ES2274793T3 - Modulares n-ciclopentilicos de la actividad del receptor de la quimioquina. - Google Patents

Modulares n-ciclopentilicos de la actividad del receptor de la quimioquina. Download PDF

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Ravi N. Guthikonda
Shrenik K. Shah
Dooseop Kim
Dong-Ming Shen
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: X se selecciona entre: -(alquil(C0 - 6))-Y-(alquilo(C0 - 6))-, -(alquil(C0 - 6))-cicloalquil(C3 - 8)-(alquilo(C0 - 6))-, alquenilo (C2 - 10) y alquinilo(C2 - 10), estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: (a) halo, (b) hidroxilo, (c) -O-alquilo(C1 - 3) y (d) trifluorometilo, y siendo Y seleccionado entre: un enlace simple, -O-, -SO2-, -NR 10 -, -NR 10 -SO2, -SO2-NR 10 -, -S- y -SO-, y siendo R 10 independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C1 - 6), alquenilo(C2 - 6), alquinilo(C2 - 6), cicloalquilo(C5 - 6), bencilo, fenilo y alquil(C1 - 6)- cicloalquilo(C3 - 6), que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C1 - 3), alcoxilo(C1 - 3) y trifluorometilo; R 1 se selecciona entre: (1) -CO2H, (2) -NO2, (3) -tetrazolilo, (4) -hidroxiisoxazol, (5) -SO2NHCO-(alquilo(C0 - 3))-R 9 , siendo R 9 independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C5 - 6), bencilo o fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C1 - 3), alcoxilo(C1 - 3) y trifluorometilo, y (6) -P(O)(OH)2.

Description

Moduladores N-ciclopentílicos de la actividad del receptor de la quimioquina.
Antecedentes de la invención
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación (revisado en Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991) y Murphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)). Hay dos clases de quimioquinas, C-X-C(\alpha) y C-C(\beta), en función de si las dos primeras cisteínas están separadas por un solo aminoácido (C-X-C) o son adyacentes (C-C). Las quimioquinas \alpha tales como la interleuquina-8 (IL-8), la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y la proteína de actividad estimuladora del crecimiento del melanoma (MGSA) son principalmente quimiotácticas para los neutrófilos, mientras que las quimioquinas \beta tales como RANTES, MIP-1\alpha, MIP-1\beta, la proteína-1 quimiotáctica para los monocitos (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y la eotaxina son quimiotácticas para los macrófagos, las células T, los eosinófilos y los basófilos (Deng, et al., Nature, 381, 661-666 (1996)).
Las quimioquinas se unen a receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembranales acopladas a la proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) que son denominadas "receptores de quimioquinas". Al unirse a sus ligandos relacionados, los receptores de quimioquinas transducen una señal intracelular a través de la proteína G trimérica asociada, lo que resulta en un aumento rápido de la concentración de calcio intracelular. Hay al menos dieciséis receptores de quimioquinas humanos que se unen o responden a las quimioquinas \beta con el siguiente patrón característico: CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1\alpha, MIP-1\beta, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2A" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina, RANTES, MCP-3] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [MIP-1\alpha, RANTES, MCP-1] (Power, et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995)); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [[MIP-1\alpha, RANTES, MIP-1\beta] (Sanson, et al., Biochemistry., 35, 3362-3367 (1996)); y el antígeno del grupo sanguíneo Duffy [RANTES, MCP-1] (Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)). Las quimioquinas \beta incluyen eotaxina, MIP ("proteína inflamatoria de macrófagos"), MCP ("proteína quimioatrayente de monocitos") y RANTES ("Regulador de la activación de las células T normalmente secretadas y expresadas").
Los receptores de quimioquinas, tales como CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, han estado implicados como importantes mediadores de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunorregulatorios, incluyendo el asma, la rinitis y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis. Kita, H., et al., J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996) proporciona una revisión del papel de las quimioquinas en la inflamación alérgica. Por consiguiente, los agentes que modulan a los receptores de quimioquinas serían útiles en tales trastornos y enfermedades. Los compuestos que modulan los receptores de quimioquinas serían especialmente útiles en el tratamiento y la prevención de las condiciones atópicas incluyendo la rinitis alérgica, la dermatitis, la conjuntivitis y, particularmente, el asma bronquial.
Un retrovirus denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) es el agente etiológico de la enfermedad compleja que incluye la destrucción progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Este virus era anteriormente conocido como LAV, HTLV-III o ARV.
Se ha demostrado que ciertos compuestos inhiben la replicación del VIH, incluyendo la proteína CD4 soluble y los derivados sintéticos (Smith, et al., Science, 238, 1704-1707 (1987)), el sulfato de dextrano, los tintes amarillo directo 50, azul Evans y ciertos tintes azoicos (patente estadounidense nº: 5.468.469). Algunos de estos agentes antivirales han demostrado actuar mediante el bloqueo de la unión de gp120, la cubierta proteínica del VIH, a su diana, la glicoproteína CD4 de la célula.
La entrada del VIH-1 en una célula diana requiere CD4 de la superficie celular y otros cofactores de la célula huésped. La fusina ha sido identificada como un cofactor necesario para la infección con virus adaptado para crecer en células T transformadas. Sin embargo, la fusina no promueve la entrada de virus macrofagotrópicos, consideradas como las cepas patogénicas clave del VIH en vivo. Recientemente, se ha reconocido que, para una entrada eficiente en las células diana, los virus de la inmunodeficiencia humana necesitan receptores de quimioquinas, más probablemente, CCR-5 o CXCR-4, así como el receptor primario CD4 (Levy, N. Engl. J. Med., 335(20), 1528-1530 (14 de noviembre de 1996). El cofactor principal para la entrada mediada por las glicoproteínas de la envoltura de las cepas macrofagotróficas primarias del VIH-1 es el CCR-5, un receptor para el RANTES de las quimioquinas \beta, MIP-1\alpha y MIP-1\beta (Deng, et al., Nature, 381, 661-666 (1996)). El VIH se une a la molécula de CD4 en células a través de una región de su proteína de la envoltura, gp120. Se cree que el sitio de unión a CD-4 de la gp120 del VIH interactúa con la molécula de CD4 sobre la superficie celular y sufre cambios conformacionales que le permiten unirse a otro receptor de la superficie celular, tal como el CCR5 y/o CXCR-4. Esto lleva la envoltura vírica más cerca de la superficie celular y permite la interacción entre la gp41 de la envoltura vírica y un dominio de fusión de la superficie celular, la fusión con la membrana celular y la entrada del núcleo vírico en la célula. Se ha observado que los ligandos de quimioquina \beta evitan que el VIH-1 se fusione con la célula (Dragic, et al., Nature, 381, 667-673 (1996)). Además se ha demostrado que un complejo de la gp120 y la CD4 soluble interactúan específicamente con CCR-5 e inhiben la unión de los ligandos de CCR-5 naturales MIP-1\alpha y MIP-1\beta (Wu, et al., Nature, 384, 179-183 (1996); Trkola, et al., Nature, 384, 184-187 (1996)).
Los seres humanos que son homocigóticos para los receptores CCR-5 mutantes que no sirven como co-receptores para el VIH-1 in vitro parecen ser inusualmente resistentes a la infección por VIH-1 y no están inmuno-comprometidos por la presencia de esta variante genética (Nature, 382, 722-725 (1996)). La ausencia del CCR-5 parece conferir una protección sustancial frente a la infección por VIH-1 (Nature, 382, 668-669 (1996)). Otros receptores de quimioquinas pueden ser usados por algunas cepas de VIH-1 o pueden ser favorecidos por vías de transmisión no sexual. Aunque la mayoría de los aislados de VIH-1 estudiados hasta la fecha utilizan el CCR-5 o la fusina, algunos pueden usar ambos, así como los CCR-2B y CCR-3 relacionados como co-receptores (Nature Medicine, 2(11), 1240-1243 (1996)). No obstante, los fármacos dirigidos a receptores de quimioquinas no pueden estar excesivamente comprometidos por la diversidad genética del VIH-1 (Zhang, et al., Nature, 383, 768 (1996)). Por consiguiente, un agente que pueda bloquear a los receptores de quimioquinas en seres humanos que posean receptores de quimioquinas normales debería evitar la infección en individuos sanos y ralentizar o detener la progresión vírica en pacientes infectados. Centrándose en la respuesta inmune celular del huésped a la infección por VIH, se pueden proporcionar mejores terapias dirigidas a todos lo subtipos de VIH. Estos resultados indican que la inhibición de los receptores de quimioquinas presenta un procedimiento
viable para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH y la prevención o el tratamiento del SIDA.
Se sabe que los péptidos eotaxina, RANTES, MIP-1\alpha, MIP-1\beta, MCP-1 y MCP-3 se unen a los receptores de quimioquinas. Como se indica anteriormente, los inhibidores de la replicación del VIH-1 presentes en los sobrenadantes de células T CD8+ han sido caracterizados como las quimioquinas \beta RANTES, MIP-1\alpha, MIP-1\beta.
El documento WO 99/09984 revela ciertos compuestos de pirrolidina y piperidina N-sustituida como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a compuestos que inhiben la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células diana y tienen un valor en la prevención de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y la prevención y/o el tratamiento del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a un procedimiento de uso de los presentes compuestos y otros agentes para la prevención y el tratamiento del SIDA y la infección vírica por VIH.
La presente invención se dirige además a compuestos que son moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas y son útiles en la prevención o el tratamiento de ciertos trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunorregulatorios, enfermedades alérgicas, condiciones atópicas incluyendo la rinitis alérgica, la dermatitis, la conjuntivitis y el asma, así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuesto y composiciones en la prevención o el tratamiento de tales enfermedades en las que participan receptores de quimioquinas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a compuestos de fórmula I:
1
en la que:
X se selecciona entre: -(alquil(C_{0-6}))-Y-(alquilo(C_{0-6}))-, -(alquil(C_{0-6}))-cicloalquil(C_{3-8})-(alquilo(C_{0-6}))-, alquenilo(C_{2-10}) y alquinilo(C_{2-10}),
estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
hidroxilo,
(c)
-O-alquilo(C_{1-3}) y
(d)
trifluorometilo,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -O-, -SO_{2}-, -NR^{10}-, NR^{10}-SO_{2}, -SO_{2}-NR^{10}-, -S- y -SO-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo, fenilo y alquil(C_{1-6})- cicloalquilo(C_{3-6}),
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo;
R^{1} se selecciona entre:
(1)
-CO_{2}H,
(2)
-NO_{2},
(3)
-tetrazolilo,
(4)
-hidroxiisoxazol,
(5)
-SO_{2}NHCO-(alquilo(C_{0-3}))-R^{9}, siendo R^{9} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo o fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo, y
(6)
-P(O)(OH)_{2};
R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
fenilo y tienilo,
que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
trifluorometilo,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-3}),
(e)
-O-alquilo(C_{1-3}),
(f)
-CO_{2}R^{9},
(g)
-NR^{9}R^{10} y
(h)
-CONR^{9}R^{10};
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre:
hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), fenilo, -(alquil(C_{1-6}))-fenilo, -(al-
quil(C_{1-6}))-cicloalquilo(C_{3-8}), naftilo, bifenilo y heterociclo, que esta sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{11}, siendo R^{11} independientemente seleccionado entre:
\newpage
(a)
halo,
(b)
trifluorometilo,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-3}),
(e)
-O-alquilo(C_{1-3}),
(f)
-CO_{2}R^{9},
(g)
-NR^{9}R^{10} y
(h)
-CONR^{9}R^{10};
o pudiendo R^{4} y R^{5} estar unidos para formar un anillo saturado de 3-8 miembros que puede estar sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{11},
o pudiendo R^{5} y R^{6} estar unidos para formar un anillo saturado de 3-8 miembros que puede estar sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{11};
R^{8} se selecciona entre:
hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, naftilo, bifenilo y heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{12}, siendo R^{12} independientemente seleccionado entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13}, siendo R^{13} independientemente seleccionado entre: halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10},
(e)
-O-alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13},
(f)
-CF_{3},
(g)
-CHF_{2},
(h)
-CH_{2}F,
(i)
-NO_{2},
(j)
alquil(C_{0-6})-fenilo o alquil(C_{0-6})-heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
hidroxilo,
(iii)
alquilo(C_{1-6}), sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10},
(iv)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(v)
-CF_{3},
(vi)
-OCF_{3},
(vii)
-NO_{2},
(viii)
-CN,
(ix)
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}),
(x)
-CO_{2}R^{9},
(xi)
-NR^{9}R^{10},
(xii)
-CONR^{9}R^{10},
(xiii)
-SO_{2}-NR^{9}R^{10},
(xiv)
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
(xv)
-cicloalquilo(C_{3-8}),
(xvi)
-O(cicloalquilo(C_{3-8})) y
(xvii)
fenilo;
(k)
-CO_{2}R^{9},
(l)
tetrazolilo,
(m)
-NR^{9}R^{10},
(n)
-NR^{9}-COR^{10},
(o)
-NR^{9}-CO_{2}R^{10},
(p)
-CO-NR^{9}R^{10},
(q)
-OCO-NR^{9}R^{10},
(r)
-NR^{9}CO-NR^{9}R^{10},
(s)
-S(O)_{m}-R^{9}, siendo m un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
(t)
-S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(u)
-NR^{9}S(O)_{2}-R^{10},
(v)
-NR^{9}S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(w)
alquilo(C_{1-6}) sustituido por cicloalquilo(C_{3-8}),
(x)
cicloalquilo(C_{3-8}) y
(y)
-O-cicloalquilo(C_{3-4});
n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4;
x es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, e y es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que la suma de x e y sea 2;
y siendo cada ocurrencia del heterociclo independientemente un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, un sistema bicíclico de 7 a 11 miembros o un sistema de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros, estando cualquier anillo saturado o no saturado (parcial o totalmente), y estando constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y estando los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente oxidados, los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente cuaternizados y los carbonos del anillo opcionalmente oxidados para formar un sustituyente oxo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los diastereómeros individuales de los mismos.
En una realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula I, y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a los diastereómeros de los mismos, en los que
\newpage
R^{1} se selecciona entre:
(1)
-CO_{2}H,
(2)
-NO_{2},
(3)
-tetrazolilo,
(4)
-hidroxiisoxazol y
(5)
-P(O)(OH)_{2};
R^{8} se selecciona entre:
hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, naftilo, bifenilo y heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{12}, siendo R^{12} independientemente seleccionado entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13}, siendo R^{13} independientemente seleccionado entre: halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10},
(e)
-O-alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13},
(f)
-CF_{3},
(g)
-CHF_{2},
(h)
-CH_{2}F,
(i)
-NO_{2},
(j)
alquil(C_{0-6})-fenilo o alquil(C_{0-6})-heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
hidroxilo,
(iii)
alquilo(C_{1-6}),
(iv)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(v)
-CF_{3},
(vi)
-OCF_{3},
(vii)
-NO_{2},
(viii)
-CN,
(ix)
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}),
(x)
-CO_{2}R^{9},
(xi)
-NR^{9}R^{10},
(xii)
-CONR^{9}R^{10},
(xiii)
-SO_{2}-NR^{9}R^{10} y
(xiv)
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
(k)
-CO_{2}R^{9},
(l)
tetrazolilo,
(m)
-NR^{9}R^{10},
(n)
-NR^{9}-COR^{10},
(o)
-NR^{9}-CO_{2}R^{10},
(p)
-CO-NR^{9}R^{10},
(q)
-OCO-NR^{9}R^{10},
(r)
-NR^{9}CO-NR^{9}R^{10},
(s)
-S(O)_{m}-R^{9}, siendo m un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
(t)
-S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(u)
-NR^{9}S(O)_{2}-R^{10} y
(v)
-NR^{9}S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
y siendo todo lo demás según lo definido anteriormente.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquéllos de fórmula Ia:
2
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X y n están definidos en la presente memoria; y las sales farmacéuticamente aceptables y los diastereómeros individuales de los mismos.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen aquéllos de fórmula Ic:
3
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y X están definidos en la presente memoria; y las sales farmacéuticamente aceptables y los diastereómeros individuales de los mismos.
Los compuestos altamente preferidos de la presente invención incluyen aquéllos de fórmula Id:
4
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y X están definidos en la presente memoria;
y las sales farmacéuticamente aceptables y los diastereómeros individuales de los mismos.
Los compuestos más altamente preferidos de la presente invención incluyen aquéllos de fórmula Ie:
5
en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y X están definidos en la presente memoria;
y las sales farmacéuticamente aceptables y los diastereómeros individuales de los mismos.
En la presente invención, es preferible que R^{1} se seleccione entre:
(1)
-CO_{2}H,
(2)
-P(O)(OH)_{2} y
(3)
-tetrazolilo.
\newpage
En la presente invención, es más preferible que R^{1} se seleccione entre:
(1)
-CO_{2}H y
(2)
-tetrazolilo.
En la presente invención, es incluso más preferible que R^{1} sea -CO_{2}H.
En la presente invención, es preferible que R^{3} se seleccione del grupo constituido por:
fenilo y tienilo,
que puede estar sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
trifluorometilo,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-3}),
(e)
-O-alquilo(C_{1-3}).
En la presente invención, es más preferible que R^{3} se seleccione del grupo constituido por:
fenilo y tienilo,
que puede estar sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
fluoro,
(b)
cloro,
(c)
trifluorometilo,
(d)
hidroxilo y
(e)
alquilo(C_{1-3}).
En la presente invención, es incluso más preferible que R^{3} se seleccione del grupo constituido por:
Fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(f)
fluoro y
(g)
cloro, y
tienilo no sustituido.
En la presente invención, es todavía más preferible que R^{3} sea fenilo no sustituido, (3-fluoro)fenilo o 3-tienilo.
En la presente invención, es preferible que R^{4} sea hidrógeno o alquilo(C_{1-6}).
En la presente invención, es más preferible que R^{4} sea hidrógeno.
En la presente invención, es preferible que R^{5} se seleccione entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), -(alquil(C_{1-6}))-cicloalquilo(C_{3-8}) y fenilo.
En la presente invención, es más preferible que R^{5} se seleccione entre: hidrógeno, metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclobutilo y fenilo.
En la presente invención, es todavía más preferible que R^{5} se seleccione entre: isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ciclohexilo.
En la presente invención, es preferible que R^{6} se seleccione entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), -(alquil(C_{1-6}))-cicloalquilo(C_{3-8}) y fenilo.
En la presente invención, es más preferible que R^{6} se seleccione entre: hidrógeno, metilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclobutilo y ciclohexilo.
En la presente invención, es todavía más preferible que R^{6} se seleccione entre: hidrógeno, metilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclobutilo y ciclohexilo.
En una realización alternativa de la presente invención, es preferible que R^{5} y R^{6} estén unidos para formar un anillo de cicloalquilo(C_{3-8}).
En una realización alternativa de la presente invención, es preferible que R^{5} y R^{6} estén unidos para formar un anillo de pirrolidina.
En otra realización alternativa de la presente invención, es preferible que R^{4} y R^{5} estén unidos para formar un anillo cicloalquilo(C_{3-8}). En un aspecto de esta invención, el anillo formado mediante la unión de R^{4} y R^{5} es ciclopentilo.
En la presente invención, es preferible que R^{7} sea hidrógeno, fluoro, hidroxilo o alquilo(C_{1-6}).
En la presente invención, es más preferible que R^{7} sea hidrógeno o fluoro.
En la presente invención, es incluso más preferible que R^{7} sea hidrógeno.
En la presente invención, es preferible que X sea: -(alquil(C_{0-4}))-Y-(alquilo(C_{0-4}))-, estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
hidroxilo,
(c)
-O-alquilo(C_{1-3}) y
(d)
trifluorometilo,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -O-, -SO_{2}-, -NR^{10}-, -S- y -SO-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), bencilo, fenilo y alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-6}),
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo.
En la presente invención, es más preferible que X sea: -(alquil(C_{0-2}))-Y-(alquilo(C_{0-2}))-, estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
hidroxilo,
(c)
-O-alquilo(C_{1-3}) y
(d)
trifluorometilo,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -O-, -SO_{2}-, -NR^{10}-, -S- y -SO-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), bencilo, fenilo y alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-6}),
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo.
\newpage
En la presente invención, es todavía más preferible que X sea seleccionado entre: -(alquil(C_{0-2}))-Y-(alquilo(C_{0-2}))-, estando el alquilo sustituido o no sustituido fluoro,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -SO_{2}-, -SO- y -NR^{10}-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-3}), alquenilo(C_{2-2}) y alquinilo(C_{2-3}).
En la presente invención, es todavía más preferido que X sea seleccionado de:
(1)
un enlace simple
(2)
-CH_{2}CH_{2}-,
(3)
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
(4)
-CH_{2}CH_{2}-CF_{2}-,
(5)
-CH_{2}CH_{2}-SO_{2}- y
(7)
-CH_{2}CH_{2}-SO-.
En la presente invención, es preferible que R^{8} se seleccione entre: fenilo, naftilo, ciclohexilo, benzoimidazolilo, benzofurazanilo, imidazopiridilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piracinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, tetrazolopiridilo, pirazolilo, tetahidroindazolilo, tetrahidroimidazopiridilo y tetrahidropirazolopiridilo;
que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13}, siendo R^{13} independientemente seleccionado entre: halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10}, siendo R^{9} y R^{10} independientemente seleccionados entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo o fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo;
(e)
-O-alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13},
(f)
-CF_{3},
(g)
-CHF_{2},
(h)
-CH_{2}F,
(i)
-NO_{2},
(j)
alquil(C_{0-6})-fenilo o alquil(C_{0-6})-heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
hidroxilo,
(iii)
alquilo(C_{1-6}),
(iv)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(v)
-CF_{3},
(vi)
-OCF_{3},
(vii)
-NO_{2},
(viii)
-CN,
(ix)
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}),
(x)
-CO_{2}R^{9},
(xi)
-NR^{9}R^{10},
(xii)
-CONR^{9}R^{10},
(xiii)
-SO_{2}-NR^{9}R^{10} y
(xiv)
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
(k)
-CO_{2}R^{9},
(l)
tetrazolilo,
(m)
-NR^{9}R^{10},
(n)
-NR^{9}-COR^{10},
(o)
-NR^{9}-CO_{2}R^{10},
(p)
-CO-NR^{9}R^{10},
(q)
-OCO-NR^{9}R^{10},
(r)
-NR^{9}CO-NR^{9}R^{10},
(s)
-S(O)_{m}-R^{9}, siendo m un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
(t)
-S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(u)
-NR^{9}S(O)_{2}-R^{10} y
(v)
-NR^{9}S(O)_{2}-NR^{9}R^{10}.
En un aspecto de la realización precedente, en la presente invención, es preferible que R^{8} se seleccione entre: fenilo, naftilo, ciclohexilo, benzoimidazolilo, benzofurazanilo, imidazopiridilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piracinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, tetrazolopiridilo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes según lo expuesto en el párrafo precedente.
En la presente invención, es más preferible que R^{8} se seleccione entre: fenilo, imidazopiridilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidroimidazopiridilo y tetrahidropirazolopiridilo;
que está sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
-NO_{2},
(d)
-CF_{3},
(e)
-CHF_{2},
(f)
-CH_{2}F,
(h)
alquilo(C_{1-6}),
\newpage
(i)
alquil(C_{1-3})-fenilo o alquil(C_{1-3})-piridilo, que está sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
alquilo(C_{1-6}),
(iii)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(iv)
-CF_{3},
(v)
-OCF_{3},
(vi)
-CN y
(j)
-O-alquilo(C_{1-6}).
En un aspecto de la realización precedente, en la presente invención, es preferible que R^{8} se seleccione entre: fenilo, imidazopiridilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo y tiazolilo; que está sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes según lo expuesto en el párrafo precedente.
En la presente invención, es incluso más preferible que R^{8} se seleccione entre: imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidroimidazopiridilo y tetrahidropirazolopiridilo;
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
fluoro,
(b)
ciano,
(c)
alquilo(C_{1-3}),
(d)
-CH_{2}-fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
fluoro,
(ii)
cloro,
(iii)
-O-CH_{3},
(iv)
-CF_{3},
(v)
-CN y
(e)
-CF_{3}
En un aspecto de la realización precedente, en la presente invención, es preferible que R^{8} se seleccione entre: imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo y tiazolilo; que esté o no esté sustituido por 1-3 sustituyentes según lo expuesto en el párrafo precedente.
En la presente invención es todavía más preferido que R^{8} se seleccione entre: 5-(3-bencil)pirazolilo, 5-(1-metil-3-bencil)pirazolilo, 5-(1-etil-3-bencil)pirazolilo, 5-(2-bencil)tiazolilo, 5-(2-bencil-4-metil)tiazolilo y 5-(2-bencil-4-etil)tiazolilo).
En la presente invención, es preferible que n sea un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3.
En la presente invención, es más preferible que n sea un número entero que sea 1.
En la presente invención, es preferible que x sea un número entero que sea I e y sea un número entero que sea 1.
Se entenderá que las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, x, y y n son definidos según una de las realizaciones o uno de los aspectos de la misma, según lo expuesto anteriormente. Cualquiera y todas las combinaciones posibles de las definiciones preferidas, más preferidas, incluso más preferidas, altamente preferidas, más altamente preferidas y las más preferidas de estas variables de la fórmula I pertenecen al alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen al menos dos centros asimétricos en la unión de los anillos de los sustituyentes que llevan la piperidina y R^{3}. Puede estar presentes otros centros asimétricos en función de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos, y se pretende que todos lo isómeros ópticos y diastereómeros posibles en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos en el ámbito de esta invención. Las configuraciones relativas de los compuestos más preferidos de esta invención son de orientación trans, es decir, según lo representado:
6
Las configuraciones relativas de los compuestos incluso más preferidos de esta invención en los que R^{6} es hidrógeno, metilo, o en los que R^{5} y R^{6} forman un anillo de pirrolidina con respecto a la configuración del sustituyente de nitrógeno del anillo de ciclopentano son cis con respecto a la orientación de R^{3} según lo representado:
7
Las configuraciones relativas de los compuestos más preferidos de esta invención en los que R^{6} es hidrógeno o metilo con respecto a la configuración del sustituyente de nitrógeno del anillo de ciclopentano son cis con respecto a la orientación de R^{3} y con la estereoquímica (R) de la cadena lateral de nitrógeno de la orientación según lo representado:
8
Las configuraciones relativas de los compuestos incluso más preferidos de esta invención en los que R^{6} es distinto de hidrógeno o metilo con respecto a la configuración del sustituyente de nitrógeno del anillo de ciclopentano son 1,3-cis de la orientación según lo representado:
9
Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse según lo conocido en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología revelada en la presente memoria. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o los productos intermedios cristalinos que son derivados, si es necesario, con un reactivo que contenga un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
En un aspecto preferido, la presente invención es un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\newpage
R^{8} se selecciona del grupo constituido por
11
12
R^{12} y R^{14} son cada uno independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCF_{3}, O-ciclobutilo, CN, O-ciclopropilo, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{ 3} y SO_{2}CH_{3};
G es hidrógeno o fluoro; y
q es un número entero igual a 1 ó 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.
Según es comprendido por aquéllos expertos en la técnica, halo o halógeno, como se usan en la presente memoria, pretenden incluir cloro, flúor, bromo y yodo. De manera similar, C_{1-8}, como en alquilo(C_{1-8}), se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 carbonos en una disposición lineal o ramificada, tal que alquilo(C_{1-8}) incluye específicamente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Asimismo, C_{0}, como en alquilo(C_{0}), se define para identificar la presencia de un enlace covalente directo.
El término "heterociclo" (que alternativamente puede ser denominado "heterocíclico") se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, un sistema bicíclico de 7 a 11 miembros o un sistema de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros, estando cualquiera de los anillos saturado o no saturado (parcial o totalmente), y que está constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos (p.ej., de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y un carbono del anillo puede estar opcionalmente oxidado (es decir, está sustituido por oxo). El anillo heterocíclico puede estar enlazado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Un heterociclo preferido es un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros o un sistema bicíclico de 7 a 11 miembros, según lo definido y descrito anteriormente.
El término "heterociclo" como se usa en la presente memoria pretende incluir los siguientes grupos: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolacinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, piranilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridopiridinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinililo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, acetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroacepinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropiracinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroacetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos.
El término "heterociclo" como se usa en la presente memoria también pretende incluir los siguientes grupos: metilendioxifenilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridacinilo, imidazopiracinilo, imidazotriacinilo, imidazotiofenilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopiridacinilo, pirazolopiracinilo, pirazalotriacinilo, pirazolotiofenilo, triazolopiridilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridacinilo, triazolopiracinilo, triazolotiofenilo, tetrahidroimidazopiridinilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidrotriazopitidinilo, tetrahidrotriazolopiridacinilo y tetrahidroindazolilo.
El término "heterociclo" como se usa en la presente memoria también pretende incluir los siguientes grupos: tetrahidroimidazopirimidilo, tetrahidroimidazopiracinilo, tetrahidroimidazopiridacinilo, tetrahidrotriazolopirimidilo, tetrahidrotriazolopiracinilo, tetrahidropirazolopirimidilo, tetrahidropirazolopiracinilo, imidazotiazolilo e imidazotiadiazolilo.
El término "heterociclo" como se usa en la presente memoria también pretende incluir oxopiridinilo (p.ej., 2-oxopiridinilo), oxopiperidinilo y oxopirazolilo.
Los términos "tiofenilo" y "tienilo" tienen el mismo significado en la presente memoria y se usan indistintamente. De manera similar, los siguientes pares de términos son usados indistintamente: "indazolilo" y "benzopirazolilo"; "piridinilo" y "piridilo".
En la expresión "... que está sustituido o no sustituido por...", "que" pretende referirse a todos los grupos químicos precedentes en la definición concreta en la que aparece la expresión, a no ser que se exprese o esté implicado por el contexto un significado distinto. Además, el término "sustituido" en la expresión incluye mono- y poli-sustitución por un sustituyente nombrado en el grado en el que tal sustitución simple o múltiple sea permitida químicamente en cualquiera de los grupos químicos nombrados. De ese modo, por ejemplo, la expresión "se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo o fenilo que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes..." engloba hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo, fenilo, alquilo(C_{1-6}) mono-, di- y tri-sustituido,
cicloalquilo(C_{5-6}) mono-, di- y tri-sustituido, bencilo mono-, di- y tri-sustituido, y fenilo mono-, di- y tri-sustituido.
Como ejemplificación de la invención está el uso de los compuestos revelados en los ejemplos y en la presente memoria.
Los compuestos específicos de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo constituido por:
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.
Los compuestos específicos de la presente invención también incluyen compuestos seleccionados del grupo constituido por:
28
29
30
31
32
33
34
35
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.
Un aspecto de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
36
37
38
39
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.
Los presentes compuestos son útiles en un procedimiento de modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas en un paciente en necesidad de tal modulación, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto.
En concreto, estos compuestos son útiles como moduladores de los receptores de quimioquinas, incluyendo el CCR-5 y/o el CCR-3.
La utilidad de los compuestos según la presente invención como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas puede ser demostrada mediante la metodología conocida en la técnica, tal como el ensayo para la unión a quimioquinas según lo revelado por Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993) que puede ser fácilmente adaptado para medir la unión del CCR-5, y el ensayo para la unión del CCR-3 según lo revelado por Daugherty, et al., J. Exp. Med., 183, 2349-2354 (1996). Las líneas celulares para expresar el receptor de interés incluyen aquéllas que expresan de forma natural el receptor, tales como EOL-3 o THP-1, o una célula diseñada para que exprese un receptor recombinante, tal como CHO, RBL-2H3, HEK-293. Por ejemplo, se ha depositado una línea celular AML14.3D10 transfectada con CCR3 en depósito restringido con la colección americana de cultivos tipo de Rockville, Maryland como ATCC Nº: CRL-12079, el 5 de abril de 1996. La utilidad de los compuestos según la presente invención como inhibidores de la propagación de la infección por VIH en células puede ser demostrada mediante la metodología conocida en la técnica, tal como el ensayo de cuantificación del VIH revelado por Nunberg, et al., J. Virology, 65(9), 4887-4892 (1991).
En concreto, los compuestos de los siguientes ejemplos tenían actividad en la unión al receptor CCR-5 y CCR-3 en los ensayos anteriormente mencionados, generalmente con una CI_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM. Tal resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
Los receptores de quimioquinas de mamíferos proporcionan una diana para interferir con o promover la función de los eosinófilos y/o los linfocitos en un mamífero tal como un ser humano. Los compuestos que inhiben o promueven la función de los receptores de quimioquinas son particularmente útiles para modular la función de los eosinófilos y/o los linfocitos con propósitos terapéuticos. Por consiguiente, la presente invención se dirige a compuestos que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunorregulatorios, enfermedades alérgicas, condiciones atópicas incluyendo la rinitis alérgica, la dermatitis, la conjuntivitis y el asma, así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis.
Por ejemplo, es posible administrar el presente compuesto que inhibe una o más funciones de un receptor de quimioquinas de mamífero (p.ej., un receptor de quimioquinas humanas) para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación. Como resultado, se inhibe uno o más procesos inflamatorios, tales como la emigración de leucocitos, la quimiotaxis, la exocitosis (p.ej., de enzimas, histamina) o la liberación de mediadores inflamatorios. Por ejemplo, es posible inhibir la infiltración esosinófila a puntos inflamatorios (p.ej., en asma) según el presente procedimiento.
De manera similar, se administra el presente compuesto que promueve una o más funciones de un receptor de quimioquinas de mamífero (p.ej., una quimioquina humana) para estimular (inducir o aumentar) una respuesta inflamatoria, tal como la emigración de leucocitos, la quimiotaxis, la exocitosis (p.ej., de enzimas, histamina) o la liberación de mediadores inflamatorios, resultando en la estimulación beneficiosa de procesos inflamatorios. Por ejemplo, los esosinófilos pueden ser reclutados para combatir infecciones parasitarias.
Además de los primates, tales como los seres humanos, se puede tratar una variedad de otros mamíferos según el procedimiento descrito en la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos incluyendo vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cerdos de guinea, ratas u otra especie bovina, ovina, equina, canina, felina, de roedores o murina. Sin embargo, el procedimiento también puede ser practicado en otras especies tales como especies avícolas (p.ej., en pollos).
Las enfermedades y las condiciones asociadas con la inflamación y la infección pueden ser tratadas usando el procedimiento descrito en la presente invención. En una realización preferida, la enfermedad o la condición es una en la que las acciones de los eosinófilos y/o los linfocitos van a ser inhibidas o promovidas con el fin de modular la respuesta inflamatoria.
Las enfermedades o las condiciones de los seres humanos u otras especies que pueden ser tratadas con inhibidores de la función de los receptores de quimioquinas incluyen: enfermedades y condiciones inflamatorias y alérgicas, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como el asma, particularmente, el asma bronquial, la rinitis alérgica, las enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, la neumonitis por hipersensibilidad, las neumonías eosinófilas (p.ej., el síndrome de Loeffler, la neumonía eosinófila crónica), la hipersensibilidad de tipo retardado, las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) (p.ej., la fibrosis pulmonar idiopática o las EPI asociadas con la artritis reumatoide, el lupus sistémico eritematoso, la espondilitis anquilosante, la esclerosis sistémica, el síndrome de Sjogren, la polimiositis o la dermatomiositis); la anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, las alergias a fármacos (p.ej., a la penicilina, a las cefalosporinas), las alergias a picaduras de insectos; las enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico eritematoso, la miastenia grave, la diabetes de aparición juvenil; la glomerulonefritis, la tiroiditis autoinmune, la enfermedad de Behcet; el rechazo de injertos (p.ej., en transplante), incluyendo el rechazo de aloinjertos o la enfermedad del injerto frente al huésped; enfermedades intestinales inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa; las espondiloartropatías; la esclerodermia; la psoriasis (incluyendo la psoriasis mediada por células T) y las dermatosis inflamatorias tales como la dermatitis, el eczema, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto alérgico, la urticaria; la vasculitis (p.ej., vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad); la miositis eosinófila, la fascitis eosinófila; los cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Es posible tratar otras enfermedades o condiciones en las que se vayan a inhibir respuestas inflamatorias no deseadas, incluyendo el daño por reperfusión, la aterosclerosis, ciertos tumores malignos hematológicos, la toxicidad inducida por citoquinas (p.ej., el shock séptico, el shock endotóxico), la polimiositis, la dermatomiositis.
Las enfermedades o las condiciones de seres humanos u otras especies que pueden ser tratadas con promotores de la función de los receptores de quimioquinas incluyen la inmunodepresión tal como la de individuos con síndromes de inmunodeficiencia tales como el SIDA, individuos sometidos a terapia de radiación, quimioterapia, terapia para enfermedad autoinmune u otras terapias con fármacos (p.ej., terapia con corticosteroides) que causan inmunosupresión; inmunosupresión debida a una deficiencia congénita en la función de los receptores o a otras causas; y enfermedades infecciosas tales como enfermedades parasitarias, incluyendo helmintiasis tales como por nematodos (gusano redondo); (trichuriasis, enterobiasis, ascariasis, anquilostoma, estrongiloidiasis, triquinosis, filariasis); trematodos (platija) (esquistosomiasis, clonorchiasis), cestodos (gusanos cinta) (equinococosis, Taeniasis saginata, cisticercosis); gusanos viscerales, larva migrans visceral (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum).
\newpage
Los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles en la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunorregulatorios, condiciones alérgicas, condiciones atópicas, así como patologías autoinmunes.
En otro aspecto, la presente invención puede ser usada para evaluar los agonistas o antagonistas específicos putativos de los receptores de quimioquinas, incluyendo el CCR-5 y/o el CCR-3. Por consiguiente, la presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y la ejecución de ensayos de detección para compuestos que modulan la actividad de los receptores de quimioquinas. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles para aislar mutantes de receptores, que son excelentes herramientas de detección para compuestos más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles en el establecimiento o la determinación del sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimioquinas, p.ej., por inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención también son útiles para la evaluación de moduladores específicos putativos de los receptores de quimioquinas, incluyendo el CCR-5 y/o el CCR-3. Según se entiende en la técnica, aunque la evaluación de agonistas y antagonistas específicos de los anteriores receptores de quimioquinas ha estado dificultada por la falta de disponibilidad de compuestos de no peptidilo (metabólicamente resistentes) con una elevada afinidad de unión por estos receptores. Por tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales para ser vendidos con estos propósitos.
La presente invención se dirige además a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para modular la actividad de los receptores de quimioquinas en seres humanos y en animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o un diluyente farmacéutico.
La presente invención se dirige además a estos compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por un retrovirus, en concreto, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y el tratamiento y el retraso de la aparición de las condiciones patológicas consecuentes tales como el SIDA. El tratamiento del SIDA, o la prevención o el tratamiento de una infección por VIH se define por la inclusión del tratamiento de una amplia variedad de estados de infección por VIH: SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), tanto sintomático como asintomático, y la exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la infección por VIH tras una exposición sospechosa al VIH por, p.ej., una transfusión sanguínea, un transplante de órgano, un intercambio de fluidos corporales, mordiscos, un pinchazo accidental con una aguja o la exposición a la sangre del paciente durante una operación quirúrgica.
En un aspecto preferido de la presente invención, se puede usar un compuesto presente en un procedimiento de inhibición de la unión de una quimioquina a un receptor de quimioquinas, tal como el CCR-5 o el CCR-3, de una célula diana, que comprende poner en contacto la célula diana con una cantidad del compuesto que sea eficaz en la inhibición de la unión de la quimioquina al receptor de quimioquinas.
El sujeto tratado en los procedimientos anteriores es un mamífero, preferiblemente, un ser humano, varón o mujer, en quien se desea la modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas. "Modulación" como se usa en la presente memoria pretende englobar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso y/o agonismo parcial. En un aspecto preferido de la presente invención, la modulación se refiere al antagonismo de la actividad de los receptores de quimioquinas. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del presente compuesto que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, un animal o un ser humano que esté siendo estudiado por el investigador, el veterinario, el doctor u otro médico interno.
El término "composición" como se usa en la presente memoria pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Farmacéuticamente aceptable" pretende significar que el vehículo, el diluyente o el excipiente debe ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de los mismos.
Los términos "administración de un" y o "administrar un" compuesto deberían entenderse como proporcionar un compuesto de la invención al individuo en necesidad de tratamiento.
La terapia combinada para modular la actividad de los receptores de quimioquinas, y prevenir y tratar así los las enfermedades y los trastornos inflamatorios e inmunorregulatorios, incluyendo el asma y las enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis, y aquellas patologías anteriormente indicadas, se ilustra por la combinación de los compuestos de la invención y de otros compuestos que son conocidos por su utilidad.
Por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de la inflamación, se pueden usar los presentes compuestos en combinación con un agente antiinflamatorio y analgésico tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de la lipooxigenasa, tal como un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de la interleuquina, tal como un inhibidor de la interleuquina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antiinflamatorio supresor de citoquinas, por ejemplo, con un compuesto tal como acetaminofén, aspirina, codieno, fentanil, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetín, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanil, sunlindac, tenidap y similares. De manera similar, los presentes compuestos pueden ser administrados con un calmante; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antiitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifén, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y una antihistamina sedante o no sedante. Asimismo, se pueden usar los compuestos de la presente invención en combinación con otros fármacos que son usados en el tratamiento/la prevención/la supresión o la mejoría de las enfermedades o las condiciones para las que los compuestos de la presente invención son útiles. Tales otros fármacos pueden ser administrados, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para ello, a la vez que o consecutivamente a un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención a la vez que uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otros fármacos en adición al compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que también contienen uno o más otros ingredientes activos, en adición con un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden ser combinados con un compuesto de la presente invención, bien administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen: (a) antagonistas de VLA-4 tales como los descritos en los documentos US 5.510.332; WO95/15973; WO96/01644; WO96/06108; WO96/20216; WO96/22966; WO96/31206; WO96/40781; WO97/03094; WO97/02289; WO98/42656; WO98/53814; WO98/53817; WO98/53818; WO98/54207 y WO98/58902; (b) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina y otros inmunosupresores del tipo FK-506; (d) antihistaminas (antagonistas de la histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxicina, metdilacina, prometacina, trimepracina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terferradina, loratadina, cetiricina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e) antiasmáticos no esteroideos tales como agonistas \beta2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol), teofilina, sodio de cromolina, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106.203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroides (AINES) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprocina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclócico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalacina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de la fosfodiesteresa de tipo IV (PDE-IV); (i) otros antagonistas de los receptores de quimioquinas, especialmente, CXCR-4, CCR-1, CCR-2, CCR-3 y CCR-5; (j) agentes reductores del colesterol tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (k) agentes antidiabéticos tales como la insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de la glucosidasa \alpha (acarbosa) y glitazonas (troglitazona y pioglitazona); (l) preparaciones de interferon beta (interferon beta-1\alpha, interferon beta-1\beta); (m) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos citotóxicos anticancerígenos. La proporción en peso del compuesto de la presente invención con respecto al segundo ingrediente activo puede ser variada y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con un AINE, la proporción en peso del compuesto de la presente invención con respecto al AINE variará generalmente de aproximadamente 1.000:1 a aproximadamente 1:1.000, preferiblemente, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también estarán por lo general en el intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se debería usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
La presente invención se dirige además a combinaciones de los presentes compuestos con uno o más agentes útiles en la prevención o el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser administrados eficazmente, bien en períodos de preexposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades eficaces de antivirales, inmunomoduladores, anti-infectivos o vacunas contra el SIDA conocidos por aquellos expertos habituales en la técnica.
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Antivirales
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Inmuno-moduladores
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Anti-infectivos
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Otro
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Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con los antivirales, inmunomoduladores, anti-infectivos o vacunas contra el SIDA no se limita a la lista de la tabla anterior, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VTH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Los agentes preferidos para una terapia de combinación incluyen: Zidovudina, Lamivudina, Estavudina, Efavirenz, Ritonavir, Nelfinavir, Abacavir, Indinavir, 141-W94 (4-amino-N-((2-sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil-N-isobutil-bencenosulfonamida), N-(2-(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'(t-butilcarbox-amido)-piperacinil)-penta-
noamida y Delavirdina. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es el indinavir, que es la sal de sulfato del etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2-(S)-N'-(t-butilcarbo-xamido)-piperacinil)-pentano-amida, y se sintetiza según el documento US 5.413.999. El indinavir se administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores preferidos de la proteasa del VIH incluyen el nelfinavir y el ritonavir. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen (-)6-cloro-4(S)-ciclopropiletinil-4(S)-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin-2-ona, que puede ser preparada por procedimientos revelados en el documento EP 0.582.455. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en el documento EP 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas con los compuestos de la presente invención incluyen las siguientes: (1) Zidovudina y Lamivudina; (2) Estavudina y Lamivudina; (3) Efavirenz; (4) Ritoavir; (5) Nelfinavir; (6) Abacavir; (7) Indinavir; (8) 141-W94; y (9) Delavirdina. Las combinaciones preferidas con los compuestos de la presente invención incluyen además las siguientes (1) indinavir con efavirenz o (-)6-cloro-4(S)-ciclopropiletinil-4(S)-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin-2-ona y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2)indinavir y cualquiera entre AZT y/o ddl y/o ddC.
El compuesto A de la tabla anterior es N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2-(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperacinil)pentanoamida, preferiblemente administrada como la sal de sulfato. El compuesto A puede ser preparado según lo descrito en el documento US 5646148.
En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados por separado o en combinación. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro u otros agentes.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía de administración oral, parenteral (p.ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante), por pulverizado de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, o pueden estar formulados, solos o conjuntamente, en formulaciones de dosificación unitaria adecuadas que contengan vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden ser convencionalmente presentadas en formas de dosificación unitaria y pueden ser preparadas mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la Farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas son preparadas llevando uniforme e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el procedimiento o la condición de las enfermedades. Como se usa en la presente memoria, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para un uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleaginosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a un uso oral pueden ser preparadas conforme a cualquier procedimiento conocido en la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticas agradables y con un buen aspecto. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o revestidos por técnicas conocidas para retrasar la desintegración o la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como el monoestearato de glicerol o el diestearato de glicerol. También pueden ser revestidos mediante técnicas descritas en las patentes estadounidenses nº: 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para una liberación controlada.
Las formulaciones para un uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleaginoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacant y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser una fosfatina natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos o anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooletato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como la sacarosa o la sacarina.
Las suspensiones oleaginosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de Araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como la parafina líquida. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquéllos expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes pueden ser añadidos para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y los gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes otros excipientes, por ejemplo, agentes deulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de Araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Lo agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma tragacant, fosfatidas naturales, por ejemplo, semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires también pueden estar formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada conforme a la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos o los disolventes aceptables que pueden ser empleados está el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
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Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Para un uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los compuestos de la presente invención. (A efectos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras).
La composición farmacéutica y el procedimiento de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente eficaces según lo indicado en la presente memoria que se apliquen habitualmente en el tratamiento de las condiciones patológicas anteriormente mencionadas.
En el tratamiento o la prevención de condiciones que requieren una modulación de los receptores de quimioquinas, un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal de paciente al día, que puede ser administrado en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a 250 mg/kg al día; más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5; de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al día. Para una administración oral, las composiciones son preferiblemente proporcionadas en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1.000 miligramos de ingrediente activo, particularmente, 1,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 75,0; 100,0; 150,0; 200,0; 250,0; 300,0; 400,0; 500,0; 600,0; 750,0; 800,0; 900,0 y 1.000,0 miligramos de ingrediente activo para el ajuste asintomático de la dosificación para el paciente que va a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente, una vez o dos veces al día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para un determinado paciente serán variados en función de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición concreta y el huésped sometido a terapia.
En los siguientes esquemas y ejemplos, se muestran varios procedimientos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales iniciales se elaboran a partir de procedimientos conocidos o según lo ilustrado.
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Esquema 1
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En el esquema 1, se detalla la preparación de ésteres de cinnamato tales como 1-3 como productos intermedios que pueden ser usados para la síntesis de compuestos pertenecientes al alcance de la presente invención. Los ésteres de cinnamato de estructura 1-3 pueden ser obtenidos comercialmente o pueden ser sintetizados haciendo reaccionar un aldehído aromático adecuado 1-1 con un fosfonoacetato tal como 1-2 en presencia de hidruro de sodio u otras bases tales como hexametildisilazida de sodio, litio o aluminio, t-butóxido de potasio y similares. El aldehído 1-1 puede ser obtenido comercialmente o puede ser preparado en una variedad de modos a partir de materiales comerciales (véase March J. "Advanced Organic Chemistry", 4ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, pp. 1270-1271
(1992)).
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Esquema 2
52
En el esquema 2, se detalla una preparación de productos intermedios de ciclopentano que tienen un sustituyente de arilo C-4 perteneciente al alcance de la presente invención, y que pueden ser usados para preparar derivados de ciclopentano no racémicos cuando se realicen las etapas de resolución. El tratamiento de un éster trans-cinnámico tal como 2-1 (véase el esquema 1) con acetato de 2-((trimetilsilil)metil)-2-propen-1-ilo (2-2) en presencia de una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) y 1,2-bis(difenilfosfin)etano en THF a reflujo proporcionó el ciclopentano de exo-metileno 2-3. La hidrólisis del éster puede realizarse de varios modos, tal como con hidróxido de sodio o litio acuoso en metanol o THF, para obtener el ácido racémico 2-4. La resolución de los enantiómeros puede ser realizada mediante cristalización fraccional desde isopropanol, u otros disolventes adecuados, o las sales con bien (R)-(+)- o (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina para proporcionar las sales 2-5 y 2-6. Los ácidos no racémicos 2-7 y 2-8 son recuperados mediante acidificación y extracción. La reesterificación a 2-9 y 2-10 no racémicos puede realizarse en una variedad de modos, tales como con trimetilsilildiazometano o una esterificación catalizada por ácidos en metanol.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2A
53
En el esquema 2A, se detalla una preparación alternativa de productos intermedios de ciclopentano no racémicos que tienen un sustituyente de arilo C-4 perteneciente al alcance de la presente invención. La conversión del ácido de ciclopentano 2-4 en el cloruro de ácido 2-11 en condiciones estándar, tales como con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno con una cantidad catalítica de DMF, o en el anhídrido mixto 2-12, preparado in situ con cloruro de trimetilacetilo en éter con TEA como base, seguida por la reacción con la sal de litio preformada de (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona 2-13, proporcionó los dos productos diastereoméricos no racémicos 2-14 y 2-15, que son luego separables mediante cromatografía. La hidrólisis de cada diastereómero en condiciones estándar, tales como con hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno o trimetilamina-N-óxido, proporciona los dos ácidos no racémicos 2-7 y 2-8. Alternativamente, con el fin de obtener una cantidad aumentada del diastereómero deseado 2-14 antes de la separación, una conversión similar del ácido trans-cinnámico inicial 2-16 (esquema 1) en el trans-cinnamato quiral 2-17 seguida por la reacción de formación de anillos con acetato de 2-((trimetilsilil)metil)-2-propen-1-ilo (2-2) según lo detallado en el esquema 2 proporciona una mezcla de productos 60:40 de 2-14 : 2-15.
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Esquema 3
54
En el esquema 3, se ofrece la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La reducción del éster 3-1 (bien racémico o no racémico) (esquema 2), por ejemplo, con borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio en un disolvente adecuado, tal como éter o THF, proporciona el alcohol primario 3-3. Alternativamente, la reducción del ácido 3-2 (bien racémico o no racémico) (esquema 2 ó 2A), por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio en THF, también proporcionará el alcohol 3-3.
En algunos casos en los que el resto Ar no sea manejable para la resolución de sales según lo detallado en el esquema 2, se puede conseguir habitualmente una resolución alternativa usando procedimientos de CLAR quiral para separar los enantiómeros de 3-3. La oxidación de 3-3 en el aldehído 3-4 puede llevarse a cabo bajo numerosas condiciones, tales como con DMSO y cloruro de oxalilo a baja temperatura, seguidos por trietilamina (Oxidación de Swern) con peryodinano de Dess-Martin, con N-metilmorfolina en presencia de una cantidad catalítica de TPAP, o con diversos reactivos basados en trióxido de cromo (véase March J. "Advanced Organic Chemistry", 4ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, pp. 1167-1171 (1992)). La alquilación reductiva de una amina cíclica tal como piperidina 3-5 (véanse los esquemas 12 a 29), usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo o metanol, con 3-4 proporciona luego un derivado de 3-((4-piperidin sustituido-1-il)metil)ciclopentano 3-6. En los casos en los que el grupo R de la piperidina sea estable al ozono, la ozonolisis del exo-metileno seguida por la composición reductiva con sulfuro de dimetilo proporciona la cetona 3-7. Alternativamente, se puede obtener 3-7 a partir de 3-6 a través de una oxidación por etapas usando tetróxido de osmio catalítico en presencia de N-metilmorfolina-N-óxido seguida por una escisión con peryodato de sodio del diol intermedio. Una segunda alquilación reductiva de un éster de D- y/o L-aminoácido, tal como éster de metilo, etilo, t-butilo o 4-metoxibencilo de glicina (R'' = H), alanina (R'' = Me), valina (R'' = iso-Pr), leucina (R'' = iso-Bu), isoleucina (R' = sec-Bu), ciclopropilalanina (R'' = CH_{2}cycPr), ciclobutilalanina (R'' = CH_{2}cycBu), ciclohexilglicina (R'' = cycHex ) o un aminoácido de N-alquilo, tal como glicina de N-metilo (R' = Me) o un aminoácido cíclico, tal como prolina (R'R'' = -(CH_{2})_{3}-), con 3-7 según lo descrito anteriormente con triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio proporciona 3-8. La desprotección final del éster en condiciones en las que el grupo R es estable, tal como HCl en éter, TFA o ácido fórmico para ésteres de t-butilo y 4-metoxibencilo, la hidrogenación de ésteres de bencilo o la hidrólisis estándar para los ésteres de alquilo o bencilo, proporciona el producto o los productos finales 3-9 que pertenecen al alcance de la presente invención y que pueden ser moduladores de los receptores de quimioquinas. Los dos isómeros C-1 individuales (cuatro diastereómeros cuando bien el andamio de ciclopentilo o el aminoácido sea racémico) pueden ser separados mediante cromatografía por desorción súbita, procedimientos de CLAR o CCF prep como bien los penúltimos ésteres 3-8 y/o los compuestos finales 3-9.
Esquema 4
55
En el esquema 4, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. En los casos en los que el grupo R de la piperidina del esquema 3 no sea estable ante el ozono o la secuencia de tetróxido de osmio/peryodato de sodio, se puede realizar la oxidación del exo-metileno antes de la alquilación reductiva de la piperidina. De este modo, la ozonolisis del alcohol 4-1 (esquema 3) seguida por la composición reductiva con sulfuro de dimetilo proporciona alcohol cetona 4-2. La oxidación del aldehído de cetona 4-3 puede ser realizada según lo descrito en el esquema 3 con N-metilmorfolina/TPAP o en condiciones de Swern. La alquilación reductiva selectiva de la 4-piperidina sustituida 4-4 (véanse los esquemas 12 a 29) con el aldehído de 4-3, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo o metanol, proporciona entonces el derivado de 3-((4-piperidin sustituido-1-il)metil)ciclopentano 4-5 (el mismo que 3-7). Éste puede ser luego convertido en el producto o los productos finales 4-6 según lo descrito en el esquema 3.
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Esquema 5
56
En el esquema 5, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva con alcohol cetona 5-1 (esquema 4) de una variedad de ésteres de aminoácido (véase el esquema 3) proporciona los alcoholes 5-2 y 5-3, de los que 5-2 es el producto principal (Rf menor cuando R'' es (S), Rf mayor cuando R'' es (R)) y 5-3 es el producto traza (Rf mayor cuando R'' es (S), Rf menor cuando R'' es (R)). La separación de los diastereómeros individuales (2 cuando ambos reactivos no son racémicos, 4 cuando sólo uno no es racémico) puede realizarse en este producto intermedio o en una etapa posterior. La oxidación de 5-2 y/o 5-3 en el aldehído o los aldehídos 5-4 puede ser realizada según lo descrito en el esquema 3, preferiblemente ahora con N-metilmorfolina/TPAP debido a la presencia del N-H secundario. La alquilación reductiva de una piperidina 4-sustituida 5-5 (véanse los esquemas 12 a 29) con el aldehído de 5-4, usando, por ejemplo, triacetoxoborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo o metanol, proporciona entonces el derivado de 3-((piperidin 4-sustituido-1-il)metil)ciclopentano 5-6. El éster o los ésteres intermedios 5-6 pueden ser luego convertidos en el producto o los productos finales 5-7 según lo descrito en el esquema 3.
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Esquema 5A
57
En el esquema 5A se muestra una preparación alternativa de los productos intermedios 5-2 y 5-3 del esquema 5 que invierte la selectividad isomérica C-1. La sililación del resto alcohólico de 5-1 (esquema 4) proporciona el éster de sililo 5-10. Alternativamente, la sililación del alcohol 5-8 (esquema 3) proporciona 5-9 que en ozonolisis también puede proporcionar el éter de sililo 5-10. La alquilación reductiva de los ésteres de aminoácido anteriormente mencionados usando ahora el éter de sililo 5-10 proporciona los productos 5-11 y 5-12 en una proporción esencialmente opuesta a la obtenida en el esquema 5 para 5-2 y 5-3. La desililación con TBAF proporciona entonces principalmente 5-3. De ese modo, la orientación C-1 preferida puede ser seleccionada para que dependa de requisitos de los compuestos finales deseados.
Esquema 5B
58
En el esquema 5B, se muestra una preparación alternativa de los productos intermedios 5-2 ó 5-3 del esquema 5 y los productos 5-11 y 5-12 del esquema 5A, cuando R' es Me. Cuando se forma 5-13 en la aminación reductiva con cetonas 5-1 (R_{b} = H) o 5-10 (R_{b} = TBDMS), una segunda aminación reductiva de 5-13 con formaldehído, bien en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, tal como Pd/C al 10% o catalizador de Pearlman, en metanol o una reacción estándar con triacetoxiborohidruro de sodio en 1,2-dicloroetano, proporciona los productos intermedios metilados 5-14. Estos productos intermedios pueden ser más elaborados hasta los productos finales según lo descrito en el esquema 5 y/o 5A.
Esquema 6
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59
En el esquema 6, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva de la bencilamina con alcohol cetona 6-1 (esquema 4, bien racémico o no racémico), usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, proporciona 6-2 que puede ser hidrogenado en condiciones estándar en metanol en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, Pd/C o catalizador de Pearlman, y usando bien hidrógeno bajo presión o formiato de amonio a reflujo, para proporcionar la amina primaria 6-3. La reacción de la amina con cloruro de CBZ o anhídrido de Boc proporciona los carbamatos protegidos por aminas 6-4 y 6-5 como una mezcla de los isómeros C-1 que pueden ser separados. La oxidación de los aldehídos 6-6 y 6-7 se llevada a cabo en condiciones de Swern o con N-metilmorfolina/TPAP. La estereoquímica relativa del C-1 con respecto a los sustituyentes C-3 y C-4 fue determinada por experimentos de Noe de RMN en bien los alcoholes 6-4 y 6-5 o los aldehídos 6-6 y 6-7. La alquilación reductiva de una piridina 4-sustituida 6-8 con los aldehídos individuales 6-6 y 6-7,usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo o metanol, proporciona entonces cada uno de los derivados de 3-((piperidina 4-sustituida-1-il)metil)ciclopentano isoméricos amino-protegidos C-1 6-9 y 6-10. La desprotección del amino C-1 con bien TFA (para R_{a} = t-butilo) o la hidrogenación estándar (para R_{a} = Bn) dependiendo de la estabilidad del grupo R de piperidina proporciona las aminas 6-11 y 6-12. Estas aminas pueden ser entonces alquiladas reductivamente individualmente según lo anterior con ácidos 2-oxo-acéticos, tales como 2-oxovalérico (R'' = n-Pr), 4-metil-2-oxovalérico (R'' = iso-Bu), 2-oxofenilacético (R'' = Ph) para proporcionar los compuestos finales 6-13 y 6-14 y 6-15 y 6-16 como mezclas de los isómeros de R''. En el caso de R'' = iso-Bu y el andamio de ciclopentilo no racémico, la comparación de la CLAR de estos productos con aquéllos obtenidos en el esquema 5 permitió las asignaciones estereoquímicas de todos los productos finales y productos intermedios.
Esquema 7
60
En el esquema 7, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentano 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, de una alquilamina con la cetona 7-1 (esquemas 3 ó 4) proporciona 7-2 como una mezcla de isómeros C-1 que pueden ser separados. Alternativamente, el carbamato 7-3 (véase el esquema 6) puede ser alquilado con un alquilo o un haluro de alquilo, tal como 1-bromo-2-metilprop-2-eno, y una base fuerte, tal como hidruro de sodio en DMF, seguida por la hidrogenación en condiciones estándar para reducir el alilo. Cuando R_{a} es Bn, la separación de CBZ puede ocurrir simultáneamente para proporcionar el mismo producto intermedio de amina 7-2. Cuando R_{a} es t-butilo, se requiere una reacción posterior con TFA para proporcionar 7-2. La alquilación de la amina con t-butilo o bromoacetato de bencilo proporciona 7-5 que puede ser convertido en el compuesto o los compuestos finales 7-6 según lo descrito en el esquema 3.
Esquema 8
61
En el esquema 8, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, de t-butilo de glicina, bencilo o éster de PMB con alcohol cetona 8-1 (esquema 4) proporciona 8-2 como una mezcla de isómeros C-1. Una segunda alquilación reductiva con una cetona o un aldehído proporciona los derivados de glicina de N-alquilo 8-3 y 8-4 que pueden ser separados cromatográficamente bien antes y/o después de la segunda alquilación. También, el orden de las etapas puede ser invertido tal que la alquilación reductiva de una amina primero con 8-1 para proporcionar 8-5, seguida por la alquilación con un alquilo o bromoacetato de bencilo como en el esquema 7 proporciona 8-3 y 8-4. Estas reacciones generalmente producen 8-3 como producto predominante. La oxidación individual de los alcoholes 8-3 y 8-4 puede ser realizada bien en condiciones de Swern o usando el procedimiento de N-metilmorfolina/TPAP para proporcionar el producto o los productos intermedios de aldehído seguidos por una segunda o tercera alquilación reductiva de una piperidina 4-sustituida 8-6, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo o metanol, que luego proporciona el derivado de 3-((piperidina 4-sustituida-1-il)metil)ciclopentano 8-7. Este producto intermedio puede luego ser convertido en el producto o los productos finales 8-8 según lo descrito en el esquema 3.
Esquema 8A
62
En el esquema 8A, se muestra una preparación alternativa de los productos intermedios 8-3 y 8-4 del esquema 8 que vuelve a invertir la selectividad isomérica de C-1. La sililación del resto alcohólico de 8-1 (esquema 4) proporciona el éter de sililo 8-9. Alternativamente, la sililación del alcohol 8-10 (esquema 3) proporciona 8-11, que en ozonolisis también puede proporcionar el éter de sililo 8-9. La alquilación reductiva usando ahora el éter de sililo 8-9 proporciona 8-12 y 8-13, seguida por la segunda alquilación reductiva con un aldehído o una cetona, que proporciona los productos 8-14 y 8-15 en una proporción esencialmente opuesta a la obtenida en el esquema 8 para 8-3 y 8-4. La desililación con TBAF proporciona entonces principalmente 8-4. La separación de los isómeros C-1 puede ser habitualmente conseguida en una o más etapas intermedias. Así, es posible seleccionar la orientación C-1 preferida dependiendo de los requisitos de los compuestos finales deseados.
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Esquema 9
63
En el esquema 9, se ofrecen otras diversas rutas alternativas para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, de un éster de aminoácido que tenga una sustitución de dialquilo con alcohol cetona 9-1 (esquema 4) proporciona 9-2 como una mezcla de isómeros C-1 que pueden ser separados y llevados hasta el producto o los productos finales 9-3 individualmente o como una mezcla según lo detallado en el esquema 5. Alternativamente, una segunda alquilación reductiva de 9-2 como en el esquema 8 proporciona 9-4 que puede ser separable o usado como una mezcla para proporcionar el producto o los productos finales 9-5. También, se pueden emplear ésteres de aminoácidos más extendidos tales como un éster de \beta-alanina (9-6, n =1) o 4-aminobutirato (9-6, n = 2), que también puede ser sustituido en la cadena o en N, para proporcionar 9-7. Estos productos intermedios pueden ser luego convertidos en el producto o los productos finales 9-8 según lo descrito en el esquema 5 y/o 8.
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Esquema 10
64 
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En el esquema 10, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, de un aminoácido secundario cíclico 10-1, tal como t-butil-éster de D- o L-prolina (n = 0), t-butil-éster de \beta-prolina ( n = 0), 2-, 3- y 4-t-butilcarboxipiperidina (n = 1), con alcohol cetona 10-2 (esquema 4) proporciona 10-3 y 10-4 como una mezcla de los isómeros C-1 que pueden ser separados. Estos productos intermedios pueden ser luego convertidos en el producto o los productos finales según lo descrito en el
esquema 5.
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Esquema 11
65 
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En el esquema 11, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de algunos ciclopentanos 1,3,4-trisustituidos pertenecientes al alcance de la presente invención. La alquilación reductiva, usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, de un aminoácido heterocíclico tal como t-butil-éster de ácido carboxílico de 4-aminomorfolin-2-ilo (Z = O) con alcohol cetona 11-2 (esquema 4) proporciona 11-3 y 11-4 como una mezcla de isómeros C-1 que puede ser separada. Estos productos intermedios pueden ser luego convertidos en el producto o los productos finales según lo descrito en el esquema 5.
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Esquema 12
66
En el esquema 12, se ofrece un procedimiento para generar piperidinas de 4-arilo como productos intermedios. La reacción de 12-1 ó 12-2 comercialmente disponible con una base fuerte, tal como LDA, LHDMS, NaHMDS, KHMDS o NaH seguida por el tratamiento con un agente triflante adecuado, tal como triflimida de 5-cloropirid-2-ilo (12-3), triflimida de N-fenilo o anhídrido tríflico, proporciona triflatos de enol 12-4 ó 12-5. El calentamiento con ácidos arilborónicos comercialmente disponibles en presencia de un catalizador de paladio (0) adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio, una base (tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio), en un disolvente tal como DME, THF, dioxano o tolueno/etanol, efectúa el acoplamiento para proporcionar los productos insaturados 12-6 ó 12-7. En el caso de 12-7, el tratamiento con un catalizador de paladio heterogéneo en metanol o etanol en una atmósfera de hidrógeno proporciona el producto intermedio deseado 12-8. Alternativamente, el derivado protegido con Boc 12-6 es hidrogenado en condiciones estándar para proporcionar la piperidina saturada 12-9, que luego es desprotegida en condiciones ácidas (tales como ácido trifluoroacético y anisol en cloruro de metileno o HCl en metanol) para proporcionar 12-8 como una sal, que luego es utilizado como el componente de amina secundaria cíclica según se muestra anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
Esquema 13
67
En el esquema 13, se ofrece un procedimiento alternativo de generación de piperidinas de 4-arilo como productos intermedios. La reacción de 13-1 comercialmente disponible con un haluro de aril-magnesio o con un aril-litio (en presencia o ausencia de tricloruro de cerio anhidro) proporciona el alcohol terciario 13-2, que en tratamiento en condiciones ácidas (tales como ácido sulfúrico, HBr en ácido acético, HCl en ácido acético) o en condiciones de deshidratación (tales como con cloruro de tionilo en piridina o con oxicloruro de fósforo) proporciona olefina 13-3. La hidrogenación en condiciones estándar usando bien gas de hidrógeno o un donante de hidrógenos (tal como formiato de amonio o ciclohexeno) efectúa la reducción del enlace doble y la escisión del grupo N-bencilo para proporcionar el producto intermedio 13-4 deseado. En algunas circunstancias, puede ser preferible reducir el enlace doble en condiciones no hidrogenolíticas, por ejemplo, con trietilsilano y ácido trifluoroacético o en condiciones de metales disolventes (por ejemplo, metal de sodio o de litio en amoníaco o una alquilamina inferior). Si no se separa el grupo N-bencilo en estas condiciones, puede ser escindido mediante el tratamiento con bien cloroformiato de vinilo y luego cloruro de hidrógeno o mediante el tratamiento con cloroformiato de 2-cloroetilo seguido por el calentamiento en metanol. El producto 13-4 es luego utilizado como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
Esquema 14
68
En el esquema 14, se ofrece una ruta para la preparación de 4-hidroxi-4-(3-arilpropil)piperidinas. El tratamiento de las 4-piperidonas 14-1 ó 14-2 comercialmente disponibles con yoduro de trimetilsulfonio e hidruro de sodio en sulfóxido de dimetilo a la temperatura ambiente o superior proporciona los espiro-epóxidos 14-3 ó 14-4. La adición de la sal de litio de trimetilsililacetileno a estos epóxidos en presencia de perclorato de litio en THF a 0ºC, seguida por el tratamiento del producto intermedio crudo con carbonato de potasio en metanol, proporciona los alcoholes acetilénicos 14-5 ó 14-6. El calentamiento de estos alquinos con un haluro aromático o triflato en presencia de yoduro de cobre (I), un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio o diacetato de bis(trifenilfosfin)paladio en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o tributilamina, proporciona entonces los productos de acoplamiento 14-7 ó 14-8. En el caso del producto intermedio 14-8 protegido por N-bencilo, la hidrogenación/hidrogenólisis en condiciones estándar (por ejemplo Pd/C al 10% en una atmósfera de hidrógeno) proporciona el producto intermedio 14-9 deseado. Para las especies protegidas con Boc 14-7, la hidrogenación según lo anterior proporciona la piperidina saturada 14-10, y el tratamiento de este compuesto en condiciones ácidas anhidras (por ejemplo, ácido trifluoroacético y anisol en cloruro de metileno, o cloruro de acetilo en metanol) produce entonces la sal del producto intermedio 14-9. Este compuesto es entonces utilizado como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11. Alternativamente, si la 4-piperidona está unida directamente al marco de alquilciclopentano funcionalizado descrito anteriormente y no se afectara ninguna funcionalidad del alquilciclopentano, entonces la química descrita en la presente memoria puede ser llevada a cabo tratando el segmento de alquilciclopentano anteriormente mencionado como "P" ofrecido en el esquema 14.
Esquema 15
69
En el esquema 15, se ofrece una ruta alternativa para la preparación de 4-hidroxi-4-(3-arilpropil)piperidinas. El tratamiento de las 4-piperidonas 15-1 ó 15-2 comercialmente disponibles con un compuesto de metal de alilo adecuado (tal como bromuro de alilmagnesio o aililtributilestanano (en presencia de eterato de trifluoruro de boro) en THF, éter o diclorometano, proporciona los aductos 15-3 ó 15-4. La hidroboración con un dialquilborano, tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), seguido por el tratamiento con un haluro de arilo (siendo preferiblemente los haluros bromuro o yoduro) o triflato de arilo y metóxido de sodio en presencia de un catalizador de paladio soluble adecuado, por ejemplo Pd(dppf)Cl_{2}, en caliente ante THF en reflujo, proporciona los derivados de 3-arilpropilo 15-5 y 15-6. Para la bencilamina 15-6, la hidrogenólisis en condiciones estándar proporciona el producto intermedio 15-7. Para la piperidina Boc-sustituida 15-5, la exposición en condiciones ácidas anhidras adecuadas (por ejemplo, ácido trifluoroacético y anisol en cloruro de metileno o HCl en metanol a temperaturas de 0-25ºC) proporciona la sal de 15-7. Este compuesto es entonces utilizado como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11. Alternativamente, si no hay presente ninguna funcionalidad en el marco de alquilciclopentano que fuera afectada negativamente por la química anteriormente mencionada, entonces la 4-piperidona puede ser unida directamente al marco de alquilciclopentano anteriormente descrito, y se puede llevar a cabo la química descrita en este párrafo identificando el segmento de alquilciclopentano con el grupo P' ofrecido en el esquema 15, de la estructura 1 a la 6.
Esquema 16
70
En el esquema 16, se ofrece una ruta para la preparación de 4-(3-arilpropil)piperidinas. El tratamiento del fosfonoacetato 16-1 con KHMDS seguido por la adición de N-Boc-4-piperidona 16-2 comercialmente disponible proporciona éster insaturado 16-3. La hidrogenación de 16-3 seguida por la hidrólisis del ácido y luego la reducción con sulfuro de borano-metilo proporciona el alcohol primario 16-4. La oxidación suave de 16-4 en condiciones de Swern proporciona el aldehído correspondiente, que en tratamiento con el reactivo de Wittig preparado a partir de yoduro de metiltrifenilfosfonio y KHMDS produce olefina 16-5. La hidroboración con un dialquilborano, tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), seguida por el tratamiento con un haluro de arilo (siendo preferiblemente los haluros bromuro o yoduro) o triflato de arilo en presencia de un catalizador de paladio soluble adecuado, por ejemplo, PdCl_{2}DPPF, en caliente ante THF en reflujo, proporciona el derivado de 3-arilpropilo 16-6. La separación del grupo Boc en condiciones ácidas, por ejemplo, con HCl en metanol o con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, proporciona la piperidina 1-no sustituida 16-7, que luego puede ser empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis anteriormente descrita en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 17
71 
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En el esquema 17, se ofrece otra ruta para la preparación de 4-(3arilpropil)piperidinas. El tratamiento de fosfonoacetato 17.
KHMDS seguido por la adición de N-Boc-4-piperidona 17-2 comercialmente disponible proporciona éster insaturado 17-3. La hidrogenación de 17-3 seguida por la hidrólisis en el ácido y luego la reducción con sulfuro de borano-metilo proporciona entonces el alcohol primario 17-4. La formación del yoduro de alquilo con trifenilfosfina y yodo en presencia de imidazol seguida por el tratamiento con trifenilfosfina proporciona sal de fosfonio 17-5. La desprotonización con una base adecuada, por ejemplo, KHMDS, LiHMDS, NaENMS, NaH, LDA o KH proporciona el agente de Wittig in situ, que en tratamiento con un aldehído aromático adecuado proporciona el derivado insaturado 17-6. La hidrogenación en condiciones estándar proporciona 17-7, y la separación del grupo Boc con HCl en metanol o con otras condiciones ácidas proporciona la piperidina 1-no sustituida 17-8, que luego puede ser empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis anteriormente descrita en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 18
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Esquema 18 (continuación)
73
En el esquema 18, se ofrece la preparación de piperidinas con una cadena lateral de 4-(3-aril-3,3-difluoropropilo). El tratamiento de 18-1 comercialmente disponible con anhídrido de Boc proporciona piperidina protegida 18-2. La oxidación, por ejemplo, con el reactivo de Dess-Martin, mediante una oxidación de Swern, u otros procedimientos conocidos, proporciona el aldehído 18-3. La condensación en condiciones de Horner-Wadsworth-Emmons proporciona el éster insaturado 18-4, que es hidrogenado al éster 18-5 y luego hidrolizado al ácido 18-6. La formación de amida de N-metil-N-metoxilo 18-7 es llevada a cabo empleando agentes de activación estándar tales como EDC. Entonces se deja reaccionar la amida de Weinreb 18-7 con un reactivo arilmetálico, tal como un haluro de aril-magnesio o un arillitio, para proporcionar la cetona 18-8. La escisión del grupo Boc protector en condiciones ácidas proporciona 18-9, que se vuelve a proteger con un grupo carbobenciloxilo en condiciones estándar, para proporcionar 18-10. La formación del ditiolano 18-11 con etanoditiol y trifluoruro de boro es seguida por el tratamiento con 1,3-dibromo-3,3-dimetilhidantoína y complejo de fluoruro de piridina-hidrógeno a o alrededor de -78ºC para proporcionar el derivado de gem-difluoro 18-12. La separación del grupo CBZ en condiciones reductivas proporciona la piperidina 18-13, que puede ser empleada directamente como la amina secundaria en la química anteriormente descrita. Alternativamente, si se desea una purificación adicional, se puede desproteger 18-13 con un grupo Boc para proporcionar 18-14. Tras la purificación adecuada, se separa el grupo Boc en condiciones ácidas a o cercanas a 0ºC. Una elaboración básica controlada proporciona 18-13, adecuada para su uso según lo descrito anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 19
74
En el esquema 19, se ofrece una ruta para la preparación de 4-(3-arilpropil)piperidinas. El tratamiento del fosfonoacetato 19-1 con KHMDS seguido por la adición de la N-Boc-4-piperidona 19-2 comercialmente disponible proporciona el éster insaturado 19-3. La hidrogenación de 19-3 seguida por la hidrólisis al ácido y luego la reducción con sulfuro de borano-metilo proporciona el alcohol primario 19-4. La oxidación suave de 19-4 en condiciones de Swern proporciona el aldehído correspondiente, que en tratamiento con el reactivo de Wittig preparado a partir de yoduro de metiltrifenilfosfonio y KHMDS produce la olefina 19-5. La arilación catalizada por paladio de 19-5 proporciona el derivado insaturado 19-6. La adición de dibromocarbeno (generado in situ a partir de bromoformo e hidróxido de potasio) proporciona el derivado de ciclopropilo 19-7. La desbrominación es llevada a cabo mediante la adición lenta de hidruro de tributiltina en presencia del iniciador de radicales AIBN. La separación del grupo protector de nitrógenos en condiciones ácidas, por ejemplo, ácido clorhídrico en metanol, proporciona la piperidina de ciclopropilo 19-8, que luego puede ser empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis descrita anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 20
75
En el esquema 20, se ofrece una ruta para la preparación de 4-(3-aril-2-metilpropil)piperidinas. El tratamiento de ácido 3-cloropropiónico comercialmente disponible (20-1) con trifenilfosfina en tolueno en reflujo proporciona sal de fosfonio 20-2. El tratamiento con hidruro de sodio en DMSO/THF proporciona el iluro in situ, que al añadir la piperidona 20-3 proporciona el aducto 20-4. La reducción del enlace doble, por ejemplo, con gas de hidrógeno, en presencia de un catalizador de paladio, proporciona el ácido 20-5. El tratamiento de 20-5 con cloruro de trimetilacetilo y trietilamina genera el anhídrido mixto in situ, que en tratamiento con la sal de litio de 4-(S)-bencil-2-oxazolidona produce 20-6. La desprotonización de 20-6 con hexametildisilazida de sodio, seguida por la adición de yoduro de metilo, proporciona el derivado de alfa-metilo 20-7. La reducción de oxazolidona de acilo 20-7 con borohidruro de litio produce el correspondiente alcohol primario, que es convertido en el yoduro primario 20-8 con yodo, trifenilfosfina e imidazol en tolueno. El acoplamiento con bromuro de fenil-magnesio en presencia de Ni(fdpp)Cl_{2} produce el derivado de aralquilo 20-9, que luego es desprotegido en condiciones ácidas para proporcionar la piperidina 20-10. La piperidina 20-10 puede ser luego empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis descrita anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
Esquema 21
76
En el esquema 21, se ofrece una ruta para la preparación de 4-(3-aril-1-metilpropil)piperidinas. La adición del anión de fosfonoéster 21-1 a la piperidona 21-2 proporciona el éster insaturado 21-3. La reducción del enlace doble y la hidrólisis del éster proporciona el ácido 21-4. El tratamiento de 21-4 con trietilamina y cloruro de trimetilacetilo proporciona el anhídrido mixto in situ, que luego es acoplado con la sal de litio de 4-(S)-bencil-2-oxazolidona para proporcionar la oxazolidona de acilo 21-5. La desprotonización con hexametildisilazida de sodio seguida por la adición de yoduro de metilo proporciona 21-6. La reducción de 21-6 con borohidruro de litio proporciona el alcohol 21-7, que en tratamiento con yodo, trifenilfosfina e imidazol en tolueno es convertido en yoduro 21-8. El tratamiento con trifenilfosfina proporciona la sal de fosfonio 21-9, que es convertida en el iluro con hexametildisilazida de potasio. La adición de un arilaldehído genera el derivado de arilo insaturado 21-10. La hidrogenación proporciona la piperidina saturada 21-11, que luego es desprotegida en condiciones ácidas para proporcionar 21-12, que luego puede ser empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis descrita anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
Esquema 22
77
En el esquema 22, se ofrece una ruta para la preparación de 4-(3-aril-3-metilpropil)piperidinas. El tratamiento con ácido 4-(R)-fenilbutírico comercialmente disponible (22-1) con cloroformiato de etilo y trietilamina forma el anhídrido asimétrico in situ, que en tratamiento con borohidruro de sodio proporciona el alcohol primario 22-1. Alternativamente, se lleva a cabo esta conversión mediante el tratamiento de 22-1 con borano-THF. La activación del grupo hidroxilo de 22-2 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base impedida tal como N,N-(diisopropil)etilamina, seguida por el desplazamiento con yoduro de sodio en acetona en reflujo proporciona el yoduro 22-3. El calentamiento con trifenilfosfina en tolueno proporciona la sal de fosfonio 22-4. La desprotonización de esta sal con una base fuerte, por ejemplo, n-butil-litio genera el reactivo de Wittig in situ, que luego se deja reaccionar con N-Boc-4-piperidona para producir la olefina 22-5. La hidrogenación del enlace doble seguida por el tratamiento con ácido, por ejemplo, HCl en metanol, proporciona la sal de amina secundaria 22-6, que luego puede ser empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis descrita anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 23
78
En el esquema 23, se ofrece una ruta para la preparación de 4-(3-(bencimidazol-2-il)propil)piperidinas. La protección de la piperidina 23-1 en condiciones de aminación reductiva proporciona la bencilamina 23-2. La oxidación en el aldehído 23-3 es llevada a cabo en condiciones estándar, por ejemplo, con peryodinano de Dess-Martin. La adición del éster 23-4 proporciona la olefina insaturada 23-5, que ante una reducción proporciona el éster 23-6. La reducción con hidruro de litio y aluminio u otros agentes de reducción de hidruro fuertes seguida por la oxidación suave proporciona el aldehído 23-7. Al combinar con la diamina 23-8 en condiciones de alquilación reductiva se proporciona el derivado N-alquilado 23-9. El tratamiento con el derivado de ortoformiato 23-10 en presencia de ácido produce el bencimidazol 23-11, que en hidrogenación con paladio sobre carbono en condiciones de hidrogenación de transferencia genera la piperidina 23-12, que luego puede ser empleada como el componente de amina secundaria en la síntesis anteriormente descrita en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 24
79
En el esquema 24, se muestran los procedimientos para la síntesis de ciertos moduladores de receptores CCR5 que contienen funcionalidad de 4-(heteroarilamino)piperidina. Tras proteger 4-bromopiperidina comercialmente disponible, se desplaza el bromuro con azida de sodio y se reduce la azida, por ejemplo, mediante reducción catalítica, para proporcionar aminopiperidina 24-3. El tratamiento de 24-3 con un haluro de arilo o heteroarilo (siendo preferiblemente el haluro bromuro) en presencia de un catalizador de paladio, t-butóxido de sodio y un ligando bidentado adecuado (tal como BINAP), según las condiciones de Buchwald et al, proporciona la arilamina 24-4. La desprotección ácida directa de 24-4 puede llevarse a cabo para proporcionar la amina secundaria 24-5. Alternativamente, se puede alquilar la amina 24-4 con un haluro de alquilo, alquenilo o alquinilo adecuado (siendo el haluro bromo o yodo, en el caso de un grupo alquilo, y cloro o bromo, en el caso de funcionalidad alílica o propargílica) en presencia de una base fuerte, tal como hexametildisilazida de potasio, para proporcionar amina trisustituida 24-6. La desprotección ácida, por ejemplo, ácido trifluoroacético y anisol en diclorometano, o ácido clorhídrico metanólico, proporciona la sal de bis-amonio, que en el caso de la desprotección con ácido trifluoroacético, es el compuesto 24-7. Las piperidinas secundarias 24-5 y 24-7 son entonces utilizadas como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 25
80
Para ciertos aminoheterociclos, el desplazamiento directo de un halógeno puede proporcionar un mejor acceso a los compuestos intermedios deseados. Por ejemplo, según lo mostrado en el esquema 25, las 2-cloropirimidinas sustituidas o no sustituidas 25-2 pueden ser acopladas directamente a la amina 25-1 en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, para proporcionar la aminopirimidina 25-3. La desprotección ácida proporciona entonces 25-4. Alternativamente, 25-3 puede ser alquilado en presencia de una base fuerte para proporcionar 25-5, que ante una desprotección ofrece el producto intermedio 25-6. Las piperidinas secundarias 25-4 y 25-6 son luego utilizadas como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 26
81
En el esquema 26, se ofrece una preparación de subunidades de piperidina que contienen pirazoles funcionalizados en el C4 de la piperidina. El tratamiento de la piperidina 26-1 con carbonildiimidazol para formar el imidazol de acilo, seguido por la adición de una cetona de dialquilo o alquil-arilo (26-2) en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) ofrece la dicetona 26-3. El tratamiento con una monoalquihidracina en un disolvente alcohólico a temperaturas entre 0 y 100ºC (preferiblemente a aproximadamente 50ºC) en presencia de una base impedida tal como DIPEA proporciona entonces una mezcla de los pirazoles isoméricos 26-4 y 26-5. Tras la separación de estos compuestos mediante cromatografía o cristalización, los productos individuales son desbloqueados en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido trifluoroacético y anisol con o sin cloruro de metileno como codisolvente) para proporcionar las sales de piperidina 26-6 y 26-7, que luego son usadas como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en el esquema 2 y los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 27
82
En el esquema 27, se ofrece otra preparación de subunidades de piperidina que contienen pirazoles funcionalizados en el C4 de la piperidina. El tratamiento del bromuro comercialmente disponible 27-1 con trifenilfosfina en tolueno a reflujo proporciona la sal de fosfonio 27-2, que tras un tratamiento con un base anhidra fuerte tal como hexametildisilazida de potasio en tolueno y la cetona de piperidina 27-3, proporciona la olefina 27-4. La hidroboración seguida por una formación oxidativa con ácido crómico proporciona entonces la cetona 27-5. La formilación selectiva de 27-5 con formiato de metilo en presencia de t-butóxido de potasio proporciona selectivamente el cetoaldehído 27-6. El calentamiento de 27-6 con una monoalquilhidracina en metanol en presencia de una base impedida (o insoluble) tal como DIPEA proporciona una mezcla de los pirazoles 1,4-disustituidos 27-7 y 27-8. Tras una separación mediante cromatografía, cristalización o destilación fraccional, los isómeros purificados son desprotegidos en condiciones de hidrogenación de transferencia para proporcionar las piperidinas 27-9 y 27-10, que luego son utilizadas como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 28
83
En el esquema 28, se ofrece una preparación de subunidades de piperidina que contienen pirazoles 3,5-difuncionalizados ligados por N-1 al C-4 de la piperidina. El tratamiento de la hidracina comercialmente disponible 28-1 con la dicetona 28-2 en etanol a 0 a 90ºC (preferiblemente, a 50ºC) en presencia de DIPEA proporciona una mezcla de pirazoles 28-3 y 28-4, que son separados en condiciones estándar, por ejemplo, por CLAR. La separación de los grupos bencilo por hidrogenación de transferencia proporciona las piperidinas secundarias 28-5 y 28-6, que luego son utilizadas como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
Esquema 29
84
En el esquema 29, se ofrece una preparación de subunidades de 4-(bencimidazol-1-il)piperidina. La combinación de la piperidona 29-1 y la diamina 29-2 en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en condiciones de deshidratación proporciona el producto de aminación reductiva 29-3. La adición de un ortoéster sustituido adecuadamente 29-4 en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado, proporciona el producto intermedio de bencimidazol 29-5. La desprotección en condiciones reductivas, por ejemplo, con paladio sobre carbono en condiciones de hidrogenación de transferencia, proporciona entonces la amina secundaria 29-6, que es entonces utilizada como el componente de amina secundaria cíclica según lo mostrado anteriormente en los esquemas 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11.
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Esquema 30
85
En el esquema 30, se ofrece otro procedimiento para preparar los compuestos pertenecientes al alcance de la presente invención, en el que la mayoría de la química es realizada sobre una resina, simplificando así los aislamientos. De este modo, el ceto-ácido 30-3, preparado bien por hidrólisis estándar del éster 30-1 o por la oxidación del exo-metileno de 30-2 con ozono en metanol a -70ºC seguida por el tratamiento con sulfuro de dimetilo, es activado primero como su anhídrido 30-4 mediante el tratamiento con un agente deshidratante, tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno o una mezcla de éstos, con una cantidad catalítica de DMAP. La reacción de 30-4 con un ligador de sulfonamida adecuado 30-5 proporciona la ciclopentanona enlazada a resina 30-6. La aminación reductiva de diversas aminas con 30-6 proporciona el derivado de amina enlazada a resina 30-7. La acilación puede ser realizada en condiciones estándar, tales como con cloroformiatos, habitualmente, en presencia de una base de amina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina, para proporcionar el derivado de amina enlazado a resina 30-8. La activación del ligador de sulfonamida a resina con trimetilsilildiazometano y el desplazamiento con una amina tal como la piperidina 30-9 (véanse los esquemas 12-29) en la que R debe ser estable a la reducción con borano-sulfuro de dimetilo, proporciona la amida correspondiente 30-10. La posterior reducción de la amida 30-10 con borano-sulfuro de dimetilo y la separación del carbamato, tal como con TFA para un derivado de Boc o la hidrogenación estándar para un derivado de CBZ, proporciona la amina 30-11, que puede ser convertida en el compuesto final deseado según lo detallado en el
esquema 6.
En algunos casos, es posible variar el orden de llevar a cabo los anteriores esquemas de reacción para facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos son proporcionados para una mayor ilustración.
General
La concentración de las soluciones fue llevada a cabo sobre un evaporador giratorio a presión reducida. La cromatografía por desorción súbita fue llevada a cabo sobre gel de sílice (malla de 230-400). Los espectros de RMN fueron obtenidos en solución de CDCl_{3} a no ser que se indique algo distinto. Las constantes de acoplamiento (J) están en hercios (Hz). Abreviaturas: éter de dietilo (éter), trietilamina (TEA), N,N-diisopropiletilamina (DIEA), temperatura ambiente (t.a.), hora(s) (h), minuto(s) (min).
Condiciones de la CLAR
CLAR A: tiempo de retención usando las siguientes condiciones: columna: YMC ODS A, 5 \mu, 4,6 x 50 mm; gradiente de elución: 10:90 a 90:10 v/v de CH_{3}CN/H_{2}O + TFA al 0,5% durante 4,5 min, mantener 30 s; Detección: PDA, 210-400 nm; Caudal: 2,5 ml/min.
CLAR B: tiempo de retención usando las siguientes condiciones: columna: HL C18 de Analytical Sales & Services Advantage , 5 \mu, 4,6 x 100 mm; gradiente de elución: 10:90 a 90:10 v/v de CH_{3}CN/H_{2}O + TFA al 0,5% durante 10 min, mantener 2 min; Detección: PDA, 200-400 nm; Caudal: 2,25 ml/min.
Los siguientes son procedimientos representativos para la preparación de las piperidinas usadas en los siguientes ejemplos o que pueden ser sustituidas por las piperidinas usadas en los siguientes ejemplos que pueden no estar comercialmente disponibles.
Condiciones de la CLAR
CLAR A: tiempo de retención usando las siguientes condiciones: columna: YMC ODS A, 5 \mu, 4,6 x 50 mm; gradiente de elución: 10:90 a 90:10 v/v de acetonitrilo/agua + TFA al 0,5% durante 4,5 min, mantener 30 s; Detección: PDA, 210-400 nm; Caudal: 2,5 ml/min.
CLAR B: tiempo de retención usando las siguientes condiciones: columna: HL C18 de Analytical Sales & Services Advantage, 5 \mu, 4,6 x 100 mm; gradiente de elución: 10:90 a 90:10 v/v de acetonitrilo/agua + TFA al 0,5% durante 10 min, mantener 2 min; Detección: PDA, 200-400 nm; Caudal: 2,25 ml/min.
Los siguientes son procedimientos representativos para la preparación de las piperidinas usadas en los siguientes ejemplos o que pueden ser sustituidas por las piperidinas usadas en los siguientes ejemplos que pueden no estar comercialmente disponibles.
Procedimiento 1
Sal de ácido di-trifluoroacético de 4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Etapa A
1-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fenilbutan-1,3-diona
Procedimiento A
Se añadió N-butil-litio (100 ml; 0,16 moles) a una solución agitada de diisopropilamina (16,16 g; 22,4 ml; 0,16 moles, destilada) en THF (450 ml) a 0ºC durante 45 min bajo nitrógeno. Se continuó con la agitación durante 10 min a 0ºC tras completar la adición. Tras enfriar hasta -78ºC, se añadió fenilacetona en gotas (21,45 g; 21,13 ml; 0,16 moles) en THF (100 ml) durante 45 min con agitación. Se agitó esta solución a -78ºC durante 1 h. Mientras tanto, se preparó una solución de ácido isonipecótico de N-Boc (18,32 g; 0,080 moles) y diimidazol de carbonilo (12,98 g; 0,080 moles) en THF (150 ml). Tras agitar durante 15 min, se introdujo con una cánula esta solución en la solución de enolato gota a gota durante 15 min. Se agitó la reacción a <-70ºC durante 1 h y luego se dejó calentar hasta la t.a. durante 3 h. Se detuvo la reacción con ácido cítrico 1M (250 ml) y se agitó durante 16 h. Se separó la capa orgánica y se lavó con 250 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, de agua y de agua salada. Tras secar sobre sulfato de sodio, se concentró la capa orgánica hasta proporcionar un aceite. Se purificó el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo a 60-80ºC) para proporcionar la separación de los dos isómeros. Las primeras fracciones de R_{f} mayor proporcionaron el compuesto del título puro como el producto traza (3,5 g) como un aceite.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34-7,37 (m, 2H); 7,25-7,31 (m, 3H); 5,46 (s, 1H); 4,11-4,17 (m, 2H); 3,63 (s, 2H); 2,70-2,76 (m, 2H); 2,29 (tt, J = 11,7 y 3,7 Hz, 1H); 1,75-1,80 (m, 2H); 1,47-1,61 (m, 2H); 1,47 (s, 9H), EM (ESI): m/z 346 (M+1).
Las fracciones de R_{f} menor contenían fenilacetona y el producto principal 1-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-fenilbutan-1,3-diona del que cristalizó el último en reposo para proporcionar 7 g de sólido blanco (p.f.: 105-106ºC).
^{1}H-RMN (360 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,23 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,15-7,2 (m, 2H); 4-4,1 (m, 2H); 2,35-2,50 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 1,5-1,75 (m, 4H); 1,43 (s, 9H).
EM (ESI): m/z 346 (M+1).
Procedimiento B
Etapa B1
1-(t-Butoxicarbonil)piperidin-4-N-metil-N-metoxicarboxamida
Se disolvieron ácido isonipecótico de N-Boc (13,56 g; 59,2 mmoles), clorhidrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (8,65 g; 88,7 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15,9 g; 118 mmoles) en DMF (225 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml, y luego se añadió diisopropiletilamina (15,3 g; 20,6 ml; 118,3 mmoles) con agitación a t.a. Se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (17,01 g; 88,74 mmoles) en varias porciones durante 10 min con agitación. Tras 22 h, se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de agua y hielo (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 1N (2 x 200 ml), bicarbonato de sodio al 5% (2 x 200 ml), agua y agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (15,58 g) como un aceite amarillento.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,11-4,20 (m, 2H); 3,72 (br s, 3H); 3,20 (br s, 3H); 2,75-2,86 (m, 3H); 1,63-1,76 (m, 4H); 1,47 (s, 9H).
Etapa B2
4-acetil-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Tras disolver la amida de Weinreb de la etapa B1 en éter anhidro (400 ml) bajo nitrógeno y enfriar la solución en un baño de hielo, se añadió bromuro de metil-magnesio 1,4M (55 ml) en tolueno y THF (3:1) con agitación y enfriamiento durante 30 min. Tras agitar a 0ºC durante 1 h, se vertió la reacción en una mezcla de agua con hielo (400 ml) y ácido acético (8 ml; 150 mmoles). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con éter. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 0,1N (200 ml), bicarbonato de sodio al 3% (200 ml), agua (200 ml) y agua salada (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto crudo (14,322 g). Una cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20-80% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (9,440 g) como un aceite amarillento. R_{f}: 0,27 (acetato de etilo al 25% en hexanos). También se recuperó alguna amida de Weinreb inicial (3,212 g). R_{f}: 0,10 (acetato de etilo al 25% en hexanos).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,07-4,14 (m, 2H); 2,75-2,83 (m, 2H); 2,46 (tt, J = 11,3 y 3,8 Hz, 1H); 2,17 (s, 3H); 1,82-1,87 (m, 2H); 1,48-1,57 (m, 2H); 1,46 (s, 9H).
Etapa B3
1-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fenilbutan-1,3-diona
Se añadió una solución de 4-acetil-1-(t-butoxicarbonil)piperidina de la etapa B2 (3,03 g; 13,3 mmoles) y fenilacetato de metilo (6,01 g; 39,9 mmoles) en THF (6 ml) durante 20 min a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (1,07 g) en THF (15 ml) a 0ºC. Se agitó la reacción durante otras 4 h mientras que se dejó calentar hasta la t.a. Se diluyó la mezcla con éter (30 ml) y se vertió en HCl 1N. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa tres veces con éter. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,02 g). R_{f}: 0,30 (acetato de etilo al 20% en hexano). Los datos de la ^{1}H-RMN fueron los mismos que los obtenidos a partir del producto del procedimiento A.
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Etapa B
4-(5-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-3-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (isómero de R_{f} mayor) y 4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (isómero de R_{f} menor)
Procedimiento A
Se añadió la 1-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fenilbutan-1,3-diona de la etapa A, del procedimiento A y el procedimiento B, etapa B3, (0,851 g; 2,46 mmoles) en metanol (25 ml) durante 10 min a una suspensión de oxalato de etilhidracina (0,444 g; 2,96 mmoles) en metanol (5 ml) en un baño de aceite a 60ºC. Tras 15 h, se concentró la reacción al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita repetida usando un gradiente de acetato de etilo al 50-100% en hexanos para proporcionar la primera 4-(5-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-3-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (total de 0,148 g) como el isómero del producto de mayor R_{f}, y luego el compuesto del título (total de 0,373 g) como el menor R_{f}.
Isómero de mayor R_{f}:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,2-7,3 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 5,77 (s, 1H); 4,0-4,25 (m, 2H); 3,97 (c, J = 7,3 H, 2H); 3,95 (s, 2H); 2,7-2,9 (m, 2H); 2,76 (tt, J = 11,3 y 3,8 Hz, 1H); 1,92 (br d, J = 13 Hz, 1H); 1,5-1,65 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Isómero de menor R_{f}:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25-7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 5,72 (s, 1H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,08 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 3,95 (s, 2H); 2,7-2,9 (m, 2H); 2,66 (tt, J = 11,3 y 3,8 Hz, 1H); 1,82 (br d, J = 12,8 Hz, 1H); 1,4-1,6 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Procedimiento B
Etapa B1
1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
Se disolvió una solución de 25,03 g (109,2 mmoles) de ácido isonipecótico de N-Boc en 200 ml de THF y se trató con 200 ml de complejo de borano-tetrahidrofurano 1M en THF, y se agitó la mezcla durante una noche. Se concentró la mezcla al vacío, se diluyó con 750 ml de acetato de etilo y se lavó con 150 ml de HCl 1N (x 6) y luego con agua salada saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 24,3 g de producto crudo como un sólido blanco. Éste fue usado como tal en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 4,15 (br d, J = 13,7 Hz, 2H); 3,52 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 2,69\sim2,75 (m, 2H); 1,71-1,75 (m, 2H); 2,62\sim2,70 (m, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,12\sim1,21 (m, 2H).
Etapa B2
1-(t-butoxicarbonil)-4-formilpiperidina
Se trató una mezcla de 17,62 g (135,6 mmoles) de cloruro de oxalilo y 250 ml de cloruro de metileno en un baño de acetona y hielo seco con una solución de 21,19 g (271,2 mmoles) de DMSO en 150 ml de cloruro de metileno durante 20 minutos. Tras agitar durante 20 minutos, se añadió una solución de 24,327 g de 1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (de la etapa B1 anterior) en 150 ml de cloruro de metileno durante 1 h. Tras 15 minutos más, se añadieron 57,17 (565 moles) de trietilamina en 150 ml de cloruro de metileno durante media hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción durante una noche en el baño de enfriamiento. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar aproximadamente 400 ml de cloruro de metileno y se dividió el residuo entre 1 l de éter y 300 ml de agua. Se añadieron a esto 200 ml de NaOH 1N, se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con 150 ml de NaOH 1N (x 2), agua (x 3) y agua salada saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 22,562 g de producto crudo. Una cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 10\sim60% en hexanos) proporcionó 20,58 g de compuesto del título como un aceite ligeramente amarillento.
R_{f}: 0,29 (hexanos/acetato de etilo, 3:1 v/v).
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 9,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H); 3,96\sim4,02 (m, 2H); 2,92\sim2,97 (m, 2H); 2,40\sim2,45 (m, 1H); 1,88\sim1,94 (m, 2H); 1,53\sim1,64 (m, 2H); 1,47 (s, 9H).
Etapa B3
1-(t-butoxicarbonil)-4-(2,2-dibromoeten-1-il)piperidina
Se añadió gota a gota una solución de 48,615 g (146,6 mmoles) de tetrabromuro de carbono en 150 ml de cloruro de metileno con agitación a una solución de 76,895 g (293,2 mmoles) de trifenilfosfina en 150 ml de cloruro de metileno en un matraz de fondo redondo de 1 l con un enfriamiento en baño de hielo durante 1,75 h. Tras 40 minutos, se añadió una solución de 15,631 g (73,29 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-formil-piperidina (de la etapa B2 anterior) en 100 ml de cloruro de metileno a la suspensión marrón resultante con agitación y enfriamiento durante 40 minutos. Tras una hora, se añadieron 200 ml de éter y 400 ml de hexanos. Se filtró la suspensión superior a través de Celite, y se volvió a suspender el residuo en 150 ml de cloruro de metileno para tratarlo con 300 ml de éter. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con hexanos hasta que el filtrado total fue de 2 l. Se filtró el filtrado de nuevo a través de Celite y se lavó con hexanos. Se lavó el filtrado con 100 ml de bicarbonato de sodio al 5%, 300 ml de agua (x 2) y 150 ml de agua salada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar 53,5 g de producto crudo como un sólido amarillento. La cromatografía por desorción súbita sobre 250 g de gel de sílice (acetato de etilo al 0\sim15% en hexanos) proporcionó 21,595 g de compuesto del título como un sólido blanco.
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R_{f}: 0,57 (acetato de etilo al 15% en hexanos).
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 6,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 4,04\sim4,12 (m, 2H); 2,75\sim2,83 (m, 2H); 2,42\sim2,50 (m, 1H); 1,69\sim1,75 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,29\sim1,37 (m, 2H).
Etapa B4
1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-tributilestaniletin-1-il)piperidina
Se enfrió con un baño de acetona y hielo seco bajo nitrógeno una mezcla de 23,199 g (62,85 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(2,2-dibromoeten-1-il)piperidina (preparada como en la etapa B3 anterior) y 600 ml de THF anhidro. Se añadieron a esta mezcla 88 ml de una solución de butil-litio 1,6M en hexanos gota a gota con agitación y enfriamiento durante 50 minutos. Tras una hora, se transfirió el matraz a un baño de hielo. Tras otra hora, se añadió una solución de 28,64 g (87,99 mmoles) de cloruro de tributiltin en 100 ml de THF con agitación y enfriamiento durante 35 minutos. Tras tres h, se concentró la mezcla al vacío para eliminar algo de THF, y se dividió el residuo entre 600 ml de agua y hielo y 800 ml de éter. Se lavó la capa orgánica con 200 ml de agua (x 1), bicarbonato de sodio al 2% (x 1), agua (x 2) y agua salada saturada (x 1), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar 30,104 g de producto crudo como un líquido verde amarillento. Una cromatografía por desorción súbita sobre 275 g de gel de sílice usando acetato de etilo al 2,5\sim15% frío en hexanos lo más rápidamente posible para proporcionar 27,115 g de compuesto del título como un líquido incoloro.
R_{f}: 0,45 (acetato de etilo al 10% en hexanos).
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 3,63\sim3,67 (m, 2H); 3,25\sim3,30 (m, 2H); 2,64\sim2,69 (m, 1H); 1,74\sim1,79 (m, 2H); 1,54\sim1,64 (m, 8H); 1,47 (s, 9H); 1,32\sim1,39 (m, 6H); 0,96\sim0,99 (m, 6H); 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
Etapa B5
4-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-fenilbutan-2-on-3-ina
Se añadieron 0,536 g (3,466 mmoles) de cloruro de fenilacetilo y 50 mg de diclorobis-(trifenilfosfin)paladio (II) a una mezcla de 1,727 g (3,466 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-tributil-estaniletin-1-il)piperidina (preparada en la etapa B4 anterior) en 18 ml de 1,2-dicloroetano. Se sometió a reflujo la mezcla bajo nitrógeno durante 2 h, luego se concentró al vacío. La purificación del residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5\sim35% en hexanos) proporcionó 0,784 g de compuesto del título como una aceite amarillo.
R_{f}: 0,27 (acetato de etilo al 20% en hexanos).
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 7,34\sim7,38 (m, 2H); 7,28\sim7,32 (m, 1H); 7,24\sim7,27 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,49\sim3,54 (m, 2H); 3,17\sim3,23 (m, 2H); 2,68\sim2,73 (m, 1H); 1,72\sim1,77 (m, 2H); 1,51\sim1,57 (m, 2H); 1,47 (s, 9H).
El tetraquis(trifenilfosfin)paladio produjo un resultado similar.
Etapa B6
4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina
El calentamiento de 1,204 g (3,677 mmoles) de 4-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-fenilbutan-2-on-3-ina (preparada en la etapa B5 anterior) con 0,662 g (4,413 mmoles) de oxalato de etilhidracina y 1,252 g (9,687 mmoles) de DIEA en 20 ml de etanol durante una noche produjo una proporción de 8:1 del compuesto del título y su isómero 4-(5-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-3-il)-1-(terc-butoxi-carbonil)piperidina. El uso de una base libre de etilhidracina produjo proporciones incluso más favorables del compuesto del título deseado. Se puede aislar el isómero deseado mediante recristalización usando hexanos o mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetonitrilo al 5\sim10% en cloruro de metileno en adición con el procedimiento descrito en el procedimiento A anterior.
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Etapa C
Sal de di-TFA de 4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Se añadió ácido trifluoroacético (1,555 ml; 20,2 mmoles) a una solución de 4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina de la etapa B (isómero de menor R_{f}) (0,373 g; 1,01 mmoles) y anisol (0,219 ml; 2,02 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 2,5 h y luego se concentró. Se purificó el residuo sobre CLAR de fase inversa preparativa usando una columna semipreparativa Zorbax SB-C18 de 9,4 x 250 mm con un gradiente de acetonitrilo al 17,5-35% en agua que tenía TFA al 0,5 (v/v) durante 15 min a 6,05 ml por minutos para proporcionar el compuesto de sal de di-TFA base como un aceite. Cuando se usa una mezcla de isómeros de la etapa B, también es posible la separación en esta etapa con las condiciones de CLAR preparativa anteriores en las que el isómero base se eluye antes que la 4-(5-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-3-il)piperidina.
Procedimiento 2
Sal de ácido di-trifluoroacético de 4-(3-bencil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Etapa A
Sal de TFA de 4-(3-bencil-(1H)-pirazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se calentó a 50ºC durante 16 h una solución de 1-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fenil-butano-1,3-diona del procedimiento 1, etapa A (30 mg; 0,087 mmoles), diclorhidrato de hidracina (10,9 mg; 0,1 mmoles) y DIPEA (0,045 ml; 0,25 mmoles) en metanol (1 ml). Se eliminaron los volátiles bajo una presión reducida. La purificación del residuo fue realizada sobre CLAR de fase inversa preparativa usando una columna semipreparativa Zorbax SB-C18 de 9,4 x 250 mm con un gradiente de acetonitrilo al 35-50% en agua que tenía TFA al 0,5% (v/v) durante 15 min para proporcionar el compuesto del título (45,2 mg) como un gel.
Etapa B
Sal de di-TFA de 4-(3-bencil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Se añadió anisol (0,017 ml) y TFA (0,230 ml) a una solución de sal de TFA de 4-(3-bencil-(1H-pirazol-5-il))-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (de la etapa A) en cloruro de metileno (1,5 ml). Tras varias horas a t.a., se eliminaron los volátiles bajo una presión reducida. La purificación del residuo fue realizada mediante CLAR de fase inversa preparativa usando una columna semipreparativa Zorbax SB-C18 de 9,4 x 250 mm con un gradiente de acetonitrilo al 15-25% en agua que tenía TFA al 0,5% (v/v) durante 15 min a 6,0 ml por minuto para proporcionar el compuesto del título (40,7 mg) como un gel.
Procedimiento 3
Sal de di-TFA de 4-(4-(2-fenilet-1-il)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Etapa A
Bromuro de 4-fenilbutilo
Se añadió dibromuro de trifenilfosfina (67,23 g) en porciones con agitación durante 10 min a una solución de 4-fenil-1-butanol (21,75 g) en acetonitrilo (300 ml). Tras agitar durante una noche bajo nitrógeno, se añadió metanol (4 ml) y tras 1,5 h, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. Se añadieron hexanos (200 ml) y 75 g de gel de sílice al residuo y se filtró la mezcla, para eluir la torta de masa filtrante con hexanos. Se concentró el filtrado claro para proporcionar 32,8 g de líquido incoloro claro. Se volvió a eluir este producto a través de gel de sílice usando 1,5 l de hexanos para proporcionar el compuesto del título (24,7 g) como un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28\sim7,32 (m, 2H); 7,20\sim7,23 (m, 3H); 3,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,93\sim1,89 (m, 2H); 1,77\sim1,84 (m, 2H).
Etapa B
Bromuro de (4-fenilbut-1-il)trifenilfosfonio
Se calentó a 120-130ºC durante 3 días una solución del bromuro de 4-fenilbutilo de la etapa A (24,7 g) y trifenilfosfina (19,00 g) en tolueno (100 ml). Se enfrió la reacción hasta la t.a. y se recogió el precipitado sólido mediante filtración, se lavó con tolueno y se secó al aire. Se disolvió el sólido en una mezcla 2:1 de agua y acetonitrilo, y proporcionó el compuesto del título (30,6 g) como un sólido blanco tras una liofilización.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,84-7,89 (m, 2H); 7,71-7,81 (m, 15H); 7,20-7,23 (m, 1H); 7,11-7,15 (m, 2H); 3,37-3,43 (m, 2H); 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,87 (tt, J = 7,5 y 7,3 Hz, 2H); 1,63-1,70 (m, 2H).
Etapa C
1-bencil-4-(4-fenilbutiliden)piperidina
Se añadió una solución 0,62M de bis(trimetilsilil)amida de potasio en THF (180 ml; 112 mmoles) en tolueno (250 ml) a una mezcla de bromuro de (4-fenilbut-1-il)trifenilfosfonio de la etapa B (53 g) en tolueno (250 ml) en un baño de hielo durante 15 min con agitación bajo nitrógeno. Tras agitar durante 15 min más, se añadió una solución de 1-bencil-4-piperidona (16,9 g) en tolueno (100 ml) durante 30 min con agitación. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta t.a. durante 15 h. Luego se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N frío (400 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la capa orgánica con dos porciones más de HCl 1N. Se lavaron con tolueno (200 ml) la solución de HCl turbia combinada y la capa oleaginosa que se encontraba entre ella antes de basificar la capa acuosa mediante la adición de hidróxido de potasio (30 g). Se extrajo la capa acuosa con éter (3 x 150 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 10-15% en hexanos que tenía TEA al 4% (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (16 g) como un aceite incoloro.
R_{f}: 0,47 (acetato de etilo al 20% en hexanos con TEA al 4% (v/v)).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26-7,38 (m, 7H); 7,18-7,21 (m, 3H); 5,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 3,54 (s, 2H); 2,61-2,64 (m, 2H); 2,42-2,49 (m, 4H); 2,22-2,27 (m, 4H); 2,02-2,07 (m, 2H); 1,65-1,71 (m, 2H).
Etapa D
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-fenilbutan-1-ona
Se añadió solución de borano 1M en THF (45 ml) a una solución de 4-(4-fenilbutiliden)-1-bencilpiperidina de la etapa C (4,37 g) en éter anhidro (150 ml) bajo nitrógeno con agitación. Se agitó la reacción durante 3 h, cuando se añadió agua (2 ml) en gotas. Se agitó la mezcla durante 30 min más y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de anhídrido crómico (2,5 g), ácido sulfúrico concentrado (5,44 ml) y agua (125 ml) en gotas con una agitación magnética vigorosa durante 5 min. Tras otros 5 min, se retiró el baño de hielo. Tras 1,5 h a t.a., se añadieron hidróxido de sodio 0,5N y éter (400 ml de cada), y se agitó la mezcla hasta que se disolvió el residuo. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con éter. Se lavaron las capas de éter combinadas con solución de EDTA acuosa, agua y agua salada (10 ml de cada), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo una presión reducida para proporcionar un gel incoloro. Una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-50% en hexanos con TEA al 3% (v/v) proporcionó el compuesto del título (1 g) como un gel incoloro. R_{f}: 0,43 (acetato de etilo al 30% en hexanos con TEA al 3% (v/v).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25-7,33 (m, 7H); 7,16-7,22 (m, 3H); 3,51 (s, 2H); 2,89-2,93 (m, 2H); 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,38 (tt, J = 11,5 y 3,9 Hz, 1H), 1,99-2,03 (m, 2H); 1,92 (tt, J = 7,2 y 7,6 Hz, 2H); 1,76-1,81 (m, 2H); 1,65-1,72 (m, 2H).
Etapa E
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-formil-4-fenilbutan-1-ona
Se añadió una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-fenilbutan-1-ona de la etapa D (0,71 g) y formiato de metilo (3,76 ml) en THF (12 ml) durante 5 minutos a una solución de t-butóxido de potasio (0,673 g) en THF (20 ml) bajo nitrógeno y enfriado en un baño de hielo. Se agitó la reacción durante 15 min antes de dejar que se calentara hasta t.a. durante 2 h. Se vertió la reacción en agua y se extrajo con éter (4 x 100 ml), cloruro de metileno (100 ml) y THF (100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5 y 20% en acetato de etilo con TEA al 4% para proporcionar el compuesto del título (0,8 g). La ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) mostró una proporción de 3:1 de formas de enol (\delta8,54 ppm) y aldehído (\delta9,54 ppm). Otras señales procedentes de las dos formas sólo fueron parcialmente resueltas. El compuesto del título tenía un tiempo de retención de 9,47 min sobre una columna Zorbax SB-C18 (4,6 x 75 mm) eluyendo con un gradiente del 20-100% de acetonitrilo en agua con TFA al 1% durante 10 min a 1 ml por minuto.
Etapa F
4-(4-(2-fenilet-1-il)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)-1-bencilpiperidina
Se calentó a 45ºC durante 15,5 h una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-formil-4-fenil-1-butanona de la etapa E (76,5 mg) y oxalato de etilhidracina (45 mg) en metanol (4 ml). Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante CLAR preparativa de fase inversa usando una columna semipreparativa Zorbax SB-C18 de 9,4 x 250 mm con un gradiente de acetonitrilo al 30-50% en agua con TFA al 0,5 (v/v) durante 15 min a 7,1 ml por min para proporcionar el compuesto del título (45 mg) como el isómero traza más rápido en eluir.
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^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,46-7,52 (m, 5H); 7,37 (s, 1H); 7,21-7,24 (m, 2H); 7,12-7,15 (m, 3H); 4,32 (s, 2H); 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 3,53 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,06-3,12 (m, 3H); 2,79-2,88 (m, 4H); 2,10-2,20 (m, 2H); 1,78 (br d, J = 14,2 Hz, 2H); 1,34 (t, J =7,2 Hz, 3H). La asignación isomérica fue confirmada mediante un espectro NOESY.
CLAR/EM (ESI): m/z 374,3 (M+1), 2,51 min.
Etapa G
Sal de di-TFA de 4-(4-(2-fenilet-1-il)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Se calentó a 60ºC durante 1,5 h una mezcla de formiato de amonio (119 mg), Pd(OH)_{2}/C al 20% (5 mg) y sal de di-TFA de 4-(4-(2-feniletil)-1-etil-(1H-pirazol-5-il))-1-bencilpiperidina de la etapa F en metanol (2 ml). Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante CLAR preparativa de fase inversa usando una columna semipreparativa Zorbax SB-C18 de 9,4 x 250 mm con un gradiente de acetonitrilo al 20-35% en agua con TFA al 0,5 (v/v) durante 15 min a 6,25 ml por min para proporcionar el compuesto del título como la sal de di-TFA (25 mg) como un gel.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,40 (s, 1H); 7,22-7,25 (m, 2H); 7,13-7,17 (m, 3H); 4,20 (c, J = 7,3 Hz, 2H); 3,42-3,46 (m, 2H); 3,05-3,15 (m, 3H); 2,83-2,90 (m, 4H), 2,04-2,14 (m, 2H); 1,74-1,79 (m, 2H); 1,36 (t, J = 7,4 Hz, 3H). La asignación isomérica fue confirmada mediante un espectro de diferencia NOE.
Procedimiento 4A
Di-TFA de 4-(3-(4-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el procedimiento 1, pero sustituyendo el 4-fluorofenilacetato de metilo por fenilacetato de metilo en la etapa A, procedimiento B, etapa B3.
Procedimiento 4B
Di-TFA de 4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el procedimiento 1, pero sustituyendo el 3,4-difluorofenilacetato de metilo por fenilacetato de metilo en la etapa A, procedimiento B.
Procedimiento 5
Clorhidrato de 4-(3-(benzofurazan-4-il)prop-1-il)piperidina
Etapa A
(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetaldehído
Se enfrió hasta -78ºC una solución de cloruro de oxalilo (1,23 ml; 14,1 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió DMSO (2,0 ml; 28,3 mmoles) lentamente con una jeringa. Tras 10 min, se añadió 4-(2-hidroxiet-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina (2,7 g; 11,8 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó la mezcla fría durante 20 min más y luego se añadió TEA (8,2 ml; 59 mmoles). Se calentó la mezcla hasta t.a. y se agitó durante 1,5 h, luego se diluyó con cloruro de metileno (300 ml). Se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio 1M, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía por desorción súbita (125 g de sílice, hexanos/acetato de etilo, 2,5/1) proporcionó el compuesto del título (2,25 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,99-2,13 (m, 1H); 2,38-2,4 (d, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 4,03-4,15 (m, 2H), 9,78 (s, 1H).
Etapa B
4-(prop-2-en-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina
Se enfrió hasta 0ºC bajo nitrógeno una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,3 g; 14,8 mmoles) en THF (50 ml). Se añadió hexametil-disilazida de potasio (27,7 ml; solución de tolueno 0,5M, 13,9 mmoles) y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió una solución del (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetaldehído de la etapa A (2,25 g; 9,9 mmoles) en THF (10 ml) y se calentó la mezcla hasta la t.a. Tras 30 min, se completó la reacción mediante análisis de CCF. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua y agua salada (100 ml de cada). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un aceite que fue purificado mediante cromatografía
por desorción súbita (75 g de sílice, hexano/acetato de etilo, 10/1) para proporcionar el compuesto del título (1,61 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,03-1,18 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,5 (m, 1H); 1,6-1,7 (m, 2H); 1,99-2,13 (t, 1H); 2,62-2,75 (m, 2H); 4,03-4,15 (m, 2H), 4,98-5,12 (m, 2H); 5,7-5,83 (m, 1H).
Etapa C
4-bromobenzofurazan
Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (30 ml) a una solución de 2,6-dibromoanilina (10 g; 40 mmoles) en ácido acético glacial (160 ml). Se dejó la mezcla durante 48 h en cuyo momento habían precipitado cristales. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con ácido acético y agua, luego se secaron bajo un alto vacío para proporcionar 2,6-dibromonitrosobenceno (6,24 g). Este material (2,6 g; 10 mmoles) fue disuelto en DMSO (25 ml) junto con azida de sodio (650 mg; 10 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 100ºC durante 1 h, luego se enfrió hasta la t.a. y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua y agua salada, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía por desorción súbita (75 g de sílice, hexano/acetato de etilo, 10/1) proporcionó el compuesto del título (1,7 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta7,25-7,35 (dd, 1H); 7,6-7,65 (d, 1H); 7,78-7,82 (d, 1H).
Etapa D
Clorhidrato de 4-(3-(benzofurazan-4-il)prop-1-il)piperidina
Se enfrió una solución de 4-(prop-2-en-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina de la etapa B (330 mg; 1,46 mmoles) en THE seco (0,5 ml) hasta 0ºC y se añadió una solución de 9-BBN (3,2 ml; 0,5M en THF, 1,61 mmoles). Se calentó la mezcla hasta la t.a. y se agitó durante 5 h. Se añadieron carbonato de potasio (405 mg; 2,93 mmoles), dicloruro de 1,2-bis(difenilfosfin)-ferrocenil-paladio (60 mg; 0,073 mmoles) y 4-bromobenzofurazan (de la etapa C) (292 mg; 1,46 mmoles) seguidos por DMF seco (5 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta 55ºC durante una noche, luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la solución con agua (x 3) y agua salada, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía por desorción súbita (15 g de sílice, hexano/acetato de etilo, 5/1) proporcionó el derivado de Boc base. El calentamiento en HCl conc. al 1%/metanol a 50ºC durante 2 h seguido por la eliminación del disolvente y el secado al vacío proporcionaron el compuesto del título como el clorhidrato (155 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,31-1,42 (m, 4H); 1,6-1,75 (m, 1H); 1,84-2,0 (m, 4H); 2,9-3,1 (m, 4H); 3,3-3,4 (m, 2H); 7,25-7,3 (d, 1H); 7,4-7,5 (dd, 1H), 7,7-7,75 (d, 1H).
Procedimiento 6
Clorhidrato de 4-(3-(benzofurazan-5-il)prop-1-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el procedimiento 5, pero sustituyendo la 2,5-dibromoanilina por 2,6-dibromoanilina en la etapa C.
Procedimiento 7
Clorhidrato de 4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidina
Partiendo de la 4-(prop-2-en-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina del procedimiento 5, etapa B (475 mg; 2,1 mmoles) y usando esencialmente los mismos procedimientos que en el procedimiento 5, etapa D, pero sustituyendo el 4-bromobenzonitrilo (382 mg; 2,1 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (337 mg) como el clorhidrato.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,31-1,42 (m, 4H); 1,58-1,75 (m, 5H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,67-2,77 (t, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 7,35-7,4 (d, 2H), 7,6-7,63 (d, 2H).
Procedimiento 8
Clorhidrato de 4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidina
Partiendo de la 4-(prop-2-en-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina del procedimiento 5, etapa B, y usando esencialmente los mismos procedimientos que en el procedimiento 5, etapa D, pero sustituyendo el 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, se obtuvo el compuesto del título como el clorhidrato.
Procedimiento 9
Clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina
Partiendo de la 4-(prop-2-en-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina (del procedimiento 5, etapa B) y usando esencialmente los mismos procedimientos que en el procedimiento 5, etapa D, pero sustituyendo el 4-bromofluorobenceno, se obtuvo el compuesto del título como el clorhidrato.
Procedimiento 10
Sal de diclorhidrato de 4-(3-quinolin-3-il)propil)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-(quinolin-3-il)propil)piperidina
Se trató con solución de 9-BBN 0,5M en THF (2,30 ml; 1,15 mmoles) una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(prop-2-en-1-il)piperidina (del procedimiento 5, etapa B) (260 mg; 1,15 mmoles) en THF (3 ml) bajo argón. Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 2 h, luego se trató con metóxido de sodio (68 mg; 1,25 mmoles). Se agitó la mezcla resultante hasta que se volvió homogénea (-15 min) y luego se trató con 3-(bromo)quinolina (0,155 ml; 1,15 mmoles) y [1,1'-bis(trifenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio\cdotcloruro de metileno (41 mg; 0,05 mmoles). Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 30 min, se enfrió y se detuvo con NaOH 1N (20 ml). Se extrajo la reacción detenida con 2 x 50 ml de éter; se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio, se combinaron y se concentraron. La cromatografía por desorción súbita (15 g de gel de sílice, hexanos/acetato de etilo (v/v), 4:1) proporcionó el compuesto del título (240 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00-1,16 (m, 2H); 1,25-1,40 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,60-1,80 (m, 5H); 2,62-2,72 (m, 2H); 2,79 (t, J = 7,8; 2H); 4,06 (br s, 2H), 7,52 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,76 (dd, J = 8,0; 1,6, 1H); 7,91 (d, J = 1,6, 1H); 8,77 (d, J = 2,2, 1H).
Etapa B
Sal de diclorhidrato de 4-(3-(quinolin-3-il)propil)piperidina
Se agitó a t.a. durante 48 h una solución de la 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-(quinolin-3-il)propil)piperidina de la etapa A (240 mg; 0,68 mmoles) en solución de HCl 1M (8 ml) en metanol. Se concentró la solución y se cristalizó el residuo desde acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (182 mg).
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,37-1,49 (m, 4H); 1,67-1,74 (m, 2H); 1,85-1,91 (m, 2H); 1,99 (aprox. d, J = 13,5 Hz, 2H); 2,99 (aprox. t, J = 11,5 Hz, 2H); 3,05 (t, J = 8,0 Hz; 2H); 3,38 (aprox. d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 8,13 (dt. J = 1,0 y 7,0 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 8,5, 1H); 8,31 (d, J = 8,0, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Procedimiento 11
Sal de di-TFA de 4-(3-(2-piridil)propil)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-(2-piridil)propil)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento 10, etapa A, sustituyendo la (2-bromo)piridina por (3-bromo)quinolina. Una cromatografía por desorción súbita (hexanos/acetato de etilo (v/v), 4:1 seguidos por hexanos/acetato de etilo (v/v) 3:2) proporcionó el compuesto del título (135 mg; 48%).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05-1,81 (m, 10H); 1,46 (s, 9H); 2,67-2,82 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 4,08-4,16 (m, 2H); 7,14-7,18 (m, 2H); 7,63 (m, 1H), 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
CLAR/EM (ESI): m/z 304 (M+1).
Etapa B
Sal de di-TFA de 4-(3-(2-piridil)propil)piperidina
Se añadió TFA (1 ml) a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-(2-piridil)propil)piperina (de la etapa A) (128 mg; 0,42 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). Tras agitar durante 2 h a t.a., se concentró la reacción para proporcionar el compuesto del título (36 mg).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,22-1,46 (m, 5H); 1,73-1,79 (m, 4H); 2,68 (t, J = 11,8 Hz, 2H); 2,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 3,19 (d, J = 11,8 Hz, 2H); 5,32 (br s, 1H); 7,09-7,15 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 8,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
\newpage
Procedimiento 12
4-(3-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)propil)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-dibromoprop-2-en-1-il)piperidina
Se añadió trifenilfosfina (339 mg; 1,29 mmoles) a una solución de tetrabromuro de carbono (286 mg; 0,86 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) a -10ºC. Tras 10 min, se añadió una solución de ((1-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)acetaldehído (del procedimiento 5, etapa A) (98 mg; 0,43 mmoles) y TEA (0,060 ml; 0,43 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). Tras agitar a t.a. durante 2 h, se concentró la mezcla de reacción. El residuo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos/acetato de etilo (v/v), 9:1, seguidos por hexanos/acetato de etilo (v/v) 1:1) para proporcionar el compuesto del título (118 mg).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,14-1,22 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,57-1,60 (m, 1H); 1,67 (br d, J = 12,6 Hz, 2H); 2,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,70 (t, J = 12,7 Hz, 2H); 4,10 (br d, J = 12,6 Hz, 2H); 6,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
Etapa B
1-(t-butoxicarbonil)-4-(prop-2-in-1-il)piperidina
Se añadió una solución 2,5M de n-butil-litio (0,370 ml; 0,92 mmoles) a una solución de 118 mg (0,31 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-dibromoprop-2-en-1-il)piperidina de la etapa A en THF (4 ml) a -78ºC. Tras agitar a -78ºC durante 45 min, se detuvo la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (4 ml) y se diluyó con éter (25 ml). Tras separar las fases, se extrajo la capa acuosa con éter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos/éter, 4:1 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (55 mg).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,18-1,26 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,60-1,67 (m, 1H); 1,77 (br d, J = 13,2 Hz, 2H); 1,99 (t, J = 2,6 Hz, 1H); 2,16 (dd, J = 6,6; 2,5 Hz, 2H); 2,68-2,74 (m, 2H); 4,12 (br d, J = 13,0 Hz, 2H).
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-((4-trifluorometil)pirimidin-2-il)prop-2-in-1-il)piperidina
Se añadió 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (0,070 ml; 0,58 mmoles) a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(prop-2-in-1-il)piperidina de la etapa B (86 mg; 0,39 mmoles) en TEA (4 ml) bajo argón a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 5 min, se añadieron diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (27 mg; 0,04 mmoles) y yoduro de cobre (4 mg; 0,02 mmoles) y se purgó el recipiente de reacción con argón. Tras 3 h a 60ºC, se enfrió la mezcla de reacción a t.a. y se detuvo con hidróxido de sodio 1N (5 ml) y se diluyó con éter (25 ml). Tras separar las fases, se extrajo la capa acuosa de nuevo con éter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos/acetato de etilo, 9:1 (v/v), seguidos por hexanos/acetato de etilo, 2:1(v/v)) para proporcionar el compuesto del título (132 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26-1,33 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,80-1,88 (m, 3H); 2,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,99 (br t, J = 11,2 Hz, 1H); 4,10-4,40 (m, 2H); 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Etapa D
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-((4-trifluorometil)pirimidin-2-il)prop-1-il)piperidina
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (15 mg) a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-((4-trifluorometil)pirimidin-2-il)prop-2-in-1-il)piperidina de la etapa C (130 mg) en metanol (4 ml). Se hidrogenó la mezcla usando un agitador Parr configurado en 275,8 kPa. Cuando la CCF indicó la ausencia de material inicial, se filtró la reacción a través de un filtro de polipropileno con membrana de nailon de 0,45 micrómetros y se concentró. La cromatografía por desorción súbita (hexanos/acetato de etilo, 9:1 (v/v), seguidos por hexanos/acetato de etilo, 2:1 (v/v)) del residuo proporcionó el compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,04-1,15 (m, 2H); 1,27-1,49 (m, 3H); 1,46 (s, 9H); 1,68 (br d, J = 12,7 Hz, 2H); 1,85-1,93 (m, 2H); 2,68 (br t, J = 12,1; 2H); 3,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 4,08 (br d, J = 11,5 Hz, 2H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
\newpage
Etapa E
4-(3-((4-trifluorometil)pirimidi-2-il)prop-1-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado partir de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-((4-trifluorometil)pirimidin-2-il)prop-1-il)piperidina (de la etapa D) (17 mg; 0,046 mmoles) usando un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento 10, etapa B. La cromatografía por desorción súbita (cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (v/v/v) 95:5:0,5) proporcionó el compuesto del título (22 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21-3,45 (m, 15H); 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Procedimiento 13
Sal de diclorhidrato de 4-(N-(pirimidin-2-il)-N-(prop-1-il)amino)piperidina
Etapa A
4-amino-1-t-butoxicarbonilpiperidina
Se agitaron juntos en 1,2-dicloroetano (400 ml) durante 3 h 1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ona (20 g; 100 mmoles), bencilamina (11 ml; 100 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (32 g; 150 mmoles). Se diluyó la mezcla resultante con acetato de etilo (1 l) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1M (500 ml) seguido por agua salada (500 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró hasta proporcionar piperidina de 4-N-bencilamin-1-t-butoxicarbonilo (30,1 g) como un aceite viscoso. Se disolvió el aceite en metanol (400 ml) y se añadió formiato de amonio (39 g; 600 mmoles). Se purgó el recipiente con nitrógeno y se añadió paladio al 10% sobre carbono (6,5 g; 6 mmoles). Se sometió la mezcla a reflujo durante 1 h y luego se filtró a través de celite y se concentró. El secado al vacío proporcionó el compuesto del título (20 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15-1,3 (m, 2H); 1,43 (s, 9H); 1,7-1,9 (m, 4H); 2,65-2,72 (m, 3H); 3,95-4,1 (m, 2H).
Etapa B
4-(N-(pirimidin-2-il)amino)-1-t-butoxicarbonilpiperidina
Se combinaron en isopropanol (10 ml) 4-amino-1-t-butoxicarbonilpiperidina de la etapa A (1,9 g; 9,5 mmoles), 2-cloropirimidina (1,1 g; 9,5 mmoles) y DIPEA (3,3 ml; 19 mmoles), y se sometió la mezcla a reflujo durante 24 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua y agua salada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (60 g de sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó el compuesto del título (0,97 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,31-1,45 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,9-4,1 (m, 3H); 5,0-5,05 (m, 1H); 6,5-6,58 (t, 1H); 8,15-8,0 (d, 2H).
Etapa C
4-(N-(pirimidin-2-il)-N-(alil)amino)-1-t-butoxicarbonil-piperidina
Se enfrió una solución de 4-(N-(pirimidin-2-il)amino)-1-t-butoxicarbonilpiperidina de la etapa B (528 mg; 1,9 mmoles) en THF seco (5 ml) hasta -78ºC y se añadió una solución de hexametildisilazida de sodio (2,8 ml; 1,0M en THF; 2,8 mmoles) con una jeringa. Se agitó la mezcla fría durante 20 min y luego se añadió bromuro de alilo (0,23 ml; 2,7 mmoles). Se calentó entonces la mezcla hasta la t.a. y se agitó durante 1,5 h, momento en el que la CCF mostró muy poco material inicial. Se vertió la solución en cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro de metileno. Se separaron las capas, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (25 g de sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) proporcionó el compuesto del título (367 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 4H); 2,75-2,85 (m, 2H); 4,1-4,3 (m, 4H); 4,7-4,8 (m, 1H); 5,05-5,17 (m, 2H); 5,92-5,98 (m, 1H); 6,45-6,5 (t, 1H); 8,3-8,35 (d, 2H).
Etapa D
Sal de diclorhidrato de 4-(N-(pirimidin-2-il)-N-(prop-1-il)amino)piperidina
En un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno, se disolvió 4-(N-(pirimidin-2-il)-4-N-(alil)amino)-1-t-butoxicarbonilpiperidina de la etapa C (461 mg; 1,45 mmoles) en metanol (4 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (150 mg; 0,14 mmoles). Se agitó la mezcla bajo 1 atm de hidrógeno usando un balón durante 1,5 h. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (20 g de sílice, hexanos/acetato de etilo, 3/1) proporcionó 4-(N-(pirimidin-2-il)-N-(prop-1-il)amino)-1-t-butoxilcarbonilpiperidina.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9-1,0 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,5 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 6H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,33-3,4 (m, 2H); 4,2-4,27 (m, 2H); 4,7-4,8 (m, 1H); 6,42-6,45 (t, 1H); 8,3-8,35 (d, 2H).
Se disolvió este material en HCl conc. al 2%/metanol y se calentó hasta 50ºC durante 2 h. La eliminación del disolvente y el secado al vacío proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco.
Procedimiento 14
Sal de clorhidrato de 4-(3-(3,4-difluorofenil)prop-1-il)piperidina
Partiendo de 4-(prop-2-en-1-il)-1-t-butoxicarbonilpiperidina del procedimiento 5, etapa B, y usando esencialmente los mismos procedimientos que en el procedimiento 5, etapa D, pero sustituyendo el 3,4-difluorobromobenceno, se obtuvo el compuesto del título como el clorhidrato.
Procedimiento 15
Sal de diclorhidrato de 4-(5-bencil-1-(prop-1-il)-(1H)-pirazol-3-il) (isómero de mayor R_{f}) y sal de diclorhidrato de 4-(3-bencil-1-(prop-1-il)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina (isómero de menor R_{f})
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el procedimiento 1, etapas B-C, pero sustituyendo la propilhidracina por etilhidracina en la etapa B, se prepararon los compuestos base.
Procedimiento 16
4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina
Etapa A
1-(benciloxicarbonil)-4-(3-oxo-3-fenilprop-1-en-1-il)piperidina
Se añadió DIPEA (4,6 ml; 3,4 g; 26 mmoles) a una solución de 4-(hidroximetil)piperidina (2,00 g; 17,4 mmoles) disuelta en cloruro de metileno (20 ml). Se enfrió la solución en un baño de hielo y se añadió cloroformiato de bencilo (2,5 ml; 3,0 g; 18 mmoles) gota a gota durante 10 min. Tras calentar hasta la t.a. y agitar durante 96 h, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (50 ml) y se lavó en sucesión con 25 ml cada vez de bicarbonato de sodio acuoso saturado, HCl ac. 2N, bicarbonato de sodio ac. saturado y agua salada ac. saturada. Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar 4,14 g de 1-(benciloxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina.
Se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (1,92 g; 4,53 mmoles) a una solución de 1-(benciloxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina (1,00 g; 4,01 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) y se agitó la mezcla a t.a. durante 45 min. Se añadieron éter (75 ml) y NaOH ac. 1,3N (25 ml) y se continuó con la agitación durante 15 min. Se transfirió la mezcla a un embudo de decantación con más éter (30 ml) y NaOH ac. 1,3N (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua salada ac. saturada (20 ml), se secó (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar 846 mg de carboxaldehído de 1-(benciloxicarbonil)-4-piperidina como un jarabe incoloro.
Se añadió (2-oxo-2-feniletil)fosfonato de dietilo (0,96 ml; 1,1 g; 4,4 mmoles) en una porción a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 158 mg; 3,95 mmoles) en THF (20 ml). Tras 15 min a t.a., se enfrió la solución clara en un baño de hielo y se añadió 1-(benciloxicarbonil)-4-piperidincarboxaldehído (840 mg; 3,40 mmoles) en THF (1,0 ml) con más THF (2 x 1,0 ml) para aclarar. Se continuó con la agitación durante un total de 2 h, con un calentamiento lento a t.a. Se dividió la mezcla entre éter (120 ml) y NaOH ac. 2,5N (60 ml). Se lavó la capa orgánica con agua salada ac. saturada (60 ml), se secó (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó. El producto crudo fue purificado por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con acetato de etilo al 15-20% en hexano, para proporcionar 0,95 g de compuesto del título como un jarabe incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, J = 8Hz, 2H); 7,57 (t, J = 8Hz, 1H); 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,39-7,29 (m, 5H); 6,99 (dd, J = 15,6 Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 15 y 1 Hz, 1H); 5,15 (s, 2H); 2,97-2,82 (m, 2H); 2,50-2,39 (m, 1H); 1,89-1,77 (m, 2H); 1,54-1,39 (m, 2H).
EM (ESI): m/z 367 (M+ NH_{3} + H).
Etapa B
2-(2-(1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-il)etil)-2-fenil-1,3-ditiolano
Se hidrogenó la 1-(benciloxicarbonil)-4-(3-oxo-3-fenilprop-1-en-1-il)piperidina de la etapa A (0,95 g; 2,7 mmoles) usando Pd/C al 5% (10 mg) en etanol al 95% (20 ml) a presión atmosférica. Tras 3,5 h, se filtró la mezcla y se lavó el catalizador con etanol al 95%. La evaporación del filtrado proporcionó 0,95 g de 1-(benciloxicarbonil)-4-(3-oxo-3-fenilprop-1-il)piperidina como un jarabe incoloro.
Se añadió complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (BF_{3}.2-CH_{3}CO_{2}H, 0,370 ml; 501 mg; 2,67 mmoles) a una solución de 1,2-etanoditiol (0,440 ml; 494 mg; 5,25 mmoles) y (1-(benciloxicarbonil)-4-(3-oxo-3-fenilprop-1-il)piperidina (930 mg; 2,65 mmoles) en cloruro de metileno (4,0 ml) a t.a. Tras 6 h, se diluyó la mezcla con éter (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado (2 x 25 ml), NaOH ac. 2,5N (25 ml) y agua salada ac. saturada (25 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar 1,05 g del compuesto del título como un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,38-7,26 (m, 7H); 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,18-4,02 (m, 2H); 3,41-3,32 (m, 2H); 3,29-3,20 (m, 2H); 2,79-2,62 (m, 2H); 2,40-2,32 (m, 2H); 1,65-1,54 (m, 2H); 1,40-1,27 (m, 1H); 1,24-1,16 (m, 2H); 1,10-0,97 (m, 2H);
CLAR/EM (ESI): m/z 428 (M + H); CLAR: 4,21 min.
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina
Se agitó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (74 mg; 0,26 mmoles) con cloruro de metileno (0,50 ml) a t.a., y se enfrió entonces la suspensión en un baño de hielo seco/isopropanol. Tras 5 min, se añadió fluoruro de hidrógeno\bulletpiridina (HF al 70%, 0,18 ml) durante 1 min. Tras 5 min, se añadió una solución de 2-(2-(1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-il)etil)-2-fenil-1,3-ditiolano de la etapa B (100 mg; 0,234 mmoles) en cloruro de metileno (0,20 ml) durante 1 min. Tras 10 min, se diluyó la mezcla de reacción en cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con agua (10 ml) que contenía bisulfito de sodio (0,5 g). Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio ac. saturado (2 x 10 ml) seguido por agua salada ac. saturada (10 ml), se secó (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó hasta proporcionar 98 mg de jarabe incoloro. Se combinó este material con 195 mg de producto crudo de dos reacciones similares y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con acetato de etilo al 8% en hexano, para proporcionar 247 mg de 1-(benciloxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina (R_{f}: 0,3 usando acetato de etilo al 10% en hexano) que contenía algo de impureza residual.
Se hidrogenó la 1-(benciloxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina parcialmente purificada (247 mg) a presión atmosférica en etanol al 95% (4,0 ml) que contenía Pd(OH)_{2}/C al 20% (60 mg). Tras 6 h, se añadió más Pd(OH)_{2}/C al 20% (32 mg) y se continuó la hidrogenación durante otras 16 h. Se filtró la mezcla y se lavó el catalizador con etanol al 95%. La evaporación del filtrado proporcionó 164 mg de 4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina cruda como un jarabe incoloro.
Se transfirió dicarbonato de di-t-butilo (178 mg; 0,816 mmoles) con cloruro de metileno (2 x 0,5 ml) a una solución de 4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina cruda (164 mg) en cloruro de metileno (2,0 ml). Tras agitar a t.a. durante 1 h, se almacenó la solución a -20ºC durante 48 h. Se diluyó luego la mezcla en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) seguido por agua salada acuosa saturada (10 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con acetato de etilo al 4-5% en hexano para proporcionar el compuesto del título como 112 mg de jarabe incoloro. R_{f}: 0,25 (acetato de etilo al 5% en hexano).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,50-7,40 (m, 5H); 4,24-3,99 (m, 2H); 2,64 (bt, J = 12 Hz, 2H); 2,14 (tm, J = 16 Hz, 2H); 1,16 (bd, J = 12 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,42-1,33 (m, 3H); 1,13-1,00 (m, 2H).
Etapa D
4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina
Se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml; 3,7 g; 32 mmoles) en gotas a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-fenilprop-1-il)piperidina de la etapa C (42 mg; 0,12 mmoles) en cloruro de metileno (2,5 ml) a 0ºC. Tras 80 min, se transfirió la solución usando una aguja bicipile a una solución agitada rápidamente de bicarbonato de sodio (5,0 g; 60 mmoles) en agua (50 ml). Se añadieron éter (50 ml) y NaOH ac. 2,5N (20 ml), seguidos por agua salada sólida hasta saturar la capa acuosa. Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas en sucesión con agua salada ac. saturada (20 ml), se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como 27 mg de aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,51-7,40 (m, 5H); 2,98 (dm, J = 12 Hz, 2H); 2,53 (td, J = 12 y 3 Hz, 2H); 2,24-2,10 (m, 2H); 1,65 (bd, J = 12 Hz, 2H); 1,42-1,26 (m, 3H); 1,06 (cd, J = 12 y 4 Hz, 2H).
CLAR/EM (ESI): m/z 240 (M + H); CLAR: 2,25 min.
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Procedimiento 17
4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina
Se transfirió dicarbonato de di-t-butilo (4,69 g; 21,5 mmoles) en cloruro de metileno (9 ml) durante 10 min a una solución de 4-(hidroximetil)piperidina (2,47 g; 21,4 mmoles) en cloruro de metileno (16 ml). Tras agitar a t.a. durante 1 h, se diluyó la solución con éter (50 ml) y se lavó con HCl ac. 2N, bicarbonato de sodio ac. saturado y agua salada ac. saturada (25 ml de cada). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó hasta proporcionar 4,57 g del compuesto del título como un sólido cristalino.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 4,08 (d, J = 14 Hz, 2H); 3,40 (d, J = 6 Hz, 2H); 2,81-2,67 (m, 2H); 1,71 (d, J = 13 Hz, 2H); 1,67-1,58 (m, 1H); 1,44 (s, 9H); 1,09 (cd, J = 12 y 4 Hz, 2H).
Etapa B
1-(t-butoxicarbonil)-4-(yodometil)piperidina
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,10 ml; 6,07 g; 52,9 mmoles) en gotas a una solución de 1-(t-butoxicarbo-
nil)-4-(hidroximetil)piperidina de la etapa A (10,0 g; 46,4 mmoles) en trietilamina (9,80 ml; 7,11 g; 70,3 mmoles) en cloruro de metileno (140 ml) a 5-8ºC. Tras 1 h, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl ac. 1N (200 ml), bicarbonato de sodio ac. saturado (200 ml) y agua salada ac. saturada (200 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar 13,58 g de metanosulfonato de 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo como un sólido amarillo pálido.
Se calentó una mezcla de metanosulfonato de 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (13,58 g; 46,4 mmoles) y yoduro de sodio (34,68 g; 232 mmoles) en acetona (80 ml) a reflujo durante 3 h. Se dividió la mezcla entre éter (350 ml) y agua (350 ml). Se lavó la capa orgánica con agua salada ac. saturada (250 ml) y se extrajeron las capas acuosas en sucesión con éter (250 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (14,8 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,25-4,00 (m, 2H); 3,12 (d, J = 4 Hz, 2H); 2,78-2,52 (m, 2H); 1,85 (d, J = 13 Hz, 2H); 1,68-1,56 (m, 1H); 1,48 (s, 9H); 1,15 (cd, J = 12 y 4 Hz, 2H).
Etapa C
Yoduro de ((1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)trifenilfosfonio
Se calentó a reflujo durante 72 h una solución de trifenilfosfina (6,63 g; 25,3 mmoles) y 1-(t-butoxicarbonil)-4-(yodometil)piperidina de la etapa B (7,96 g; 24,5 mmoles) en acetonitrilo (40 ml). Se evaporó la solución para proporcionar 13,35 g de sólido blanco. Se disolvió una porción (12,34 g) de este material en acetonitrilo (25 ml) a 65ºC. Se añadió acetato de etilo (35 ml) y se dejó enfriar la mezcla lentamente a t.a. y luego a -20ºC. Se decantó el sobrenadante, y se lavaron los cristales incoloros con acetato de etilo (5 x 5 ml) y se secaron al vacío para proporcionar 9,25 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,89 (t, J = 8 Hz, 3H); 7,86 (dd, J = 12 y 8 Hz, 6H); 7,76 (td, J = 8 y 4 Hz, 6H); 3,91 (bd, J = 13 Hz, 2H); 3,44 (dd, J = 14 y 6 HZ, 2H); 2,72-2,58 (m, 2H); 2,08-1,96 (m, 1H); 1,49 (bd, J = 12 Hz, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,43 (cd, J = 13 y 4 Hz, 2H).
Etapa D
(4-fluorobenzoil)formiato de metilo
Se disolvió oxalato de dimetilo (5,90 g; 50 mmoles) en THF (50 ml) y éter (50 ml) en un matraz de fondo redondo y 3 cuellos con un agitador mecánico. Se agitó vigorosamente la solución a -65ºC mientras se añadió a una solución en THF 1,0M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (60 ml; 60 mmoles) en gotas durante 40 min. Se agitó la mezcla 30 min a -65ºC y se dejó calentar hasta -20ºC durante 30 min antes de ser vertida en HCl ac. 2N (50 ml) con agitación. Se separaron las capas y se extrajo la capa ac. con éter (3 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada ac. saturada (2 x 50 ml), se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó para proporcionar el sólido amarillo. Se disolvió el producto crudo en hexano caliente (25 ml), se filtró y se enfrió hasta -20ºC. La filtración seguida por un lavado con hexano frío (15 ml) produjeron 4,95 g de compuesto del título como cristales color habano claro.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11 (dd, J = 9 y 5 Hz, 2H); 7,21 (t, J = 9 Hz, 2H); 4,00 (s, 2H).
Etapa E
Difluoro(4-fluorofenil)acetato de metilo
Se añadió (4-fluorobenzoil)formiato de metilo de la etapa D (4,75 g; 26,1 mmoles) a trifluoruro de (dietilamin)azufre (7,0 ml; 8,5 g; 53 mmoles). Se agitó la mezcla rápidamente y se usó un baño de hielo brevemente para reducir la temperatura hasta 15ºC. Tras retirar el baño de hielo, se elevó la temperatura de reacción hasta 48ºC durante 10 min y luego se volvió lentamente a la t.a. Tras un total de 2,75 h, se vertió cuidadosamente la solución sobre hielo picado (30 g) y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas en sucesión con bicarbonato de sodio ac. saturado (2 x 25 ml) y agua salada ac. saturada (10 ml), se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. Se destiló el residuo para proporcionar el compuesto del título como 4,16 g de líquido amarillo claro; p.e.: 46-48ºC (0,5 mm Hg).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (dd, J = 9 y 5 Hz, 2H); 7,16 (t, J = 9 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H).
Etapa F
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-en-1-il)piperidina
Se enfrió hasta -60ºC una solución de difluoro(4-fluorofenil)acetato de metilo (2,04 g; 10,0 mmoles) de la etapa E en metanol (10,0 ml). Se añadió borohidruro de sodio (380 mg; 10,0 mmoles) en 5 porciones a intervalos de 10 a 15 min. Se enfrió la mezcla hasta -60 a -55ºC antes de cada adición y se dejó calentar hasta -45ºC tras cada adición. Tras la última adición, se agitó la mezcla 1,25 h a -50 a -45ºC. Se enfrió la mezcla hasta -60ºC y se detuvo con HCl ac. 1N (30 ml), ascendiendo la temperatura hasta -20ºC casi al final de la adición. Tras calentar hasta 0ºC, se extrajo la mezcla con éter (3 x 20 ml). Se lavaron las capas de éter combinadas con agua (2 x 20 ml), se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron hasta proporcionar 1,95 g de 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1-metoxietanol crudo como un aceite amarillo pálido.
Se agitó una suspensión de yoduro de ((1-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)trifenilfosfonio (500 mg; 0,92 mmoles) de la etapa C en THF (7,2 ml) a t.a. durante 30 min. Se añadió una solución en tolueno 0,5M de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,8 ml; 0,90 mmoles) durante 3 min, produciendo una suspensión naranja. Tras 30 min, se añadió 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1-metoxietanol (95 mg; 0,46 mmoles) en THF (1,0 ml). Tras 30 min más, se detuvo la mezcla mediante la adición de NH_{4}Cl ac. saturado (2 ml). Se dividió la mezcla entre acetato de etilo (50 ml) y agua (75 ml), y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas en sucesión con agua salada ac. saturada (25 ml), se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con éter al 10% en hexano para proporcionar 117 mg del compuesto del título como una mezcla 95:5 de isómeros cis y trans, respectivamente.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (dd, J = 9 y 5 Hz, 2H); 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H); 5,76 (c, J = 12 Hz, 1H); 5,64 (dd, J = 12 y 10 Hz, 1H); 4,20-3,95 (m, 2H); 2,80-2,54 (m, 3H); 1,54 (bd, J = 12 Hz, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,26 (cd, J = 12 y 4 Hz, 2H).
Etapa G
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)propil)piperidina
Se añadió azodicarboxilato de potasio (695 mg; 3,58 mmoles) a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-en-1-il)piperidina de la etapa F (424 mg; 1,19 mmoles) en metanol (3,3 ml). Se agitó la mezcla a t.a. mientras se añadió una solución 0,9M de ácido acético en metanol (0,80 ml; 7,2 mmoles) durante 3 h usando una bomba de jeringa. Tras 30 min, se añadió una segunda porción de azodicarboxilato de potasio (695 mg; 3,58 mmoles) seguida de la adición de ácido acético 9,0M en metanol (0,80 ml; 7,2 mmoles) durante 3 h. Tras 20 min, se añadió una tercera porción de azodicarboxilato de potasio (695 mg; 3,58 mmoles) seguida de la adición de ácido acético 9,0M en metanol (0,80 ml; 7,2 mmoles) durante 3 h. Tras agitar durante 20 h a t.a., se diluyó la mezcla con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con HCl ac. 2N (40 ml), bicarbonato de sodio ac. saturado (40 ml) y agua salada ac. saturada (40 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar 417 mg de una mezcla que contenía el compuesto del título y 20-25% de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-en-1-il)piperidina sin reducir.
Se hidrogenó una porción (365 mg) de la mezcla cruda que contenía olefina residual a presión atmosférica durante 16 h usando negro de iridio (30 mg) en una mezcla de t-butanol (24 ml) y acetato de etilo (2,4 ml). Se filtró la mezcla, se lavó el catalizador con metanol, y se evaporó el filtrado hasta proporcionar 371 mg del compuesto del título como un jarabe amarillo pálido. R_{f}: 0,2 (acetato de etilo al 5% en hexano).
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46 (dd, J = 9 y 5 Hz, 2H); 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H); 4,18-4,00 (m, 2H); 2,73-2,61 (m, 2H); 2,14 (tm, J = 16 Hz, 2H); 1,64 (bd, J = 12 Hz, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,46-1,33 (m, 3H); 1,08 (cd, J = 12 y 4 Hz; 2H).
\newpage
Etapa H
4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina
Se secó por evaporación de una solución de tolueno a presión reducida 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina de la etapa G (122 mg; 0,34 mmoles). Se disolvió el residuo en cloroformo (7,6 ml) y se añadió yodotrimetilsilano (0,100 ml; 141 mg; 0,70 mmoles). Tras agitar 30 min a t.a., se vertió la solución en una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y NaOH ac. 2,5N (5 ml), y se extrajo con éter (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua salada ac. saturada (15 ml), se secó (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como 88 mg de aceite incoloro.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,51 (dd, J = 9 y 5 Hz, 2H); 7,17 (t, J = 9 Hz, 2H); 2,98 (dm, J = 12 Hz, 2H); 2,52 (td, J = 12,3 Hz, 2H); 2,17 (tm, J = 16 Hz, 2H); 1,65 (bd, J = 13 Hz, 2H); 1,42-1,26 (m, 3H); 1,07 (cd, J = 12 y 4 Hz, 2H). CLAR/EM (ESI): m/z 258 (M + H); CLAR: 2,64 min.
Procedimiento 18
Sal de ácido trifluoroacético de 4-(2-((4-fluorofenil)sulfonil)et-1-il)piperidina
Etapa A
Sal de ácido acético de 4-(2-hidroxiet-1-il)piperidina
Se combinaron 4-(2-hidroxiet-1-il)piridina (25 g; 0,2 moles) y óxido de platino (1 g; 4,4 mmoles) en 400 ml de ácido acético. Se colocaron bajo hidrógeno a 310,275 kPa a 60ºC durante 24 h. Se decantaron, luego se filtraron a través de Celite y se eliminó el disolvente para proporcionar 38 g (100%) de producto crudo, que fue usado sin mayor purificación.
Etapa B
4-(2-hidroxiet-1-il)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
Se disolvieron bicarbonato de sodio (1,34 g; 1,6 moles) y sal de ácido acético de 4-(2-hidroxiet-1-il)piperidina (38 g; 0,2 moles, de la etapa A) en 500 ml de tetrahidrofurano al 50% en agua. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (35 g; 0,2 moles) y se agitó a t.a. durante la noche. Se diluyó con acetato de etilo, se extrajo la capa ac. con 2 x 300 ml de acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 2 x 300 ml de HCl 1N y agua salada. Se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 37,4 g (81%) del compuesto del título.
ESI-EM: 230 (M+H); CLAR A: 2,76 min.
Etapa C
4-(2-yodoet-1-il)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
Se combinaron 4-(2-hidroxiet-1-il)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (37,4 g; 0,16 moles, de la etapa B), trifenilfosfina (55 g; 0,21 moles) e imidazol (14 g; 0,21 moles) en 800 ml de acetonitrilo al 33% en éter. Se enfrió hasta 0ºC y se añadió yodo (56 g; 0,22 moles) en porciones. Se decoloró el yodo hasta el punto final de la reacción. Se diluyó con 1 l de éter. Se lavó la capa orgánica con 2 x 500 ml de cada de Na_{2}S_{2}O_{3} ac. saturado, CuSO_{4} ac. saturado y agua salada. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Precipitó óxido de trifenilfosfina. Se añadió éter y se filtró la suspensión a través de un tapón de gel de sílice. Se purificó una porción del material crudo mediante cromatografía por desorción súbita (eluyente de acetato de etilo al 5% en hexano) para proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,10 (br s, 2H); 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,72 (br t, 2H, 12,3 Hz); 1,79 (c, 2H, J = 7Hz); 1,67 (br d, 2H, J = 14 Hz); 1,61 (m, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,14 (cd, 2H, J = 4,3, 12 Hz;); ESI-EM: 340 (M+H); CLAR A: 3,74 min.
Etapa D
4-(2-(4-fluorofeniltio)et-1-il)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
Se añadió 4-fluorotiofenol (0,1 ml; 0,94 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (47 mg; 60% en aceite mineral; 1,2 mmoles) en tetrahidrofurano a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta la t.a. durante 20 min, seguida por la adición de 4-(2-yodoet-1-il)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (265 mg; 0,78 mmoles; de la etapa C). Se calentó la reacción a reflujo durante 10 min, se enfrió y se diluyó con éter. Se lavó la capa orgánica con NaOH 1N, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 252 mg (95%) de compuesto del título. ESI-EM: 340,0 (M+H); CLAR A: 4,07 min.
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Etapa E
Sal de ácido trifluoroacético de 4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidina
Sé añadió una solución de ozono (1,14 g; 1,86 mmoles) en agua a una solución de 4-(2-(4-fluorofeniltio)et-1-il)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (252 mg; 0,74 mmoles, de la etapa D) en metanol a 0ºC. Se calentó hasta la t.a. Tras 90 min, se añadieron 0,50 g más de ozono. Tras 3 h, se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1N que contenía bisulfito de sodio. Se extrajo la capa ac. dos veces con cloruro de metileno, y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se disolvió en ácido trifluoroacético al 5% en cloruro de metileno durante 1 h. Se evaporó el disolvente para proporcionar 297 mg (100%) del compuesto del título.
ESI-EM: 239,8 (M+H); CLAR A: 2,54 min.
Procedimiento 19
Sal de di-TFA de 4-((5-bencil)pirid-3-il)piperidina
Etapa A
Sulfonato de N-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-4-trifluorometano
Se cargó un matraz seco bajo nitrógeno con una solución de hexametildisilazida de sodio (11 ml; 1,0M en THF) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (2,0 g; 10 mmoles) en 10 ml de THF gota a gota con una cánula. Tras 30 min, se añadió una solución de 2-(N,N-bis(trifluorometansulfonil)amino-5-cloropiridina (4,7 g; 12 mmoles) en 15 ml de THF. Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente, se detuvo con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa de acetato de etilo y se lavó con agua salada saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (100 g de sílice; hexano/acetato de etilo, 10/1) proporcionó 1,9 g (58%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,5 (s, 9H); 2,4-2,48 (m, 2H); 3,62-3,68 (t, 2H); 4,05-4,07 (m, 2H); 5,77-5,8 (bs, 1H).
Etapa B
N-terc-butoxicarbonil-4-trimetilsililestanil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
Se cargó un matraz seco bajo nitrógeno con 20 ml de THF, cloruro de litio (1,6 g; 37,3 mmoles), tetraquisfenilfosfin paladio (0), (331 mg; 0,28 mmoles) y hexametildiestanano (1,2 ml; 5,7 mmoles). Se añadió sulfonato de N-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-4-trifluorometano (1,9 g; 5,7 moles) y se agitó la mezcla durante una noche a 60ºC. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía por desorción súbita (100 g de sílice, hexano/acetato de etilo, 20/1) proporcionó 1,56 g (79%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,5 (s, 9H); 1,5 (s, 9H); 2,25-2,35 (m, 2H); 3,62-3,68 (t, 2H); 3,95-3,97 (m, 2H); 5,77-5,8 (bs, 1H).
Etapa C
3-bromo-5-bencilpiridina
Se cargó un matraz seco bajo nitrógeno con cloruro de cinc (16 ml; 0,5M en THF, 8 mmoles) y una solución de cloruro de fenilmagnesio (4 ml; 2,0M en THF, 8 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 50ºC durante 3 h, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se transfirió con una cánula a una solución de 3,5-dibromopiridina (1,26 g; 5,3 moles), yoduro de cobre (61 mg; 0,32 mmoles) y dicloruro de bis(difenilfosfin)ferrocen-paladio (218 mg; 0,27 mmoles) en 15 ml de THF. Se calentó la mezcla resultante hasta 50ºC durante una noche. Se añadió cloruro de amonio saturado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (hexano/acetato de etilo, 8/1) proporcionó 433 mg (33%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,02 (s, 2H); 7,18-7,4 (m, 8H); 7,65 (s, 1H).
Etapa D
di-TFA de 4-((5-bencil)pirid-3-il)piperidina
Se purgó un matraz con nitrógeno y se cargó con DMF, 3-bromo-5-bencilpiridina (618 mg; 2,5 mmoles, de la etapa C), tetraquistrifenilfosfin(paladio) (58 mg; 0,05 mmoles) y N-terc-butoxicarbonil-4-trimetilestanil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (1,04 g; 3 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 100ºC y se agitó durante 10 h. Se añadió otra porción más de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (40 mg; 0,03 mmoles) y se continuó con la agitación durante 14 h. Se enfrió la solución y se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (hexano/acetato de etilo, 2,5/1) proporcionó 590 mg (67%) de producto de acoplamiento. Se disolvió el producto en 4 ml de metanol y se añadieron 50 mg de Pd/C al 10%. Se agitó la mezcla bajo 1 atm de hidrógeno durante 3 h. Se filtró el catalizador y se disolvió el residuo en TFA/cloruro de metileno, 1/1. La eliminación del disolvente y el secado al vacío proporcionaron el compuesto del título como su sal de TFA.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,55-1,64 (m, 2H); 1,75-1,8 (d, 2H); 2,57-2,62 (m, 1H); 2,68-2,73 (t, 2H); 3,15-3,2 (d, 2H); 7,14-7,15 (d, 2H); 7,19-7,21 (m, 1H); 7,26-7,32 (m, 3H); 8,30-8,31 (d, 2H).
Procedimiento 20
4-(2-(bencil)-(2H)-tetrazol-5-il)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-cianopiperidina
Se añadió isonipecotamida (10,0 g; 78,0 mmoles) en porciones a 25 ml de POCl_{3} a 0ºC. Se retiró el enfriamiento y se dejó que la mezcla alcanzara la t.a. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h, luego se enfrió hasta la t.a. Se vertió la mezcla sobre 100 g de hielo. Se ajustó el pH de la mezcla acuosa hasta 11 con KOH sólido y se extrajo con 4 x 200 ml de cloruro de metileno. Se combinaron los extractos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 8,0 g de (4-ciano)piperidina cruda.
Se disolvió la (4-ciano)piperidina cruda en 50 ml de metanol y se trató con 17,0 g (78,0 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo, y se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 1 h. Se concentró la mezcla. Una cromatografía por desorción súbita sobre 250 g de gel de sílice usando hexanos/éter, 1:1 (v/v) proporcionó 13,4 g (80%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz): \delta 1,46 (s, 9H); 1,76-1,96 (4H); 2,78-2,82 (m, 1H); 3,31-3,37 (m, 2H); 3,63-3,69 (m, 2H).
Etapa B
1-(t-butoxicarbonil)-4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina
Se agitó a 100ºC durante 20 h una mezcla de 2,10 g (10,0 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-cianopiperidina (de la etapa A), 1,95 g (30,0 mmoles) de azida de sodio y 1,60 g (30,0 mmoles) de cloruro de amonio en 20 ml de DMF. Se enfrió la mezcla y se dividió entre 200 ml de cloruro de metileno y 200 ml de HCl 1,0N, y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 200 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita sobre 50 g de gel de sílice usando cloruro de metileno/acetato de etilo (v/v) 4:1 + ácido acético al 1%, luego cloruro de metileno/acetato de etilo 2:1 (v/v) + ácido acético al 1% como eluyente proporcionó 1,51 g (60%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,49 (s, 9H); 1,83-1,89 (m, 2H); 2,13-2,15 (m, 2H); 2,96-3,04 (m, 2H); 3,13-3,36 (m, 1H); 4,14-4,22 (m, 2H).
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-((1-bencil)-(1H)-tetrazol-5-il)piperidina y 1-(t-butoxicarbonil)-4-((2-bencil)-(2H)-tetrazol-5-il)piperidina
Se trató una solución de 438 mg (1,7 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina (de la etapa B) en 2 ml de DMF a 0ºC con 83 mg (0,50 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) y 0,41 ml (3,4 mmoles) de bromuro de bencilo. Se calentó la mezcla resultante hasta la t.a. y se agitó durante 2,5 h. Se dividió la mezcla entre 50 ml de éter y 50 ml de agua, y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 50 ml de agua salada saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita usando cloruro de metileno/éter, 2:1 (v/v), luego cloruro de metileno/éter,1:2 (v/v), proporcionó 85 mg (15%) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-(bencil)-(2H)tetrazol-5-il)piperidina. La elución con acetato de etilo/cloruro de metileno, 2:1 (v/v), proporcionó 95 mg (17%) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-(bencil)-(1H)-tetrazol-5-il)piperidina
Para 1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-(bencil)-(2H)-tetrazol-5-il)piperidina: ^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,47 (s, 9H); 1,76-1,84 (2H); 2,02-2,05 (2H); 2,91-2,95 (2H); 3,07-3,12 (m, 1H); 4,00-4,20 (2H); 5,71 (s, 2H); 7,35-7,40 (5H).
Para 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-(bencil)-(1H)-tetrazol-5-il)piperidina: ^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,45 (s, 9H); 1,59-1,61 (2H); 1,76-1,84 (2H); 2,70-2,80 (2H); 2,85-2,89 (m, 1H); 4,00-4,20 (2H); 5,55 (s, 2H); 7,17-7,19 (2H); 7,36-7,39 (3H).
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Etapa D
4-(2-(bencil)-(2H)-tetrazol-5-il)piperidina
Se agitó a t.a. durante 2 h una solución de 85 mg (0,25 mmoles) de 1-(t-butoxicarbonil)-4-((2-bencil)tetrazol-5-il)piperidina (de la etapa C) en 2 ml de cloruro de metileno/TFA, 1:1 (v/v). Se concentró la solución. Una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH, 19:1:0,1 (v/v/v), como eluyente proporcionó 57 mg (94%) del compuesto del título.
Procedimiento 21
Sal de di-TFA de 4-(1-(4-metilsulfonilbencil)-3-etil-(1H)-pirazol-4-il)piperidina
Etapa A
N-terc-butoxicarbonil-4-piperid-4-ilacetaldehído
Se enfrió una solución de cloruro de oxalilo (2,4 ml; 27,5 mmoles) en 125 ml de cloruro de metileno hasta -78ºC y se añadió lentamente DMSO (3,3 ml; 47,1 mmoles). Tras 10 min, se añadió una solución de 2-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etanol (4,5 g; 19,6 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla durante 20 min y luego se añadió trietilamina (13,6 ml; 98,1 mmoles), y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras 30 min, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua (x 3). Se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (hexano/acetato de etilo; 3/1) proporcionó 3,7 g (83%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,13-1,43 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,68-1,77 (m, 2H); 2,04-2,11 (m, 1H); 2,38-2,41 (d, 2H); 2,71-2,8 (m, 2H); 4,04-4,14 (m, 2H); 9,8 (s, 1H).
Etapa B
3-etil-4-(N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-(1H)-pirazol
Se sometió a reflujo usando un aparato de Dean-Stark una solución de N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilacetaldehído (4,5 g; 19,8 mmoles; de la etapa A) y morfolina (1,7 ml; 19,8 mmoles) en 100 ml de benceno. Tras estar a reflujo durante una noche, se concentró la mezcla hasta proporcionar la enamina. Se disolvió la enamina cruda en 40 ml de cloruro de metileno y se enfrió la solución hasta 10ºC. Se añadieron cloruro de propionilo (1,7 ml; 19,8 mmoles) y luego trietilamina (1,4 ml; 9,9 mmoles). Se calentó gradualmente la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 40 h y para luego concentrarla. Se disolvió el residuo en 60 ml de etanol y se añadió hidracina (6,2 ml; 198 mmoles). Se sometió a reflujo la solución durante 5 h. Se eliminó el disolvente y se añadió acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y cloruro de sodio saturado, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una cromatografía por desorción súbita (metanol/cloruro de metileno al 0,5% -> metanol/cloruro de metileno al 2%) proporcionó 2,1 g (38%) de compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25-1,31 (t, 3H); 1,44-1,57 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,78-1,83 (s, 2H); 2,53-2,6 (m, 1H); 2,62-2,7 (c, 2H); 2,77-2,82 (m, 2H); 4,12-4,23 (m, 2H); 7,32 (s, 1H).
Etapa C
4-(1-(4-metilsulfonilbencil)-3-etil-(1H)-pirazol-4-il)-N-t-butoxicarbonilpiperidina
Se cargó un matraz seco con 5 ml de DMF e hidruro de sodio (224 mg; dispersión al 60% en aceite mineral; 5,6 mmoles). Se añadió una solución de 3-etil-4-(N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-(1H)-pirazol (1,3 g; 4,7 mmoles, de la etapa B) en 5 ml de DMF. Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió una solución de cloruro de (4-metilsulfonil)bencilo (1,05 g; 5,2 mmoles) en 5 ml de DMF. Tras 3 h, se eliminó el disolvente y se purificó el producto mediante CLAR preparativa (acetonitrilo al 35%/agua -> acetonitrilo al 85%/agua, fase estacionaria de C-18) para proporcionar 0,5 g de producto como una mezcla de productos de N-alquilación isomérica. Los isómeros fueron separados mediante CLAR preparativa usando una fase estacionaria quiral (Chiralcel-OJ, hexano/etanol 1/1) para proporcionar 210 mg (10%) del isómero deseado junto con 70 mg (3%) del isómero no deseado. El patrón de sustitución de ambos isómeros fue determinado mediante diferencia NOE.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, isómero deseado): \delta 1,25-1,31 (t, 3H); 1,38-1,47 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,8-1,85 (m, 2H); 2,5-2,6 (m, 1H); 2,6-2,66 (c, 2H); 2,75-2,82 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 4,13-4,22 (m, 2H); 5,32 (s, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,28-7,31 (d, 2H); 7,89-7,91 (d, 2H).
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Etapa D
Sal de di-TFA de 4-(1-(4-metilsulfonilbencil)-3-etil-(1H)-pirazol-4-il)piperidina
Se trató la 4-((1-(4-metilsulfonilbencil)-3-etil)-(1H)-pirazol-4-il)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina de la etapa C con TFA durante 1 h y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA.
Procedimiento 22
Sal de di-HCl de 4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina (Procedimiento A)
Etapa A
1-t-butloxicarbonil-4-(nitrometilcarbonil)piperidina
Se añadió diimidazol de carbonilo (20,0 g; 125 mmoles) bajo nitrógeno a una solución de ácido 1-t-butiloxicarbo-
nilpiperidina-4-carboxílico (22,9 g; 100 mmoles) en 200 ml de THF anhidro. Se observó una efervescencia y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron nitrometano recién destilado (7,4 ml; 135 mmoles) seguido de DBU (21,0 ml; 140 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 día a temperatura ambiente. Tras la dilución con acetato de etilo, se lavó la mezcla con HCl 2N y agua salada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente seguida por la purificación del residuo sobre gel de sílice usando una mezcla 1:1 de acetato de etilo-hexano con ácido acético al 1% como eluyente proporcionó 25 g de nitrocetona como un semisólido. Tras eliminar las últimas trazas de ácido acético mediante azeotropización con tolueno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,48 (9H, s); 1,65; 1,90; 2,65; 2,80; 4,15 (todo multipletes); 5,36 (2H, s).
Etapa B
1-t-butiloxicarbonil-4-(1-hidroxi-2-nitro)etil)piperidina
Se añadió borohidruro de sodio (1,52 g; 40 mmoles) en porciones a una suspensión de 1-t-butiloxicarbonil-4-(nitrometilcarbonil)piperidina (10,5 g; 40 mmoles) de la etapa A en metanol (80 ml) a 0ºC. Tras 6,5 h, se eliminó el disolvente al vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y se agitó con HCl 2N y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente proporcionó 9,1 g del producto deseado como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,45 (9H, s); 4,45 (2H, m); 1,3; 1,65; 1,85; 2,7; 4,2 (multipletes).
Etapa C
1-t-butiloxicarbonil-4-(1-hidroxi-2-amin)etilpiperidina
A una suspensión agitada de 1-t-butiloxicarbonil-4-(1-hidroxi-2-nitro)etil)piperidina (9,0 g; 33 mmoles) de la etapa B en metanol anhidro (100 ml), se añadieron cuidadosamente Pd-C al 10% (2,0 g) y después formiato de amonio (12,6 g; 200 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 días a temperatura ambiente. Se filtró el catalizador a través de un lecho corto de celite y se lavó con metanol. Se concentró el filtrado tras añadir 42 ml de trietilamina para liberar el producto de cualquier sal de ácido fórmico. Se purificó el residuo sobre gel de sílice, usando una mezcla 10:10:1 de acetato de etilo, hexano y NH_{4}OH como disolvente para proporcionar 6,9 g del alcohol amino deseado como un sólido blanco tras una azeotropización con tolueno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,5 (9H, s); 3,6 (2H, s); 1,2; 1,75; 2,6; 3,24; 3,4; 4,15 (todos multipletes).
Etapa D
1-t-butiloxicarbonil-4-(1-hidroxi-2-fenilacetilamino)etilpiperidina
Se añadió cloruro de fenilacetil (0,44 ml; 3,3 mmoles) en gotas a una mezcla de 1-t-butiloxicarbonil-4-(1-hidroxi-2-amino)etilpiperidina (0,732 g; 3 mmoles) de la etapa C y trietilamina (0,465 ml; 3,3 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) a la temperatura de un baño de hielo, y se retiró el baño. Tras agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua salada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue usado en la siguiente etapa sin mayor purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,45 (9H, s); 3,42 (2H, s); 1,2; 1,75; 2,6; 3,2; 3,42; 4,12 (todos multipletes).
\newpage
Etapa E
1-t-butiloxicarbonil-4-(2-fenilacetamido)acetilpiperidina
Se añadió reactivo de Jones 8N a una solución agitada de 1-t-butiloxicarbonil-4-(1-hidroxi-2-fenilacetilamino)etilpiperidina de la etapa D en acetona a una temperatura de baño de hielo hasta que se mantuvo el color naranja del reactivo. Tras agitar durante 0,5 h, se añadieron 0,2 ml de isopropanol y se continuó con la agitación durante 0,5 h. Se eliminó el disolvente al vacío y se dividió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua salada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente proporcionó un aceite que fue purificado sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano, 1: , como disolvente para proporcionar 606 mg de la cetona deseada como aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,46 (9H, s); 3,62 (2H, s); 4,18 (2H, d, J = 2); 1,45; 1,8; 2,5; 2,78; 4,1; 7,35; 7,4 (todos multipletes).
Etapa F
1-t-butiloxicarbonil-4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina
Se calentó a 10ºC durante 3,5 h una mezcla de 1-t-butiloxicarbonil-4-(2-fenilacetamido)acetilpiperidina (595 mg; 1,653 mmoles) de la etapa E y reactivo de Lawesson (607 mg; 1,66 mmoles) en 5 ml de tolueno. Tras enfriar, se añadieron una mezcla 3:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio saturado, y se agitó la mezcla durante 0,5 h. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua salada. La eliminación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre gel de sílice usando una mezcla 2:3 de acetato de etilo-hexano como disolvente para proporcionar 330 mg del producto deseado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,45 (9H, s); 4,4 (2H, s); 7,46 (1H, s); 1,58; 1,95; 2,85; 2,95; 4,2 (todos multipletes).
Etapa G
Diclorhidrato de 4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina
Se añadió cloruro de acetilo en gotas (0,3 ml) a una solución de 1-t-butiloxicarbonil-4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina de la etapa F en metanol (2 ml) a la temperatura de un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción 3,5 h mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó la amina deseada como un sólido vítreo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): 4,58 (2H, s); 8,02 (1H, s); 1,94; 2,24; 3,15; 3,35; 3,45; (todos multipletes).
Procedimiento 23
Sal de di-HCl de 4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina (Procedimiento B)
Etapa A
1-t-butiloxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperidina
Se agitó durante una noche a temperatura ambiente una mezcla de 4-(2-hidroxietil)piperidina (5,0 g; 40 mmoles), dicarbonato de di-t-butilo (10,9 g; 50 mmoles) y trietilamina (7 ml; 50 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno anhidro. Se eliminaron los volátiles al vacío y se purificó el aceite resultante sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar 7,9 g del producto deseado como un aceite incoloro.
Etapa B
1-t-butiloxicarbonil-4-formililmetilpiperidina
Se añadió cloruro de oxalilo (2,2 ml; 25 mmoles) a 75 ml de cloruro de metileno anhidro a -78ºC. Se añadió entonces DMSO (3,5 ml; 50 mmoles) en gotas durante 5 min, y se agitó la mezcla resultante durante 15 min. Se disolvió 1-t-butiloxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperidina (2,29 g; 10 mmoles; etapa A) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro y se añadió durante 10 min a la mezcla anterior. Tras agitar 30 min, se añadió DIEA (17,4 ml; 100 mmoles) durante 10 min. Se calentó entonces la mezcla hasta 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h. Tras detener con agua, se diluyó la mezcla de reacción con 75 ml de cloruro de metileno y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con 3 x 50 ml de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente proporcionó un aceite que fue purificado sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar 2,05 g del aldehído deseado que se endureció durante una noche en un sólido oleaginoso.
RMN: \delta 2,15 (2H, d, J = 3); 9,8 (1H, s); 1,2; 1,5; 1,7; 2,75; 4,1 (todos multipletes).
Etapa C
1-t-butiloxicarbonil-4-(\alpha-bromo-formilmetil)piperidina
Se agitó durante 2 días a temperatura ambiente bajo nitrógeno una mezcla de 1-t-butiloxicarbonil-4-formilmetilpiperidina (0,57 g; 2,25 mmoles, etapa B), ácido de Meldrum de 3,3-dibromo (0,75 g; 2,5 mmoles) en 10 ml de éter anhidro. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente y la purificación sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano como disolvente proporcionaron un 59% del adehído de bromo puro como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}): 4,04 (1H, dd; J = 1,5; 2); 9,46 (1H, d; J = 1,5); 1,35; 1,7; 1,95; 2,1; 2,75; 4,2 (todos multipletes).
Etapa D
1-t-butiloxicarbonil-4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 1-t-butiloxicarbonil-4-(\alpha-bromo-formilmetil)piperidina (612 mg; 2 mmoles), tiomida de bencilo (500 mg; 2,55 mmoles) en 10 ml de tolueno anhidro. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en hexano como disolvente para proporcionar 350 mg del tiazol deseado como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,45 (9H, s); 4,4 (2H, s); 7,46 (1H, s); 1,58; 1,95; 2,85; 2,95; 4,2 (todos multipletes).
Etapa E
Diclorhidrato de 4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado eliminando el grupo protector 1-t-butiloxicarbonil-4-(2-benciltiazol-5-il)piperidina según lo descrito en el ejemplo 22, etapa G.
Procedimiento 24
4-(2-bencil-4-metiltiazol-5-il)piperidina
El tiazol base fue preparado según el procedimiento del procedimiento 22, sustituyendo el nitroetano por nitrometano en la etapa A.
Procedimiento 25
4-(2-bencil-4-etiltiazol-5-il)piperidina
El compuesto del título fue obtenido mediante el procedimiento del procedimiento 22, sustituyendo el nitropropano por nitrometano en la etapa A.
Procedimiento 26
Sal de di-HCl de 4-(2-(2-piridilmetil)tiazol-5-il)piperidina
Etapa A
1-t-butiloxicarbonil-4-((1-hidroxi)-2-(2-piridilmetil)carbonilamin)etilpiperidina
Se añadieron 0,337 g (2,5 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol, 0,478 g (2,5 mmoles) de EDC y 0,57 ml (5,2 mmoles) de N-metilmorfolina a 0,361 g (2,08 mmoles) de clorhidrato de ácido 2-piridilacético en 8 ml de cloruro de metileno. Tras 10 min, se añadieron 0,508 g (2,08 mmoles) de 1-t-butiloxicarbonil-4-(2-amino-1-hidroxi)etilpiperidina del procedimiento 22, etapa C, y se agitó la solución durante una noche. Se detuvo la reacción con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la capa de cloruro de metileno combinada con agua salada, se secó y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre una columna de desorción súbita usando un gradiente de metanol al 5-10% en acetato de etilo que contenía trietilamina al 1% para aislar 0,68 g del producto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,24 (m, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,58 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 2,6 (br, 2H); 3,21 (m, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,12 (br, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,69 (m, 1H); 8,52 (m, 1H).
\newpage
Etapa B
1-t-butiloxicarbonil-4-(2-(2-piridilmetil)carbonilamin)acetilpiperidina
Se añadieron 0,14 ml (1,6 mmoles) de cloruro de oxalilo a una solución de 0,22 ml (3,2 mmoles) de DMSO en 1 ml de cloruro de metileno enfriada en un baño de hielo seco - acetona. Tras 0,5 h, se añadieron 0,145 g de 1-t-butiloxicarbonil-4-((1-hidroxi)-2-(2-piridilmetil)carbonilamino)etilpiperidina (etapa A) en 1 ml de cloruro de metileno. Tras 1 h, se añadieron 0,89 ml (6,38 mmoles) de trietilamina, se retiró el baño frío y se agitó la reacción durante 1,5 h. Se dividió la solución entre agua y cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con agua salada, se secó y se concentró. Se purificó el residuo sobre una placa de CCF preparativa usando metanol al 5%-acetato de etilo como eluyente para conseguir 67 mg del producto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H); 1,5-2,0 (m, 4H); 2,53 (m, 1H); 2,77 (br, 2H); 3,79 (s, 2H); 4,1 (br, 2H); 4,22 (d, 2H); 7,2-8,0 (m, 3H); 8,61 (d, 1H).
Etapa C
1-t-butiloxicarbonil-4-(2-(2-piridilmetil)tiazol-5-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado haciendo reaccionar 1-t-butiloxicarbonil-4-(2-(2-piridilmetil)carbonilamino)acetilpiperidina (etapa B) con reactivo de Lawesson según lo descrito en el procedimiento 22, etapa F.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,47 (s, 9H); 1,6 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,82 (br, 2H); 2,94 (m, 1H); 4,17 (br, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,2-7,8 (m, 4H); 8,6 (br, 1H).
Etapa D
Sal de di-HCl de 4-(2-(2-piperidilmetil)tiazol-5-il)piperidina
La eliminación del grupo protector t-butiloxicarbonilo según lo descrito en el procedimiento 22, etapa G, proporcionó el compuesto del título.
Procedimiento 27
Sal de di-TFA 4-(imidazol[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Se añadieron 388 mg de 2-aminopiridina a una solución de 1,15 g de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-bromo-2-oxoetil)piperidina (del procedimiento 23, etapa C). Tras someterlo a reflujo durante 18 h, se evaporó el disolvente. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita con acetato de etilo al 50% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 100% para proporcionar 401 mg del compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,48 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,06 (d, J = 13 Hz, 2H); 2,93-3,02 (m, 3H); 4,26 (br, 2H); 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
Etapa B
Sal de di-TFA de 4-(imidazol[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Se añadieron 2 ml de TFA a 100 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina de la etapa A. Se agitó la reacción a t.a. durante 1 hora. Se concentró la mezcla bajo una presión reducida para proporcionar 180 mg de un aceite viscoso.
Procedimiento 28
Sal de TFA de 4-(7-t-butilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Etapa A
2-amino-4-t-butilpiridina
Se añadieron 20 ml de N,N-dimetilanilina y 2,74 g de piridina de 4-t-butilo a t.a. a 790 mg de amida de sodio. Se agitó la mezcla a 180ºC durante 6 h. Durante este período, se añadieron 3 porciones más de amida de sodio (de 790 mg cada una). Se enfrió la reacción hasta la t.a. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita con acetato de etilo al 50% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 100% para proporcionar 1,68 g del compuesto del título como un sólido:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (s, 9H); 6,44 (t, 1H); 6,62 (dd, J = 5,5 Hz y 1H); 7,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Etapa B
1-(t-butoxicarbonil)-4-(7-t-butilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 470 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-bromo-2-oxoetil)piperidina (del procedimiento 23, etapa C) y 277 mg de piridina de 2-amino-4-t-butilo (de la etapa A) en 12 ml de etanol usando un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 235, etapa A para proporcionar 130 mg del compuesto del título como un sólido.
Etapa C
Sal de TFA de 4-(7-t-butilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 35 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-4-((7-t-butil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina (de la etapa B) en 2 ml de TFA, usando un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento 27, etapa B, para proporcionar 60 mg del compuesto del título como un aceite viscoso.
Procedimiento 29
Sal de ácido acético de 4-(2-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Etapa A
2-etil-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título fue preparado a partir de 2-aminopiridina y 1-bromo-2-butanona, empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 27, etapa A.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 2,82 (c, J = 7,6 Hz, 2H); 6,70 (t, J = 6,6 Hz, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,32 (s, 3H); 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 8,03 (dd, J = 6,6; 0,9 Hz, 1H).
Etapa B
3-bromo-2-etil-imidazo[1,2-a]piridina
Se añadió bromo (2,0 g; 12,5 mmoles) en agua (5 ml) en gotas a t.a. a una solución de 2-etil-imidazo[1,2-a]piridina (2,17 g; 14,9 mmoles) en etanol (25 ml). Tras agitar a t.a. durante 4 h, se evaporó el etanol bajo una presión reducida. Se basificó el residuo con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (x 3). Se lavó la fase orgánica con agua salada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La concentración seguida por una cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 50% en hexanos proporcionó el compuesto del título (1,88 g) como un aceite viscoso.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,83 (c, J = 7,6 Hz, 2H); 6,88 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,55 (dd, J = 8,9; 0,9 Hz, 1H); 8,05 (dd, J = 6,9; 1,2 Hz, 1H).
Etapa C
2-etil-3-(4-piridil)-imidazo[1,2-a]piridina
Se añadió cloruro de litio (26,7 mg; 0,63) a una solución de 3-bromo-2-etil-imidazo[1,2-a]piridina (1,4 g; 6,28 mmoles), 4-tributilestanilpiridina (2,31 g; 6,28 mmoles) y (Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} de Pd (II) (442 mg; 0,63 mmoles) en tolueno (5 ml). Tras un reflujo de 18 h, se dividió la mezcla entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con agua salada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración seguida por una cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo al 100%, luego por metanol al 10% en cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título (543 mg) como un aceite viscoso.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,84 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 (dt, J = 6,8; 1,1 Hz, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,39 (dd, J = 5,9; 1,6 Hz, 2H); 7,61 (dd, J = 8,9; 1,0 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 5,9 Hz; 2H).
Etapa D
Sal de ácido acétido de 4-(2-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
Se hidrogenó una solución de 2-etil-3-(4-piridil)-imidazo[1,2-a]piridina (700 mg; 3,13 mmoles) en etanol (12 ml) y ácido acético (4 ml) usando óxido de platino (IV) (40 mg) bajo 275,8 kPa de gas de H_{3} en un agitador Parr a t.a. durante 18 h. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,47 g) como un aceite viscoso.
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Procedimiento 30
4-(2-benciloxazol-5-il)piperidina
Etapa A
Ácido 1-benzoilisonipecótico
Se añadieron 31 ml de NaOH 5N a 0ºC a una solución de 10 g de ácido isonipecótico en 100 ml de agua. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h. Se volvió a enfriar la reacción a 0ºC y se añadieron 11,97 g de cloruro de benzoilo. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. Se añadió entonces HCl concentrado hasta que se formó un precipitado. Se extrajo la mezcla con 3 x 150 ml de acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida y se disolvió el residuo en cloruro de metileno. Se añadió lentamente éter para precipitar el producto, que fue filtrado para proporcionar 8 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,83 (m, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 7,38 (m, 5H).
Etapa B
4-hidroximetil-1-benzoilpiperidina
Se añadieron 1,47 g de trietilamina y 1,99 g de cloroformiato de isobutilo a una solución de 2 g de ácido 1-benzoilisonipecótico (etapa A) en 50 ml de THF a 0ºC. Se agitó la reacción durante 1 h a 0ºC. Se añadió lentamente una solución de 1,10 g de borohidruro de sodio en 30 ml de DMF a 0ºC a la mezcla de THF anterior. Se volvió a agitar la reacción durante 1 h a 0ºC. Se añadió agua (80 ml) lentamente a la reacción y se extrajo la mezcla 5 veces con 80 ml de acetato de etilo cada vez , y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita con hexano:acetato de etilo, 1:1, seguido por hexano:acetato de etilo:metanol; 50:50:5, para proporcionar 1,865 g del compuesto del título.
ESI-EM 219,9 (M+H); CLAR A: 2,34 min (65148-258)
Etapa C
1-benzoilpiperidin-4-carboxaldehído
Se añadieron 2,16 g de cloruro de oxalilo a 1,99 g de sulfóxido de dimetilo en 45 ml de cloruro de metileno a -78ºC. Tras 10 min, se añadieron 1,865 g de 4-hidroximetil-N-benzoilpiperidina (etapa B) en 15 ml de cloruro de metileno a -78ºC y se agitó durante 30 min. Se añadió DIEA (5,49 ml) y se agitó esta mezcla durante 30 min más a -78ºC, y luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. Se detuvo la reacción con 50 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo una presión reducida. Se cromatografió el residuo con hexano:acetato de etilo, 2:1, seguido por hexano:acetato de etilo, 1:1, para proporcionar 1,445 g de compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,72 (m, 2H); 1,90 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 3,21 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 7,39 (m, 5H); 9,72 (m, 1H).
Etapa D
4-(1-hidroxi-prop-2-enil)-1-benzoilpiperidina
Se añadieron 2,99 mmoles de bromuro de vinil-magnesio a una solución de 500 mg de 1-benzoilpiperidin-4-carboxaldehído (etapa C) en 10 ml de THF a -78ºC. Se calentó la solución hasta 0ºC y se agitó durante 1 h. Se detuvo la reacción con 15 ml de cloruro de amonio ac. y se extrajo con 3 x 20 ml de éter, y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita con hexano:acetato de etilo, 2:1, seguido por hexano:acetato de etilo, 1:1, seguido por hexano:acetato de etilo:metanol, 50:50:5, para proporcionar 411 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz): 1,31 (m, 2H); 1,74 (m, 5H); 2,69 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 4,80 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 5,22 (dd, 2H); 5,84 (m, 1H); 7,43 (m, 5H).
Etapa E
4-(1-fenilacetoxi-prop-2-enil)-1-benzoilpiperidina
Se añadieron 220 mg de ácido fenilacético, 292 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 414 mg de EDC y 419 mg de DIEA a 264 mg de 4-(1-hidroxi-prop-2-enil)-1-benzoilpiperidina (etapa D) en 5 ml de DMF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la solución con 50 ml de éter y se lavó con 2 x 40 ml de agua. Se extrajeron las capas acuosas con 2 x 50 ml de éter y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita con hexano:acetato de etilo, 4:1, seguido por hexano:acetato de etilo, 2:1, para proporcionar 123 mg del compuesto del título.
ESI-EM 364,1 (M+H)
Etapa F
1-benzoil-4-(2-benciloxazol-5-il)piperidina
Se burbujeó ozono a través de una solución de 120 mg de 4-(1-fenilacetioxi-prop-2-enil)-1-benzoilpiperidina (etapa E) en 8 ml de cloruro de metileno a -78ºC hasta que la reacción se volvió azul. Se añadieron a esta solución 205 mg de sulfuro de metilo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida para proporcionar 121 mg de residuo. Se disolvió este residuo en 3 ml de ácido acético y se añadieron 76 mg de acetato de amonio. Se agitó la reacción a 110ºC durante 2,5 h, y se añadieron 20 ml de agua y se extrajo la mezcla con 3 x 20 ml de cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita con hexano:acetato de etilo, 2:1, seguido por hexano:acetato de etilo, 1:1, seguido por hexano:acetato de etilo:metanol, 50:50:5 para proporcionar 40 mg del compuesto del título.
ESI-EM 347,0 (M+H); CLAR A: 3,68 min.
Etapa G
4-(2-benciloxazol-5-il)piperidina
Se añadieron 260 mg de hidróxido de potasio a 40 mg de 1-benzoil-4-(2-benciloxazol-5-il)piperidina (etapa F) en 4,5 ml de metanol y 0,5 ml de agua. Se agitó la reacción a 80ºC durante una noche, se añadieron 20 ml de agua y se extrajo la mezcla con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente bajo una presión reducida para proporcionar 22 mg del compuesto del título.
ESI-MS 242,9 (M+H); CLAR A: 2,29 min.
Procedimiento 31
4-(2-bencil)-1,3-imidazol-5-il)piperidina
Etapa A
4-bromoacetil-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se añadió una solución de 4-acetil-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (1,0 g; 4,7 mmoles) en 2,0 ml de THF a una solución recién preparada de LDA (a partir de diisopropilamina (0,61 g; 6,0 mmoles) y n-butil-litio (2,2 ml; solución 2,5M en hexano)) en 10 ml de THF a -78ºC, y se agitó la mezcla resultante durante 20 min. Se añadió una mezcla de cloruro de trimetilsililo y trietilamina (1,37 ml; 10,8 mmoles y 2,16 ml; 15,5 mmoles) y se calentó gradualmente la mezcla de reacción hasta la t.a. para agitarla durante 1 h más. Se eliminaron todos los volátiles y se disolvió el silil-enol-éter crudo en 10 ml de THF, para enfriar la mezcla hasta 0ºC. Se añadieron a esta mezcla en sucesión óxido de propileno (1,0 ml) y NBS (1,0 g), y se agitó la mezcla durante 15 min, se detuvo con bicarbonato de sodio saturado seguido por la extracción con cloruro de metileno. Se lavó la capa de cloruro de metileno con agua salada, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice. La elución con cloruro de metileno y éter (19:1) proporcionó el compuesto del título (1,11 g) como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,16 (s, 2H); 4,12 (m, 2H); 2,79-2,84 (m, 3H); 1,47 (s, 3H).
Etapa B
4-(2-(2,6-diclorobencil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se sometió a reflujo durante 4 h una mezcla del compuesto de bromo (0,4 g; 1,36 mmoles) de la etapa A y 2,6-diclorofenilacetamidina (0,55 g; 2,7 mmoles) en 30 ml de cloroformo. Se filtró la mezcla de reacción. Se evaporó el filtrado y se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice. La elución con hexano:acetato de etilo:metanol, 49:49:2, proporcionó (0,28 g) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,15 (m, 3H); 6,55 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,14 (br, 2H); 2,81-2,69 (m, 3H); 1,46 (s, 3H).
Etapa C
4-((2-bencil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se sometió a reflujo durante 30 min una mezcla de 4-(2-(2,6-diclorobencil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,51 g; 1,24 mmoles) de la etapa B, Pd/C (0,13 g) y formiato de amonio (1,5 g; 24,8 mmoles) en 8 ml de metanol. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. Se dividió el residuo entre cloruro de metileno y agua (200 ml). Se lavó la capa de cloruro de metileno con agua salada, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice. La elución con metanol al 3%-cloruro de metileno proporcionó (0,35 g) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34-7,22 (m, 5H); 6,58 (s, 1H); 4,18 (br, 2H); 4,08 (s, 2H); 2,71 (br, 2H); 2,68 (m, 1H); 1,47 (s, 3H).
Etapa D
Clorhidrato de 4-(2-bencil-1,3-imidazol-5-il)piperidina
Se añadió una solución saturada de 2 ml de HCl en acetato de etilo a la 4-((2-bencil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,16 g) de la etapa C en 2 ml de acetato de etilo a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. La evaporación de acetato de etilo seguida por la trituración del aceite resultante proporcionaron (0,15 g) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,40-7,29 (m, 6H); 4,32 (s, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,31-3,01 (m, 3H); 2,24 (m, 2H); 1,92 (m, 2H).
Procedimiento 32
4-((2-bencil-4-etil)-1,3-imidazol-5-il)piperidina
Etapa A
4-((2-bencil-4-yodo)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,5 ml) a una mezcla de 4-((2-bencil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,15 g; 0,43 mmoles), yodo (0,16 g; 0,65 mmoles) y yoduro de potasio (0,22 g; 1,3 mmoles) en 4 ml de THF:agua (1:1), y se agitó a t.a. durante 30 min. Tras confirmar la finalización de la reacción por CCF, se detuvo la reacción con una solución saturada de tiosulfato de sodio, y se ajustó el pH hasta 7-8. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con agua salada, se secó, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice. La elución con metanol al 1%-cloruro de metileno proporcionó (0,17 g) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,22 (m, 5H); 4,13 (br, 2H); 4,06 (s, 2H); 2,74 (m, 3H); 1,47 (s, 3H).
Etapa B
4-((2-bencil-4-etenil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se agitó a 100-110ºC una mezcla de 4-((2-bencil-4-yodo)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,17 g; 0,36 mmoles) de la etapa A, tri-n-butil-viniltin (0,17 g; 0,54 mmoles) y tratraquistrifenilfosfinil-paladio (0,020 g) en 4 ml de tolueno hasta la finalización de la reacción por CCF. La evaporación de los volátiles seguida por la purificación mediante columna de sílice y la elución con metanol al 1%-cloruro de metileno proporcionaron (0,061 g) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,26 (m, 5H); 6,61-6,55 (m, 1H); 5,10 (m, 2H); 4,33 (br, 2H); 4,13 (s, 2H); 1,47 (s, 3H).
Etapa C
4-((2-bencil-4-etil)-1,3-imidazol-2-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina
Se hidrogenó sobre Pd/C (5 mg) a t.a. una mezcla de 4-((2-bencil-4-etenil)-1,3-imidazol-5-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,073 g) de la etapa B en 3,0 ml de metanol. La evaporación de los volátiles seguida por la purificación mediante cromatografía de sílice preparativa y la elución con metanol al 1% - cloruro de metileno proporcionaron (0,043 g) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,20 (m, 5H); 4,19 (br, 2H); 4,01 (s, 2H); 2,74-2,66 (m, 3H); 2,51 (c, 2H); 1,46 (s, 3H); 1,15 (t, 3H).
Etapa D
Diclorhidrato de 4-((2-bencil-4-etil)-1,3-imidazol-2-il)piperidina
Se añadió una solución saturada de 2,0 ml de HCl en acetato de etilo a 4-((2-bencil-4-etil)-1,3-imidazol-2-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,043 g) de la etapa C en 1,0 ml de acetato de etilo a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. La evaporación de acetato de etilo seguida por la trituración del aceite resultante proporcionaron (0,038 g) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 33
4-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)-1-piperidina
Etapa A
(1-bencilpiperidin-4-il)-(ciclohexanon-2-il)cetona
Se añadió una solución de 1,963 g (20 mmoles) de ciclohexanona y 9,893 g (40 mmoles) de etiléster de ácido 1-bencilpiperidin-4-carboxílico en 30 ml de THF a una suspensión de 1,60 g de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de THF seco. Se calentó la mezcla a reflujo durante una noche. Este procedimiento seguido por una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15\sim50% en hexanos con trietilamina al 1%) proporcionaron 4,4 g de producto que contenía una proporción molar de aproximadamente 5,7:1 de etiléster de ácido 1-bencilpiperidin-4-carboxílico inicial y el compuesto del título.
ESI-EM 300,3 (M+H), CLAR A: 2,90 y 3,57 min (para formas tautoméricas).
Etapa B
4-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)-1-bencilpiperidina
Se preparó el compuesto del título a partir de la (1-bencilpiperidin-4-il)-(ciclohexanon-2-il)cetona semicruda de la etapa A y etilhidracina acuosa al 34% en acetonitrilo, 4:1, y agua a temperatura ambiente. Esto proporcionó una proporción de 8:1 de pirazoles de etilo isoméricos a favor del compuesto del título. (Nota: el uso de hidracina de etilo en presencia de DIEA ofreción una proporción aproximada de 2:1 de los mismos isómeros). El etiléster del ácido 1-bencilpiperidin-4-carboxílico presente en la \beta-dicetona inicial fue eliminado tras la saponificación del producto crudo con hidróxido de sodio en una mezcla de agua y etanol seguida por el procedimiento extractivo. El isómero de etilo deseado es el isómero de mayor R_{f}. Fue aislado en cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60\sim100% en hexanos y metanol al 5\sim20% en acetato de etilo, ambos con trietilamina al 1%).
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 7,33\sim7,36 (m, 4H); 7,26\sim7,30 (m, 1H); 4,07 (c, 7,2 Hz, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,00\sim3,03 (m, 2H); 2,64\sim2,66 (m, 2H); 2,60\sim2,63 (m, 2H); 2,57\sim2,63 (m, 1H); 1,96\sim2,08 (m, 4H); 1,69\sim1,81 (m, 6H); 1,39 (t, 7,2 Hz, 3H).
Se confirmó la identidad del compuesto del título mediante espectroscopia de diferencia NOE.
Etapa C
4-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)piperidina
Se calentó a 65ºC durante 1 h una mezcla de 0,273 g de 4-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)-1-bencilpiperidina de la etapa B anterior, 0,789 g de formiato de amonio y 35 mg de Pd(OH)_{2} al 20% en 6 ml de metanol. El procedimiento en medio acuoso básico con extracción de éter proporcionó 0,192 g de compuesto del título como un sólido incoloro (97%).
\newpage
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 4,08 (c, 7,2 Hz, 2H); 3,19 (br d, 11,9 Hz, 2H); 2,71\sim2,77 (m, 1H); 2,68\sim2,74 (m, 2H); 2,64\sim2,66 (m, 2H); 2,60\sim2,62 (m, 2H); 1,82\sim1,91 (m, 2H); 1,71\sim1,80 (m, 6H); 1,40 (t, 7,2 Hz, 3H). Se confirmó la identidad del compuesto del título mediante espectroscopia de diferencia NOE.
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Procedimiento 34
4-(4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)-1-piperidina
Etapa A
Sal de ácido trifluoroacético de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)-1-bencilpiperidina
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento similar al del procedimiento 33, etapa B con hidracina en lugar de etilhidracina. Fue purificado en mayor profundidad mediante CLAR.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,47\sim7,55 (m, 5H); 4,35 (s, 2H); 3,61 (br d, 12,3 Hz, 2H); 3,13\sim3,21 (m, 3H); 2,71\sim2,73 (m, 2H); 2,56\sim2,58 (m, 2H); 2,17 (br d, 13,3 Hz, 2H); 2,04\sim2,12 (m, 2H); 1,79\sim1,89 (m, 4H). ESI-EM 296,3 (M+H), CLAR A: 2,33 min.
Etapa B
4-(4,5,6,7-tetrahidro-(2H)-indazol-3-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento similar al del procedimiento 33, etapa C, como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 3,20 (br d, 12,4 Hz, 2H); 2,72\sim2,797 (m, 3H); 2,64\sim2,66 (m, 2H); 2,49\sim2,52 (m, 2H); 1,87\sim1,90 (m, 2H); 1,70\sim1,84 (m, 6H). ESI-EM 206,2 (M+H), CLAR A: 0,80 min.
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Procedimiento 35
3,3-difluoro-3-(2-piridil)propil)piperidina
Etapa A
oxo(2-piridil)acetato de etilo
Se añadió una solución de n-butil-litio (100 ml; 1,6M; 160 mmoles) en hexanos durante 2 min a una solución agitada de 2-bromopiridina (15,0 ml; 24,9 g; 157 mmoles) en 500 ml de éter enfriada en un baño de hielo seco/isopropanol, provocando una elevación temporal de la temperatura hasta -47ºC. Tras 25 min, se transfirió la solución rápidamente a una solución a 0ºC agitada de oxalato de dietilo (75 ml; 81 g; 550 mmoles) en 1.000 ml de éter. Tras 2 h a 0ºC, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio ac. saturado (900 ml), agua (900 ml) y agua salada ac. saturada (450 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó. La destilación proporcionó el compuesto del título como 11,68 g de líquido amarillo, p.e.: 96-108ºC (0,3 mm de Hg de presión). Para el compuesto del título: ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,78 (d, J = 5, 1H); 8,13 (d, J = 8, 1H); 7,93 (td, J = 8; 2; 1H); 7,56 (ddd, J = 8; 5; 1; 1H); 4,51 (c, J = 7, 2H); 1,44 (t, J = 7, 3H).
Etapa B
Difluoro(2-piridil)acetato de etilo
Se añadió oxo(2-piridil)acetato de etilo (11,59 g; 64,7 mmoles, del procedimiento 35, etapa A) a un matraz que contenía trifluoruro de (dietilamin)azufre (18,0 ml; 22,0 g; 136 mmoles), y se calentó la solución hasta 45ºC durante una noche. Se añadió una porción más de trifluoruro de (dietilamin)azufre (24,9 g; 154 mmoles) y se calentó la solución hasta 55ºC durante 2 días. Tras enfriar hasta la t.a., se añadió cuidadosamente la solución a una mezcla agitada de acetato de etilo (600 ml), hielo (500 g), agua (500 ml) y bicarbonato de sodio (100 g). Tras disminuir la reacción resultante, se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con 250 ml cada vez de bicarbonato de sodio ac. saturado, agua y agua salada ac. saturada. Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó. La destilación proporcionó 8,45 g del líquido amarillo, p.e.: 50-63ºC (1 mm de Hg) que contenían una impureza residual. Una mayor purificación mediante cromatografía por desorción súbita en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo de 80:20 (v/v) a 75:25 (v/v), proporcionó el compuesto del título como 6,54 g de aceite amarillo. Para el compuesto del título: ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,68 (d, J = 5, 1H); 7,88 (td, J = 8; 2, 1H); 7,76 (d, J = 8, 1H); 7,44 (dd, J = 8; 5; 1H); 4,40 (c, J = 7, 2H); 1,35 (t, J = 7, 3H).
\newpage
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(2-piridil)prop-1-en-1-il)piperidina
Se disolvió difluoro(2-piridil)acetato de etilo (1,00 g; 4,97 mmoles, del procedimiento 35, etapa B) en CH_{3}OH (15 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un agitador mecánico, y se enfrió la solución resultante en un baño de hielo seco/isopropanol. Se añadió borohidruro de sodio (114 mg; 3,0 mmoles) en 2 porciones separadas 15 min. Tras otros 55 min, se detuvo la reacción fría mediante la adición de cloruro de amonio ac. saturado (6,5 ml) durante 12 min. Tras 10 min, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 35 min antes de ser diluida con agua salada ac. saturada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 75 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron para proporcionar 1,02 g de 2,2-difluoro-2-(2-piridil)-1-metoxietanol crudo como un aceite ámbar.
Se agitó una suspensión de yoduro de ((1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)trifenilfosfonio (5,29 g; 9,00 mmoles, del procedimiento 17, etapa C) en THF (70 ml) a t.a. durante 40 min. Se añadió una solución en tolueno de bis(trimetilsilil)amida de potasio (18 ml; 0,5M; 9,0 mmoles), proporcionando una suspensión naranja. Tras 40 min, se añadió 2,2-difluoro-2-(2-piridil)-1-metoxietanol (940 mg; 4,97 mmoles) en THF (20 ml). Tras 50 min más, se detuvo la mezcla mediante la adición de NH_{4}Cl ac. saturado (10 ml). Se dividió la mezla entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas en una sucesión con agua salada ac. saturada (100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo de 60:10 (v/v) a 80:20 (v/v), proporcionó 1,18 mg del compuesto del título (una mezcla cis/trans de aproximadamente 95:5) como un aceite que solidificó al reposar. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,68 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,84 (td, J = 8,2 Hz, 1H); 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 8; 5, 1H); 5,93 (td, J = 14; 11, 1H); 5,70 (ddt, J = 11; 10; 2; 1H); 4,17-3,99 (bs, 2H); 2,80-2,62 (m, 3H); 1,58 (d, J = 12, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,26 (cd, J = 12; 4; 2H).
ESI-EM 339 (M+H); CLAR A: 4,28 min
Etapa D
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(2-piridil)propil)piperidina
Se añadió azodicarboxilato de potasio (246 mg; 1,27 mmoles) a una solución agitada de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(2-piridil)prop-1-enil)piperidina (143 mg; 0,42 mmoles, del procedimiento 35, etapa C) en metanol (1,4 ml) a t.a. Se añadió una solución (0,58 ml) de CH_{3}OH/AcOH, 75:25 (v/v), en tres porciones a intervalos de 30 min. Tras dos h, se añadió una porción más de azodicarboxilato de potasio (246 mg; 1,27 mmoles), seguida por una solución (0,58 ml) de CH_{3}OH/AcOH, 75:25 (v/v), en tres porciones a intervalos de 30 min. Tras otras dos horas, se añadió una tercera porción de azodicarboxilato (246 mg; 1,27 mmoles) seguida por una solución (0,58 ml) de CH_{3}OH/AcOH, 75:25 (v/v), de la misma manera que antes. Tras agitar durante toda la noche, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado (30 ml) seguido por agua salada ac. saturada (30 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar el producto crudo que contenía olefina inicial al aproximadamente 30%. Se combinó este material con producto crudo obtenido similarmente a partir de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(2-piridil)prop-1-enil)piperidina (20 mg; 0,059 mmoles) y se purificó mediante CLAR preparativa sobre una columna Chiralcel OD de 20 x 250 mm, eluyendo con hexanos/isopropanol, 98:2 (v/v), para proporcionar 105 mg del compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,68 (d, J = 5, 1H); 7,82 (td, J = 8; 2, 1H); 7,64 (t, J = 8, 1H); 7,38 (dd, J = 8; 5, 1H); 4,17-4,00 (bs, 2H); 2,75-2,62 (m; 2H); 2,42-2,30 (m; 2H); 1,67 (d, J = 12, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,45-1,38 (m, 3H); 1,15-1,04 (m, 2H).
ESI-EM 241 (M+H-100); CLAR A: 4,36 min
Etapa E
4-(3,3-Difluoro-3-(2-piridil)propil)piperidina
Se preparó el compuesto del título usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 17, etapa H, sustituyendo 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(2-piridil)propil)piperidina (del procedimiento 35, etapa D) por 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)propil)piperidina. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,62 (d, J = 5, 1H); 7,95 (td, J = 8; 2, 1H); 7,68 (d, J = 8, 1H); 7,50 (dd, J = 8; 5, 1H); 2,99 (d, J = 12; 2H); 2,53 (td, J = 12; 3; 2H); 2,37-2,26 (m, 2H); 1,67 (d, J = 12, 2H); 1,42-1,28 (m, 3H); 1,08 (dc, J = 12; 4; 12H); ESI-EM 241 (M+H); CLAR A: 2,21 min
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Procedimiento 36
4-(3,3-difluoro-3-(6-metilpiridacin-3-il)propil)piperidina
Etapa A
3-bromo-6-metilpiridacina
Se añadió una solución (3,0 ml) que contenía HBr al 30% en ácido acético a 3-(trifluorometansulfoniloxi)-6-metil-piridacina (preparada según lo descrito por M. Rohr, et al., Heterocycles, 1996, 43, 1459-64), y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 100ºC durante 2,5 h. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se ajusto hasta un pH \geq 9 (determinado usando un papel de pH) mediante la adición lenta de NaOH acuoso al 20%, y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como 359 mg de cristales color habano pálido. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,56 (d, J = 9, 1H); 7,22 (d, J = 9, 1H); 2,70 (s, 3H).
Etapa B
Difluoro(6-metilpiridacin-3-il)acetato de etilo
Este procedimiento está sacado del procedimiento general de T. Taguchi et al. (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6103-6106). Se añadió difluoroyodoacetato de etilo (0,355 ml; 651 mg; 2,60 mmoles) a una suspensión agitada rápidamente de polvo de cobre (333 mg; 5,24 mmoles) en DMSO (6,5 ml) a t.a. Tras 50 min., se añadió 3-bromo-6-metilpiridacina (300 mg; 1,73 mmoles) en DMSO (1,0 ml). Tras 20 h, se transfirió la mezcla a un embudo de decantación que contenía agua (25 ml) y NH_{4}Cl ac. saturado (25 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con agua salada ac. saturada, se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, 70:30 (v/v), proporcionó 363 mg del compuesto del título como un líquido ámbar. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, J = 9, 1H); 7,53 (d, J = 9, 1H); 4,43 (c, J = 7, 2H); 2,82 (s, 3H); 1,38 (t, J = 7; 3H).
Etapas C-E
4-(3,3-difluoro-3-(6-metilpiridacin-3-il)propil)piperidina
Se preparó el compuesto del título usando los procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 35, etapas C-E, sustituyendo el difluoro(6-metilpiridacin-3-il)acetato de etilo (del procedimiento 36, etapa B) por difluoro(2-piridil)acetato de etilo en la etapa C. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,86 (d, J = 9, 1H); 7,74 (d, J = 9, 1H); 2,99 (dm, J = 12, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,54 (td, J = 12; 3, 2H); 2,51-2,40 (m, 2H); 1,69 (bd, J = 12; 2H); 1,47-1,34 (m, 3H); 1,10 (cd, J = 12; 4; 2H).
Procedimiento 37
4-(3,3-difluoro-3-(5-(trifluorometil)pirid-2-il)propil)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 36, sustituyendo 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina por 3-bromo-6-metilpiridacina en la etapa B. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,96 (s, 1H); 8,28 (dd, J = 8; 2, 1H); 7,88 (d, J = 8, 1H); 2,99 (bd, J = 12; 2H); 2,53 (td, J = 12; 2, 2H); 2,43-2,31 (m, 2H); 1,68 (bd, J = 13; 2H); 1,44-1,28 (m, 3H); 1,09 (cd, J = 12; 3; 2H).
ESI-EM 309 (M+H); CLAR A: 2,32 min.
Procedimiento 38
4-(3,3-difluoro-3-(3-piridil)propil)piperidina
Etapa A
(2-oxo-2-(3-pridil)etil)fosfonato de dimetilo
Se añadió una solución de n-butil-litio en hexanos (9,0 ml; 1,6M; 14 mmoles) durante 10 min a una solución de metilfosfonato de dimetilo (1,50 ml; 1,72 g; 13,8 mmoles) en THF (60 ml) enfriada en un baño de hielo seco/isopropanol. Tras 30 min, se añadió una solución de nicotinato de metilo (757 mg; 5,52 mmoles) en THF (6 ml) durante 2 min. Se agitó la solución en un baño de enfriamiento durante 45 min antes de dejar calentar hasta 0ºC durante 1 h. Se detuvo la reacción con NH_{4}Cl ac. saturado (50 ml) y luego se dividió entre agua salada ac. saturada (50 ml) y cloruro de metileno (200 ml). Se extrajo la capa ac. con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo seguido por cloruro de metileno/CH_{3}OH, 97:3 (v/v), proporcionó un material que contenía alguna impureza residual. Una mayor purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con tolueno/actato de etilo/CH_{3}OH de 50:50:5 (v/v/v) a 50:50:10 (v/v/v) proporcionó 1,15 g del compuesto del título. Para el compuesto del título: ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,26-9,20 (bs, 1H); 8,83 (d, J = 4, 1H); 8,34 (dt, J = 8; 2, 1H); 7,70 (dd; J = 8; 4, 1H); 3,82 (d, J = 11; 6H); 3,67 (d, J = 24; 2H).
Etapa B
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-oxo-3-(3-piridil)prop-1-enil)piperidina
Se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (750 mg; 1,77 mmoles) a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina (339 mg; 1,57 mmoles, del procedimiento 17, etapa A) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó la mezcla a t.a. Tras 45 min, se añadió otra porción de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (150 mg; 0,35 mmoles). Tras 30 min más, se añadieron éter (30 ml) y NaOH 1,3N (10 ml), y se continuó con la agitación durante 20 min. Se transfirió la mezcla a un embudo de decantación con más éter (30 ml) y NaOH 1,3N (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 ml), se secó (sulfato de sodio), se decantó y se evaporó para proporcionar 291 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidincarboxaldehído como un aceite
incoloro.
Se añadió una solución de (2-oxo-2-(3-piridil)etil)fosfonato de dimetilo (150 mg; 0,65 mmoles, del procedimiento 38, etapa A) en THF (1,8 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%; 15 mg de hidruro de sodio; 0,63 mmoles) en THF (3,0 ml). Se calentó la suspensión resultante en un baño de aceite a 45ºC durante 30 min. Tras enfriar la mezcla hasta la t.a., se añadió 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidincarboxaldehído (112 mg; 0,53 mmoles) en THF (1,5 ml). Tras agitar durante una noche a t.a., se diluyó la mezcla con éter (20 ml) y se lavó con NaOH 2,5N (20 ml) seguido por agua salada ac. saturada (20 ml). Se extrajeron las capas ac. en sucesión con éter (20 ml), y se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo de 80:20 (v/v) a 60:40 (v/v), proporcionó 135 mg del compuesto del título (isómero trans) como un jarabe amarillo. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,17-9,13 (bs, 1H); 8,81 (bd, J = 4, 1H); 8,27 (d, J = 8; 1H); 7,49 (dd; J = 8; 4, 1H); 7,07 (dd, J = 15; 7; 1H); 6,85 (dd, J = 15; 1; 1H); 4,25-4,13 (bs, 2H); 2,87-2,78 (m, 2H); 2,51-2,41 (m, 1H); 1,83 (d, J = 12; 2H); 1,49 (s, 9H); 1,45 (cd, J = 12; 4; 2H).
ESI-EM 261 (M+H-56); 217 (M+H-100); CLAR A: 1,73 min.
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-oxo-3-(3-piridil)propil)piperidina
Se hidrogenó la 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-oxo-3-(3-piridil)prop-1-enil)piperidina (940 mg; 2,97 mmoles, del procedimiento 38, etapa B) usando Pd/C al 5% en etanol al 95% a presión atmosférica. La purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo de 90:10 (v/v) a 50:50 (v/v), proporcionó 884 mg del compuesto del título como un jarabe incoloro. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,23-9,15 (bs, 1H); 8,81 (bd, J = 4, 1H); 8,28 (dt, J = 8; 1; 1H); 7,48 (dd; J = 8; 4, 1H); 4,19-4,04 (bs, 2H); 3,04 (t, J = 8; 2H); 2,70 (bt; 11; 2H); 1,78-1,70 (m, 4H); 1,56-1,45 (m, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,17 (cd, J = 12; 4; 2H);
ESI-EM 263 (M+H-56); 219 (M+H-100); CLAR A: 1,78 min.
Etapa D
1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(3-piridil)propil)piperidina
Se agitó en un tubo de teflón a 40ºC durante 2 días una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-oxo-3-(3-piridil)propil)piperidina (810 mg; 2,54 mmoles; del procedimiento 38, etapa C) en trifluoruro de (dietilamin)azufre (3,30 ml; 3,66 g; 23 mmoles). Se diluyó la reacción con cloruro de metileno (20 ml) y se añadió la solución resultante en porciones a una mezcla agitada de agua (150 ml), hielo (150 g) y bicarbonato de sodio (29,3 g). Cuando disminuyó la reacción resultante, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas en sucesión con agua salada ac. saturada (100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se decantaron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con tolueno/éter de 80:20 (v/v) a 50:50 (v/v), proporcionó el material que contenía algo de impureza residual. Una mayor purificación mediante CLAR preparativa sobre una comuna Chiralcel OD de 20 x 250 mm, eluyendo con hexanos/isopropanol, 80:20 (v/v), proporcionó 395 mg del compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,69 (s, 1H); 8,64 (d, J = 5, 1H); 7,97 (d, J = 8; 1H); 7,54 (dd; J = 8; 5, 1H); 4,04 (d, J = 13; 2H); 2,78-2,62 (bs, 2H); 2,31-2,20 (m, 2H); 1,68 (d; J = 12, 2H); 1,50-1,40 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 1,40-1,34 (m, 2H); 1,02 (cd, J = 12; 4; 2H).
ESI-EM 285 (M+H-56); 241 (M+H-100); CLAR A: 2,10 min.
Etapa E
4-(3,3-difluoro-3-(3-piridil)propil)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 17, etapa H, sustituyendo 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(3-piridil)propil)piperidina (del procedimiento 38, etapa D) por 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)propil)piperidina. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,68 (s, 1H); 8,64 (d, J = 4, 1H); 7,97 (d, J = 8; 1H); 7,54 (dd; J = 8; 4, 1H); 2,98 (bd, J = 12; 2H); 2,52 (td, J = 12; 3; 2H); 2,30-2,18 (m, 2H); 1,66 (bd; J = 13, 2H); 1,44-1,30 (m, 3H); 1,08 (cd, J = 12; 3; 2H); ESI-EM 241 (M+H).
Procedimiento 39
4-(3,3-difluoro-3-(1-metilpirazol-4-il)propil)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 38, sustituyendo 1-metil-4-pirazolcarboxilato de etilo, obtenido mediante la metilación de 4-pirazolcarboxilato de etilo con yodometano y K_{2}CO_{3} en CH_{3}CN a t.a., por nicotinato de metilo en la etapa A. Para el compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,00 (dt; J = 12; 3, 2H); 2,55 (td, J = 12; 3; 2H); 2,22-2,10 (m, 2H); 1,69 (bd, J = 12, 2H); 1,45-1,34 (m; 3H); 1,10 (cd, J = 12; 4; 2H);
ESI-EM 241 (M+H; 60%), 224 (M-19, 100%); CLAR A: 0,98 min.
Procedimiento 40
Sal de TFA 4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado a partir de 350 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-bromo-2-oxoetil)piperidina (del procedimiento, etapa C) y 162 mg de 2-amino-4-cloropiridina (preparada usando procedimientos análogos a aquéllos descritos por R. J. Sundberg et al., Org. Preparations & Procedures Int., 1997, 29, (1), 117-122) en 10 ml de etanol usando un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento 27, etapa A-B para proporcionar 240 mg del producto intermedio de Boc como un sólido antes del de-BOC final para proporcionar la sal de TFA base.
Procedimiento 41
Sal de TFA de 4-(7-n-propilimidazo[1,2-a]pitidin-3-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado según los procedimientos generales del procedimiento 27 y 28, empleado 2-amino-4-n-propilpiridina (preparada usando un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento 28, etapa A) en lugar de la 2-aminopiridina del procedimiento 27, etapa A.
Procedimiento 42
Sal de TFA de 4-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado a partir de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-bromo-2-oxoetil)piperidina (del procedimiento 23, etapa B) y 2-amino-5-fluoropiridina (preparada usando procedimientos análogos a aquéllos descritos por D.C. Baker et al, Synthesis, 1989, 905) usando un procedimiento similar al descrito en el procedimiento 27, etapa
A-C.
Para el producto intermedio de Boc:
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,51 (s, 9H); 1,60-1,80 (m, 2H); 2,07 (br d, 2H); 2,85-3,00 (m; 3H); 4,20-4,40 (br, 2H); 7,11 (m, 1H); 7,47 (s; 3H); 7,60 (m, 1H); 7,89 (m, 1H).
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Procedimiento 43
4-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piperidina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el procedimiento 27, etapa A-C, excepto que se empleó 2-amino-5-fluoro-4-metilpiridina (preparada usando procedimientos análogos a aquéllos descritos por D.C. Baker et al., Synthesis. 1989, 905) en lugar de la 2-amino-5-fluoropiridina de la
etapa A.
Procedimiento 44
Sal de TFA DE 4-(2-etilindazol-3-il)piperidina
Etapa A
2-etlindazol
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 3,0 g; 75,0 mmoles) a 0ºC a una solución de indazol (6,2 g; 52,5 mmoles) en DMF (30 ml). Tras agitar a 0ºC durante 20 min, se añadió yoduro de etilo (5 ml; 62,5 mmoles) en gotas a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a. durante 1 h, y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La CCF indicó que se había formado una mezcla 2:1 de dos isómeros. Se purificó la mezcla mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo = 4:1, luego 1:1) para proporcionar 2,34 g del compuesto del título como un aceite viscoso (isómero de movimiento más lento).
Etapa B
2-etil-3-bromoindazol
Se añadió bromo (2,54 g; 15,87 mmoles) en etanol (1 ml)/agua (1 ml) a 0ºC a una solución de 2-etilindazol (2,32 g; 15,87 mmoles) en etanol (20 ml). Tras agitar a 0ºC durante 10 min y a t.a. durante 1 h, se detuvo la reacción con bicarbonato de sodio ac. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio ac. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos: acetato de etilo = 1:1, luego acetato de etilo al 100%) proporcionó 2,34 g del compuesto del título como un aceite viscoso.
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(2-etil-indazol-3-il)piperidina
Se añadió t-BuLi (1,7M en pentano; 10,72 ml; 18,22 mmoles) en gotas a -78ºC a una solución de 2-etil-3-bromoindazol (3,4 g; 15,18 mmoles) en THF (30 ml). Tras agitar a -78ºC durante 20 min, se añadió 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (3,03 g; 15,18 mmoles) en THF (10 ml) en gotas a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 10 min y a t.a. durante 18 h. Una vez detenida la reacción con NH_{4}Cl ac., se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acusa con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración seguida por la purificación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo en hexanos = 4:1, luego 1:1) para proporcionar 1,18 g del compuesto del título como un sólido espumoso.
Etapa D
1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-etil-indazol-3-il)-[1,2,3,6]tetrahidropiridina
Se añadió sal interna de hidróxido de (metoxicarbonilsufamoil)-trietilamonio (540 mg; 2,27 mmoles) a una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(2-etil-indazol-3-il)piperidina (651 mg; 1,89 mmoles) en tolueno (5 ml). Tras calentar hasta -70ºC durante 10 min, se añadieron 5 ml más de tolueno. Se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 h más. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio ac. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración seguida por la purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos: acetato de etilo = 4:1, luego 1:1) proporcionó 514 mg del compuesto del título como un aceite viscoso.
Etapa E
1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-etil-[5,6,7,8]tetrahidroindazol-3-il)piperidina
Se hidrogenó usando Pd(OH)_{2} (100 mg) bajo H_{2} atmosférico durante 4,5 h una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-etil-indazol-3-il)-[1,2,3,6]tetrahidropiridina (500 mg; 1,53 mmoles) en metanol (5 ml). Tras la adición de óxido de platino (IV) (100 mg), se continuó con la hidrogenación durante 4 h más. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título (461 mg) como un aceite viscoso. ESI-EM 333 (M+1); CLAR A: 2,45 min.
Etapa F
1-(t-butoxicarbonil)-4-(2-etilindazol-3-il)piperidina
Se añadió DDQ (115 mg; 0,51 mmoles) a t.a. a una solución de 1-(t-butoxicarbonil-4-(2-etil-[5,6,7,8]tetrahidroindazol-3-il)piperidina (80 mg; 0,24 mmoles) en tolueno (3 ml). Tras someter a reflujo durante 4 h, se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración proporcionó 25 mg del compuesto del título como un aceite viscoso.
ESI-EM 274 (M+1-t-Bu); CLAR A: 3,09 min.
Etapa G
Sal de TFA de 4-(2-etilindazil-3-il)piperidina
El compuesto del título fue obtenido como la sal de TFA usando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento 27, etapa B.
Procedimiento 45
Sal de di-HCl de 4-(1,3-dietil-4-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(N-metil-N-metoxicarboxamido)piperidina
Se agitó a t.a. durante 60 h una solución de ácido 1-(t-butoxicarbonil)isonipecótico (13,74 g; 0,06 moles), TEA (14,7 ml; 0,105 moles), 4-DMAP (1,83 g; 0,015 moles), N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida x HCl (11,50 g; 0,06 moles) y O,N-dimetilhidroxilamina x HCl (6,27 g; 0,09 moles) en cloruro de metileno (250 ml). Se dividió la mezcla entre 1 l de éter y 500 ml de agua, y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 500 ml de HCl 1,0N, 500 ml de NaOH 1,0N, 500 ml de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 14,34 g (88%) del compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,46 (s, 9H); 1,65-1,80 (4H); 2,76-2,86 (3H); 3,19 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 4,15 (2H).
Etapa B
1-(t-butoxicarbonil)-4-formilpiperidina
Se trató con solución de DIBALH 1,0M en cloruro de metileno (25 ml) una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(N-metil-N-metoxicarboxamido)piperidina (4,80 g; 17,6 mmoles) (de la etapa A) en cloruro de metileno (100 ml) a -78ºC, y se agitó fría durante 30 min. Se detuvo la reacción con HCl 1,0N (250 ml) y se calentó hasta la t.a. Se extrajo la mezcla detenida con 300 ml de éter; se lavó el extracto con 150 ml de NaOH 1,0N, 150 ml de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía por desorción súbita sobre 125 g de gel de sílice usando hexanos/éter, 1:1 (v/v), como eluyente proporcionó 3,60 g (95%) del compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,46 (s, 9H); 1,52-1,59 (m, 2H); 1,85-1,91 (m, 2H); 2,38-2,43 (m, 1H); 2,93 (aprox. t, J = 11,0, 2H); 3,95-4,05 (m, 2H); 9,66 (s, 1H).
Etapa C
1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-(RS)-hidroxi-2-(RS)-metil-3-oxopent-1-il)piperidina
Se trató una solución de diisorpropilamina (0,63 ml; 4,5 mmoles) en THF (16 ml) a 0ºC con n-butil-litio 1,6M en solución en hexanos (2,8 ml). Se agitó la solución resultante a 0ºC durante 10 min, luego se enfrió hasta -78ºC. Se añadió 3-pentanona (0,41 ml; 4,1 mmoles) y se agitó la mezcla resultante fría durante 1 h. Se añadió luego una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-formildpiperidina (435 ml; 2,05 mmoles) (de la etapa B) en THF (3 ml). Tras 15 min, se detuvo la reacción con cloruro de amonio saturado (25 ml) y se extrajo con éter (100 ml). Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una CLMR (Biotage) sobre un cartucho de sílice 40S usando hexanos/acetato de etilo, 4:1 (v/v), luego 3:2 (v/v) como eluyente proporcionó 517 mg (85%) del compuesto del título.
\newpage
Etapa D
1-(t-butoxicarbonil)-4-(1,3-dioxo-2-(RS)-metilpent-1-il)piperidina
Se trató una solución de cloruro de oxalilo (0,34 ml; 3,9 mmoles) en cloruro de metileno (12 ml) a -78ºC con DMSO (0,43 ml; 6,0 mmoles) y se agitó la mezcla resultante fría durante 10 min. Se añadió una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1-(RS)-hidroxi-2-(RS)-metil-3-oxopent-1-il)piperidina (514 mg; 1,7 mmoles) (de la etapa C) y se agitó la mezcla resultante fría durante 1 h. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml; 13,7 mmoles) y se calentó la mezcla resultante hasta 0ºC. Se detuvo la reacción con HCl 1,0N (25 ml) y se extrajo con éter (100 ml). Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una CLMP (Biotage) sobre un cartucho de sílice 40S usando hexanos/acetato de etilo, 2:1 (v/v), como eluyente proporcionó 435 mg (85%) del compuesto del título.
Etapa E
1-(t-butoxicarbonil)-4-(1,3-dietil-4-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Se trató una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1,3-dioxo-2-(RS)-metilpent-1-il)piperidina (435 mg; 1,5 mmoles) (de la etapa D) en acetonitrilo/agua, 2:1 (v/v), (12 ml) con etilhidracina (solución al 34% en agua; 0,28 ml; 1,6 mmoles) y se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 20 h. Se dividió la mezcla de reacción entre 75 ml de éter y 25 ml de cloruro de sodio saturado, y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. Una CLMR (Biotage) sobre un cartucho de sílice 40S usando hexanos/acetato de etilo, 4:1 (v/v), luego 1:1 (v/v) como eluyente proporcionó 348 mg (74%) del compuesto del título:
^{1}H-RMN (500 MHz): \delta 1,21 (t, J = 7,5; 3H); 1,36 (t, J = 7,5; 3H); 1,49 (s, 9H); 1,68-1,72 (m, 2H); 1,86-1,91 (m, 2H); 2,54 (c, J = 1,5, 2H); 2,72-2,79 (3H); 4,08 (c, J = 7,5, 2H); 4,20-4,30 (m, 2H).
Etapa F
Sal de di-HCl de 4-(1,3-dietil-4-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
Se agitó a t.a durante 16 h una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(1,3-dietil-4-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina (348 mg) (de la etapa E) en HCl 2,5N en metanol. Se concentró la solución y se suspendió el sólido resultante en acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar 293 mg (92%) del compuesto del título.
Procedimiento 46
Usando esencialmente los mismos procedimientos según lo descrito en el procedimiento 45 y sustituyendo el material inicial apropiado y/o el reactivo de hidracina, se puede preparar una variedad de otras 4-(1,3,4-trialquil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidinas, habitualmente, como las sales de diclorhidrato, que se pueden utilizar en los siguientes ejemplos según lo requerido.
Procedimiento 47
Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los procedimientos 1 y 2, y sustituyendo el material inicial apropiado y/o el reactivo de hidracina, se pueden preparar las siguientes 4-(3-(sustituida)-1-(H o alquil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidinas, habitualmente como las sales de diclorhidrato, y utilizarlas en los siguientes ejemplos según lo requerido.
4-(3-(bencil)-1-(metil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(bencil)-1-(n-propil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(bencil)-1-(isopropil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(2-fluorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-fluorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fluorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fluorobencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fluorobencil)-1-(metil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fluorobencil)-1-(n-propil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-(metil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-difluorobencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,5-difluorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(2,4-difluorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-clorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-clorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-diclorobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-cianobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-cianobencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-metilsulfonilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-metilsulfonilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-metoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-metoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-metoxibencil)-1-(metil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-metoxibencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-etoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-etoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-etoxibencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-isopropoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-isopropoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-ciclopropoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-butoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-t-butoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-ciclobutoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-difluorometoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-trifluorometoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-metilendioxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3,4-dietoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-fluoro-4-metoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-fluoro-4-etoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fluoro-3-etoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-ciano-4-metoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-ciano-3-metoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-ciano-4-etoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-ciano-3-etoxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(benzofuran-6-il)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(benzofuran-5-il)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-benciloxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-hidroxibencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-metilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-metilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-etilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-etilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-etilbencil)-1-(metil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-etilbencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-isopropilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-t-butilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-trifluorometilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-fenilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-fenilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(1-naftil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(2-naftil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-acetilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-(1-metil-1-hidroxietilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(3-trifluorometilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-trifluorometilbencil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(piridin-3-il)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(piridin-3-il)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(ciclohexilmetil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(4-metilcianohexilmetil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(cicloheptilmetil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
4-(3-(piran-4-ilmetil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
S,S-dióxido de 4-(3-(tiopiran-4-ilmetil)-1-(etil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina
\newpage
Procedimiento 48
Usando esencialmente los mismos procedimientos según lo descrito en los procedimientos 22-26 y sustituyendo el material inicial apropiado y/o el reactivo, se pueden preparar las siguientes 4-(2-(sustituida)-4-(H o alquil)tiazol-5-il)piperidinas, habitualmente, como las sales de diclorhidrato, y utilizarlas en los siguientes ejemplos según lo requerido.
4-(2-(bencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(bencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(bencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2-fluorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2-fluorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2-fluorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-fluorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-fluorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-fluorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-fluorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-fluorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-fluorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2-clorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2-clorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2-clorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-clorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-clorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-clorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-clorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-clorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-clorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-cianobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-cianobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-cianobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-cianobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-cianobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-cianobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,4-difluorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,4-difluorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,4-difluorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,5-difluorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,5-difluorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,5-difluorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2,4-difluorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2,4-difluorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2,4-difluorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,4-diclorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,4-diclorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,4-diclorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,5-diclorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,5-diclorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3,5-diclorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2,4-diclorobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2,4-diclorobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(2,4-diclorobencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-metilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-metilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-metilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-etilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-etilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-etilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-etilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-etilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-etilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-isopropilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-isopropilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-isopropilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-t-butilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-t-butilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-t-butilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-trifluorometilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-trifluorometilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-trifluorometilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-trifluorometilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-trifluorometilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-trifluorometilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-metoxibencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-metoxibencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-metoxibencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metoxibencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metoxibencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metoxibencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-etoxibencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-etoxibencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-etoxibencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-etoxibencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-etoxibencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-etoxibencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-trifluorometoxibencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-trifluorometoxibencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(3-trifluorometoxibencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-trifluorometoxibencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-trifluorometoxibencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-trifluorometoxibencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metilsulfonilbencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metilsulfonilbencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-metilsulfonilbencil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-nitrobencil)-4-(etil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-nitrobencil)-4-(metil)tiazol-5-il)piperidina
4-(2-(4-nitrobencil)tiazol-5-il)piperidina
Ejemplo 1 Sal de diclorhidrato de N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-L-leu-cina y diclorhidrato de N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Etapa A
(+-)-trans-4-metilen-2-fenilclopentanoato de metilo
Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla de trans-cinnamato de metilo (5,0 g; 31 mmoles), tetraquis(tifenilfosfin)paladio (0) (2,6 g; 2,3 mmoles), 1,2-bis(difenilfosfin)etano (0,70 g; 1,8 mmoles) y acetato de 2-(trimetilsilil)metil)-2-propen-1-ilo (6,90 g; 37 mmoles) en THF (60 ml) bajo argón. Se añadió un alícuota más de acetato de 2-((trimetilsilil)metil)-2-propen-1-ilo (3,40 g) y se continuó con la reacción durante otras 16 h más. Entonces se eliminaron los volátiles al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (6,2 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,52 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,75-2,9 (m, 2H); 2,95 (ddd, 1H); 3,45 (ddd, 1H); 3,57 (s, 3H); 4,92 (m, 2H); 7,15-7,3 (m, 5H).
Etapa B
(+-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano
Se añadió gota a gota durante 15 min hidruro de litio y aluminio 1M (LAH) en THF (193 ml) a una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanona (26,0 g; 128 mmoles) preparada como en la etapa A en THF (600 ml) bajo nitrógeno y enfriada hasta -10ºC. Tras 1 h, se retiró el baño y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se enfrió la reacción en un baño de hielo/metanol y se detuvo el exceso de LAH madiante la adición en gotas de acetona. Entonces se vertió la reacción en HCl ac. diluido. Se extrajo la mezcla dos veces con éter y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20-30% en hexanos) para proporcionar el producto del título (23,8 g).
Etapa C
(+-)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano
Se burbujeó ozono hasta que se mantuvo el color azul en una solución de (+-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano de la etapa B (22,7 g; 121 mmoles) en metanol (300 ml) enfriada en un baño de hielo seco/acetona. Se eliminó el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y luego se añadió dimetilsufuro (25 ml). Tras 30 min, se retiró el baño y se dejó calentar la mezcla hasta la t.a. durante 16 h. Se eliminaron los volátiles al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 15-30% en hexanos) para proporcionar el producto del título (22,1 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,2-2,5 (m, 4H); 2,71 (dd, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,55 (dABc, 2H); 7,23 (m, 3H); 7,34 (m, 2H).
Etapa D
1-(SR)-bencilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano y 1-(RS)-bencilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano
Se añadió bencilamina (11,3 ml; 103 mmoles) y ácido acético (6,2 ml; 103 mmoles) a una solución de (+-)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano de la etapa C (9,8 g; 52 mmoles) en 1,2-dicloroetano (200 ml). Tras 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (33 g; 155 mmoles) en porciones y se agitó la reacción a t.a. durante 3 h. Se detuvo la reacción en carbonato de sodio ac. diluido y se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua salad, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (metanol al 1-5% en éter) para obtener los productos base (13,1 g) como una mezcla de isómeros C-1.
Etapa E
1-(SR)-benciloxicarbonilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(RS)-benciloxicarbonilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f})
Se añadió hidróxido de paladio al 20% (2,5 g; 50% en peso de agua), formiato de amonio (60 g; 930 mmoles) y 200 ml más de metanol a una solución de 1-(SR)-bencilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano y 1-(RS)-bencilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (13 g; 46 mmoles) de la etapa D. Se calentó la reacción a 60ºC durante 6 h. Se filtró la reacción y se concentró. Se elevó el residuo en agua y se extrajo dos veces con cloruro de metileno para eliminar cualquier producto intermedio de bencilamina restante. Se basificó la capa acuosa con hidróxido de sodio 2N y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron para proporcionar 8,1 g de amino-alcohol crudo.
Se elevó el producto anterior (8,1 g; 42 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml), en enfrió en un baño de hielo y se añadieron DIPEA (22 ml; 126 mmoles) y cloroformiato de bencilo (6,33 ml; 44 mmoles). Tras 2,5 h a t.a., se vertió la reacción en HCl ac. diluido y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante CL preparativa (acetato de etilo al 30-75% en hexanos) para proporcionar los compuestos base (4,0 g mayor; 6,6 g menor).
\newpage
Etapa F
1-(SR)-benciloxicarbonilamin-3-(SR)-formil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(SS)-benciloxicarbonilamin-3-(SR)-formil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Se añadió DMSO en gotas (0,550 ml; 7,65 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (0,350 ml; 3,85 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a -70ºC. Tras 15 min, se añadió 1-(SR)-benciloxicarbonilamin-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de la etapa E) (500 mg; 1,53 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la reacción a -70ºC durante 1 h y luego se añadió DIPEA (2,7 ml; 15 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) en gotas durante 5 min. Tras otros 10 min, se dejó calentar la mezcla hasta la t.a. durante 1 h y luego se diluyó con cloruro de metileno y se vertió en HCl ac. diluido. Se separaron las capas. Se volvió a extraer la capa acuosa con una segunda porción de cloruro de metileno y se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20-30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (465 mg) como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,9-2,0 (m, 1H, 2b-H); 2,05-2,15 (m, 2H, ambos 5 H); 2,3-2,45 (m, 1H, 2a-H); 3,06 (c, 1H, 3-H); 3,47 (c, 1H, 4-H); 4,32 (br m, 1H, 1-H); 4,94 (br s, 1H, 1-H); 5,08 (s, 2H, CH_{2}O); 7,1-7,4 (m, 10H); 9,74 (s, 1H, COH).
La asignación de la estereoquímica cis entre C-1 y C-3 y la trans entre C-1 y C-4 fueron confirmadas mediante RMN NOESY 2-D.
Usando esencialmente el mismo procedimiento anterior, el material derivado del isómero inferior de la etapa E (500 mg; 1,5 mmoles) también fue convertido en el compuesto del título de menor R_{f} (547 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,71 (c, 1H, 5a-H); 1,8-1,95 (m, 1H, 2a-H); 2,48 (p, 1H, 2b-H); 2,5-2,6 (m, 1H, 5b-H); 3,0-3,1 (m, 1H, 3-H); 3,3-3,4 (m, 1H, 4-H); 4,0-4,2 (m, 1H, 1-H); 4,82 (br s, 1H, NH); 5,08 (s, 2H, OCH_{2}); 7,2-7,4 (m, 10H); 9,63 (d, 1H, COH).
La asignación de la estereoquímica trans entre C-1 y C-3 y la cis entre C-1 y C-4 fueron confirmadas mediante RMN NOESY 2-D.
Etapa G
1-(SR)-(benciloxicarbonilamin)-3-(SR)-((4-(3-fenilprop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopentano (isó-mero de mayor R_{f})
Se añadió 4-(3-fenilprop-1-il)piperidina (424 mg; 2,1 mmoles) en ácido acético (0,125 ml; 2,1 mmoles) a una solución de 1-((SR)-(benciloxicarbonilamino)-3-(SR)-(carbonil)-4-(SR)-fenilciclopentano (de la etapa F, derivado del isómero de mayor R_{f} de la etapa E) (450 mg; 0,1,4 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (890 mg; 4,2 mmoles) en porciones durante 30 min y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 30-40% en hexanos) para proporcionar el producto del título (698 mg) como una amina libre.
EM (NH_{3}/ESI): m/z 511 (M+1).
Etapa H
1-(SR)-(Amino)-3-(SR)-((4-(3-fenilprop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f})
Se añadió Pd/C al 10% (100 mg) a una solución de 1-(SR)-(benciloxicarbonilamino)-3-(SR)-((4-(3-fenilprop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopentano (de la etapa G, derivado del isómero de mayor R_{f} de la etapa E) (500 mg; 1,0 mmoles) en metanol (10 ml). Se hidrogenó la mezcla sobre un agitador Parr a 275,8 kPa durante 2 h y luego fue filtrada y concentrada para proporcionar el compuesto del título crudo (350 mg) como un aceite.
Etapa I
Sal de diclorhidrato de N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina y Sal de diclorhidrato de N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg; 0,20 mmoles) a una solución de 1-(SR)-(amino)-3-(SR)-((4-(3-fenilprop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilcianopentano (de la etapa H, derivado del isómero de mayor R_{f} de la etapa E) (25 mg; 0,067 mmoles), ácido 4-metil-2-oxovalérico (17 mg; 0,13 mmoles) y ácido acético (0,008 ml; 0,13 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 24 h y luego se detuvo en una solución de carbonato de sodio ac. diluido y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (metanol al 5% en cloruro de metileno) para proporcionar la separación de los 2 compuestos base. Se prepararon los clorhidratos elevando en cloruro de metileno, adición del exceso de HCl 1M en éter, y evaporando hasta la sequedad.
Superior: EM (NH_{3}-ESI): m/z 491 (M+1).
Inferior: EM (NH_{3}-ESI): m/z 491 (M+1)
Ejemplo 2 Sal de diclorhidrato de N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-L-leu-cina y diclorhidrato de N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 1, etapas G-I, pero sustituyendo el producto de menor R_{f} de las etapas E y F, se obtuvieron los 2 compuestos base tras una separación mediante CCF preparativa.
Mayor: EM (NH_{3}-ESI): m/z 491 (M+1).
Menor: EM (NH_{3}-ESI): m/z 491 (M+1)
Ejemplo 3 Sal de diclorhidrato de N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-L-nor-valina y diclorhidrato de N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-D-norvalina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 1, etapa I, pero sustituyendo el ácido 2-oxovalérico de la etapa I, se obtuvieron los 2 compuestos base como una mezcla tras una purificación mediante CCF preparativa (no se observó ninguna separación de los diastereómeros en este caso).
EM (NH_{3}-ESI): m/z 477 (M+1).
Ejemplo 4 Sal de diclorhidrato de N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-L-nor-valina y diclorhidrato de N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-SR)-fenilciclopent-1-il)-D-norvalina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 1, etapas G-I, pero sustituyendo el producto de menor R_{f} de las etapas E y F, y el ácido 2-oxovalérico de la etapa I, se obtuvieron los 2 compuestos base como una mezcla tras una purificación mediante CCF preparativa (no se observó ninguna separación de los diastereómeros en este caso).
EM (NH_{3}-ESI): m/z 477 (M+1).
Ejemplo 5 Sal de diclorhidrato de N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-L-fe-nilglicina y diclorhidrato de N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-D-fenilglicina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 1, etapas G-I, pero sustituyendo el producto de menor R_{f} de las etapas E y F, y el ácido 2-oxofenilacético de la etapa I, se obtuvieron los 2 compuestos base como una mezcla tras una purificación mediante CCF preparativa (no se observó ninguna separación de los diastereómeros en este caso).
CLAR/EM (ESI): m/z 511 (M+1).
Los ejemplos 6-9 ilustran la química descrita en los esquemas X-Y del apartado de química general y fueron usados para determinar la estereoquímica absoluta en las posiciones C-1, 3 y 4 del andamio de ciclopentano para los productos intermedios y los productos finales. Esto fue entonces aplicado a la preparación y la asignación de la estereoquímica para los ejemplos posteriores de esta patente.
Ejemplo 6 Sales de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6A), N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6B), N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6C) y N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxi-carbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6D)
Etapa A
Ácido (+-)-trans-4-metilen-2-fenilcicopentanoico
Se añadió hidróxido de sodio 5N (131 ml; 656 mmoles) a una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-fenilcicopentanoato preparado en el ejemplo 1, etapa A (28,4 g; 131 moles) en metanol (400 ml). Se calentó la reacción a 65ºC durante 1 h, luego se enfrió y se concentró. Se diluyó el residuo con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío para proporcionar el ácido base crudo (27,2 g) que fue usado directamente en la etapa B.
Etapa B
(+-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano
Se añadió hidruro de litio y aluminio 1M en THF (193 ml; 193 mmoles) en gotas durante 15 min a una solución de ácido (+-)-trans-4-metilen-2-fenilcilopentanoico (26 g; 129 mmoles) de la etapa A en THF (600 ml) bajo nitrógeno a -10ºC. Tras 16 h a t.a., se detuvo el exceso de LAH mediante la adición gota a gota de acetona, y se vertió entonces la reacción en HCl ac. diluido. Se extrajo dos veces la mezcla con éter y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar el producto del título (23,8 g) como un aceite.
Etapa C
(+-)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano
Se burbujeó ozono hasta que se mantuvo el color azul en una solución de (+-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano de la etapa B (22,7 g; 121 mmoles) en metanol (200 ml) enfriada en un baño de hielo seco/acetona. Se eliminó el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y luego se añadió dimetilsulfuro (20 ml). Tras 10 min, se retiró el baño y se dejó calentar la reacción hasta t.a. durante 16 h. Se eliminaron los volátiles al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 15-30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (22,1 g).
Etapa D
(+-)-trans-4-oxo-2-fenilciclopentancarboxaldehido
Se añadió DMSO en gotas (1,87 ml; 26,3 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (1,15 ml; 13,1 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) a -70ºC. Tras 15 min, se añadió una solución de (+-)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano de la etapa C (1,0 g; 5,26 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la reacción a -70ºC durante 1,5 h y luego se añadió DIPEA 89,25 ml; 53 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en gotas durante 5 min. Tras otros 10 min, se dejó calentar la mezcla hasta la t.a. durante 1 h y luego se diluyó con cloruro de metileno y se vertió en HCl ac. diluido. Se separaron las capas. Se volvió a extraer la capa ac. con una segunda porción de cloruro de metileno y se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar el producto del título (0,9 g) tras un secado al vacío.
Etapa E
Sal de diclorhidrato de 3-(SR)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopentan-1-ona
Se añadió clorhidrato de 4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)(N-alil)amin)piperidina (667 mg; 1,9 mmoles) y DIPEA (0,36 ml; 2,1 mmoles) a una solución de (+-)-trans-4-oxo-2-fenilciclopentancarboxaldehído de la etapa D (327 mg; 1,74 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Tras 5 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (740 mg; 3,5 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 4 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio , se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 35 al 75% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (365 ml) como una amina libre. Esta fue elevada en éter y se añadió cloruro de hidrógeno 1M en éter (0,5 ml) para formar la sal de diclorhidrato. Se eliminaron los volátiles al vacío para proporcionar la sal base.
EM (NH_{3}-ESI): m/z 492 (M+1)
Etapa F
t-butil-éster de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero A), t-butil-éster de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero B), t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitro-benciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero C) y t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero D)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (41 mg; 0,20 mmoles) a una solución de 3-(SR)-((4-(N-(4-nitrobenciloxi-
carbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-ona (52 mg; 0,10 mmoles) de la etapa E, clorhidrato de t-butil-éster de L-leucina (65 mg; 0,29 mmoles) y DIPEA (0,069 ml; 0,40 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a t.a. Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h y luego se diluyó con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo primero con acetato de etilo al 75% en hexanos para proporcionar la separación parcial de cuatro productos base diastereoméricos. Se repitió la CCF preparativa con acetato de etilo al 40% en hexanos para cada banda con el fin de proporcionar el producto de mayor R_{f} limpio (isómero A), una mezcla de los productos de R_{f} de valor medio (isómeros B y C) y el producto de menor R_{f} limpio (isómero D) como las aminas libres.
(R_{f} mayor): CLAR/EM (ESI): m/z 663 (M+1).
(R_{f} medio): CLAR/EM (ESI): m/z 663 (M+1) (2 isómeros observados).
(R_{f} menor): CLAR/EM (ESI): m/z 663 (M+1).
Etapa G
Sales de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6A), N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6B), N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6C) y N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenci-loxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6D)
Se elevó cada uno de los 2 diatereómeros individuales y los diastereómeros mixtos de la etapa F en cloruro de metileno:éter, 1:1, (2 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 1M en éter (1 ml). Tras 3 días a t.a., se eliminaron los volátiles bajo nitrógeno para proporcionar los compuestos base como sólidos blancos. Estos fueron analizados mediante CLAR (columna C-18 de 4,6 x 150 mm Advantage, usando un gradiente de A al 10% : B al 35% a A al 35% : B al 65% durante 30 min; A = TFA al 0,5% en agua; B = TFA al 0,5% en acetonitrilo) y se purificaron mediante CLAR preparativa (C-18 de 20 x 50 mm Combi prep). La evaporación de las fracciones limpias hasta la sequedad proporcionó los compuestos base como sus sales de di-TFA.
Isómero A (de R_{f} mayor): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,5 min.
Isómero B (de R_{f} medio): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,2 min.
Isómero C (de R_{f} medio): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,9 min.
Isómero D (de R_{f} menor): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,2 min.
Ejemplo 7 Sales de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (isómero 7E), N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (isómero 7F), N-(1-(S)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (isómero 7G) y N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenci-loxicarbonil-N-(alil)amino)pideridin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (isómero 7H)
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 6, etapa F y G, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-leucina de la etapa F, se obtuvieron los cuatro diastereómeros base que eran enantioméricos a aquéllos del ejemplo 6.
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Isómero E (de R_{f} mayor): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,5 min.
Isómero F (de R_{f} medio): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,2 min.
Isómero G (de R_{f} medio): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,9 min.
Isómero H (de R_{f} menor): CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1), R_{t} = 25,2 min.
Ejemplo 8 Sales de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero 6B) y N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (isómero 7H)
Etapa A
Ácido (+-)-trans-4-metilen-2-fenilcilopentanoico
Se añadió hidróxido de sodio 5N (131 ml; 656 mmoles) a una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoato de metilo preparado como en el ejemplo 1, etapa A (28,4 g; 131 mmoles) en metanol (400 ml). Se calentó la reacción a 65ºC durante 1 h, luego se enfrió y se concentró. Se diluyó el residuo con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío para proporcionar el ácido base crudo (27,2 g) que fue usado directamente en la etapa B.
Etapa B
Sal de (S)-(+)-\alpha-metilbencilamina de (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico y Sal de (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina de (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico
Se elevó en 2-propanol (400 ml) el ácido (+-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico crudo de la etapa A (supuestamente, 131 mmoles), se calentó hasta 80ºC y se trató con (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (8,45 ml; 66 mmoles). Se agitó la mezcla mientras se dejaba enfriar hasta la t.a. durante 16 h y luego se enfrió hasta -10ºC durante 1 h. Se filtró la sal, se lavó con una pequeña cantidad de éter para eliminar el 2-propanol y se secó al aire para proporcionar 6,442 g de sal. Ésta fue recristalizada dos veces a partir de 2-propanol para proporcionar la sal base (4,713 g), [\alpha]_{D} = +56 (MeOH, c = 0,20).
Se concentraron los licores madre combinados anteriores y se elevó el residuo en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salda, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se elevó el residuo en 2-propanol (400 ml), se calentó hasta 80ºC y se trató con (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (9,1 ml; 70 mmoles). Se agitó la mezcla mientras se dejaba enfriar hasta la t.a. durante 16 h y luego se enfrió hasta -10ºC durante 1 h. Se filtró la sal, se lavó con una pequeña cantidad de éter para eliminar el 2-propanol y se secó al aire para proporcionar 8,22 g de sal. Ésta fue recristalizada a partir de 2-propanol para proporcionar la sal base (6,31 g), [\alpha]_{D} = -55 (MeOH, c = 0,21).
Etapa C
Ácido (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico y ácido (-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico
Procedimiento A
Se suspendió en cloruro de metileno y agua la sal de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina del ácido (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico (4,7 g) y se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío para proporcionar el ácido (+) base (3,1 g), [\alpha]_{D} = -103 (MeOH, c = 0,23).
Procedimiento B
Etapa B1
1-(S)-(((S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidin-1-il)carbonil)-3-metilen-2-(S)-fenilciclopentano (mayor R_{f}) y 1-(R)-(((S)- (-)-4-bencil-2-oxazolidin-1-il)carbonil)-3-metilen-2-(R)-fenilciclopentano (menor R_{f})
Se enfrió hasta -10ºC una solución de ácido (+-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico (47,5 g; 235 mmoles) en éter (1 l) y TEA (36 ml; 260 mmoles). Se añadió entonces cloruro de trimetilacetilo (31,8 ml; 260 mmoles) lentamente y tras agitar a -10ºC durante 10 min, se dejó calentar la reacción hasta 10ºC durante 1 h. Se volvió a enfriar la reacción entonces hasta -60ºC.
Se añadió con una cánula una solución de (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (45,8 g; 260 mmoles) en THF (500 ml) que había sido tratada a -50ºC con n-butil-litio 2,5M (103 ml; 257 mmoles) y envejecida a -50ºC durante 45 min a la solución anterior a -60ºC. Se dejó calentar la reacción hasta la t.a durante 16 h. Se diluyó la reacción con éter (1 l) y se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado (1 l). Se separaron las capas y se volvió a extraer la capa acuosa con una segunda porción de éter. Se lavó cada capa orgánica dos veces con ácido clorhídrico 2N, dos veces con hidróxido de sodio 1N y agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar los dos productos diastereoméricos, mayor R_{f} (18,4 g) y menor R_{f} (17,7 g).
Etapa B2
Ácido (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico
Se enfrió hasta 5ºC una solución de 1-(S)-(((S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidin-1-il)carbonil)-3-metilen-2-(S)-fenilciclopentano (producto de mayor R_{f} de la etapa B1) (20,9 g; 58 mmoles) en una mezcla 3:1 de THFA: agua (1 l). Se añadieron peróxido de hidrógeno (30%; 39,5 ml; 350 mmoles) e hidróxido de litio (4,85 g; 106 mmoles), y se agitó la reacción durante 3,5 h. Se detuvo el exceso de peróxido mediante la adición en gotas de sulfito de sodio (60 g) en agua (1 l) durante 1,5 h mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC. Tras agitar durante 2 horas más, se eliminó la mayor parte del THF al vacío y se lavó la capa acuosa tres veces con cloruro de metileno. Se acidificó la capa acuosa hasta un pH = 2 con HCl conc. y se volvió a extraer dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto del título (+), [\alpha]_{D} = +100,5 (MeOH, c = 0,207).
Etapa D
Ácido (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico y ácido (-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico
Procedimiento A
Se enfrió hasta -7ºC una solución del ácido (+)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico de la etapa C (4,15 g; 20,5 mmoles) en THF (100 ml) bajo nitrógeno y se añadió LAH 1M en THF (31 ml; 31 mmoles) en gotas durante 15 h. Se dejó calentar la reacción hasta la t.a. durante 16 h. Se detuvo el exceso de LAH mediante la adición en gotas de acetona y se vertió luego la reacción en HCl ac. diluido. Se extrajo la mezcla dos veces con éter y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar el producto (+) base (3,93 g), [\alpha]_{D} = +50 (MeOH, c = 0,20).
De manera similar, se convirtió el ácido (-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico de la etapa C (4,23 g) en el alcohol (-) base (3,75 g), [\alpha]_{D} = -51 (MeOH, c = 0,2).
Procedimiento B
La CLAR preparativa del ácido (+-)-trans-4-metilen-2-fenilciclopentanoico del ejemplo 1, etapa B, usando una columna Chiralcel OD (isopropanol al 5-10% en hexanos) proporciona una buena separación del enantiómero (-) base como la primera banda en eluir y el enantiómero (-) como la segunda banda en eluir.
Etapa E
(+)-trans-1-t-butildimetilsililoximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano y (-)-trans-1-t-butildimetilsililoximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano
Se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (4,7 g; 31 mmoles) y DIPEA (7,3 ml; 42 mmoles) a una solución de (+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano de la etapa D (3,9 g; 21 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h, se vertió en HCl ac. diluido y se extrajo dos veces con éter. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos al 100%) para proporcionar el producto del título (5,6 g) como un aceite, [\alpha]_{D} = +42,3 (MeOH, c = 0,18).
De manera similar, se convirtió el (-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano de la etapa D (3,75 g) en el silil-éter (-) base (5,5 g), [\alpha]_{D} = -44,4 (MeOH, c = 0,18).
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Etapa F
(+)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano y (-)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano
Procedimiento A
Se enfrió hasta -70ºC en un baño de hielo seco y acetona una solución del (+)-trans-1-t-butildimetilsililoximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano de la etapa E (4,6 g; 15 mmoles) en metanol (100 ml), y se burbujeó ozono a través hasta que se mantuvo el color azul , que fue descargado con una corriente de nitrógeno. Se añadió dimetilsufuro (10 ml) y tras 15 min, se dejó calentar la reacción hasta la t.a. durante 16 h. Como se indicó mediante CCF (acetato de etilo al 20% en hexanos) que había una pérdida significativa del silil, así como la formación de dimetilcetal, se eliminó mayormente el metanol al vacío. Se diluyó el residuo con agua y se trató con ácido sulfúrico (6 ml), y se agitó durante 2 h. Se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con agua salada (que contenía algo de bicarbonato de sodio), se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 15-30% en hexanos) para proporcionar la mezcla cetona/alcohol base (+) (2,87 g) , [\alpha]_{D} = -96 (MeOH, c = 0,2).
De manera similar, se convirtió el (-)-trans-1-t-butildimetilsililoximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano de la etapa E (4,4 g) en la mezcla de cetona/alcohol (-) base (2,8 g), [\alpha]_{D} = +97 (MeOH, c = 0,2).
Procedimiento B
También se pueden obtener directamente los compuestos base a partir del (+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano y (-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano mediante ozonolisis según lo anterior. De este modo, el (+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-fenilciclopentano (3,7 g; 20 mmoles) fue proporcionado a partir del (+)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano (3,5 g).
Etapa G
1-(S)-bencilamin-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopentano y 1-(R)-bencilamin-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopentano
Se añadió bencilamina (1,3 ml; 12 mmoles) y ácido acético (0,75 ml; 13 mmoles) a una solución de (+)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano de la etapa F (1,19 g; 6,3 mmoles) en 1,2-dicloroetano (25 ml). Tras 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,65 g; 12,5 mmoles) en porciones y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se detuvo la reacción en carbonato de sodio ac. diluido y se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (metanol al 5-10% en cloruro de metileno) para separar los productos base (1,6 g) como una mezcla de isómeros C-1.
Etapa H
1-(S)-t-butoxicarbonilamin-3-(S)-hidroxiemtil-4-(S)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(R)-t-butoxicar-bonilamin-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Se añadió hidróxido de paladio al 20% (300 mg; 50% en peso de agua) y formiato de amonio (7,0 g; 111 mmoles) a una solución de 1-(S)-bencilamin-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopentano y 1-(R)-bencilamin-3-(S)-hiroximetil-4-(S)-fenilciclopentano de la etapa G (1,6 g; 5,6 mmoles) en metanol (40 ml). Se calentó la reacción a 60ºC durante 6 h y a t.a. durante 16 h. Se filtró la reacción y se concentró. Se elevó el residuo en agua y se basificó la capa acuosa con hidróxido de sodio 2N y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas con agua salda, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron para proporcionar el amino-alcohol crudo.
Se elevó el producto anterior en cloruro de metileno (25 ml), se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron DIPEA (2,9 ml; 17 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (1,28 g; 5,8 mmoles). Tras 16 h, se vertió la reacción en HCl ac. diluido y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 30-40% en hexanos) para proporcionar la separación de los dos compuesto del título.
R_{f} mayor:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,43 (s, 9H); 1,45 (m, 1H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,01 (c, 1H); 3,59 (dABc, 2H); 4,20 (br m, 1H); 5,00 (br s, 1H); 7,15-7,3 (m, 5H).
R_{f} menor:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,43 (s, 9H); 1,58 (ddd, 1H); 1,78 (ddd, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 2,47 (ddd, 1H); 2,76 (ddd, 1H); 3,54 (dABc, 2H); 4,06 (br m, 1H); 4,62 (br s, 1H); 7,15-7,3 (m, 5H).
Etapa I
1-(S)-t-butoxicarbonilamin-3-(S)-formil-4-(S)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(R)-t-butoxicarbonila-min-3-(S)-formil-4-(S)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Se añadió DMSO en gotas (0,24 ml; 3,3 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (0,145 ml; 1,67 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a -70ºC. Tras 15 min, se añadió una solución de 1-(S)-t-butoxicarbonilamin-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de la etapa H) (194 mg; 0,66 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la reacción a -70ºC durante 1,5 h y luego se añadió DIPEA (1,2 ml; 6,6 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) en gotas durante 5 min. Tras otros 10 min, se dejó calentar la mezcla hasta la t.a. durante 1 h y luego se diluyó con cloruro de metileno y se vertió en HCl ac. diluido. Se separaron las capas. Se volvió a extraer la capa ac. con una segunda porción de cloruro de metileno y se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 15% en hexanos) para proporcionar el producto del título (155 mg) tras un secado al vacío.
Usando esencialmente el mismo procedimiento de antes, también se convirtió el material derivado del isómero inferior de la etapa H (0,189 g; 0,6 mmoles) en el compuesto del título de menor R_{f} (175 mg).
Etapa J
1-(S)-(t-butoxicarbonilamin)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fe-nilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(R)-(t-butoxicarbonilamin)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopentano
Se añadió clorhidrato de 4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)(N-alil)amin)piperidina (210 mg; 0,59 mmoles) y DIPEA (0,12 ml; 0,64 mmoles) a una solución de 1-((S)-(t-butoxicarbonilamin)-3-(S)-(carbonil)-4-(S)-fenilciclopentano (de la etapa I, derivado del isómero de mayor R_{f} de la etapa H) (155 mg; 0,54 mmoles) en 1,2-diclorometano (5 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (230 mg; 1,1 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salda, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (280 mg) como la amina libre. EM (NH_{3}/ESI): m/z 593 (M+1).
Usando esencialmente el mismo procedimiento de antes, también se convirtió el material derivado del isómero inferior de la etapa H-I (0,175 g; 0,6 mmoles) en el compuesto del título de menor R_{f} (275 mg).
Etapa K
Sal de diclorhidrato de 1-(S)-(amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilcilopentano (isómero de mayor R_{f}) y sal de diclorhidrato de 1-(R)-(amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxi-carbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilcilopentano (isómero de menor R_{f})
Se preparó una solución de cloruro de hidrógeno (4,6 mmoles) en metanol mediante la adición de cloruro de acetilo (0,325 ml; 4,6 mmoles) en metanol (10 ml) y el envejecimiento durante 15 min. Se añadió a ésta 1-(S)-(t-butoxicarbonilamin)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de la etapa J) (270 mg; 0,46 mmoles). Tras 16 h, se eliminaron los volátiles al vacío hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como la sal de diclorhidrato (248 mg).
Usando esencialmente el mismo procedimiento de antes, también se convirtió el material derivado del isómero inferior de la etapa H-J (0,250 g; 0,42 mmoles) en el compuesto del título de menor R_{f} (235 mg).
Etapa L
Sales de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilcilopent-1-il)-L-leucina (isómero 6B) y N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilcilopent-1-il)-D-leucina (isómero 7H)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (29 mg; 0,135 mmoles) a una solución de la sal de diclorhidrato de 1-(S)-(amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopentano (derivada del isómero de mayor R_{f} de las etapas H-K) (20 mg; 0,045 mmoles), ácido 4-metil-2-oxo-valérico (15 mg; 0,11 mmoles) y DIPEA (0,016 ml; 0,09 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se agitó la reacción a 50ºC durante 10 h y luego a t.a. durante otras 16 h. Luego se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno para proporcionar los productos base (8 mg) como una mezcla de las aminas libres. El análisis de CLAR como en el ejemplo 6 y 7 proporcionó sólo una banda simple correspondiente a los isómeros B (y el isómero enantiomérico F) y H (y el isómero enantiomérico D) que coeluyeron. CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Ejemplo 9 Sales de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilcilopent-1-il)-L-leucina (isómero 7E) y N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amin)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilcilopent-1-il)-D-leucina (isómero 6C)
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 8, etapa L, pero sustituyendo la sal de diclorhidrato de 1-(R)-(amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenciloxicarbonil)-N-(alil)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopentano (derivada del isómero de menor R_{f} de las etapas H-K) (20 mg; 0,045 mmoles), se prepararon los dos compuestos base. El análisis de CLAR de los productos crudos como en el ejemplo 6 y 7 indicó dos máximos. En este caso, los diastereómeros eran separables en CCF preparativa (metanol al 10% en cloruro de metileno). El análisis de CLAR como en los ejemplos 6 y 7 sólo proporcionó una banda inferior de un solo máximo correspondiente al isómero C (y al isómero enantiomérico G) que son distintos en la CLAR. Las salesa de di-TFA fueron preparadas mediante evaporación a partir de TFA al 0,5% en acetonitrilo.
Isómero superior E: CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Isómero inferior C: CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Ejemplo 10
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, etapas E a G, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina de la etapa E y el clorhidrato de t-butil-éster de L-valina de la etapa F, se pueden obtener los siguientes diastereómeros tras una combinación de CCF preparativa y separación mediante CLAR.
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-valina (isómero A),
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-valina (isómero B),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-valina (isómero C),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-valina (isómero D).
Ejemplo 11
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, etapas E a G, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (el procedimiento 9) de la etapa E y el clorhidrato de t-butil-éster de L-leucina de la etapa F, se pueden obtener los siguientes diastereómeros tras una combinación de CCF preparativa y separación mediante CLAR.
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero A),
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero B),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero C),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-leucina (isómero D).
Ejemplo 12
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, etapas E a G, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (el procedimiento 9) de la etapa E y el clorhidrato de t-butil-éster de L-fenilglicina de la etapa F, se pueden obtener los siguientes diastereómeros tras una combinación de CCF preparativa y separación mediante CLAR.
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-fenilglicina (isómero A),
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-fenilglicina (isómero B),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-fenilglicina (isómero C),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-fenilglicina (isómero D).
Ejemplo 13
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, etapas E a G, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (el procedimiento 9) de la etapa E y el clorhidrato de t-butil-éster de L-ciclohexilglicina de la etapa F, se pueden obtener los siguientes diastereómeros tras una combinación de CCF preparativa y separación mediante CLAR.
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero A), CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero B), CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero C), CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero D), CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Ejemplo 14
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, etapas E a G, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) de la etapa E y el clorhidrato de t-butil-éster de L-ciclohexilglicina de la etapa F y TFA en lugar de HCl en éter de la etapa G, se pueden obtener los siguientes diastereómeros tras una combinación de CCF preparativa y separación mediante CLAR.
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero A),
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero B),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero C),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilglicina (isómero D).
Ejemplo 15
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, etapas E a G, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina (del procedimiento 9) de la etapa E y el clorhidrato de t-butil-éster de L-ciclohexilglicina de la etapa F y TFA en lugar de HCl en éter de la etapa G, se pueden obtener los siguientes diastereómeros tras una combinación de CCF preparativa y separación mediante CLAR.
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(R)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilgli-
cina (isómero A),
Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilgli-
cina (isómero B),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilgli-
cina (isómero C),
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(R)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-fenilciclopent-1-il)-L-ciclohexilgli-
cina (isómero D).
Ejemplo 16 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leuci-na y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Etapa A
(1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (R_{f} mayor) y (1-(S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (R_{f} menor)
Procedimiento A
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (840 mg; 4,0 mmoles) a una solución de (+)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano del ejemplo 8, etapa F (250 mg; 1,32 mmoles), clorhidrato de t-butil-éster de D-leucina (370 mg; 2,0 mmoles) y DIPEA (0,36 ml; 2,0 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 4 h y luego se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título 1-(R) de mayor R_{f} como el producto principal (280 mg) y el compuesto del título 1-(S) de menor R_{f} como el producto traza (fracciones mixtas de 160 mg).
Procedimiento B
Se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (11 g; 49 mmoles) y DIPEA (22 ml; 74 mmoles) a una solución de (+)-trans-1-hidroximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano del ejemplo 8, etapa F (3,3 g; 16 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h, se vertió en HCl ac. diluido y se extrajo dos veces con éter. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 5% en hexanos) para proporcionar el (+)-trans-1-t-butildimetilsililoximetil-4-oxo-2-fenilciclopentano (6,3 g) como un aceite, [\alpha]_{D} = +97 (MeOH, c = 0,2).
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,1 g; 10 mmoles) a una solución de (+)-trans-1-t-butildimetilsililoxime-
til-4-oxo-2-fenilciclopentano de antes (1,0 g; 3,28 mmoles), clorhidrato de t-butil-éster de D-leucina (2,2 g; 3,0 mmoles) y DIPEA (1,8 ml; 10,2 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 5 h y luego se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del título 1-(R) de mayor R_{f} como el producto traza y el compuesto del título 1-(S) de menor R_{f} como el producto principal (1,35 g como una mezcla).
Se añadió TBAF 1M en THF (4,3 ml; 4,3 mmoles) a una solución del producto anterior (1,35 g; 2,85 mmoles) en THF (10 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo al 20-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título 1-(R) de mayor R_{f} como el producto traza (33 mg puro) y el compuesto del título 1-(S) de menor R_{f} como el producto principal (202 mg puro; 0,70 g como una mezcla).
Etapa B
(1-(R)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (mayor R_{f}) y (1-(S)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (menor R_{f})
Procedimiento A
Se añadió DMSO en gotas (2,2 ml; 5,0 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (0,100 ml; 1,1 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a -70ºC. Tras 15 min, se añadió una solución de (1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (R_{f} mayor de la etapa A, procedimiento A) (160 mg; 0,44 mmoles) que contenía 1 eq de HCl 1M en éter en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la reacción a -70ºC durante 1,5 h y luego se añadió DIPEA (0,77 ml; 4,5 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) en gotas durante 5 min. Tras 10 min más, se dejó calentar la mezcla hasta la t.a. durante 1 h y luego se diluyó con cloruro de metileno y se vertió en HCl ac. diluido. Se separaron las capas. Se volvió a extraer la capa ac. con una segunda porción de cloruro de metileno y se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar el producto del título de mayor R_{f} (38 mg) tras un secado al vacío.
Procedimiento B
Se añadió TPAP (6,9 mg; 0,020 mmoles) y N-metilmorfolina (70 mg; 0,60 mmoles) a una solución de (1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (mezcla de R_{f} mayor y R_{f} menor de la etapa A) (142 mg; 0,39 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la reacción bajo nitrógeno a t.a. durante 1 h y luego se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25% en hexanos) para proporcionar los productos base (108 mg) tras un secado al vacío.
Etapa C
t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leu-cina (mayor R_{f}) y t-butil-éster de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (menor R_{f})
Se añadió clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 9) (8 mg; 0,032 mmoles) y DIPEA (0,0006 ml; 0,033 mmoles) a una solución de (1-(R)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (mayor R_{f}) y (1-(S)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (menor R_{f}) (de la etapa B, procedimiento B) (9 mg; 0,025 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (11 mg; 0,051 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos para proporcionar los productos base como las aminas libres.
(Cada isómero): CLAR/EM (ES): m/z 565 (M+1).
Etapa D
Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (derivada del R_{f} mayor) y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina (derivada del R_{f} menor)
Se elevó cada uno de los productos de la etapa C en TFA (5 ml) y se envejeció a t.a. durante 16 h. Se eliminaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar los productos base como las sales de di-TFA (4 mg y 6 mg).
(Cada isómero): CLAR/EM (ES): m/z 509 (M+1).
Ejemplo 17 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzofurazan-5-il)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(benzofurazan-5-il)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa C y D, pero sustituyendo clorhidrato de 4-(3-benzofurazan-5-il)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 6) en la etapa C, se prepararon los dos compuestos base diastereoméricos.
(Cada isómero): CLAR/EM (ES): m/z 533 (M+1).
Ejemplo 18 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa C y D, pero sustituyendo clorhidrato de 4-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 8) en la etapa C, se prepararon los compuestos base.
Ejemplo 19 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il))piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa C y D, pero sustituyendo clorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) en la etapa C, se prepararon los compuestos base.
Ejemplo 20 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(pimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino))piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa C y D, pero sustituyendo clorhidrato de 4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidina (del procedimiento 13) en la etapa C, se prepararon los compuestos base.
Ejemplo 21 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil))piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa C y D, pero sustituyendo clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina (del procedimiento 1) en la etapa C, se prepararon los compuestos base.
Ejemplo 22 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leuci-na y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclohexilglicina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 9) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 535 (M+1).
Ejemplo 23 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina y Sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclohexilglicina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 8) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 560 (M+1).
Ejemplo 24 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclohexilglicina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 583 (M+1).
Ejemplo 25 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclohexilglicina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidina (del procedimiento 13) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 534 (M+1).
Ejemplo 26 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclohexilglicina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 493 (M+1).
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Ejemplo 27 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclo-butilalanina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclobutilalanina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D/L-ciclobutilalanina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 9) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
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Ejemplo 28 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D/L-ciclobutilalanina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D/L-ciclobutilalanina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D/L-ciclobutilalanina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 8) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
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Ejemplo 29 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1Hpirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D/ L-ciclobutilalanina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D/L-ciclobutilalanina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D/L-ciclobutilalanina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
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Ejemplo 30 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D/L-ciclobutilalanina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D/L-ciclobutilalanina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D/L-ciclobutilalanina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(N-(propil)-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidina (del procedimiento 13) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
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Ejemplo 31 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclo-propilamanina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclopropilamanina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclopropilalanina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
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Ejemplo 32 Sal de di-TFA de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclopropilalanina y sal de di-TFA de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclopropilalanina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclopropilalanina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) de la etapa C, se prepararon los compuestos base.
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Ejemplo 33 Sal de diclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzofurazan-5-il)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de D-ciclohexilglicina de la etapa A y el clorhidrato de 4-(3-(benzofurazan-5-il)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 5) de la etapa C, se preparó el compuesto del título.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 559 (M+1).
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Ejemplo 34 Sal de diclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-( )-fenilciclopent-1-il)-L-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 16, etapa A a D, pero sustituyendo el clorhidrato de t-butil-éster de L-leucina de la etapa A y la 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina de la etapa F, se preparó el compuesto del título.
(Cada isómero): CLAR/EM (ESI): m/z 509 (M+1).
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Ejemplo 35 Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Etapa A
(+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentanoato
Se calentó a reflujo durante 6 h y luego se agitó a t.a. durante 16 h una mezcla de trans-3-fluorocinnamato de metilo (41,25 g; 229 mmoles) tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (18,5 g; 16 mmoles), 1,2-bis(difenilfosfin)etano (5,5 g; 13,7 mmoles) y acetato de 2-((trimetilsilil)metil)-2-propen-1-ilo (42,66 g; 229 mmoles) en THF (300 ml) bajo nitrógeno. Se diluyó la reacción con hexano y se filtró para eliminar el precipitado amarillo. Se eliminaron los volátiles al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 3 al 5% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,52 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,8-2,9 (m, 2H); 2,95 (ddd, 1H); 3,45 (ddd, 1H); 3,63 (s, 3H); 4,96 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H).
Etapa B
Ácido (+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentanoico
Se añadió hidróxido de sodio 5N (200 ml; 1.000 mmoles) a una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluoro)fenilciclopentanoato de metilo preparada en el ejemplo 35, etapa A (47 g; 200 mmoles) en metanol (500 ml). Se agitó al reacción a t.a. durante 60 h, luego se concentró al vacío. Se elevó el residuo en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío para proporcionar el ácido base crudo (40,8 g) que fue usado directamente en la etapa C.
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Etapa C
(+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentano y (-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentano
Se enfrió hasta 0ºC bajo nitrógeno una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentanoato (5,2 g; 23,6 mmoles) de la etapa B en THF (100 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio 1M (LAH) en THF (35,4 ml) en gotas durante 10 min. Se agitó la reacción a ta durante 16 h, se detuvo el exceso de LAH mediante la adición en gotas de acetona y se vertió luego la reacción en HCl ac. diluido. Se extrajo la mezcla dos veces con éter y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25% en hexanos) para proporcionar el producto del título racémico (4,1 g) como un aceite. Una CLAR preparativa quiral sobre una columna de Chiralcel OD de 2 cm x 25 cm eluyendo con isopropanol al 5% en hexanos (25 inyecciones) proporcionó el (-)-enantiómero, [\alpha]_{D} = -45,5 (MeOH, c = 0,9) como el primer máximo en eluir (R_{t} = 17,5 min) y el (+)-enantiómero (1,87 g), [\alpha]_{D} = +45,0 (MeOH, c = 1,0) como el segundo máximo (R_{t} = 22,0 min)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,2-2,35 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,65-2,85 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 3,51 y 3,68 (dABc, 2H); 4,93 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 1H).
Etapa D
(+)-trans-3-hidroximetil-4-(3-fluorofenil)ciclopentanona
Se enfrió en un baño de hielo seco/acetona una solución de (+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentano de la etapa C (1,87 g; 9,0 mmoles) en metanol (75 ml) y se burbujeó ozono en la solución hasta que el color azul se mantuvo. Se eliminó el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y luego se añadió dimetilsulfuro (5 ml). Tras 10 min, se retiró el baño y se dejó calentar la reacción a t.a. durante 2 h. Se trató la mezcla con 10 gotas de ácido sulfúrico (c) en agua (2 ml) durante 1 h antes de eliminar al vacío la mayoría del metanol. Se diluyó la mezcla en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo, y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,87 g), [\alpha]_{D} = +132 (MeOH, c = 1,2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,3-2,45 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,61 y 2,77 (dABc, 2H); 2,28 (ddd, 1H); 3,61 y 3,75 (dABc, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 1H).
Etapa E
t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Se añadió t-butil-éster de D-ciclohexilglicina (0,61 g; 2,88 mmoles) y ácido acético (0,15 ml; 2,64 mmoles) a una solución de (+)-trans-3-hidroximetil-4-(3-fluorofenil)ciclopentanona de la etapa D (500 mg; 2,4 mmoles) en 1,2-dicloroetano (25 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g; 4,8 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto (936 mg) como el compuesto del título de mayor R_{f} principal limpio (425 mg) más una mezcla de isómeros C-1 (511 mg) como las aminas libres.
Etapa F
t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-formil-4-(S)-fenilcilopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Se añadió TPAP (7 mg; 0,020 mmoles) y N-metilmorfolina (70 mg; 0,60 mmoles) a una solución de (1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina (mayor R_{f} de la etapa E) (162 mg; 0,4 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la reacción bajo nitrógeno a t.a. durante 1 h y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 15% en hexanos) para proporcionar el producto del título (115 mg) tras un secado al vacío.
Etapa G
t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Se añadió clorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) (15 mg; 0,035 mmoles) y DIPEA (0,012 ml; 0,069 mmoles) a una solución de t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-formil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina (13 mg; 0,032 mmoles) de la etapa F en 1,2-dicloroetano (2 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (14 mg; 0,064 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada fase orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa con metanol al 5% en cloruro de metileno para proporcionar el producto del título como la amina libre.
Etapa H
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Se elevó en TFA (2 ml) y se envejeció a t.a. durante 16 h el t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-formil-4-(S)-fenilcilopent-1-il)-D-ciclohexilglicina de la etapa F. Se evaporaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se elevó el residuo en metanol y se adsorbió sobre un cartucho de resina de intercambio iónico Varian SCX de 500 mg. Se eluyó la resina con 2 x 3 ml de metanol, luego se eluyó el producto con 2 x 3 ml de amoníaco 2M en metanol. Se concentró la solución producto bajo nitrógeno, luego se evaporaron dos volúmenes de cloruro de metileno para eliminar el metanol y el amoníaco para proporcionar la amina libre. Se separó la sal de clorhidrato mediante disolución de la amina libre en cloruro de metileno, la adición de un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter y la evaporación hasta la sequedad.
CLAR/EM (ESI): m/z 601 (M+1).
Ejemplo 36 Sal de diclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, etapas G y H, pero sustituyendo la 4-(3-(4-ciano-3-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 8) de la etapa G, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 578 (M+1).
Ejemplo 37 Sal de diclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(5-bencilpirazol-3-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, etapas G y H, pero sustituyendo la 4-(5-bencilpirazol-3-il)piperidina (del procedimiento 2) de la etapa G, se preparó el compuesto del título.
Ejemplo 38 Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-propil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, etapas G y H, pero sustituyendo la 4-(5-bencil-2-propilpirazol-3-il)piperidina (del procedimiento 15) de la etapa G, se preparó el compuesto del título.
Ejemplo 39
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, etapas E y G, pero sustituyendo el t-butil-éster del L- y/o D-aminoácido apropiado de la etapa E, se prepararon los siguientes compuestos A-D.
Ejemplo 39A
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-ciclobutilalanina
Ejemplo 39B
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-ciclopropilalanina
Ejemplo 39C
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-leucina 
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Ejemplo 39D
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-valina Ejemplo 40 Sal de diclorhidrato de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina
Etapa A
1-(SR)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(RS)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa E, se convirtió el 1-(SR y RS)-bencilamino-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (13 g) en los compuestos base. Una cromatografía por desorción súbita preparativa (acetato de etilo al 30% en hexanos) proporcionó el producto de mayor R_{f} traza puro (4,0 g), luego una mezcla y, finalmente, el producto de menor R_{f} principal puro (6,6 g).
Etapa B
1-(SR)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(RS)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Se añadió DIPEA (6,4 ml; 37 mmoles) y cloruro de t-butildimetilsililo a una solución del 1-(SR)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de la etapa A) (3,96 g; 12,2 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h, cuando se añadió una segunda porción de cloruro de t-butildimetilsililo (1,0 g; 6,7 mmoles). Tras otras 24 h, se diluyó la reacción con cloruro de metileno y se vertió en ácido clorhídrico diluido. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua salada que contenía bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo del 5 al 40% en hexanos) para proporcionar el compuesto bae (4,7 g). Tras eluir con acetato de etilo al 75% en hexanos, se obtuvo material inicial recuperado.
De un modo similar, se convirtió el 1-(RS)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f} de la etapa A) (6,6 g; 20,3 mmoles) en el compuesto del título de menor R_{f} (7,7 g) y se recuperó el material inicial.
Etapa C
1-(SR)-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(benciloxicarbonil)amino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclo-pentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(RS)-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(benciloxicarbonil)amino-3-(SR)-t-butildimetil-sililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Se añadió a t.a. en porciones durante 10 min hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (68 mg; 1,7 mmoles) a una solución de 1-(SR)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-B) (500 mg; 1,14 mmoles) y 1-bromo-2-metilprop-2-eno (0,175 ml; 1,7 mmoles) en DMF (10 ml). Tras 3 h, se diluyó la reacción con éter y se detuvo en agua. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua salada que contenía bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 5 al 10% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,32 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta -0,06 (s, 3H); -0,05 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 1,54 (s, 3H); 1,65-1,8 (m, 3H); 1,95-2,2 (m, 3H); 2,8-3,0 (m, 1H); 3,3-3,45 (m, 1H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 2H); 4,80 (d, 2H); 5,14 (d, 2H); 5,14 (br s, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,34 (m, 3H).
De un modo similar, se convirtió el 1-(RS)-benciloxicarbonilamino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f} de las etapas A-B) (1,0 g; 2,3 mmoles) en el compuesto del título de menor R_{f} (0,55 g).
Etapa D
1-(SR)-N-(2-metilprop-1-il)amino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f}) y 1-(RS)-N-(2-metilprop-1-il)amino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f})
Se añadió Pd/C al 10% (50 mg) y una gota de DIPEA a una solución del 1-(SR)-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(benciloxicarbonil)amino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-C) (320 mg; 0,65 mmoles) en metanol (5 ml). Se hidrogenó la mezcla a 275,8 kPa durante 2 h. Se filtró la reacción y se concentró el filtrado. Se usó el residuo del compuesto del título directamente en la etapa E.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta -0,05 (s, 3H); -0,04 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 0,89 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,35 (ddd, 1H); 1,73 (hept, 1H); 1,93 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,38 (d, 2H); 2,96 (c, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,49 (dABc, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,24 (m, 2H).
De un modo similar, se convirtió el 1-(RS)-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(benciloxicarbonil)amino-3-(SR)-t-butildi-
metilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f} de las etapas A-B) (0,55 g; 1,1 mmoles) en el compuesto del título de menor R_{f} (0,475 g).
Etapa E
N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f}) y N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de menor R_{f})
Se agitó a t.a. durante 16 h una solución del 1-(SR)-N-(2-metilprop-1-il)amino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-D) (0,65 mmoles), bromoacetato de t-butilo (125 mg; 0,65 mmoles) y DIPEA (1,1 ml: 6,5 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). Se diluyó la reacción con carbonato de sodio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada que contenía bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar el producto impuro y se recuperó el material inicial (135 mg). Se volvieron a purificar las fracciones del producto impuro mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 5% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título de mayor R_{f} (0,13 g). Se recicló el material inicial recuperado usando el mismo procedimiento pero haciendo la reacción a 50ºC durante 16 h para proporcionar el compuesto del título adicional (140 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta -0,05 (s, 3H); -0,04 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 0,86 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,70 (hept, 1H); 1,95 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 2,08 (m, 2H); 2,38 (dABc, 2H); 2,90 (m, 1H); 3,26 (ABc, 2H); 3,49 (dABc, 2H); 3,5-3,6 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,24 (m, 2H).
De un modo similar, pero haciendo la reacción a 50ºC durante 20 h, se convirtió el 1-(RS)-N-(2-metilprop-1-il)amino-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopentano (isómero de menor R_{f} de las etapas A-D) (0,375 mg) en el compuesto del título de menor R_{f} (0,435 g).
Etapa F
N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f}) y N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de menor R_{f})
Se agitó a t.a. durante 1 h una solución de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-E) (270 mg; 0,57 mmoles) y TBAF 1M en THF (0,85 ml; 0,85 mmoles) en THF (5 ml). Se concentró la reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar el producto del título de mayor R_{f} (140 mg).
De un modo similar, se convirtió el N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-t-butildimetilsililoximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de menor R_{f} de las etapas A-E) (0,435 mg) en el compuesto del título de menor R_{f} (0,300 mg).
Etapa G
N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-formil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f}) y N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-formil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de menor R_{f})
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa C, se oxidó la N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-F) (140 mg; 0,39 mmoles) en el compuesto del título (100 mg).
De un modo similar se convirtió la N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-hidroximetil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de menor R_{f} de las etapas A-F) (0,150 mg) en el compuesto del título de menor R_{f}
(0,140 mg).
\newpage
Etapa H
t-butil-éster de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f})
Se añadió 4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidina (22 mg; 0,11 mmoles) en ácido acético (0,006 ml; 0,11 mmoles) a una solución de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-formil-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)-glicina (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-G) (25 mg; 0,070 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg; 0,21 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 4 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno para proporcionar el producto bae (38 mg) como una amina libre.
Etapa I
Sal de di-TFA de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se calentó a 50ºC durante 4 h una solución del t-butil-éster de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de mayor R_{f} de las etapas A-H) (33 mg) en TFA (4 ml), y luego se eliminaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se evaporaron 2 x 3 ml más de cloruro de metileno hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como la sal de di-TFA (50 mg).
CLAR/EM(ESI): m/z 491 (M+1).
Ejemplo 41 Sal de di-TFA de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 40, etapas H e I, pero sustituyendo la 4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 7) de la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM(ESI): m/z 516 (M+1).
Ejemplo 42 Sal de di-TFA de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 40, etapas H e I, pero sustituyendo la 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 9) de la etapa H, se preparó el compuesto del título.
Ejemplo 43 Sal de di-TFA de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 40, etapas H e I, pero sustituyendo el aldehído de menor R_{f} de las etapas A-G y la 4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 7) de la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM(ESI): m/z 594 (M+1).
Ejemplo 44 Sal de di-TFA de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 40, etapas H e I, pero sustituyendo el aldehído de menor R_{f} de las etapas A-G y la 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 9) de la etapa H, se preparó el compuesto del título.
Ejemplo 45 Sal de di-TFA de N-(2-metilprop-1-il)-N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(SR)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 40, etapas H e I, pero sustituyendo la 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) de la etapa H, se puede preparar el compuesto del título.
Ejemplo 46 Sal de di-HCl de N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Etapa A
N-(1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina y N-(1-(S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (284 mg; 1,92 mmoles) a una solución de (+)-trans-3-hidroximetil-4-fenilciclopentan-1-ona del ejemplo 8, etapa F, procedimiento B (180 mg; 0,96 mmoles), clorhidrato de t-butil-éster de glicina (241 mg; 1,44 mmoles) y DIPEA (0,25 ml; 1,44 mmoles) en 1,2-dicloroetano (6 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h y luego se diluyó con bicarbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 50-100% en hexanos) para proporcionar el producto del título (196 mg) como una mezcla 2:1 de los isómeros de amina libre C-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,48 (s, 9H); 1,6-1,7 (m, 1,3H); 1,8-2,0 (2m, 1,7H); 2,23 (ddd, 0,3H); 2,3-2,45 (m, 2H); 2,68 (ddd, 0,7H); 3,2-3,4 (2m y 2s, 3H); 3,45-3,65 (dABc (principal) y d (traza), 2H); 3,96 (d, 1H); 7,2-7,35 (m, 5H).
Etapa B
N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (principal, mayor R_{f}) y N-(ci-clobutilmetil)-N-(1-(S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (traza, menor R_{f})
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (175 mg; 1,2 mmoles) a una solución de N-(1-(R y S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina de la etapa A (180 mg; 0,59 mmoles), ciclobutilaldehído (27 mg; 0,32 mmoles) y DIPEA (0,25 ml; 1,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (6 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h y luego se diluyó con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar el producto 1-(R) base (45 mg puro; mezcla de 31 mg con el diastereómero 1-(S)) como el isómero C-1 de mayor R_{f}. (Isómero superior principal):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,49 (s, 9H); 1,6-1,85 (m, 4H); 1,85-1,95 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,24 (p, 1H); 2,2,33 (m, 1H); 2,53 (hept, 1H); 2,7-2,8 (m, 3H); 3,31 (s, 2H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,48 y 3,61 (dABc, 2H); 7,24 (tt, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H).
La repurificación de la mezcla sobre CCF preparativa proporcionó una mezcla del isómero traza de menor R_{f} 1(S).
(Isómero traza inferior): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,47 (s, 9H); 1,6-1,75 (m, 3H); 1,75-1,85 (m, 1H); 1,9-2,0 (m, 1H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 2,54 (hept, 1H); 2,78 (ddd, 2H); 3,09 (c, 1H); 3,35 (ABc, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,61 (dABc, 2H); 7,24 (tt, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H).
Etapa C
N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa F, se oxidó la N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de mayor R_{f} de la etapa B) (45 mg; 0,12 mmoles) en el compuesto del título (crudo de 56 mg sin purificación).
Etapa D
t-butil-éster de N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se añadió clorhidrato de 4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 9) (23 mg; 0,089 mmoles) y DIPEA (0,016 ml; 0,089 mmoles) a una solución de N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de mayor R_{f} de las etapas B-C) (22 mg; 0,059 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg; 0,12 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con sulfato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto del título (26 mg) como la amina libre.
Etapa E
Sal de di-HCl de N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se agitó a t.a. durante 16 h una solución del t-butil-éster de N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de mayor R_{f} de las etapas B-D) en TFA (4 ml), y luego se eliminaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se evaporaron otros 2 x 3 ml de tolueno y se purificó el residuo mediante CCF preparativa (cloruro de metileno:metanol:agua:NH_{4}OH, 65:5:1:1). Se elevó la amina libre (5 mg) en cloruro de metileno y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter. Se evaporó la mezcla hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como la sal de di-HCl (7,3 mg).
CLAR/EM (ESI): m/z 521 (M+1).
Ejemplo 47 Sal de di-HCl de N-(ciclopropilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo el ciclopropiladehído de la etapa B, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 507 (M+1).
Ejemplo 48 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo la ciclohexanona de la etapa B, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 535 (M+1).
Ejemplo 49 Sal de di-HCl de N-(ciclopentilmetil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo el ciclopentilaldehído de la etapa B, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 535 (M+1).
Ejemplo 50 Sal de di-HCl de N-(ciclobutilmetil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 521
(M+1).
Ejemplo 51 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclo-pent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo la ciclohexanona de la etapa B y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 535 (M+1).
\newpage
Ejemplo 52 Sal de di-HCl de N-(ciclopropilmetil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo el ciclopropilaldehído de la etapa B y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 507 (M+1).
Ejemplo 53 Sal de di-HCl de N-(ciclopentilmetil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas B-E, pero sustituyendo el ciclopentilaldehído de la etapa B y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E, se preparó el compuesto del título. CLAR/EM (ESI): m/z 507 (M+1).
Ejemplo 54 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Etapa A
N-(1-(S)-3-(S)-(t-butildimetilsililoximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (principal, R_{f} mayor) y N-(1-(R)-3-(S)-(t-butildimetilsililoximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (traza, R_{f} menor)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (323 mg; 2,18 mmoles) a una solución (+)-trans-3-t-butildimetilsililoxi-
metil-4-fenilciclopentan-1-ona del ejemplo 16, etapa A, procedimiento B (332 mg; 1,1 mmoles), clorhidrato de t-butil-éster de glicina (275 mg; 1,64 mmoles) y DIPEA (0,285 ml; 1,64 mmoles) en 1,2-dicloroetano (13 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h y luego se diluyó con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar el producto del título (437 mg) como una mezcla 2,6:1 de los isómeros de amina libre C-1. (Nota: la proporción del isómero C-1 producto aquí con el silil-éter es opuesta a la del ejemplo 46 con el alcohol libre. Además, adviértase que la retención relativa sobre CCF de los productos intermedios de NH es opuesta a la de los productos de N-alquilación de la etapa B). Una cuidadosa cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 5% en hexanos) de una muestra inicial proporcionó los isómeros separados.
(principal, isómero superior): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta -0,05 (s, 3H); -0,04 (s, 3H); 0,87 (s, 9H); 1,42 (m, 1H); 1,50 (s, 9H); 1,98 (dd, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,27 (dt, 1H); 3,00 (c, 1H); 3,3-3,4 (m y s, 3H); 3,45 y 3,60 (dABc, 2H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 2H).
(Traza, isómero inferior): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta -0,05 (s, 3H); -0,04 (s, 3H); 0,87 (s, 9H); 1,50 (s, 9H); 1,62 (dt, 1H); 1,75 (ddd, 1H); 1,95 (dt, 1H); 2,25-2,4 (2m, 2H); 2,85 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,34 (s, 2H); 3,42 y 3,54 (dABc, 2H); 7,24 (tt, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H).
Etapa B
N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (principal, R_{f} menor) y N-(ciclohe-xil)-N-(1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (traza, R_{f} mayor)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (693 mg; 0,68 mmoles) a una solución N-(1-(R y S)-3-(S)-(t-butilmetilsi-
liloximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina de la etapa A (437 mg; 1,04 mmoles), ciclohexanona (0,650 ml; 6,24 mmoles) y DIPEA (0,272 ml; 1,56 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h y se añadieron más ciclohexanona (0,600 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg). Tras otras 48 h, se completó la reacción mediante CLAR/EM y se diluyó con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. El residuo (2 g) fue usado directamente en la siguiente desililación.
Se elevó el residuo anterior en THF (10 ml) y TBAF 1M en THF (5 ml; 5,0 mmoles). Se agitó la reacción a t.a. durante 6 h y luego fue vertida en bicarbonato de sodio ac. y extraída tres veces con acetato de etilo. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita y CCF preparativa (acetato de etilo al 40% en hexanos) para proporcionar el producto (R) base (114 mg) como la banda de mayor R_{f} traza y el producto (S) base (235 mg) como la banda de menor R_{f} principal.
(principal, isómero superior): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,1-1,4 (m, 5H); 1,48 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 5H); 2,17 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,24 (ABc, 2H); 3,45-3,55 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 7,24 (tt, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H).
(Traza, isómero inferior): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,1-1,4 (m, 5H); 1,48 (s, 9H); 1,6-1,7 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 5H); 2,17 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,10 (c, 1H); 3,25 (Abc, 2H); 3,55-3,65 (m y ABc, 3H); 7,24 (tt, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H).
Etapa C
N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa C, se oxidó la N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de menor R_{f} de la etapa B) (75 mg; 0,19 mmoles) en el compuesto del título (84 mg de crudo sin purificación).
Etapa D
t-butil-éster de N-(ciclohexil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorofenil)prop-1-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se añadió clorhidrato de 4-(3-(3,4-difluorofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 14) (15 mg; 0,054 mmoles) y DIPEA (0,013 ml; 0,074 mmoles) a una solución de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-(formil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de menor R_{f} de las etapas B-C) (19 mg; 0,050 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (15 mg; 0,10 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con sulfato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para proporcionar el producto del título (20 mg) como la amina libre.
Etapa E
Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se agitó a t.a. durante 16 h una solución del t-butil-éster de N-(ciclohexil)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorofenil)prop-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina (isómero de menor R_{f} de las etapas B-D) en TFA (1 ml), y luego se eliminaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se elevó el residuo en metanol y se adsorbió sobre un cartucho de resina de intercambio iónico Varian SCX de 500 mg. Se eluyó la resina con 2 x 3 ml de metanol, luego se eluyó el producto con 2 x 3 ml de amoníaco 2M en metanol. Se concentró la solución producto bajo nitrógeno, se evaporaron 2 volúmenes de cloruro de metileno para eliminar el metanol y el amoníaco con el fin de proporcionar la amina libre. Se preparó la sal de clorhidrato mediante la disolución de la amina libre en cloruro de metileno, la adición de un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter y la evaporación hasta la sequedad.
CLAR/EM (ESI): m/z 553 (M+1).
Ejemplo 55 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 54, etapas D y E, pero sustituyendo la 4-(3-(4-cianofenil)prop-1-il)piperidina (del procedimiento 7) en la etapa D y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 542 (M+1).
Ejemplo 56 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 54, etapas D y E, pero sustituyendo la 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) en la etapa D y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 583 (M+1).
Ejemplo 57 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-propil-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 54, etapas D y E, pero sustituyendo la 4-(N-propil-N-(pirimidin-2-il)amino)piperidina (del procedimiento 13) en la etapa D y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 534 (M+1).
Ejemplo 58 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(quinolin-3-il)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclo-pent-1-il)glicina
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 54, etapas D y E, pero sustituyendo la 4-(3-(quinolin-3-il)prop-1-il)amino)piperidina (del procedimiento 10) en la etapa D y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 568 (M+1).
Ejemplo 59 Sal de di-HCl de N-(ciclohexil)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)glicina
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 54, etapas D y E, pero sustituyendo la 4-(4-fluorofenil)piperidina en la etapa D y usando el producto de menor R_{f} de la etapa B en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 493 (M+1).
Ejemplo 60 Sal de di-HCl de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-proli-na
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, etapas D y E, pero sustituyendo el t-butil-éster de D-prolina en la etapa A, omitiendo la etapa B y usando el producto de mayor R_{f} de la etapa A en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 493 (M+1).
Ejemplo 61 Sal de di-HCl de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-proli-na
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, pero sustituyendo el t-butil-éster de D-prolina en la etapa A, omitiendo la etapa B y usando el producto de menor R_{f} de la etapa A en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 493 (M+1).
Ejemplo 62 Sal de di-HCl de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-L-proli-na
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, pero sustituyendo el t-butil-éster de L-prolina en la etapa A, omitiendo la etapa B y usando el producto de mayor Rf de la etapa A en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 493 (M+1).
Ejemplo 63 Sal de di-HCl de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-proli-na
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 46, pero sustituyendo el t-butil-éster de L-prolina en la etapa A, omitiendo la etapa B y usando el producto de menor Rf de la etapa A en las etapas C-E.
CLAR/EM (ESI): m/z 493 (M+1).
Ejemplo 64 Sal de di-HCl de N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-prolina
Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 54, pero sustituyendo la (+)-trans-3-hidroximetil-4-(3-fluorofenil)ciclopentan-1-on del ejemplo 35, etapa D, y el t-butil-éster de L-prolina en la etapa A, omitiendo la etapa B y usando el producto de menor R_{f} de la etapa A en las etapas C-E y sustituyendo la 4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidina en la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 559 (M+1).
Ejemplo 65 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Etapa A
(+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentanoato de metilo
Se calentó a reflujo durante 6 h y luego se agitó a t.a. durante 16 h una mezcla de trans-3-fluorocinnamato de metilo (41,25 g; 229 mmoles) tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (18,5 g; 16 mmoles), 1,2-bis(difenilfosfin)etano (5,5 g; 13,7 mmoles) y acetato de 2-((trimetilsilil)metil)-2-propen-1-ilo (42,66 g; 229 mmoles) en THF (300 ml) bajo nitrógeno. Se diluyó la reacción con hexano y se filtró para eliminar el precipitado amarillo. Se eliminaron entonces los volátiles al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 3 al 5% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,52 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,8-2,9 (m, 2H); 2,95 (ddd, 1H); 3,45 (ddd, 1H); 3,63 (s, 3H); 4,96 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H).
Etapa B
Ácido (+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentanoico
Se añadió hidróxido de sodio 5N (200 ml; 1.000 mmoles) a una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluoro)fenilciclopentanoato de metilo preparada en la etapa A (47 g; 200 mmoles) en metanol (500 ml). Se agitó al reacción a t.a. durante 60 h, luego se concentró al vacío. Se elevó el residuo en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío para proporcionar el ácido base crudo (40,8 g) que fue usado directamente en la etapa C.
(Nota: también se puede preparar el compuesto del título en forma no racémica usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 8, etapas A-D, usando el producto intermedio de oxazolidina quiral, [\alpha]_{D} = +93 (MeOH, c = 1)
Etapa C
(+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentano y (-)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentano
Se enfrió hasta 0ºC bajo nitrógeno una solución de (+-)-trans-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentanoato (5,2 g; 23,6 mmoles) de la etapa B en THF (100 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio 1M (LAH) en THF (35,4 ml) en gotas durante 10 min. Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h, se detuvo el exceso de LAH mediante la adición en gotas de acetona y se vertió luego la reacción en HCl ac. diluido. Se extrajo la mezcla dos veces con éter y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25% en hexanos) para proporcionar el producto del título racémico (4,1 g) como un aceite. Una CLAR preparativa quiral sobre una columna de Chiralcel OD de 2 cm x 25 cm eluyendo con isopropanol al 5% en hexanos (25 inyecciones) proporcionó el (-)-enantiómero, [\alpha]_{D} = -45,5 (MeOH, c = 0,9) como el primer máximo en eluir (R_{t} = 17,5 min) y el (+)-enantiómero (1,87 g), [\alpha]_{D} = +45,0 (MeOH, c = 1,0) como el segundo máximo (R_{t} = 22,0 min).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,2-2,35 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,65-2,85 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 3,51 y 3,68 (dABc, 2H); 4,93 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 1H).
Etapa D
(+)-trans-3-hidroximetil-4-(3-fluorofenil)ciclopentanona
Se enfrió en un baño de hielo seco/acetona una solución de (+)-trans-1-hidroximetil-4-metilen-2-(3-fluorofenil)ciclopentano de la etapa C (1,87 g; 9,0 mmoles) en metanol (75 ml) y se burbujeó ozono en la solución hasta que el color azul se mantuvo. Se eliminó el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y luego se añadió dimetilsulfuro (5 ml). Tras 10 min, se retiró el baño y se dejó calentar la reacción a t.a. durante 2 h. Se trató la mezcla con 10 gotas de ácido sulfúrico (c) en agua (2 ml) durante 1 h antes de eliminar al vacío la mayoría del metanol. Se diluyó la mezcla en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo, y se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio, se combinaron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,87 g), [\alpha]_{D} = +132 (MeOH, c = 1,2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,3-2,45 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,61 y 2,77 (dABc, 2H); 2,28 (ddd, 1H); 3,61 y 3,75 (dABc, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 1H).
(Nota: también se puede preparar el compuesto del título (+)-no racémico esencialmente mediante la misma reducción del ácido no racémico de la etapa B).
Etapa E
t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-fenilciclopent-1-il)-D-valina
Se añadió t-butil-éster de D-valina (0,90 g; 5,2 mmoles) y ácido acético (0,330 ml; 5,8 mmoles) a una solución de (+)-trans-3-hidroximetil-4-(3-fluorofenil)ciclopentanona de la etapa D (1,0 g; 4,8 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g; 5,6 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto (1,62 g) como una mezcla del compuesto del título de mayor R_{f} y el isómero C-1 como las aminas libres.
Etapa F
t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-formil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Se añadió Pd/C al 10% (200 mg) a una solución de t-butil-éster de N-(1-(R)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina de la etapa E (1,62; 4,44 mmoles) y formaldehído al 37% en peso en agua (2,1 ml; 27 mmoles) en metanol (35 ml). Tras 10 min, se colocó la mezcla bajo hidrógeno y se agitó a la presión atmosférica durante 60 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15 al 50% en hexanos para proporcionar el producto del título de mayor R_{f} (1,44 g) y el isómero C-1 inferior (0,17 g) como las aminas libres.
Etapa G
t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-formil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Se añadió DMSO (0,385 ml; 5,3 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (0,235 ml; 2,65 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a -70ºC. Tras 15 min, se añadió una solución de t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina (isómero de mayor R_{f} de la etapa F) (400 mg; 1,05 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la reacción a -70ºC durante 1 h y luego se añadió DIPEA (1,8 ml; 11 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) en gotas durante 5 min. Tras otros 10 min, se dejó calentar la mezcla hasta la t.a. durante 1 h y luego se diluyó con cloruro de metileno. Se separaron las capas. Se volvió a extraer la capa acuosa con una segunda porción de cloruro de metileno y se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 15% en hexanos) para proporcionar el producto del título (378 mg) como un aceite.
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Etapa H
t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Se añadió diclorhidrato de 4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina (del procedimiento 1) (250 mg; 0,73 mmoles) en DIPEA (0,25 ml); 1,46 mmoles) a una solución del t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-formil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina (250 mg; 0,66 mmoles) de la etapa G en 1,2-dicloroetano (20 ml). Tras 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (280 mg; 1,33 mmoles) y se agitó la reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se detuvo con carbonato de sodio ac. y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se lavó cada capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se combinó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el producto del título como la amina libre.
CLAR/EM(ESI): m/z 631 (M+1).
Etapa I
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-D-valina
Se elevó en TFA (2 ml) y se envejeció a t.a. durante 16 h el t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina de la etapa H. Se evaporaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se elevó el residuo en metanol y se adsorbió sobre un cartucho de resina de intercambio iónico Varian SCX de 500 mg. Se eluyó la resina con 2 x 3 ml de metanol, luego se eluyó el producto con 2 x 3 ml de amoníaco 2M en metanol. Se concentró la solución producto bajo nitrógeno, luego se evaporaron dos volúmenes de cloruro de metileno para eliminar el metanol y el amoníaco con el fin de proporcionar la amina libre. Se preparó la sal de clorhidrato mediante la disolución de la amina libre en cloruro de metileno, la adición de un exceso (>3 veces mayor) de cloruro de hidrógeno 1M en éter y la evaporación hasta la sequedad.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
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86
Asignaciones de carbono-13 y protones
87 
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(Continuación)
88
Ejemplo 66A Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Ejemplo 66B Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 597 (M+1).
Ejemplo 66C Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 547 (M+1).
Ejemplo 66D Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenil)sulfonilet-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el clorhidrato de 4-(2-(4-fluorofenil)sulfonilet-1-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 577 (M+1).
Ejemplo 66E Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-benciltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(2-(bencil)tiazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 564 (M+1).
Ejemplo 66F Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-bencil-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(2-bencil-4-metiltiazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 578 (M+1).
Ejemplo 66G Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-bencil-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(2-bencil-4-etiltiazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 592 (M+1).
Ejemplo 66H Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 605 (M+1).
Ejemplo 66I Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluorometilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-trifluorometilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del
título.
CLAR/EM (ESI): m/z 643 (M+1).
Ejemplo 66J Sal de tetra-clorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(piridin-3-ilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhi-
drato de 4-(3-(piridin-3-ilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del
título.
CLAR/EM (ESI): m/z 576 (M+1).
\newpage
Ejemplo 66K Sal de tetra-clorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(piridin-3-ilmetil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(piridin-3-ilmetil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 548 (M+1).
Ejemplo 66L Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-clorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-clorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 609 (M+1), 611 (M+3).
Ejemplo 66M Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(3-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Ejemplo 66N Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,5-difluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(3,5-difluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 611 (M+1).
Ejemplo 66O Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencilpiridin-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-bencilpiridin-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 558 (M+1).
Ejemplo 66P Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-cianobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-cianobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 600 (M+1).
\newpage
Ejemplo 66Q Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cianohexilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(ciclohexilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 581 (M+1).
Ejemplo 66R Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 619 (M+1).
Ejemplo 66S Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluorometoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-trifluorometoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del
título.
CLAR/EM (ESI): m/z 659 (M+1).
Ejemplo 66T Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-((4-bencil)-2-etil-(1H)-imicazol-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-((4-bencil)-2-etil-(1H)-imidazol-1-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 66U Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-((3-bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-((3-bencil)-1,2,4-oxadiol-1-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 549 (M+1).
Ejemplo 66V Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-((2-bencil)-1-etil-oxazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-((2-bencil)-4-etil-oxazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 576 (M+1).
\newpage
Ejemplo 66W Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(imidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(imidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 507 (M+1).
Ejemplo 66X Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-trifluorometilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(6-trifluorometilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 66Y Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-etilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(6-etilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 535 (M+1).
Ejemplo 66Z Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metilsulfonilbencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapa H e I, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(4-metilsulfonilbencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 653 (M+1).
Ejemplo 66AA Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 589,4 (M+1). R_{t} = 1,62 min.
Ejemplo 66BB Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 603,5 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
Ejemplo 66CC Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 617,4 (M+1). R_{t} = 1,82 min.
Ejemplo 66DD Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-t-butilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 631,7 (M+1). R_{t} = 1,93 min.
Ejemplo 66EE Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 605,7 (M+1). R_{t} = 1,51 min.
Ejemplo 66FF Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-difluorometoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 641,5 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
Ejemplo 66GG Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 633,4 (M+1). R_{t} = 1,66 min.
Ejemplo 66HH Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-metilendioxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 619,5 (M+1). R_{t} = 1,51 min.
Ejemplo 66II Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-dimetoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 635,5 (M+1). R_{t} = 1,46 min.
Ejemplo 66JJ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 619,6 (M+1). R_{t} = 1,60 min.
Ejemplo 66KK Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2-naftil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 625,6 (M+1). R_{t} = 1,75 min.
Ejemplo 66LL Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(1-naftil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 625,6 (M+1). R_{t} = 1,71 min.
Ejemplo 66MM Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluoro-4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 623,7 (M+1). R_{t} = 1,58 min.
Ejemplo 66NN Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluoro-4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 637,6 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
Ejemplo 66OO Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-ciano-4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 630,7 (M+1). R_{t} = 1,53 min.
Ejemplo 66PP Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciclobutoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 645,5 (M+1). R_{t} = 1,79 min.
Ejemplo 66QQ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzofurano-6-ilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 615,5 (M+1). R_{t} = 1,55 min.
Ejemplo 66RR Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2,3-dihidrobenzofuran-6-ilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 617,5 (M+1). R_{t} = 1,47 min.
Ejemplo 66SS Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-benciloxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 681,5 (M+1). R_{t} = 1,64 min.
Ejemplo 66TT Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-hidroxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 591,6(M+1). R_{t} = 1,29 min.
Ejemplo 66UU Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 591,6 (M+1). R_{t} = 1,53 min.
Ejemplo 66VV Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-1-(2-fluoroet-1-il)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 631 (M+1). R_{t} = 1,62 min.
Ejemplo 66XX Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fenilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 651 (M+1). R_{t} = 1,80 min.
Ejemplo 66YY Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroet-1-iloxi)bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 673 (M+1). R_{t} = 1,69 min.
Ejemplo 66ZZ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-acetilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 617,5 (M+1). R_{t} = 1,44 min.
Ejemplo 66AAA Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-(1-metil-1-hidroxiet-1-il)bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 633,5 (M+1). R_{t} = 1,97 min.
Ejemplo 66BBB Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-etil-(2H)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 539,5(M+1). R_{t} = 1,22 min.
Ejemplo 66CCC Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metilciclohexilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 595,5(M+1). R_{t} = 1,77 min.
Ejemplo 66DDD Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(piran-4-ilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 583,7 (M+1). R_{t} = 1,25 min.
Ejemplo 66EEE Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cicloheptilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 595,7 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
Ejemplo 66FFF Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(1,1-dioxotiopiran-4-il)metil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 631,5 (M+1). R_{t} = 1,33 min.
Ejemplo 66GGG Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 582 (M+1).
Ejemplo 66HHH Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 596 (M+1).
Ejemplo 66III Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 610 (M+1).
Ejemplo 66JJJ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-clorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 598, 600 (M+1, M +3)
Ejemplo 66KKK Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-clorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 612, 614 (M+1, M +1)
Ejemplo 66LLL Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-clorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 626, 628 (M+1, M +1)
Ejemplo 66MMM Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometilbencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 632 (M+1).
Ejemplo 66NNN Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometilbencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 646 (M+1).
Ejemplo 66OOO Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometilbencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 660 (M+1).
Ejemplo 66PPP Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 600 (M+1).
Ejemplo 66QQQ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 614 (M+1).
Ejemplo 66RRR Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 628 (M+1).
Ejemplo 66SSS Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-diclorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 630; 632; 634 (M+1, M + 3, M + 5).
Ejemplo 66TTT Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-diclorobencil)4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 644; 646; 648 (M+1, M + 3, M + 5).
Ejemplo 66UUU Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-diclorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 658; 660; 662 (M+1, M + 3, M + 5).
Ejemplo 66VVV Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluorometilbencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 632 (M + 1).
Ejemplo 66WWW Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluorometilbencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 646 (M+1).
Ejemplo 66XXX Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluorometilbencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 660 (M+1).
Ejemplo 66YYY Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 600 (M+1).
Ejemplo 66ZZZ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 614 (M+1).
Ejemplo 66AAAA Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 628 (M+1).
Ejemplo 66BBBB Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-diclorobencil)-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 630; 632; 634 (M+1, M + 3, M + 5).
Ejemplo 66CCCC Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-diclorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 644; 646; 648 (M+1, M + 3, M + 5).
Ejemplo 66DDDD Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-diclorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 658; 660; 662 (M+1, M + 3, M + 5).
Ejemplo 66EEE Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,5-difluorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 600 (M+1).
Ejemplo 66FFFF Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,5-difluorobencil)-4-metiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 614 (M+1).
Ejemplo 66GGGG Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,5-difluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 628 (M+1).
Ejemplo 66HHHH Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-ciclohexilmetil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 570 (M+1).
Ejemplo 66IIII Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(ciclohexilmetil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 598 (M+1).
Ejemplo 66JJJJ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-clorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 598; 600 (M+1, M + 3).
Ejemplo 66KKKK Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-clorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 626; 628 (M+1, M + 3).
Ejemplo 66LLLL Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-clorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 598; 600 (M+1, M + 3).
Ejemplo 66MMMM Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-clorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 626, 628 (M+1, M+1).
Ejemplo 66NNNN Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-fluorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 582 (M+1).
Ejemplo 66OOOO Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-fluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 610 (M+1).
Ejemplo 66PPPP Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-fluorobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 582 (M+1).
Ejemplo 66QQQQ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-fluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 610 (M+1).
Ejemplo 66RRRR Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-trifluorometilbencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 632 (M+1).
Ejemplo 66SSSS Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-trifluorometilbencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 660 (M+1).
Ejemplo 66TTTT Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometoxibencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 648 (M+1).
Ejemplo 66UUUU Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometoxibencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 676 (M+1).
Ejemplo 66VVVV Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-metilsulfonilbencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 642 (M+1).
Ejemplo 66WWWW Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4- metilsulfonilbencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 670 (M+1).
Ejemplo 66XXXX Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-nitrobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 609 (M+1).
Ejemplo 66YYYY Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-nitrobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 637 (M+1).
Ejemplo 66ZZZZ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-etoxibencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 608 (M+1).
Ejemplo 66AAAAA Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-etoxibencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 636 (M+1).
Ejemplo 66BBBBB Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-isopropilbencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 606 (M+1).
Ejemplo 66CCCCC Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-isopropilbencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 634 (M+1).
Ejemplo 66DDDDD Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-metixobencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 594 (M+1).
Ejemplo 66EEEEE Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-metoxibencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 622 (M+1).
Ejemplo 66FFFFF Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(7-propilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 549 (M+1).
Ejemplo 66GGGGG Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(7-t-butilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 563 (M+1).
Ejemplo 66HHHHHH Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-cloroimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 541; 543 (M+1; M+3).
Ejemplo 66IIIIII Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 539 (M+1).
Ejemplo 66JJJJJ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-fluoroimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 525 (M+1).
Ejemplo 66KKKKK Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 525 (M+1).
Ejemplo 66LLLLL Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-etilimidazo[1,2-A]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 535 (M+1).
Ejemplo 66MMMMM Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-tienil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 598 (M+1).
Ejemplo 66NNNNN Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-tienil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 598 (M+1).
Ejemplo 66OOOOO Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-piridil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Ejemplo 66PPPPP Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-bencil-(2H)tetrazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 549 (M+1).
Ejemplo 66QQQQQ Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-dietil-4-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 527 (M+1).
Ejemplo 66RRRRR Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1-etil-3,4-dimetil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 513 (M+1).
Ejemplo 66SSSSS Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-dimetil-3-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 513 (M+1).
Ejemplo 66TTTTT Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluorometilsulfonilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 707 (M+1).
Ejemplo 66UUUUU Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-dimetil-3-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 513 (M+1).
Ejemplo 67 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapas G, H e I, pero sustituyendo el t-butil-éster de N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-hidroximetil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina (isómero de menor R_{f} de la etapa F), se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 67A
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 67, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 597 (M+1).
Ejemplo 67B
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(2-(fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 67, pero sustituyendo el diclorhidrato de 4-(3-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidina en la etapa H, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 577 (M+1).
Ejemplo 68 Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-etilglicina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de (R)-etilglicina en la etapa E y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 561 (M+1).
Ejemplo 69 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de D-norvalina en la etapa E y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 70 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de D-leucina en la etapa E y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F, se preparó el compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 589 (M+1).
Ejemplo 71
Usando esencialmente los mismos procedimientos del ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de D-leucina en la etapa E y usando el isómero de mayor Rf de la etapa F, y sustituyendo la piperidina apropiada en la etapa H, se prepararon los compuestos base.
Ejemplo 71A
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metilsulfonilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 667 (M+1).
Ejemplo 71B
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluorometoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 673 (M+1).
Ejemplo 71C
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(ciclohexilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 595 (M+1).
Ejemplo 71D
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(bencil)-4-etil-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 606 (M+1).
Ejemplo 71E
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorobencil)-4-etil-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 624 (M+1).
Ejemplo 71F
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometilbencil)-4-etil-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 674 (M+1).
Ejemplo 71G
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(ciclohexilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 579 (M+1).
Ejemplo 71H
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 619 (M+1).
Ejemplo 71I
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 619,4 (M+1). R_{t} = 1,57 min.
Ejemplo 71J
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 633,6 (M+1).
Ejemplo 71K
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 633,7 (M+1). R_{t} = 1,66 min.
Ejemplo 71L
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropoxibencill)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 647,9 (M+1). R_{t} = 1,69 min.
Ejemplo 71M
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciclopropoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 645,9 (M+1). R_{t} = 1,66 min.
Ejemplo 71N
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-difluorometoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 655,4 (M+1). R_{t} = 1,66 min.
Ejemplo 71O
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ciclobutoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 659 (M+1). R_{t} = 1,29 min.
\newpage
Ejemplo 71P
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-benciloxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 695 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
Ejemplo 71Q
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-hidroxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 605 (M+1). R_{t} = 1,35 min.
Ejemplo 71R
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 605,6 (M+1). R_{t} = 1,57 min.
Ejemplo 71S
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 687 (M+1). R_{t} = 1,73 min.
Ejemplo 71T
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-metilendioxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 633,8 (M+1). R_{t} = 1,60 min.
Ejemplo 71U
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-dimetoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 649,6 (M+1). R_{t} = 1,47 min.
Ejemplo 71V
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluoro-4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 637 (M+1). R_{t} = 1,64 min.
Ejemplo 71W
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluoro-4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 651 (M+1). R_{t} = 1,75 min.
Ejemplo 71X
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-ciano-4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 644,7 (M+1). R_{t} = 1,60 min.
\newpage
Ejemplo 71Y
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzofuran-6-il)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 629 (M+1). R_{t} = 1,60 min.
Ejemplo 71Z
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 631 (M+1). R_{t} = 1,53 min.
Ejemplo 71AA
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 603,6 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
Ejemplo 71BB
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 617 (M+1). R_{t} = 1,73 min.
Ejemplo 71CC
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 631,7 (M+1). R_{t} = 1,90 min.
Ejemplo 71DD
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-t-butilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 645,7 (M+1). R_{t} = 1,95 min.
Ejemplo 71EE
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(1-naftil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 639,7 (M+1). R_{t} = 1,77 min.
Ejemplo 71FF
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2-naftil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 639,7 (M+1). R_{t} = 1,86 min.
Ejemplo 71GG
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fenilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 665 (M+1). R_{t} = 1,84 min.
\newpage
Ejemplo 71HH
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(piran-4-ilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 597,7 (M+1). R_{t} = 1,33 min.
Ejemplo 71II
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cicloheptilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 609,7 (M+1). R_{t} = 1,71 min.
Ejemplo 72 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-butilglicina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de (R)-t-butilglicina en la etapa E, saltándose la etapa F y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa E.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 73
Los siguientes compuestos base fueron preparados usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 72 y el ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de (R)-t-butilglicina en la etapa E, saltándose la etapa F y usando el isómero de mayor Rf de la etapa E (como en el ejemplo 72) y sustituyendo la piperidina apropiada en la etapa H.
Ejemplo 73A
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluorometilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 643 (M+1).
Ejemplo 73B
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 593 (M+1).
Ejemplo 73C
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 547 (M+1).
Ejemplo 73D
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(bencil)-4-etil-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 592 (M+1).
Ejemplo 73E
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(ciclohexilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 581 (M+1).
\newpage
Ejemplo 73F
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 589 (M+1).
Ejemplo 73G
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 617 (M+1).
Ejemplo 73H
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-t-butilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 631 (M+1).
Ejemplo 73I
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 619 (M+1).
Ejemplo 73J
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 619 (M+1).
Ejemplo 73K
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4--isopropiloxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Ejemplo 73L
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-difluorometoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 641 (M+1).
Ejemplo 73M
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2-naftilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 625 (M+1).
Ejemplo 74 Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de (R)-t-butilglicina en la etapa E y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 589 (M+1).
Ejemplo 75
Los siguientes compuestos base fueron preparados usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 74 y el ejemplo 65, etapas E-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de (R)-t-butilglicina en la etapa E, usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F y sustituyendo la piperidina apropiada en la etapa H.
Ejemplo 75A
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluorometilbencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 657 (M+1).
Ejemplo 75B
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 607 (M+1).
Ejemplo 75C
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorobencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 625 (M+1).
Ejemplo 75D
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-metoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 619 (M+1).
Ejemplo 75E
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(ciclohexilmetil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 595 (M+1).
Ejemplo 75F
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 561 (M+1).
Ejemplo 75G
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Ejemplo 75H
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(bencil)-4-etil-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 606 (M+1).
Ejemplo 75I
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorobencil)-4-etil-tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 624 (M+1).
Ejemplo 75J
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluorometilbencil)tiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 646 (M+1).
Ejemplo 75K
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluorometilbencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 674 (M+1).
Ejemplo 75L
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-diclorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 673; 675; 677 (M+1; M+3; M+4).
Ejemplo 75M
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-clorobencil)-4-etiloxazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 624; 626 (M+1; M+3).
Ejemplo 75N
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 642 (M+1).
Ejemplo 75O
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorobencil)-4-etiltiazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-(R)-t-butilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 642 (M+1).
Ejemplo 76 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(fe-nil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 65, etapas A-I, pero sustituyendo el trans-cinnamato de metilo en la etapa A y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 557 (M+1).
Ejemplo 77 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(R)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il-L-valina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 65, etapas D-I, pero sustituyendo el (-)-enantiómero más rápido de la etapa C en la etapa D, la L-valina en la etapa E y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 78 Sal de clorhidrato del ácido N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofencil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
Etapa A
3-(S)-(benciloximetil)-4-(R)-(3-fluorofenil)-1-metilenciclopentano
Se añadió bromuro de bencilo (4,24 g; 24,8 mmoles) e hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0,73 g; 18,2 mmoles) en porciones durante 5 min a una solución de 3-(S)-(hidroximetil)-4-(R)-(3-fluorofenil)-1-metilenciclopentano (3,11 g; 16,5 mmoles) del ejemplo 65, etapa C en DMF (100 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante 16 h, luego se diluyó con éter (100 ml) y se detuvo lentamente en bicarbonato de sodio ac. (200 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con éter. Se lavaron las capas orgánicas 3 veces con agua, luego con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo (7 g) mediante cromatografía por desorción súbita usando acetato de etilo al 0,5-1% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (2,32 g).
Etapa B
3-(S)-(benciloximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopentanona
Se enfrió hasta -70ºC una solución de 3-(S)-(benciloximetil)-4-(R)-(3-fluorofenil)-1-metilenciclopentano (0,77 g; 2,75 mmoles) de la etapa A en metanol (30 ml) y se burbujeó ozono a través de la solución hasta que se mantuvo un color azul. Se eliminó el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y luego se añadió sulfuro de dimetilo (5 ml) y se dejó calentar la reacción hasta la t.a. durante 16 h. Se añadieron varias gotas de HCl 2N y se agitó la solución durante 15 min para convertir cualquier cetal de metilo en la cetona deseada. Se eliminó el metanol al vacío y se diluyó el residuo con agua, bicarbonato de sodio ac. y éter. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con éter. Se lavaron las capas orgánicas con agua, luego con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita usando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,88 g).
Etapa C
N-(1-(R y S)-3-(S)-(benciloximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato
Se añadieron 5 ml de tetra-t-butóxido de titanio a t.a. a una mezcla de la 3-(S)-(benciloximetil)-4-(R)-(3-fluorofenil)ciclopentanona (365 mg; 1,3 mmoles) de la etapa B y 1-aminociclopentanocarboxilato de t-butilo (349 mg; 1,8 mmoles). Tras 2 h, se diluyó la reacción con metanol (2 ml) y se añadió borohidruro de sodio (48 mg; 1,3 mmoles). Se agitó la reacción durante 0,5 h, se diluyó con agua, se filtró y se concentró. Se elevó el residuo en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita usando TEA al 1% en acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (275 mg) como una mezcla de isómeros C-1.
(Nota: la reacción es más rápida usando tetra-isopropóxido de titanio, especialmente con aminas más impedidas, sin embargo, se puede producir la esterificación trans al éster de isopropilo en la reacción anterior, especialmente con aminas menos impedidas).
Etapa D
N-metil-N-(1-(R y S)-3-(S)-(benciloximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo
Se añadió ácido acético (0,117 ml; 2,0 mmoles), formaldehído ac. al 37% (0,22 ml; 2,7 mmoles) y luego triacetoxiborohidruro de sodio (576 mg; 2,7 mmoles) a una solución de N-(1-(R y S)-3-(S)-(benciloximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-amino-ciclopentanocarboxilato (635 mg; 1,4 mmoles) de la etapa C en DCE (25 ml). Tras 1,5 h, se diluyó la reacción con solución ac. de bicarbonato de sodio, se extrajo 3 veces con DCM, se lavó con agua salada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita usando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (678 mg) como una mezcla de isómeros C-1).
Etapa E
N-metil-N-(1-(R y S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo
Se agitó bajo 344,75 kPa de hidrógeno durante 4 días una mezcla de N-metil-N-(1-(R y S)-3-(S)-(benciloximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo (678 mg; 0,14 mmoles) de la etapa D, ácido acético (0,080 ml; 0,014 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (200 mg) en metanol (6 ml). Se elevó el residuo en agua y se extrajo 3 veces con DCM. Se lavaron las capas orgánicas con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita usando acetato de etilo al 50-60% para proporcionar la separación de los isómeros del compuesto del título C-1, mayor R_{f} (145 mg) y menor R_{f} (275 mg).
Etapa F
N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-(formil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapa G, se convirtió el N-metil-N-(1-(R y S)-3-(S)-(hidroximetil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo (100 mg) de la etapa E (producto de mayor R_{f}) en el compuesto del título (crudo de 100 mg).
Etapa G
N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapa H, se convirtió el N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-(formil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo (50 mg) de la etapa F (derivado del producto de mayor R_{f} de la etapa E) en el compuesto del título (113 mg).
Etapa H
Sal de ácido triclorhídrico de ácido N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapa I, se convirtió el N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxilato de t-butilo (113 mg) de la etapa G (derivado del producto de mayor R_{f} de la etapa E) en el compuesto del título (30 mg) como un isómero simple.
CLAR/EM (ESI): m/z 587,5 (M+1). R_{t} = 1,51 min.
Ejemplo 79 Sal de triclorhidrato de ácido N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El producto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el isómero de menor R_{f} de la etapa E.
CLAR/EM (ESI): m/z 587,5 (M+1). R_{t} = 1,53 min.
Ejemplo 80 Sal de triclorhidrato de ácido N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El producto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el isómero de mayor R_{f} de la etapa E y sustituyendo la (4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa G.
CLAR/EM (ESI): m/z 559,5 (M+1). R_{t} = 1,46 min.
Ejemplo 81 Sal de triclorhidrato de ácido N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El producto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el isómero de menor R_{f} de la etapa E y sustituyendo la (4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa G.
CLAR/EM (ESI): m/z 559,5 (M+1). R_{t} = 1,46 min.
Ejemplo 82 Sal de triclorhidrato de ácido N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El producto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, saltándose la etapa D, usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa E.
CLAR/EM (ESI): m/z 573,5 (M+1). R_{t} = 1,58 min.
Ejemplo 83 Sal de triclorhidrato de ácido N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El producto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, saltándose la etapa D, usando el isómero de menor R_{f} de la etapa E.
CLAR/EM (ESI): m/z 573,5 (M+1). R_{t} = 1,58 min.
Ejemplo 84 Sal de triclorhidrato de ácido N-(1-(S o R)-3-(R)-((4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, saltándose la etapa D, usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa E, y sustituyendo la (4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa G.
CLAR/EM (ESI): m/z 545,5 (M+1). R_{t} = 1,55 min.
Ejemplo 85 Sal de triclorhidrato de ácido N-(1-(R o S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-1-aminociclopentancarboxílico
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, saltándose la etapa D, usando el isómero de menor R_{f} de la etapa E, y sustituyendo la (4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa G.
CLAR/EM (ESI): m/z 545,5 (M+1). R_{t} = 1,64 min.
Ejemplo 86 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-\alpha,\alpha-dimetilglicina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el t-butil-éster de \alpha,\alpha-dimetilglicina en la etapa C y usando el isómero de mayor R_{f} de la etapa E, y sustituyendo la (4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa G.
CLAR/EM (ESI): m/z 561,5 (M+1). R_{t} = 1,46 min.
Ejemplo 87 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-\alpha,\alpha-dimetilglicina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el t-butil-éster de \alpha,\alpha-dimetilglicina en la etapa C y usando el isómero de menor R_{f} de la etapa E, y sustituyendo la (4-(3-(bencil)-(1H)-pirazol-5-il)piperidina en la etapa G.
CLAR/EM (ESI): m/z 561,5 (M+1). R_{t} = 1,46 min.
Ejemplo 88 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R y S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D y L-\alpha-metilleucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el t-butil-éster de D/L-\alpha-metilleucina en la etapa C, se prepararon los cuatro isómeros del compuesto del título.
CLAR/EM (ESI): m/z 589,5 (M+1). R_{t} = 1,64 min.
CLAR/EM (ESI): m/z 589,5 (M+1). R_{t} = 1,68 min.
CLAR/EM (ESI): m/z 589,5 (M+1). R_{t} = 1,73 min.
CLAR/EM (ESI): m/z 589,5 (M+1). R_{t} = 1,62 min.
Ejemplo 89 Sal de triclorhidrato de N-(1-(R y S)-3-(S)-((4-(3-(bencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D y L-\alpha-metilleucina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 78, pero sustituyendo el t-butil-éster de D/L-\alpha-metilleucina en la etapa C, y saltándose la etapa D, se prepararon los cuatro isómeros del compuesto del título como diastereómeros simples en bien la etapa D o E, pero no se hicieron las asignaciones estereoquímicas.
CLAR/EM (ESI): m/z 575,5 (M+1). R_{t} = 1,52 min.
CLAR/EM (ESI): m/z 575,5 (M+1). R_{t} = 1,53 min.
CLAR/EM (ESI): m/z 575,5 (M+1). R_{t} = 1,55 min.
CLAR/EM (ESI): m/z 575,5 (M+1). R_{t} = 1,58 min.
Ejemplo 90 Sal de triclorhidrato de N-isopropil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)glicina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 46, pero sustituyéndola acetona en la etapa B y usando el isómero superior de la etapa B.
CLAR/EM (ESI): m/z 495 (M+1).
Ejemplo 91 Sal de triclorhidrato de N-isopropil-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(fenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)glicina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 46, pero sustituyéndola acetona en la etapa B y usando el isómero inferior de la etapa B.
CLAR/EM (ESI): m/z 495 (M+1).
Ejemplo 92 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Etapa A
Bencil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 65, etapas D-H, sustituyendo el bencil-ester de D-valina por t-butil-éster de D-valina en la etapa D y usando la 4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)propil)piperidina (del procedimiento 17) en la etapa H. Para el compuesto del título:
ESI-EM 653 (M+H); CLAR A: 1,98 min
Etapa B
Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Se hidrogenó a presión atmosférica usando paladio al 10% sobre carbono (10 mg) la N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina (40 mg; 0,061 mmoles) del Ejemplo 92, etapa A, en etanol al 95% (4,0 ml). Tras 2 h, se filtró la mezcla, se lavó el catalizador con etanol al 95% y se evaporó el filtrado. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice empaquedada en CH_{2}Cl_{2}. La elución con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH, 95:5:1 (v/v/v), seguida por CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH, 90:10:2 (v/v/v), proporcionó 28 mg del compuesto del título.
ESI-EM 563 (M+H); CLAR A: 1,69 min
Ejemplo 93 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(6-metilpiridacin-3-il)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 92, usando la 4-(3,3-difluoro-3-(6-metilpiridacin-3-il)propil)piperidina (del procedimiento 36). Para el compuesto del título:
ESI-EM 561 (M+H); CLAR A: 1,30 min.
Ejemplo 94 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(4-trifluorometil-2-piridil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 92, usando la 4-(3,3-difluoro-3-(5-(trifluorometil)pirid-2-il)propil)piperidina (del procedimiento 37). Para el compuesto del título:
ESI-EM 614 (M+H); CLAR A: 1,68 min.
Ejemplo 95 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(2-piridil)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 92, usando la 4-(3,3-difluoro-3-(3-piridil)propil)piperidina (del procedimiento 38). Para el compuesto del título:
ESI-EM 546 (M+H); CLAR A: 1,18 min.
Ejemplo 96 Sal de triclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluoro-3-(1-metil-pirazol-4-il)prop-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 92, usando la 4-(3,3-difluoro-3-(1-metilpirazol-4-il)propil)piperidina (del procedimiento 39). Para el compuesto del título:
ESI-EM 549 (M+H); CLAR A: 1,36 min.
Ejemplo 97
Los siguientes compuestos A-F fueron preparados usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, etapas E a H, pero sustituyendo el t-butil-éster de L- y/o D-aminoácido en la etapa E y la piperidina apropiada en la etapa G.
Ejemplo 97A
Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-ciclohexilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 603 (M+1).
\newpage
Ejemplo 97B
Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-isoleucina
CLAR/EM (ESI): m/z 577 (M+1).
Ejemplo 97C
Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-ciclobutilmetilglicina
CLAR/EM (ESI): m/z 589 (M+1).
Ejemplo 97D
Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 563 (M+1).
Ejemplo 97E
Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-aloleucina
CLAR/EM (ESI): m/z 577 (M+1).
Ejemplo 97F
Sal de diclorhidrato de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorofenilsulfonil)et-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 577 (M+1).
Ejemplo 98
Los siguientes compuestos A-E fueron preparados usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, etapas E a H, pero sustituyendo el t-butil-éster L- y/o D-aminoácido apropiado en la etapa E.
Ejemplo 98A
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-ciclobutilalanina
CLAR/EM (ESI): m/z 587 (M+1).
Ejemplo 98B
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-aloleucina
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 98C
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-leucina
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 98D
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
CLAR/EM (ESI): m/z 561 (M+1).
Ejemplo 98E
Sal de triclorhidrato de N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-isoleucina
CLAR/EM (ESI): m/z 575 (M+1).
Ejemplo 99 Sal de triclorhidrato de N-etil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapas F a H, pero sustituyendo el acetaldehído en la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 589 (M+1).
Ejemplo 100 Sal de triclorhidrato de N-etil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-etoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapas F a H, pero sustituyendo el acetaldehído en la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 633 (M+1).
Ejemplo 101 Sal de triclorhidrato de N-etil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-dimetoxibencil)-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapas F a H, pero sustituyendo el acetaldehído en la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 649 (M+1).
Ejemplo 102 Sal de triclorhidrato de N-etil-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-dietil-4-metil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
El compuesto del título fue preparado usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 65, etapas F a H, pero sustituyendo el acetaldehído en la etapa F.
CLAR/EM (ESI): m/z 541 (M+1).
Ejemplo 103 Sal de triclorhidrato de N-etil-N-(1-(R)-3-(S)-(1-(R y S)-(4-(3-bencil-1-etil-(1H)-pirazol-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en el ejemplo 65, etapas G-I, pero sustituyendo el t-butil-éster de N-metil-N-(1-(R)-3-(S)-(1-(R y S)-hidroxiet-1-il)-4-(S)-(3-fluorofenil)ciclopent-1-il)-D-valina (preparado mediante la adición a 0ºC en THF durante 1 h de bromuro de metil-magnesio al aldehído del ejemplo 65, etapa G), se obtuvieron los compuestos base como una mezcla de isómeros.
CLAR/EM (ESI): m/z 589 (M+1).
Ejemplo 104
Usando esencialmente los mismos procedimientos que en los ejemplos 35 ó 36, pero sustituyendo el t-butil-éster de L- y/o D-aminoácido apropiado con o sin una alquilación posterior con formaldehído o acetaldehído, y empleando una de las piperidinas apropiadas según lo enumerado en los procedimientos 1-46, también se puede preparar una variedad de otros compuestos finales además de los descritos en los ejemplos anteriores.
Aunque la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica advertirán que es posible hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de los procedimientos y los protocolos sin apartarse del espíritu ni el alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas a las dosificaciones particulares según lo expuesto en la presente memoria anteriormente como consecuencia de variaciones en la respuesta del mamífero que esté siendo tratado por cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención anteriormente indicados. Asimismo, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y en función de los compuestos activos concretos seleccionados o de si hay presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y del modo de administración empleados, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas según los objetos y las prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que figuran a continuación, y que tales reivindicaciones sean interpretadas lo más ampliamente posible.

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula I:
89
en la que:
X se selecciona entre: -(alquil(C_{0-6}))-Y-(alquilo(C_{0-6}))-, -(alquil(C_{0-6}))-cicloalquil(C_{3-8})-(alquilo(C_{0-6}))-, alquenilo(C_{2-10}) y alquinilo(C_{2-10}),
estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
hidroxilo,
(c)
-O-alquilo(C_{1-3}) y
(d)
trifluorometilo,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -O-, -SO_{2}-, -NR^{10}-, -NR^{10}-SO_{2}, -SO_{2}-NR^{10}-, -S- y -SO-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo, fenilo y alquil(C_{1-6})- cicloalquilo(C_{3-6}),
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo;
R^{1} se selecciona entre:
(1)
-CO_{2}H,
(2)
-NO_{2},
(3)
-tetrazolilo,
(4)
-hidroxiisoxazol,
(5)
-SO_{2}NHCO-(alquilo(C_{0-3}))-R^{9}, siendo R^{9} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo o fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo, y
(6)
-P(O)(OH)_{2};
R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
fenilo y tienilo,
que está sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
trifluorometilo,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-3}),
(e)
-O-alquilo(C_{1-3}),
(f)
-CO_{2}R^{9},
(g)
-NR^{9}R^{10} y
(h)
-CONR^{9}R^{10};
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre:
hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), fenilo, -(alquil(C_{1-6}))-fenilo, -(al-
quil(C_{1-6}))-cicloalquilo(C_{3-8}), naftilo, bifenilo y heterociclo, que esta sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{11}, siendo R^{11} independientemente seleccionado entre:
(a)
halo,
(b)
trifluorometilo,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-3}),
(e)
-O-alquilo(C_{1-3}),
(f)
-CO_{2}R^{9},
(g)
-NR^{9}R^{10} y
(h)
-CONR^{9}R^{10};
o pudiendo R^{4} y R^{5} estar unidos para formar un anillo saturado de 3-8 miembros que puede estar sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{11},
o pudiendo R^{5} y R^{6} estar unidos para formar un anillo saturado de 3-8 miembros que puede estar sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{11};
R^{7} se selecciona entre:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: hidroxilo, ciano y halo,
(3)
hidroxilo y
(4)
halo;
R^{8} se selecciona entre:
hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, naftilo, bifenilo y heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{12}, siendo R^{12} independientemente seleccionado entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13}, siendo R^{13} independientemente seleccionado entre: halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10},
(e)
-O-alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13},
(f)
-CF_{3},
(g)
-CHF_{2},
(h)
-CH_{2}F,
(i)
-NO_{2},
(j)
alquil(C_{0-6})-fenilo o alquil(C_{0-6})-heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
hidroxilo,
(iii)
alquilo(C_{1-6}), sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10},
(iv)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(v)
-CF_{3},
(vi)
-OCF_{3},
(vii)
-NO_{2},
(viii)
-CN,
(ix)
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}),
(x)
-CO_{2}R^{9},
(xi)
-NR^{9}R^{10},
(xii)
-CONR^{9}R^{10},
(xiii)
-SO_{2}-NR^{9}R^{10},
(xiv)
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
(xv)
-cicloalquilo(C_{3-8}),
(xvi)
-O(cicloalquilo(C_{3-8})) y
(xvii)
fenilo;
(k)
-CO_{2}R^{9},
(l)
tetrazolilo,
(m)
-NR^{9}R^{10},
(n)
-NR^{9}-COR^{10},
(o)
-NR^{9}-CO_{2}R^{10},
(p)
-CO-NR^{9}R^{10},
(q)
-OCO-NR^{9}R^{10},
(r)
-NR^{9}CO-NR^{9}R^{10},
(s)
-S(O)_{m}-R^{9}, siendo m un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
(t)
-S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(u)
-NR^{9}S(O)_{2}-R^{10},
(v)
-NR^{9}S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(w)
alquilo(C_{1-6}) sustituido por cicloalquilo(C_{3-8}),
(x)
cicloalquilo(C_{3-8}) y
(y)
-O-cicloalquilo(C_{3-4});
n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4;
x es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, e y es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que la suma de x e y sea 2;
y siendo cada ocurrencia del heterociclo independientemente un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, un sistema bicíclico de 7 a 11 miembros o un sistema de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros, estando cualquier anillo saturado o no saturado (parcial o totalmente) y que está constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y estando los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente oxidados, los heteroátomos de nitrógeno, opcionalmente cuaternizados, y los carbonos del anillo, opcionalmente oxidados para formar un sustituyente oxo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los diastereómeros individuales del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona entre:
(1)
-CO_{2}H,
(2)
-NO_{2},
(3)
-tetrazolilo,
(4)
-hidroxiisoxazol y
(5)
-P(O)(OH)_{2};
R^{8} se selecciona entre:
hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, naftilo, bifenilo y heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 de R^{12}, siendo R^{12} independientemente seleccionado entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13}, siendo R^{13} independientemente seleccionado entre: halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10},
(e)
-O-alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13},
(f)
-CF_{3},
(g)
-CHF_{2},
(h)
-CH_{2}F,
(i)
-NO_{2},
(j)
alquil(C_{0-6})-fenilo o alquil(C_{0-6})-heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
hidroxilo,
(iii)
alquilo(C_{1-6}),
(iv)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(v)
-CF_{3},
(vi)
-OCF_{3},
(vii)
-NO_{2},
(viii)
-CN,
(ix)
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}),
(x)
-CO_{2}R^{9},
(xi)
-NR^{9}R^{10},
(xii)
-CONR^{9}R^{10},
(xiii)
-SO_{2}-NR^{9}R^{10} y
(xiv)
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
(k)
-CO_{2}R^{9},
(l)
tetrazolilo,
(m)
-NR^{9}R^{10},
(n)
-NR^{9}-COR^{10},
(o)
-NR^{9}-CO_{2}R^{10},
(p)
-CO-NR^{9}R^{10},
(q)
-OCO-NR^{9}R^{10},
(r)
-NR^{9}CO-NR^{9}R^{10},
(s)
-S(O)_{m}-R^{9}, siendo m un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
(t)
-S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(u)
-NR^{9}S(O)_{2}-R^{10} y
(v)
-NR^{9}S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los diastereómeros individuales del mismo.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre:
(1)
-CO_{2}H y
(2)
-tetrazolilo
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es -CO_{2}H.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
fenilo y tienilo, que puede estar sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
trifluorometilo,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-3}),
(e)
-O-alquilo(C_{1-3}).
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
fenilo y tienilo, que puede estar sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
fluoro,
(b)
cloro,
(c)
trifluorometilo,
(d)
hidroxilo y
(e)
alquilo(C_{1-3}).
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
fluoro y
(b)
cloro; y
tienilo no sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es fenilo no sustituido, (3-fluoro)fenilo o 3-tienilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-8}) y fenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} se selecciona entre: hidrógeno, metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclobutilo y fenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} se selecciona entre: isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ciclohexilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-8}) y fenilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona entre: hidrógeno, metilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclobutilo y ciclohexilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona entre: hidrógeno, metilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclobutilo y ciclohexilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es hidrógeno, fluoro, hidroxilo o alquilo(C_{1-6}).
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es hidrógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es: -(alquil(C_{0-4}))-Y-(alquilo(C_{0-4}))-, estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
hidroxilo,
(c)
-O-alquilo(C_{1-3}) y
(d)
trifluorometilo,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -O-, -SO_{2}-, -NR^{10}-, -S- y -SO-,
y estando R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), bencilo, fenilo y alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es: -(alquil(C_{0-2}))-Y-(alquilo(C_{0-2}))-,
estando el alquilo sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
hidroxilo,
(c)
-O-alquilo(C_{1-3}) y
(d)
trifluorometilo,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -O-, -SO_{2}-, -NR^{10}-, -S- y -SO-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), bencilo, fenilo y alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-6}),
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es: -(alquil(C_{0-2}))-Y-(alquilo(C_{0-2}))-, estando el alquilo sustituido o no sustituido por fluoro,
y siendo Y seleccionado entre:
un enlace simple, -SO_{2}-, -SO- y -NR^{10}-,
y siendo R^{10} independientemente seleccionado entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-3}), alquenilo(C_{2-3}), alquinilo(C_{2-3}).
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre:
(1)
un enlace simple
(2)
-CH_{2}CH_{2}-,
(3)
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
(4)
-CH_{2}CH_{2}-CF_{2}-,
(5)
-CH_{2}CH_{2}-SO_{2}- y
(6)
-CH_{2}CH_{2}-SO-.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{8} se seleccione entre: fenilo, naftilo, ciclohexilo, benzoimidazolilo, benzofurazanilo, imidazopiridilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piracinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, tetrazolopiridilo y pirazolilo;
que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
hidroxilo,
(d)
alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13}, siendo R^{13} independientemente seleccionado entre: halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), trifluorometilo y -NR^{9}R^{10}, siendo R^{9} y R^{10} independientemente seleccionados entre: hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{5-6}), bencilo o fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alquilo(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-3}) y trifluorometilo;
(e)
-O-alquilo(C_{1-6}), que está sustituido o no sustituido por 1-5 de R^{13},
(f)
-CF_{3},
(g)
-CHF_{2},
(h)
-CH_{2}F,
(i)
-NO_{2},
(j)
alquil(C_{0-6})-fenilo o alquil(C_{0-6})-heterociclo, que está sustituido o no sustituido por 1-7 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
hidroxilo,
(iii)
alquilo(C_{1-6}),
(iv)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(v)
-CF_{3},
(vi)
-OCF_{3},
(vii)
-NO_{2},
(viii)
-CN,
(ix)
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}),
(x)
-CO_{2}R^{9},
(xi)
-NR^{9}R^{10},
(xii)
-CONR^{9}R^{10},
(xiii)
-SO_{2}-NR^{9}R^{10} y
(xiv)
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
(k)
-CO_{2}R^{9},
(l)
tetrazolilo,
(m)
-NR^{9}R^{10},
(n)
-NR^{9}-COR^{10},
(o)
-NR^{9}-CO_{2}R^{10},
(p)
-CO-NR^{9}R^{10},
(q)
-OCO-NR^{9}R^{10},
(r)
-NR^{9}CO-NR^{9}R^{10},
(s)
-S(O)_{m}-R^{9}, siendo m un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
(t)
-S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
(u)
-NR^{9}S(O)_{2}-R^{10} y
(v)
-NR^{9}S(O)_{2}-NR^{9}R^{10},
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{8} se selecciona entre: fenilo, imidazopiridilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo y tiazolilo.
que está sustituido o no sustituido por 1-5 sustituyentes, siendo lo sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
halo,
(b)
ciano,
(c)
-NO_{2},
(d)
-CF_{3},
(e)
-CHF_{2},
(f)
-CH_{2}F,
(h)
alquilo(C_{1-6}),
(i)
alquil(C_{1-3})-fenilo o alquil(C_{1-3})-piridilo, que está sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
halo,
(ii)
alquilo(C_{1-6}),
(iii)
-O-alquilo(C_{1-6}),
(iv)
-CF_{3},
(v)
-OCF_{3},
(vi)
-CN y
(j)
-O-alquilo(C_{1-6}).
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{8} se selecciona entre:
imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo y tiazolilo;
que está sustituido o no sustituido por 1-3 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(a)
fluoro,
(b)
ciano,
(c)
alquilo(C_{1-3}),
(d)
-CH_{2}-fenilo, que está sustituido o no sustituido por 1-4 sustituyentes, siendo los sustituyentes independientemente seleccionados entre:
(i)
fluoro,
(ii)
cloro,
(iii)
-O-CH_{3},
(iv)
-CF_{3},
(v)
-CN y
(e)
-CF_{3}.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{8} se selecciona entre: 5-(3-bencil)pirazolilo, 5-(1-metil-3-bencil)pirazolilo, 5-(1-etil-3-bencil)pirazolilo, 5-(2-bencil)tiazolilo, 5-(2-bencil-4-metil)tiazolilo y 5-(2-bencil-4-etil)tiazolilo).
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es un número entero que es 1.
27. El compuesto en el que x es un número entero que es 1 e y es un número entero que es 1.
28. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\newpage
R^{8} se selecciona del grupo constituido por:
92
93 
\newpage
R^{12} y R^{14} son cada uno independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCF_{3}, O-ciclobutilo, CN, O-ciclopropilo, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{ 3} y SO_{2}CH_{3};
G es hidrógeno o fluoro; y
q es un número entero igual a 1 ó 2;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.
29. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.
30. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
109
110
111
112
113
114
115
116
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.
31. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
117
118
119
120
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
32. El compuesto de la reivindicación 31, que es
\vskip1.000000\baselineskip
121
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en la que el compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
122
123
124
125
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que el compuesto es
126
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la fabricación de un medicamento destinado a la modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas en un mamífero.
37. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir la infección por VIH, a tratar la infección por VIH, a retrasar la aparición del SIDA o a tratar el SIDA.
38. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una enfermedad o un trastorno inflamatorio e inmunorregulatorio.
39. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis, la conjuntivitis, la aterosclerosis o la artritis reumatoide.
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