Más bien, se obtuvieron siempre estructuras de tibolona puramente amorfas (ver las Figuras 6 a 9).
Las características citadas se mantienen en particular incluso cuando se transforman las preparaciones de tibolona en formas de medicamento, por ejemplo comprimidos. Además, su transformación directa no provoca ningún cambio en el contenido de los productos secundarios y de degradación (= suma de todas las impurezas) en el camino desde el principio activo hasta la forma de medicamento (comprimido).
A continuación, la invención se ilustrará con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos y figuras.
Ejemplos 1 a 4
Métodos analíticos utilizados 1. Método HPLC para determinar el contenido en principio activo o la suma de todas las impurezas
Todas las mediciones HPLC se realizaron con un Agilent 100-HPLC.
Columna utilizada:
CC 250/4 Nucleosil 100-5 C18
Fase móvil:
50% de solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,005%)
\quad
50% de acetonitrilo
Velocidad de flujo:
1,0 ml/min^{-1}
Detector:
UV, 210 nm
Volumen de inyección:
20 \mul
Tiempo de retención de tibolona:
aproximadamente 13 min.
Duración de análisis:
60 min.
2. Liberación del principio activo (prueba de disolución) según Ph. Eur., 1000 ml de agua, laurosulfato sódico al 0,25% (valor prescrito: un 80% de liberación tras 30 min.) 3. Los diagramas de difracción de rayos X en polvo se midieron de la siguiente manera:
Aparato:
Difractómetro de transmisión STADI P
\quad
Radiación Cu-K\alpha_{1} (1 = 1.54056 \ring{A}), U = 40 kV, I= 30 mA monocromator de rayo secundario (plano, grafito) detector: contador de escintilación
Ancho de ranura:
2 x 8 mm; 0,7 mm; 0,35 mm
PSD lineal:
2\theta = 2º a 35º, 5s/0,04º por etapas
Muestra:
Polvo, modo de reflexión.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Figuras 1 a 9
la Figura 1 muestra la fórmula estructural de tibolona,
la Figura 2 muestra la fórmula estructural del isómero \Delta^{4} de tibolona,
la Figura 3 muestra la fórmula estructural del metabolito 3\alpha-hidroxi de tibolona,
la Figura 4 muestra la fórmula estructural del metabolito 3\beta-hidroxi de tibolona,
la Figura 5 muestra la fórmula estructural de 7\alpha-metil-17\alpha-etinilestradiol, un metabolito de tibolona,
la Figura 6 muestra un diagrama de difracción de rayos X en polvo de un polvo de tibolona amorfa según la invención, preparado según el Ejemplo 1,
la Figura 7 muestra un diagrama de difracción de rayos X en polvo de un polvo de tibolona amorfa según la invención, preparado según el Ejemplo 3,
la Figura 8 muestra un diagrama de difracción de rayos X en polvo de un polvo de tibolona amorfa según la invención, preparado según el Ejemplo 4, y
la Figura 9 muestra un diagrama de difracción de rayos X en polvo de un polvo de tibolona amorfa según la invención, preparado según el Ejemplo 4, tras 3 meses de almacenaje a 30ºC.
Ejemplo 1
Preparación de comprimidos que contienen tibolona amorfa, receta 1 (según la invención)
A una solución de 1 g de tibolona cristalina en 16 ml de acetona se adicionan 2 g de polimetacrilato (Eudragit® E) y se disuelven con ligero calentamiento (30 a 40ºC). La solución clara se somete a una liofilización dando un polvo de principio activo fino que contiene tibolona amorfa (denominado a continuación "polvo de tibolona"). El diagrama de difracción de rayos X del polvo de tibolona se ha representado en la Figura 6, mostrando sólo partes amorfas. El polvo de tibolona se mezcla con sustancias auxiliares farmacéuticas según la siguiente receta y se comprime para dar comprimidos:
\bullet{}\hskip0.5mm Polvo de tibolona, con 2,5 mg de tibolona
7,5 mg
\bullet{}\hskip0.5mm Celulosa microcristalina (Celphere SCP-100®)
77,5 mg
\bullet{}\hskip0.5mm Sustancias auxiliares (croscarmelosa sódica, laurosulfato sódico, dióxido de {}\hskip3.7mmsilicio, estearato de magnesio) en las cantidades convencionales
\\[2.1mm] 15 mg
Las cantidades utilizadas de las otras sustancias auxiliares son conocidas por los expertos en la materia por sus conocimientos básicos y pueden consultarse en las obras estándares para la formulación de comprimidos, tal como por ejemplo Ritschel et al., Die Tablette (Los Comprimidos), Editio Cantor - Aulendorf, Alemania, 2ª Edición [2002].
La mezcla lista para ser comprimida y los comprimidos presentan las siguientes características:
\bullet{}\hskip0.5mm Compresibilidad y capacidad de flujo:
Buena
\bullet{}\hskip0.5mm Dureza media:
91 N
\bullet{}\hskip0.5mm Abrasión:
<0,1% (determinada según Ph. Eur.)
\bullet{}\hskip0.5mm Tiempo de desintegración:
68 seg. (determinado según Ph. Eur.)
\bullet{}\hskip0.5mm Liberación:
88% tras 15 min.
\bullet{}\hskip0.5mm Contenido en principio activo:
2,53% de tibolona
\bullet{}\hskip0.5mm Uniformidad del contenido:
Según Ph. Eur.
\bullet{}\hskip0.5mm Suma de todas las impurezas (relativo {}\hskip3.7mmal pico de tibolona):
\\[2.1mm] 0,11%
Los comprimidos así obtenidos pueden ser provistos de un recubrimiento, si se desea.
\newpage
Ejemplo 2
Preparación de comprimidos que contienen tibolona amorfa, receta 2 (según la invención)
A una solución de 1 g de tibolona cristalina en 18 ml de acetona/etanol (3:1) se adicionan 2 g de polimetacrilato (Eudragit® E) y se disuelven con ligero calentamiento (30 a 40ºC). La solución clara se somete a una liofilización dando un polvo de principio activo fino que contiene tibolona amorfa (denominado a continuación "polvo de tibolona"). El polvo de tibolona obtenido de la misma se mezcla con sustancias auxiliares farmacéuticas según la siguiente receta y se comprime para dar comprimidos:
\bullet{}\hskip0.5mm Polvo de tibolona, con 2,5 mg de tibolona
7,5 mg
\bullet{}\hskip0.5mm Manitol (directamente compresible)
77,5 mg
\bullet{}\hskip0.5mm Sustancias auxiliares (igual que en el Ejemplo 1)
15 mg
La mezcla lista para ser comprimida y los comprimidos presentan las siguientes características:
\bullet{}\hskip0.5mm Compresibilidad y capacidad de flujo:
Satisfactoria a buena
\bullet{}\hskip0.5mm Dureza media:
101 N
\bullet{}\hskip0.5mm Abrasión:
<0,1% (determinada según Ph. Eur.)
\bullet{}\hskip0.5mm Tiempo de desintegración:
80 seg. (determinado según Ph. Eur.)
\bullet{}\hskip0.5mm Liberación:
92% tras 15 min.
\bullet{}\hskip0.5mm Contenido en principio activo:
2,47% de tibolona
\bullet{}\hskip0.5mm Uniformidad del contenido:
Según Ph. Eur.
\hskip4.1mm
\bullet
\hskip0.5mm
Suma de todas las impurezas
{}\hskip2.4mm (relativo al pico de tibolona):
0,12%
Los comprimidos así obtenidos pueden ser provistos de un recubrimiento, si se desea.
Ejemplo 3
Preparación de comprimidos que contienen tibolona amorfa, receta 3 (según la invención)
A una solución de 1 g de tibolona cristalina en 20 ml de acetona se adicionan 4 g de polimetacrilato (Eudragit® E) y se disuelven con ligero calentamiento (30 a 40ºC). La solución clara se somete a una liofilización dando un polvo de principio activo fino que contiene tibolona amorfa (denominado a continuación "polvo de tibolona"). El diagrama de difracción de rayos X del polvo fino obtenido de la misma se ha representado en la Figura 7, mostrando sólo partes amorfas. El polvo de tibolona se mezcla con sustancias auxiliares farmacéuticas según la siguiente receta y se comprime para dar comprimidos:
\bullet{}\hskip0.5mm Polvo de tibolona, con 2,5 mg de tibolona
12,5 mg
\bullet{}\hskip0.5mm Lactosa (directamente compresible)
72,5 mg
\bullet{}\hskip0.5mm Sustancias auxiliares (igual que en el Ejemplo 1)
15 mg
La mezcla lista para ser comprimida y los comprimidos presentan las siguientes características:
\bullet{}\hskip0.5mm Compresibilidad y capacidad de flujo:
Satisfactoria a buena
\bullet{}\hskip0.5mm Dureza media:
81 N
\bullet{}\hskip0.5mm Abrasión:
0,1% (determinada según Ph. Eur.)
\bullet{}\hskip0.5mm Tiempo de desintegración:
91 seg. (determinado según Ph. Eur.)
\bullet{}\hskip0.5mm Liberación:
84% tras 15 min.
\bullet{}\hskip0.5mm Contenido en principio activo:
2,52% de tibolona
\bullet{}\hskip0.5mm Uniformidad del contenido:
Según Ph. Eur.
\bullet{}\hskip0.5mm Suma de todas las impurezas (relativo {}\hskip3.7mmal pico de tibolona):
\\[2.1mm] 0,11%
Los comprimidos así obtenidos pueden ser provistos también de un recubrimiento.
Ejemplo 4
Estabilidad del polvo de tibolona amorfa (según la invención)
A una solución de 1 g de tibolona cristalina en 15 ml de acetona se adicionan 4 g de polimetacrilato (Eudragit® E). El disolvente se evapora a una temperatura comprendida entre 30 y 35ºC aplicando un vacío. El contenido en tibolona de la muestra se determinó por HPLC y se situaba en un 98,8% del contenido prescrito, y la suma de todas las impurezas (relativo al pico de tibolona) era de un 0,16%. El diagrama de difracción de rayos X de la muestra directamente tras su preparación se ha representado en la Figura 8 y muestra sólo partes amorfas. Un almacenaje de la muestra a 30ºC durante 3 meses no provoca ningún cambio en las estructuras polimorfas (ver la Figura 9); el contenido en principio activo medido era de un 99,0% en peso, mientras que la suma de impurezas era de un 0,29% en peso.

Claims (14)

1. Procedimiento para la preparación de polvos de principio activo que contienen tibolona, los cuales contienen tibolona en forma amorfa, caracterizado porque se parte de una solución de tibolona en por lo menos un disolvente orgánico con un contenido total en agua del disolvente de no más de un 15%, preferentemente de no más de un 5%, se disuelve en el mismo completamente o en parte un excipiente, seleccionado de entre el grupo constituido por los polímeros acrílicos, y se elimina el disolvente.
2. Procedimiento para la preparación de polvos de principio activo que contienen tibolona según la reivindicación 1, los cuales contienen tibolona en forma amorfa estable en almacenaje, caracterizado porque se parte de una solución de tibolona cristalina en por lo menos un disolvente orgánico con un contenido total en agua del disolvente de no más de un 15%, preferentemente de no más de un 5%, se disuelve en el mismo completamente o en parte un excipiente, seleccionado de entre el grupo constituido por los polímeros acrílicos, y se elimina el disolvente.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el excipiente se ha seleccionado de entre el grupo constituido por los polimetacrilatos farmacéuticos, los cuales se han seleccionado de entre los copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilatos de aminoalquilo, copolímeros de ésteres del ácido metacrílico, copolímeros de metacrilatos de amonioalquilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se ajusta la relación de entre el principio activo y el excipiente a un valor comprendido entre 1:0,1 y 10, en particular entre 1:0,5 y 1:5.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente utilizado es un disolvente orgánico con un contenido total en agua de no más de un 15% en volumen, por sí solo o en mezclas, estando seleccionados los disolventes orgánicos de entre el grupo seleccionado por los alcanoles bajos con 1 a 4 átomos de carbono, del grupo de los éteres, ésteres y del grupo de las cetonas alifáticas o de sus mezclas.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente utilizado es un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, acetona, acetato etílico, cetona de metilo y etilo, éter de metilo y terc-butilo, diclorometano, éter de petróleo, hexano, una mezcla de acetona/agua, una mezcla de acetato etílico/hexano, una mezcla de diclorometano y acetato etílico, manteniéndose el disolvente en particular en una atmósfera de gas inerte y conteniendo dicho disolvente aditivos antioxidantes y/o básicos.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza un solución de principio activo formada dentro de una síntesis de tibolona y el excipiente se disuelve en la misma completamente o en parte.
8. Polvos de principio activo que contienen tibolona, los cuales contienen tibolona en forma amorfa, caracterizados porque pueden prepararse según cualquiera o varias de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Formulación farmacéutica que contiene por lo menos un principio activo y, si se desea, otras sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque contiene como principio activo polvos de principio activo que contienen tibolona, que pueden prepararse según cualquiera o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en los que tibolona está presente exclusivamente en forma puramente amorfa, estable en almacenaje.
10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque está presente en forma de comprimidos y granulados, que pueden prepararse de manera por sí conocida con la adición de sustancias auxiliares convencionales, farmacéuticamente aceptables.
11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10 en forma de comprimidos que liberan rápidamente el principio activo y son preparados por compresión directa.
12. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque el contenido en aglutinantes de la mezcla total de la preparación de medicamento es de hasta un 20% (p/p).
13. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque el contenido en cargas y sustancias auxiliares de la mezcla total de la preparación de medicamento está comprendido entre un 20 y un 99% en peso, preferentemente entre un 50 y un 99% en peso.
14. Utilización de tibolona puramente amorfa, que puede prepararse según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma morfológicamente estable en almacenaje para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales.
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