ES2275648T3 - Utilizacion de enoxaparina para el tratamiento de la isquemia cerebral. - Google Patents

Abstract

Utilización de la enoxaparina para la preparación de un medicamento destinado a la reducción de las secuelas isquémicas cerebrales, definida para una mejora de la puntuación neurológica y/o un disminución del tamaño de las lesiones corticales, en el tratamiento de la isquemia cerebral.

Description

Utilización de enoxaparina para el tratamiento de la isquemia cerebral.

La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de enoxaparina.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (BATH et coll., Expert Opinion Invest. Drugs, vol. 78,
1323-1330 (1998), GORDON et coll., Clin. Neuropharmacol., vol. 13, 6, 522-544 (1990)). La enoxaparina (Lovenox®, Clexane®) se comercializa para el tratamiento profiláctico de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía con riesgo moderado o elevado, la prevención de la coagulación del circuito de circulación extra-corporal a lo largo de la hemodiálisis, el tratamiento de trombosis venosas profundas constituidas y en asociación con la aspirina para el tratamiento del angor inestable o del infarto de miocardio sin onda Q en la fase aguda. La enoxaparina es igualmente útil en la prevención y/o el tratamiento del trauma del sistema nervioso central (WO98/53833) y edemas cerebrales (WO98/53834).

Se han ensayado heparinas de bajo peso molecular en la prevención y/o el tratamiento de trombosis venosas profundas en pacientes que presentan una isquemia cerebral pero no se ha mostrado ningún efecto sobre la isquemia (A. ELIAS et coll., La Revue de Médecine Interne, 1, tomo XI, 95-98 (1990); HILLBOM et coll., Blood, vol. 94, 10, 183a (1999); MH. PRINS et coll., Haemostasis, 19, 245-250 (1989); AGG. TURPIE et coll., The Lancet, 523-526 (1987)). Se ha descrito una heparina de bajo peso molecular como reductor del edema cerebral y la lesión cerebral de ratas sometidas a un modelo de isquemia (LI et coll., Brain Res., vol. 801, 1-2, 220-223 (1998)). Se ha ensayado una heparina de bajo peso molecular en el marco de un estudio clínico para el tratamiento del ataque súbito isquémico agudo (ZHENG et coll., Chemical Abstracts, vol.130, 1, 44 (1999)). La enoxaparina se ha descrito como siendo superior a la heparina en la prevención de riesgos tromboembólicos en pacientes que presentan una enfermedad respiratoria severa o un ataque súbito isquémico agudo, pero no se ha mostrado ningún efecto sobre la isquemia (HARENBERG et coll., Blood, vol. 94, 10, 399a (1999)).

Ahora se ha encontrado que la enoxaparina permite reducir las secuelas isquémicas cerebrales y puede utilizarse así para el tratamiento de isquemias cerebrales.

Esta nueva utilización terapéutica se ha determinado en la rata según el protocolo siguiente:

Se alimentaron ratas machos Sprague Dawley (230-250g Iffa Credo) y se les dio de beber a gusto y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. La cirugía se realizó bajo halotano (1,4% en una mezcla de 70% N_{2}O/30% O_{2}). Durante la anestesia, la normotermia se mantuvo situando la rata bajo una manta termoestatizada. La arteria carótida común izquierda se aisló y se puso una ligadura floja. La arteria cerebral media izquierda se expuso vía una craneotomía sub-temporal y se situó un microclamp en la región próxima a la arteria, inmediatamente seguido de la ligadura de la arteria carótida. Dos horas más tarde, los animales se reanestesiaron y la circulación cerebral se restableció al quitar el clamp de la arteria cerebral media y la ligadura de la arteria carótida. Las ratas se situaron entonces en su jaula en una sala termoestatizada a 26-28ºC.

48 después de la cirugía se realizó un examen neurológico para cada rata por un examinador que ignoraba el tratamiento. La escala neurológica utilizada se describe en la tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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Después del examen neurológico, las ratas se eutanasiaron y se tomaron sus cerebros. Se prepararon cortes seriados de 1,5 mm de espesor y se colorearon con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2%. Después de 24 horas de post-fijación en una solución de formaldehido al 10%, las áreas de lesión (infarto cerebral) se midieron en los niveles cortical y estriado; los volúmenes se calcularon por integración de las superficies lesionadas. Los valores se expresaron en mm^{3} (media \pm E.S.M). El análisis estadístico se efectuó mediante un ensayo de Mann-Whitney o mediante un ensayo de Kruskal-Wallis por análisis de varianza no-paramétrica seguido de un ensayo de Dunn por comparación entre grupos (*: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 vs grupo control).

En el estudio 1, la enoxaparina se administró a 12 ratas a 1,5 mg/kg iv, 2 horas y 24 horas después del inicio de la isquemia. Un grupo control de 10 ratas no recibió más que el vehículo (Suero fisiológico de cloruro de sodio al 0,9%) siguiendo el mismo protocolo.

En el estudio 2, se exploró la ventana de oportunidad terapéutica de la enoxaparina. El tratamiento empieza 5 horas después de la isquemia seguida de una segunda administración a 24 horas. Este estudio consiste en un efecto-dosis de enoxaparina sobre las lesiones cerebrales. Las dosis estudiadas son 0,5; 1 y 1,5 mg/kg iv (9-10 ratas por grupo). Un grupo control de 11 ratas no recibió más que el vehículo (Suero fisiológico de cloruro de sodio al 0,9%).

En el estudio 3, la enoxaparina se administró a 10 ratas a 1,5 mg/kg iv, 5 horas y 24 horas después del inicio de la isquemia. Un grupo control de 13 ratas no recibió más que el vehículo (Suero fisiológico de cloruro de sodio al 0,9%).

En el estudio 4, el protocolo es el mismo que en los otros estudios pero la arteria cerebral media izquierda se cauterizó de manera permanente y no se practicó la oclusión de la arteria carótida izquierda. La enoxaparina se administró a 13 ratas a 1,5 mg/kg iv, 5 horas y 24 horas después del inicio de la isquemia. Un grupo control de 13 ratas no recibió más que el vehículo (Suero fisiológico de cloruro de sodio al 0,9%).

Los resultados obtenidos se mencionan en la Tabla 2.

TABLA 2

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Estos resultados demuestran que

- en el estudio 1, la enoxaparina mejora significativamente la puntuación neurológica 48 horas después de la isquemia cerebral y, además, reduce significativamente la lesión cortical en un 30%,

- en el estudio 2, la enoxaparina reduce la lesión cortical en un 30% (2x1 mg/kg) y 36% (2x1,5 mg/kg),

- en el estudio 3, la enoxaparina mejora significativamente la puntuación neurológica y reduce la lesión cortical en un 34%,

- en el estudio 4, la enoxaparina mejora significativamente la puntuación neurológica y reduce la lesión cortical en un 49%,

No se encontró ningún problema de sangrado durante estos estudios.

Los medicamentos están constituidos por la enoxaparina en forma de una composición en la que se asocia a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos utilizados según la invención pueden emplearse, preferentemente, por vía intravenosa o subcutánea.

Las composiciones estériles para administración intravenosa o subcutánea, son generalmente soluciones acuosas. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede realizarse de diversas formas, por ejemplo por filtración esterilizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación. Pueden igualmente prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.

Como ejemplo de una composición, se pueden disolver 20 mg de enoxaparina en agua destilada en cantidad suficiente para preparar 0,2 ml de solución.

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Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están comprendidas generalmente entre 0,2 mg y 4 mg/kg por día por vía subcutánea o sea 14 a 280 mg por día para un adulto con dosis unitarias que van de 5 a 280 mg.

De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto que se ha de tratar.

La presente invención se refiere a la utilización de la enoxaparina para la preparación de un medicamento destinado a la reducción de las secuelas isquémicas cerebrales, definida para una mejora de la puntuación neurológica y/o una disminución del tamaño de las lesiones corticales, en el tratamiento de la isquemia cerebral.

Claims (2)

1. Utilización de la enoxaparina para la preparación de un medicamento destinado a la reducción de las secuelas isquémicas cerebrales, definida para una mejora de la puntuación neurológica y/o un disminución del tamaño de las lesiones corticales, en el tratamiento de la isquemia cerebral.

2. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos que contienen de 5 a 280 mg de enoxaparina.