ES2274892T3 - Uso de un betabloqueante para el tratamiento de aterosclerosis. - Google Patents

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Abstract

El uso de una formulación farmacéutica que comprende un betabloqueante en una dosis de mantenimiento menor que 50 mg, que es la dosis más elevada de cualquier betabloqueante que bloquea los receptores beta-uno en un grado similar a como lo hacen 47 mg de succinato de metoprolol, en la reducción en el incremento de la frecuencia cardíaca inducida por ejercicio, durante 24 horas, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis.

Description

Uso de un betabloqueante para el tratamiento de aterosclerosis.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un betabloqueante, en una dosis de mantenimiento menor que 50 mg, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así como a un método de tratamiento y al uso de las formulaciones para el tratamiento de aterosclerosis y patologías relacionadas.
Existe una necesidad continua de nuevos medicamentos para reducir adicionalmente el riesgo de la enfermedad aterosclerótica, puesto que ésta es uno de los problemas de salud más habituales en el mundo industrializado.
Se sabe que diversos productos farmacéuticos, tales como el grupo conocido como betabloqueantes, tienen una influencia positiva sobre diversas enfermedades cardiovasculares, mientras que es poco conocido el efecto sobre la enfermedad aterosclerótica. Se ha demostrado que los betabloqueantes reducen los sucesos cardiovasculares y la mortalidad en estudios preventivos secundarios (The Norwegian Multicenter Study group, N Engl J Med, 304:501-807, 1981; Olsson et al., J Am Coll Cardiol, 5:1428-1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353:2001-2007, 1999) y primarios (Wikstrand et al., JAMA, 259:1976-1982, 1988). En estudios con animales, los betabloqueantes reducen el grado de aterosclerosis inducida por la dieta (Östlund-Lindqvist et al., Arteriosclerosis, 8:40-45, 1988) y la inducida por el estrés (Kaplan et al., Eur Heart J, 8:928-944; Pettersson et al., Curr Op in Cardiol 3:S9-S14, 1988), pero hasta ahora no se ha demostrado en seres humanos ningún indicio directo de un efecto antiaterosclerótico de los betabloqueantes, similar a los efectos de las estatinas sobre el grosor de la íntima-media (IMT) de la arteria carótida.
La administración de combinaciones de \beta_{1}-bloqueantes selectivos y fármacos hipolipemiantes a voluntarios sanos, a fin de observar los efectos sobre el metabolismo de las grasas, sobre los niveles de amoníaco y sobre la percepción del esfuerzo durante el ejercicio, se describe en Br. J. Clin Pharmacol 1997 vol. 43, nº 3 páginas 291-300. Las combinaciones estudiadas fueron 1) metoprolol (liberación controlada) y fluvastatina, 2) metoprolol (liberación controlada) y benzafibrato, 3) atenolol (liberación normal) y fluvastatina, y 4) atenolol (liberación normal) y benzofibrato. El documento concluyó que estas cuatro combinaciones provocaron, cada una, reducciones significativas del metabolismo de las grasas, un aumento de las concentraciones de amoníaco en el plasma, y una elevación de la percepción del ejercicio. La combinación 1) tuvo el efecto menos adverso, pero se pensó que la diferencia de formulación era un factor significativo a la hora de explicar las diferencias observadas con respecto a la combinación 3).
Los efectos de una combinación de pravastatina y atenolol sobre pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos se dieron a conocer en Scand. J. Print Health Care 1999, vol. 17 122-127. La conclusión fue que el efecto de atenolol no estaba influido por la administración concurrente de pravastatina, y viceversa. Sin embargo, la intervención del estilo de vida también fue una característica de este estudio, y por lo tanto no están claras las conclusiones que se pueden sacar de este estudio.
En Hypertension, 1992, Vol. 19,3 242, se dio a conocer un análisis post hoc de pacientes que habían sido tratados con lovastatina, y que también estuvieron recibiendo medicación antihipertensiva, incluyendo bloqueantes del receptor adrenérgico \beta_{1}. El documento concluyó que, aunque sujeto a un número de limitaciones, no había signos de una atenuación de los cambios inducidos por lovastatina en lípidos y proteínas, ni una alteración en el perfil de seguridad de lovastatina cuando se administró concurrentemente con agentes antihipertensivos usados habitualmente.
En Presse Med Volume 1996, vol. 25, nº 40, 2013-2016 se concluyó que el efecto del bloqueante del receptor adrenérgico \beta_{1} atenolol no se disminuyó en combinación con pravastatina. Sin embargo, el efecto de pravastatina sobre el metabolismo de lípidos fue más favorable cuando la pravastatina se combinó con el inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, el captopril, que cuando se combinó con atenolol.
Se han dado a conocer dosis bajas de metoprolol para el tratamiento de hipertensión y cardiopatías, pero estos informes indican que el uso de dosis menores de metoprolol tienen un grado variable de eficacia. Westergren et al. en Current Therapeutic Research, 1994 vol. 55, Nº 2, 142, describe el uso de una dosis de 50 mg de metoprolol (la mitad de la dosis diaria de metoprolol de liberación inmediata usada más habitualmente) en forma de un comprimido de liberación controlada, para tratar la hipertensión suave a moderada. Estos autores afirman que esta dosis de metoprolol se tolera bien. Sin embargo, Sanderson et al. alegan, en British Heart Journal, 1995, vol. 74, 502, que una dosis baja de metoprolol de 6,25 mg, administrada dos veces al día, puede ser peligrosa en pacientes con insuficiencia cardíaca grave.
Un repaso por Garnett en Americal Journal of Health-System Pharmacology, 1995, vol. 52, 1639, describe los perfiles farmacocinéticos de inhibidores de HMG-CoA reductasa, y explora las interacciones farmacéuticas específicas que se han documentado.
El documento WO 98/02357 describe una caja para contener sustancias farmacéuticamente activas, o sus combinaciones. Una de tales combinaciones mencionada es la combinación de un betabloqueante, tal como metoprolol o mononitrato de isosorbida, y una sustancia hiperlipemiante, tal como fluvastatina. Esta Solicitud no describe ningún dato referente a los efectos de tal combinación.
El documento WO 99/11260 describe una combinación de atorvastatina y un agente antihipertensivo. En esta Solicitud no se describe ningún dato.
El documento WO 97/38694 describe una combinación de un inhibidor de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) en combinación con ácido fólico en combinación con un fármaco seleccionado de un intervalo de otros tipos de fármacos, incluyendo betabloqueantes.
El documento WO 00/38725 describe combinaciones de un inhibidor del transporte biliar ileal y un abanico de otros tipos de fármacos, incluyendo fármacos antihipertensivos, por ejemplo betabloqueantes. No se presentan datos.
La presente invención se refiere al uso de una formulación farmacéutica que comprende un betabloqueante en una dosis de mantenimiento menor que 50 mg, que es la dosis más elevada de cualquier betabloqueante que bloquea los receptores \beta_{1} en un grado similar a como lo hacen 47 mg de succinato de metoprolol, en la reducción del incremento de la frecuencia cardíaca inducido por ejercicio, durante 24 horas, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis.
Sorprendentemente, se ha encontrado que una dosis baja de un betabloqueante, especialmente metoprolol, puede reducir la tasa de incremento de IMT de la carótida en sujetos clínicamente sanos, sin síntomas, con una placa carótida, lo que también indica un efecto favorable sobre el desarrollo de aterosclerosis.
En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de una formulación farmacéutica que comprende un betabloqueante en una dosis de mantenimiento en el intervalo de 25-47 mg, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del betabloqueante es preferiblemente menor que 30 mg, y lo más preferible 25 mg.
En la presente Solicitud, el término "betabloqueante" se refiere a cualquier agente farmacéutico que, como parte de su acción farmacológica, bloquea los receptores \beta_{1}. Además, en la presente Solicitud, el término "betabloqueante" incluye modificaciones químicas de betabloqueantes, tales como ésteres, estereoisómeros, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de cualquiera de estos, o solvatos de tales sales.
Los betabloqueantes citados en esta Solicitud incluyen, pero no se limitan a, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol, y estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, o solvatos de tales sales.
En la presente invención, el betabloqueante es de forma adecuada metoprolol o atenolol, y sus estereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables o disolventes de los mismos, o solvatos de tales sales. Particularmente, el betabloqueante es succinato de metoprolol (descrito en el documento US 5.001.161), tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
Por lo tanto, en otra realización de este aspecto de la invención, el betabloqueante es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal. El metoprolol puede estar en forma de succinato de metoprolol, fumarato de metoprolol o tartrato de metoprolol.
Para uso clínico, el betabloqueante se formula en una formulación farmacéutica para la administración intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral o en algún otro modo de administración. La formulación farmacéutica contiene el betabloqueante en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad total de ingrediente activo está adecuadamente en el intervalo de alrededor de 0,1% (p/p) hasta alrededor de 95% (p/p) de la formulación. Adecuadamente desde 0,5% hasta 50% (p/p), y particularmente de 1% hasta
25% (p/p).
La formulación farmacéutica puede comprender un betabloqueante en una dosis de mantenimiento menor que 50 mg, y un agente reductor del colesterol, tal como un inhibidor de HMG-CoA reductasa. El inhibidor de HMG-CoA reductasa puede ser una estatina seleccionada de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o de calcio, o un solvato de las mismas, o un solvato de tal sal. Un ejemplo de tal estatina es un compuesto con el nombre químico ácido (E)-7[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y de sodio (descritas en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444). Los betabloqueantes preferidos y las dosis preferidas de estos betabloqueantes son las definidas más abajo.
La expresión "agente reductor del colesterol" incluye modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, estereoisómeros, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos. Para el agente reductor del colesterol, se puede usar, en las formulaciones de la presente invención, cualquier dosis usada en la práctica clínica.
La relación molar entre el betabloqueante y el agente reductor del colesterol puede estar en el intervalo de alrededor de 1000:1 hasta 1:1000. La relación molar entre el betabloqueante y el agente reductor del colesterol se encuentra adecuadamente en el intervalo de 300:1 hasta 1:300, y particularmente de 50:1 hasta 1:50.
En la preparación de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, los ingredientes activos se pueden mezclar con ingredientes sólidos, en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes disgregantes y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras polietilenglicólicas. La mezcla se puede procesar entonces en gránulos, o se puede comprimir en comprimidos.
Los ingredientes activos se pueden premezclar separadamente con los otros ingredientes no activos, antes de mezclarlos en una formulación. Los ingredientes activos también se pueden mezclar entre sí, antes de mezclarlos con los ingredientes no activos, para formar una formulación.
Las cápsulas de gelatina blandas se pueden preparar con cápsulas que contienen el ingrediente activo de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blandas. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos de ingrediente activo. Las cápsulas de gelatina duras también pueden contener el ingrediente activo con una combinación con ingredientes sólidos en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa, o gelatina.
Las unidades de dosificación para la administración rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina, que contiene la sustancia activa mezclada con aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un enema listo para usar; o (iv) en forma de una formulación de microenema seca, para ser reconstituida en un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las preparaciones líquidas se pueden preparar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos, consistiendo el resto, por ejemplo, de azúcar y alcoholes de azúcares, y una mezcla de etanol, agua, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también se pueden preparar en forma de un polvo seco para ser reconstituidas con un disolvente adecuado antes del uso.
Las disoluciones para la administración parenteral se pueden preparar como una disolución de una formulación de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas disoluciones pueden contener también ingredientes estabilizantes, conservantes y/o agentes tamponantes. Las disoluciones para la administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca para ser reconstituida con un disolvente adecuado antes de su uso.
La dosis del compuesto a administrar dependerá de la indicación pertinente, de la edad, del peso y del sexo del paciente, y se puede determinar por el médico. La dosis estará particularmente en el intervalo de 0,01 mg/kg hasta 10 mg/kg, pero la dosis diaria total no excederá 50 mg.
Uso médico y farmacéutico
También se proporciona, según la presente invención, el uso de una formulación farmacéutica, que comprende un betabloqueante, en una dosis de mantenimiento menor que 50 mg, particularmente menor que 30 mg, y preferiblemente en el intervalo de 25-47 mg, y particularmente una dosis de 25 mg, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un betabloqueante, en dosis de mantenimiento descritas inmediatamente antes, a un paciente que sufre o es susceptible a la aterosclerosis.
La expresión "terapia médica", como se usa aquí, pretende incluir regímenes profilácticos, de diagnóstico y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo sobre seres humanos u otros mamíferos.
Es de esperar que las formulaciones sean útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, particularmente de pacientes que sufren o son susceptibles a la aterosclerosis coronaria, o a placa carótida.
Es de esperar además que las formulaciones sean útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de complicaciones cardiovasculares en general, incluyendo, pero sin limitarse a, aterosclerosis, que incluye aterosclerosis inducida por dieta e inducida por estrés, muerte cardiovascular, hipertensión, diabetes mellitus, angina de pecho, claudicación intermitente, infarto de miocardio, que incluye infarto agudo de miocardio, y apoplejía.
\newpage
Más particularmente, es de esperar que las formulaciones sean útiles en la prevención de sucesos clínicos asociados con la progresión de aterosclerosis y/o accidentes vasculares agudos relacionados con la enfermedad aterosclerótica y placa, incluyendo, pero sin limitarse a, apoplejía, infarto de miocardio (MI), deterioro cognitivo, insuficiencia venosa periférica, y disfunción renal.
El siguiente ejemplo está destinado a ilustrar, pero en ningún modo limitar, el alcance de la invención.
Ejemplo
Se diseñó un ensayo clínico a gran escala para investigar el efecto del betabloqueante metoprolol a dosis bajas sobre la progresión de IMT de la carótida frente a placebo, y las medidas de resultados clínicos durante 36 meses de tratamiento bienmascarado en sujetos asintomáticos con una placa carótida. El estudio fue un estudio de un solo centro, controlado por placebo, de grupos paralelos, doblemente a ciegas, al azar.
La población del estudio consistió en hombres y mujeres asintomáticos, de edades comprendidas entre 49 y 70 años, con una placa en la arteria carótida derecha. Se invitó a un 50% aleatorio de aquellos que se unieron al estudio a que tomaran parte en un estudio sobre la epidemiología de la arteriopatía carótida. Se presentaron 1548 sujetos al examen de presentación (visita uno) que incluye la anamnesis, la exploración física, las medidas de laboratorio y un ultrasonidos en modo B bidimensional de la arteria carótida derecha. Se invitó a tomar parte en el estudio a los sujetos con una lesión en la arteria carótida derecha que cumple con los requisitos, y que no tuvieron contraindicaciones al protocolo del estudio. En total, 793 sujetos eran aptos para la aleatorización. Todos los participantes firmaron una autorización por escrito. Los criterios de exclusión principales fueron antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho o apoplejía dentro de los tres meses precedentes, antecedentes de intervención quirúrgica en la arteria carótida derecha, uso habitual de betabloqueantes o estatinas, tensión arterial por encima de 160 sistólica o 95 mm Hg diastólica, hipercolesterolemia (>8,0 mmoles/l), hiperglucemia que requiere o que se sospecha que requiere tratamiento con insulina, y estados en los que, en opinión del investigador, hacían inadecuado al sujeto para el ensayo.
El procedimiento de aleatorización se realizó usando un esquema de aleatorización generado por ordenador. Los participantes se asignaron al azar, según un diseño factorial, a uno de cuatro grupos de combinación de fármacos: placebo/placebo (metoprolol (25 mg o.d.)/placebo, fluvastatina (40 mg o.d./placebo) o metoprolol (25 mg o.d.)/fluvastatina (40 mg o.d.). El placebo se obtuvo exactamente para imitar los comprimidos CR/XL de metoprolol (AstraZeneca AB, Mölndal, Suecya), u cápsulas de fluvastatina (Novartis Ltd., Basel, Suiza), respectivamente.
Las medidas de resultados primarios fueron el cambio en el grosor promedio de la íntima-media (IMT promedio) en la arteria carótida común (10 mm de sección longitudinal), y el cambio en el grosor máximo de la íntima-media (IMT max) en el bulbo de la carótida. Se evaluó el patrón de seguridad y tolerabilidad durante el tratamiento con fluvastatina o metoprolol, comparando los sucesos adversos y los hallazgos de laboratorio con el placebo. Se monitorizaron la muerte e incidencia de criterios de valoración cardiovasculares principales.
Cada participante fue entrevistado cuatro veces durante el primer año (después de uno, tres, seis y doce meses), y después cada 6 meses. El peso se obtuvo cada seis meses, y cada año se determinó el perfil de lípidos en ayunas (colesterol total, lipoproteína LDL, lipoproteína HDL y triglicéridos). Las transaminasas hepáticas (AST, ALT) y la creatinaquinasa (CK) se obtuvieron en cada visita durante el primer año, y después cada año posteriormente. Durante el estudio, los valores de AST o ALT \geq3 veces, y valores de CK \geq10 veces el límite superior del normal, se consideraron elevados. La investigación con ultrasonidos de la carótida se realizó inicialmente antes del comienzo y después de 18 y 36 meses de tratamiento. Se aconsejó a los sujetos con un colesterol sérico elevado o con triglicéridos elevados seguir una dieta baja en grasas, y, si existen indicios de persistencia de valores elevados de colesterol, tales sujetos se derivaron a un especialista independiente de trastornos lipídicos, sin el conocimiento de la asignación de aleatorización de los sujetos. Otros estados tales como tensión arterial alta, insuficiencia cardíaca congestiva o valores anormales de laboratorio, durante el ensayo, se trataron según las guías existentes. En cada visita, se preguntó a cada participante sobre cualquier hospitalización, sobre cualquier infarto de miocardio agudo, y sobre cualquier apoplejía, desde la última visita. Se obtuvo un estado vital para todos los sujetos a la terminación del estudio.
Durante el ensayo, se usó un sistema de tomografía computerizada Acuson 128 (Acuson, Mountain View, California), con un transductor de 7 MHz. El procedimiento de examen y el análisis de las imágenes, como se describe en otra parte (Wendelhag et al., Clin Physiol, 11:565-577, 1991; Wendelhag et al., Stroke, 28:2195-2200, 1997), se realizó por sonógrafos especialmente entrenados certificados tras terminar un programa educativo muy intenso (Berglund, et al., J Intern Med, 236:581-586, 1994). De forma resumida, se escaneó la bifurcación de la carótida derecha con una ventana predefinida que comprende tres centímetros de la arteria carótida común distal, la bifurcación y un centímetro de las arterias carótidas interna y externa, respectivamente, para determinar la presencia de placas, definidas como grosores de íntima-media focales por encima de 1,2 mm. El grosor del complejo de íntima-media se midió en la pared más alejada, según el principio de borde conductor, usando un sistema analizador de imágenes diseñado especialmente, que se apoya en ordenadores, basado en la detección automatizada de las estructuras de eco, pero con la opción de realizar correcciones manuales por el operador. Cada imagen se analizó sin conocimiento del grupo de aleatorización de los sujetos.
A partir de la experiencia previa (Furberg et al., Circulation, 90:1679-1687, 1994) se anticipó que la velocidad de progresión de IMT promedio de la arteria carótida anual, en el grupo de placebo, sería de aproximadamente 15 \mum por año, con una desviación estándar de 30 \mum. Se determinó un tamaño de muestras de 200 sujetos por grupos, es decir un total de 800 individuos, basándose en la velocidad de abandono de 20%, un nivel de significancia de 5% (de dos lados), un poder de 0,90, y un efecto de tratamiento de \geq 75% (fluvastatina) y 30% (metoprolol), respectivamente. Las variables de efectos primarios, cambio en la CCA de IMT promedio, y del bulbo de IMT max, se analizaron en un modelo lineal con un cambio en IMT como variable independiente, y con tratamiento como un factor. Las IMT iniciales y el tiempo entre medidas se incluyeron en el modelo como covariables.
La aleatorización produjo grupos de tratamiento bastante nivelados (véase Tabla 1). El colesterol LDL inicial medio fue 4,1 mmoles/l. La medicación actual al origen o durante el ensayo para otros compuestos cardiovasculares (por ejemplo, diuréticos, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de ACE, aspirina, terapia de sustitución hormonal postmenopáusica para mujeres) fueron similares en los grupos de tratamiento (datos no mostrados). El tiempo de flujo medio fue 35,9 (intervalo 8 a 40) meses.
Efectos metabólicos y fisiológicos del tratamiento
El metoprolol incrementó los triglicéridos del suero en un 0,14 mmoles/l, en comparación con el grupo de control, pero no se observó ningún efecto sobre otras variables metabólicas. En comparación con el grupo del placebo, la frecuencia cardíaca media disminuyó en el grupo de metoprolol en 2,5 pulsaciones por minuto, mientras que la tensión arterial y el diámetro de la luz no cambiaron significativamente.
Efecto de tratamiento sobre IMT de la carótida
En la Tabla 1 y 2 se dan los datos de ultrasonidos iniciales. La tasa de progresión de CCA de IMT promedio anula observada, en el grupo de placebo, fue 13 ± 53 \mum. La tasa de progresión de IMT max anual, en la bifurcación, en el grupo de placebo fue 89 ± 154 \mum. La fluvastatina, pero no el metoprolol, redujo la tasa de progresión de CCA de IMT promedio en comparación con el placebo, después de 36 meses de tratamiento (diferencia media de cambio anual entre grupos: -9, 95% de intervalo de confianza [CI]: -15 hasta -3 \mum, p = 0,002), Tabla 2-3.
El metoprolol fue eficaz ralentizando la tasa de progresión de bulbo de IMT max de la carótida, en comparación con el placebo, después de 36 meses de tratamiento (diferencia media de cambio anual entre grupos: -23, 95% de CI: -44 hasta -3 \mum, p = 0,014), Tabla 2-3. Este efecto fue evidente ya durante los 18 primeros meses de tratamiento (diferencia media de cambio anual entre grupos: -58, 95% de CI: -94 hasta -23 \mum, p = 0,004). El metoprolol CR/XL también redujo la tasa de progresión del bulbo de IMT max después de 36 meses de tratamiento en el subgrupo con colesterol sérico \geq6,5 mmoles/l en el origen (diferencia media de cambio anual entre grupos: -53, 95% de CI: -87 hasta -19 \mum, p = 0,001).
Incidencia de sucesos cardiovasculares durante el seguimiento
Dieciocho de los participantes tuvieron un suceso cardiovascular (CVD) (un sujeto sufrió un infarto de miocardio mortal, y siete sufrieron un infarto de miocardio no mortal, dos murieron repentinamente debido a cardiopatía isquémica, y ocho sufrieron una apoplejía no mortal). La tasa del suceso de CVD tendió a ser menor en el grupo de metoprolol, en comparación con el grupo de placebo (5 frente a 13 casos, p = 0,055). Los números correspondientes a los grupos de fluvastatina y placebo fueron 7 y 11 casos, respectivamente, p = 0,350.
Tolerabilidad
La retirada permanente a partir del tratamiento aleatorizado fue 15% en el grupo de metoprolol, 21% en el grupo de fluvastatina, y 23% en el grupo de placebo. La tasa de retirada en el grupo de la combinación de los dos fármacos fue 25%. Las mujeres en el grupo de fluvastatina tuvieron, en comparación con el grupo de placebo, una frecuencia mayor de enzimas hepáticas transitoriamente elevadas (10,2% frente a 1,8%). La incidencia de sucesos adversos graves o de cáncer no difirió entre los grupos de tratamiento.
TABLA 1
1
2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Características iniciales seleccionadas de participantes de BCAPS aleatorizado mediante el grupo de tratamiento. Abreviaturas: LDL, lipoproteína de baja densidad; HDL, lipoproteína de alta densidad; NIDDM, diabetes mellitus no dependiente de insulina; CVD, enfermedad cardiovascular; IMT, grosor de la íntima-media.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
4
5
Valores medios para, y cambio medio en, el grosor de la íntima-media de la carótida común y en la bifurcación, al comienzo y a los 18 y 36 meses de seguimiento según los grupos de tratamiento. IMT, grosor de la íntima-media; SD, desviación estándar; CI, intervalo de confianza.
TABLA 3
6
Efectos del tratamiento durante 36 meses en la progresión (en \mum) de la IMT promedio de la arteria carótida común y la IMT máxima de la bifurcación de la arteria carótida, respectivamente. Análisis de intención a tratar. Ajustado para IMT promedio original e IMT max, respectivamente, y tiempo entre medidas.

Claims (6)

1. El uso de una formulación farmacéutica que comprende un betabloqueante en una dosis de mantenimiento menor que 50 mg, que es la dosis más elevada de cualquier betabloqueante que bloquea los receptores beta-uno en un grado similar a como lo hacen 47 mg de succinato de metoprolol, en la reducción en el incremento de la frecuencia cardíaca inducida por ejercicio, durante 24 horas, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis.
2. El uso según la reivindicación 1, que comprende un betabloqueante en una dosis de mantenimiento en el intervalo de 25-47 mg, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que la dosis del betabloqueante es 25 mg.
4. El uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el betabloqueante es metoprolol o sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que el betabloqueante es succinato de metoprolol, fumarato de metoprolol, o tartrato de metoprolol.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que el betabloqueante es succinato de metoprolol.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512347A (ja) 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
KR100836321B1 (ko) 2006-10-31 2008-06-09 현대자동차주식회사 차량용 모니터 장치
CN103784425B (zh) * 2007-03-08 2016-08-17 日东电工株式会社 比索洛尔的经皮给药装置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175187A (en) * 1989-03-06 1992-12-29 Soorianarain Baligadoo Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof
US5455269A (en) * 1989-03-06 1995-10-03 Baligadoo; Soorianarain Synergistic compositions of amiodarone and beta blockers
CA2106494A1 (en) * 1991-03-18 1992-09-19 James W. Young Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
NO177455C (no) * 1993-06-04 1995-09-20 Gerrit Elmenhorst Anordning ved apparat for fremstilling av brannslukkende skum
EP0904082A4 (en) * 1996-04-17 2001-09-26 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES
SE9602762D0 (sv) * 1996-07-12 1996-07-12 Astra Ab Carton and blank for forming the same
US5998458A (en) * 1997-06-25 1999-12-07 University Technology Corporation Method of treating heart failure
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
KR20020002367A (ko) * 1998-12-23 2002-01-09 윌리암스 로저 에이 심혈관 징후를 위한 조합물

Also Published As

Publication number Publication date
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BG107373A (bg) 2003-09-30
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RU2271802C2 (ru) 2006-03-20
NO20026177D0 (no) 2002-12-20

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