ES2276048T3 - Derivados de purina como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de purina como inhibidores de cinasa. Download PDF

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ES2276048T3 ES03711146T ES03711146T ES2276048T3 ES 2276048 T3 ES2276048 T3 ES 2276048T3 ES 03711146 T ES03711146 T ES 03711146T ES 03711146 T ES03711146 T ES 03711146T ES 2276048 T3 ES2276048 T3 ES 2276048T3
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Thomas Albert Engler
Kelly Wayne Furness
James Robert Henry
Sushant Malhotra
Angela Lynn Marquart
Johnathan Alexander Mclean
David Mendel
Timothy Paul Burkholder
Yihong Li
Jon Kevin Reel
John Morris Sullivan
Brian Raymond Berridge
Charles Edward Ruegg
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-C4; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; R es -(CH2)n-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-Q1-CH2-, o -CH(OH)-CH(OH)-CH2-; Q1 es CH(OH) o carbonilo; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; W-X-Y es -CH2-CH2-CH2-, -CH(R3'')-N(R2)-CH(R3)-, -N(R4)-C(O)-CH2-, -C(O)-Q2-CH2-, -CH(R3'')-O-CH2-, o -CH(R3'')N(R4)-C(O)-; Q2 es -N(R4)- o -CH2-; R2 es hidrógeno, -(alquilen C1-C4 )-R5, cicloalquilo C5-C7, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo opcionalmente sustituidos con amino, benzotiazol-2-ilo, -C(S)-(morfolin-4-ilo o alcoxi C1-C4), -C(NR16)R17, -C(O)R6, -CO2R7, -CO(NR8R9), -SO2(NR8R9), -SO2(alquilo C1-C4), o un resto aminoácido; R3 y R3'' se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4 con la condición de que sólo uno de R3 y R3'' puede ser alquilo C1-C4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que cuando n es 0, W-X-Y no es -CH(R3'')-N(R2)-C(O)-.

Description

Derivados de purina como inhibidores de cinasa.
La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína cinasa descubierta por primera vez como una de una serie de cinasas capaces de fosforilar e inactivar la glucógeno sintasa, la enzima reguladora de la síntesis de glucógeno en mamíferos (Embi, y col., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980)). La GSK-3 existe como dos isoformas, GSK-3\alpha y GSK-3\beta, y fosforila una amplia variedad de proteínas in vitro. La diversidad de estas proteínas sugiere un papel para la GSK-3 en el control del metabolismo celular, crecimiento y desarrollo.
La diabetes de tipo I se caracteriza por una falta de insulina que resulta de la destrucción de las células que producen insulina en el páncreas. La diabetes de tipo II se caracteriza por la secreción y acción defectuosas de la insulina. La unión de la insulina a su receptor inicia una cascada de sucesos que dan como resultado la fosforilación e inhibición de GSK-3, contribuyendo a la estimulación de glucógeno inducida por insulina y síntesis de proteínas. Se ha mostrado que los inhibidores de GSK-3 mimetizan las acciones de la insulina (Coghlan, y col., Chem. Biol., 7,793-803 (2000)), incluida la capacidad de reducir los niveles de glucosa en la sangre in vivo (Norman, Drug News Perspect., 14, 242-247 (2001)). Estos descubrimientos recientes sugieren que los inhibidores de la GSK-3 tienen una función potencial en el tratamiento de la diabetes.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la proteína Tau asociada a los microtúbulos que existe en un estado anormalmente hiperfosforilado (Cohen and Frame, Nature Reviews: Molecular' Cell Biology, 2, 769-776 (Octubre 2001) <www.nature.com/reviews/molcellbio>). La GSK-3 fosforila muchos de los sitios hiperfosforilados en Tau in vitro evitando que se una a los microtúbulos, haciendo que quede disponible para producir la unión de filamentos aberrante que puede subyacer en la degeneración neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos. Se ha mostrado que los inhibidores de GSK-3, tales como la insulina y los iones litio, inducen una desfosforilación parcial de Tau en las células neuronales (Cross, y col., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001)). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores de GSK-3 tienen una función potencial en el tratamiento de enfermedades neurológicas degenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 98/16528 describe derivados de purina, el documento WO 99/65897 describe derivados de pirimidina y derivados de piridina, el documento WO 00/38675 describe maleimidas, y el documento WO 01/56567 describe derivados de diaminotiazol que se cree que son inhibidores de la GSK-3. Son necesarios inhibidores de la GSK-3 adicionales para proporcionar tratamientos para trastornos endocrinos y neurológicos mediados por la GSK-3. La presente invención proporciona inhibidores de la GSK-3.
La presente invención compuestos de Fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{4};
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
R es -(CH_{2})_{n}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}-Q^{1}-CH_{2}-, o -CH(OH)-CH(OH)-CH_{2}-;
Q^{1} es CH(OH) o carbonilo;
n es 0, 1,2,3, ó 4;
W-X-Y es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(R^{3'})-N(R^{2})-CH(R^{3})-, -N(R^{4})-C(O)-CH_{2}-, -C(O)-Q^{2}-CH_{2}-, -CH(R^{3'})-O-CH_{2}-, o -CH(R^{3'})N(R^{4})-C(O)-;
Q^{2} es -N(R^{4})- o -CH_{2}-;
R^{2} es hidrógeno, -(alquilen C_{1}-C_{4})-R^{5}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo opcionalmente sustituidos con amino, benzotiazol-2-ilo, -C(S)-(morfolin-4-ilo o alcoxi C_{1}-C_{4}), -C(NR^{16})R^{17}, -C(O)R^{6}, -CO_{2}R^{7}, -CO(NR^{8}R^{9}), -SO_{2}(NR^{8}R^{9}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o un resto aminoácido;
R^{3} y R^{3'} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} con la condición de que sólo uno de R^{3} y R^{3'} puede ser alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, pentahaloetilo o trihalometilo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno y alcoxi C_{1}-C_{4}, piridinilo, imidazolilo opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, -CO_{2}H, -CO(alcoxi C_{1}-C_{4}), -CO(NR^{8}R^{9}), -NR^{8}R^{9} o -(morfolin-4-il)carbonilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, 1-amino-2-metoxiet-1-ilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, carboxilo, o (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, morfolin-4-ilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo C_{1}-C_{4}, [1,4]oxazepin-4-ilo, azetidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-metil-6,7-dihidropirrolo[1,2-a]imidazol-6-ilo, piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con fenilo o alquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con oxo o dimetilo geminal, piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido en la posición 1 con alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo o alquilo C_{1}-C_{4}, o -(alquilen
C_{1}-C_{4})-R^{10};
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, 2-metoxiet-1-ilo, -(alquilen C_{1}-C_{2})-(morfolin-4-ilo o pirrolidin-2-on-1-ilo), o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y trifluorometilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{10} es -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -NR^{14}R^{15}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 1 con alquilo C_{1}-C_{4}, o imidazolilo opcionalmente sustituido con nitro;
Ar es benzofur-4-ilo, benzofur-7-ilo, benzotien-4-ilo, benzotien-7-ilo, 1-(R^{11})bencimidazol-4-ilo, 1-(R^{11})indol-4-ilo, indol-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 1,3-dihidroisobenzofur-4-ilo, 1,3-dihidroisobenzofur-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-4-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2',2'-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-ilo, o 2',2'-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo cada uno opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con sustituyentes R^{12} y R^{13}, o Ar es un grupo seleccionado de imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi, ciano, y trifluorometilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo opcionalmente sustituido con amino, imidazo[1,2-c]pirimidin-3-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-3-ilo, tiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-ilo, furo[3,2-c]piridin-7-ilo opcionalmente sustituido con halógeno o -NR^{14}R^{15}, tieno[3,2-b]piridin-7-ilo, pirazolo[2,3-a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, o 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -(CH_{2})_{P}-G;
R^{12} es halógeno, hidroxi, amino, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{4}), o -O-(CH_{2})_{p}-G;
R^{13} es halógeno;
p es 2, 3, 4, ó 5;
G es hidroxi o NR^{14}R^{15};
R^{14} y R^{15} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
R^{16} es hidrógeno o ciano,
R^{17} es -NR^{8}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{4}, morfolin-4-ilo, o piperidin-1-ilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que cuando n es 0, W-X-Y no es -CH(R^{3'})-N(R^{2})-C(O)-.
La presente invención proporciona además un procedimiento para inhibir la GSK-3 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona además un procedimiento de estimulación de la deposición ósea en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un inhibidor de GSK-3.
La presente invención también proporciona un procedimiento para estimular la deposición ósea en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, combinado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la GSK-3. Adicionalmente, esta invención también proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la diabetes que contiene un compuesto de Fórmula I. Además, esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para el tratamiento de la diabetes. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La presente invención también proporciona una formulación adaptada para estimular la deposición ósea en mamíferos, que contiene un compuesto de Fórmula I. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para estimular la deposición ósea.
Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye los restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, y hexilo. La expresión "alcoxi C_{1}-C_{4}" se considera que significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a la molécula de origen por un átomo de oxígeno, e incluye los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. Igualmente, la expresión "alquiltio C_{1}-C_{4}" se considera que significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a la molécula de origen por un átomo de azufre, e incluye metiltio, etiltio, isobutiltio y similares. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "(alquilen C_{1}-C_{4})-R^{5}" se considera que significa una cadena de alquileno lineal o ramificada sustituida en cualquier átomo de carbono con la variable R^{5} e incluye, por ejemplo, cadenas de alquilo lineales o ramificadas, bencilo y restos \alpha-metilbencilo.
Igualmente, la expresión "(alquilen C_{1}-C_{4})-R^{10}" se considera que significa una cadena de alquileno lineal o ramificada sustituida en cualquier átomo de carbono con la variable R^{10} e incluye, por ejemplo, cadenas de alquilo lineales o ramificadas, bencilo y restos \alpha-metilbencilo.
La expresión "resto aminoácido" se considera que significa un resto aminoácido seleccionado del grupo constituido por alanilo, arginilo, asparaginilo, aspartilo, cisteinilo, glutaminilo, glutamilo, glicilo, histidilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, fenilglicilo, prolilo, serilo, treonilo, triptofanilo, tirosilo, y valilo, unido por un carbonilo ácido.
El término "GSK-3" se considera que significa GSK-3\alpha y/o GSK-3\beta.
El término "diabetes" se considera que significa diabetes de Tipo I y/o de Tipo II.
El experto en la materia observará que algunos compuestos de Fórmula I contienen al menos un centro quiral. La presente invención contempla todos los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como mezclas de los enantiómeros y diastereoisómeros de dichos compuestos incluidos los racematos. Se prefiere que los compuestos de Fórmula I que contienen al menos un centro quiral existan en forma de enantiómeros o diastereoisómeros individuales. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales se pueden preparar partiendo de reactivos quirales o por técnicas de síntesis estereoselectiva o estereoespecífica. Alternativamente, los enantiómeros o diastereoisómeros individuales se pueden aislar de mezclas por técnicas de cromatografía quiral o cristalización convencionales.
El lector experto entenderá que la mayoría de los compuestos de la presente invención pueden formar sales. En todos lo casos, las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos están incluidas en los nombres de los mismos. Los compuestos de la presente invención son aminas, y por consiguiente reaccionan con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico.
Aunque todos los compuestos de Fórmula I son inhibidores útiles de la GSK-3, se prefieren algunas clases de compuestos. Los siguientes párrafos describen dichas clases:
aa) W-X-Y es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
ab) W-X-Y es -CH(R^{3'})-N(R^{2})-CH(R^{3})-;
ac) W-X-Y es -CH(R^{3'})-O-CH_{2}-;
ad) R es -(CH_{2})_{n}-;
ae) R es -C(CH_{3})_{2}-
af) m es 0, 1, ó 2;
ag) m es 0;
ah) n es 0, 1, 2, ó 3;
ai) n es 1;
aj) n es 3;
ak) R^{1} es H;
al) R^{1} es halógeno;
am) R^{1} es cloro;
an) R^{1} es flúor;
ao) R^{2} es H;
ap) R^{2} es -CO_{2}R^{7};
aq) R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6};
ar) R^{7} es etilo;
as) R^{7} es isopropilo;
at) R^{7} es isobutilo;
au) R^{7} es terc-butilo;
av) R^{7} es 2-metoxiet-1-ilo;
aw) R^{7} es (alquilen C_{1}-C_{2})morfolin-4-ilo;
ax) R^{7} es (morfolin-4-il)metilo;
ay) R^{7} es (alquilen C_{1}-C_{2})pirrolidin-2-on-1-ilo;
az) R^{7} es (pirrolidin-2-on-1-il)metilo;
ba) R^{2} es (alquilen C_{1}-C_{4})-R^{5};
bb) R^{5} es hidrógeno;
bc) R^{2} es metilo;
bd) R^{2} es isopropilo;
be) R^{5} es ciano;
bf) R^{2} es cianometilo;
bg) R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;
bh) R^{2} es bencilo;
bi) R^{2} es 4-fluorobencilo;
bj) R^{5} es piridinilo;
bk) R^{5} es piridin-3-ilo;
bl) R^{2} es (piridin-3-il)metilo;
bm) R^{5} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
bn) R^{5} es ciclopropilo;
bo) R^{2} es (ciclopropil)metilo;
bp) R^{5} es alcoxi C_{1}-C_{4};
bq) R^{5} es metoxi;
br) R^{2} es 2-(metoxi)et-1-ilo;
bs) R^{5} es morfolin-4-ilo;
bt) R^{2} es 2-(morfolin-4-il)et-1-ilo;
bu) R^{5} es 1-(ciclohexil)imidazol-5-ilo;
bv) R^{2} es (1-(ciclohexil)imidazol-5-il)metilo;
bw) R^{2} es -C(O)R^{6};
bx) R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno;
by) R^{6} es metilo;
bz) R^{6} es etilo;
ca) R^{6} es propilo;
cb) R^{6} es isopropilo;
cc) R^{6} es 3-metilbut-1-ilo;
cd) R^{6} es difluorometilo;
ce) R^{6} es 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo;
cf) R^{6} es heptilo;
cg) R^{6} es morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo C_{1}-C_{4};
ch) R^{6} es morfolin-4-ilo;
ci) R^{6} es cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo;
cj) R^{6} es piperidin-1-ilo;
ck) R^{6} es piperidin-4-on-1-ilo;
cl) R^{6} es tetrahidropiran-4-ilo;
cm) R^{6} es 4-fenilpiperazin-1-ilo;
cn) R^{6} es [1,4]oxazepin-4-ilo;
co) R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cp) R^{6} es ciclopropilo;
cq) R^{6} es piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cr) R^{6} es piridin-3-ilo;
cs) R^{6} es 2-trifluorometilpiridin-4-ilo;
ct) R^{6} es 2-metilpiridin-5-ilo;
cu) R^{6} es (alquilen C_{1}-C_{4})-R^{10};
cv) R^{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cw) R^{10} es ciclopentilo;
cx) R^{6} es (ciclopentil)metilo;
cy) R^{10} es tiomorfolin-4-ilo;
cz) R^{6} es (tiomorfolin-4-il)metilo;
da) R^{2} es -C(O)(NR^{8}R^{9});
db) R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno;
dc) uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es metilo;
dd) R^{8} y R^{9} son ambos metilo;
de) R^{8} y R^{9} son ambos etilo;
df) R^{8} y R^{9} son ambos propilo;
dg) R^{8} y R^{9} son ambos isopropilo;
dh) R^{8} y R^{9} son ambos butilo;
di) R^{8} y R^{9} son ambos isobutilo;
dj) R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
dk) R^{2} es ciclopentilo;
dl) R^{2} es pirimidin-2-ilo;
dm) R^{2} es piridin-2-ilo;
dn) R^{2} es tetrahidropiran-4-ilo;
do) R^{2} es -C(S)-(morfolin-4-ilo);
dp) R^{3} es H y R^{3'} es alquilo C_{1}-C_{4};
dq) R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{3'} es H;
dr) R^{3} y R^{3'} son ambos H;
ds) R^{3} es metilo;
dt) R^{3'} es metilo;
du) Ar es benzofur-4-ilo;
dv) Ar es benzofur-7-ilo;
dw) Ar es 2,3-dihidrobenzofur-4-ilo;
dx) Ar es 1-(R^{11})indol-4-ilo;
dy) Ar es 1-(R^{11})bencimidazol-4-ilo;
dz) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
ea) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
eb) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con halógeno;
ec) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con fluoro;
ed) Ar es 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
ee) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con cloro;
ef) Ar es 7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
eg) Ar es 8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
eh) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con bromo;
ei) Ar es 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
ej) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{4};
ek) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con metilo;
el) Ar es 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
em) Ar es 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
en) Ar es 7-metilmidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
eo) Ar es 8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
ep) Ar es 6,8-dimetilmidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
eq) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
er) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido con metoxi;
es) Ar es 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
et) Ar es 8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
eu) Ar es imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo;
ev) Ar es furo[3,2-c]piridin-3-ilo;
ew) Ar es imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
ex) Ar es 6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
ey) Ar es pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo;
ez) Ar es 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo;
fa) R^{11} es hidrógeno;
fb) R^{11} es -(CH_{2})_{p}-G;
fc) p es 3;
fd) G es hidroxi;
fe) R^{12} es halógeno;
ff) R^{12} es flúor;
fg) R^{12} es hidroxi;
fh) R^{12} es alcoxi C_{1}-C_{4};
fi) R^{12} es metoxi;
fj) R^{12} es -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{4});
fk) R^{12} es -NHC(O)CH_{3};
fl) R^{13} es flúor;
fm) El compuesto es una base libre;
fn) El compuesto es una sal;
fo) El compuesto es la sal de clorhidrato.
Se entenderá que las clases anteriores se pueden combinar para formar clases adicionales preferidas.
Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de la GSK-3. Por lo tanto, la presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir la GSK-3 en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad inhibidora de GSK-3 de un compuesto de Fórmula I. Se cree que los presentes compuestos son útiles para tratar la diabetes de Tipo I y/o Tipo II. Además, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos tales como demencias, en especial la demencia de tipo Alzheimer. También se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del trastorno
bipolar.
Una realización adicional de la presente invención es el uso de inhibidores de GSK-3 para la deposición ósea rápida. Esta capacidad para estimular la deposición ósea rápida proporciona un medio nuevo para tratar una variedad de estados patológicos y afecciones en los que sería beneficioso el crecimiento de hueso nuevo. Estos estados patológicos incluyen la osteoporosis y fragilidad así como la pérdida ósea debida a enfermedades periodontales. Los compuestos que presentan esta actividad también serán útiles para promover la curación de heridas y reparación de las fracturas óseas. También se contempla que la deposición ósea mediada por el inhibidor de GSK-3 mejore las reacciones adversas del paciente en las cirugías de sustitución de articulaciones potenciando la unión de una prótesis de articulación al hueso del paciente. Se prefiere el uso de los compuestos de la presente invención para la inducción de la deposición ósea rápida. También se prefiere que el mamífero que se va a tratar por administración de los compuestos de Fórmula I sea un ser humano.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los siguientes Esquemas. El experto en la materia reconocerá que las etapas individuales en los siguientes esquemas se pueden variar para proporcionar los compuestos de Fórmula I. El orden particular de las etapas necesarias para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular que se va a sintetizar, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. En los siguientes esquemas se han eliminado algunos sustituyentes para mayor claridad, y no se pretende que limiten las enseñanzas de los esquemas de ninguna forma.
Los compuestos de Fórmula I se preparan a partir de un éster de ácido oxoacético adecuadamente sustituido y una acetamida adecuadamente sustituida como se ilustra en el Esquema I, esencialmente de forma como describen Faul y col., J. Org. Chem., 63, 6053-6058 (1998), en el que el anillo indicado como "A" corresponde a los anillos anulados de la Fórmula I.
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Esquema I
2
Los ésteres de ácido oxoacético de fórmula (i) o (iv) se hacen reaccionar con una acetamida de fórmula (ii) o (iii), respectivamente, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, preferiblemente terc-butóxido potásico. La reacción de condensación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, y los reaccionantes se agitan durante 1-24 horas. La mezcla de reacción se trata con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, después de lo cual la mezcla se agita a aproximadamente temperatura ambiente durante 1-24 horas. La maleimida resultante se puede aislar por técnicas convencionales, y purificar por cristalización o cromatografía según sea necesario o se desee.
Los ésteres de ácido oxoacético de fórmula (iv) necesarios se preparan a partir de grupos Ar adecuadamente sustituidos por procedimientos que conocen bien los expertos en la materia, como se ilustra en el Esquema II, en el que X es bromo o yodo.
Esquema II
3
Se hace reaccionar un Ar adecuadamente sustituido con un haluro de oxalilo, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de una base orgánica, tal como 2,6-lutidina o trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o éter dietílico, para dar el correspondiente haluro de Ar-oxalilo. La reacción se lleva a cabo de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo durante 1-24 horas. La mezcla se enfría a aproximadamente -78ºC y se añade una fuente de alcóxido, tal como metóxido sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol. El éster de ácido oxoacético resultante se puede aislar por técnicas convencionales y purificar por cristalización o cromatografía según sea necesario o se desee. Alternativamente, un compuesto de Fórmula Ar-X se somete a un intercambio de litio-halógeno, después de lo cual el anión litio se hidroliza con un oxalato de dialquilo adecuado para proporcionar el éster de ácido oxoacético adecuado. Alternativamente, los ésteres de ácido oxoacético objetivo se pueden preparar haciendo reaccionar primero un compuesto de Fórmula Ar-X con magnesio y después inactivando el reactivo de Grignard resultante con un oxalato de dialquilo en condiciones convencionales.
Las acetamidas de fórmula (ii) necesarias se pueden preparar a partir del correspondiente éster de ácido oxoacético de fórmula (iv) como se ilustra en el Esquema III.
Esquema III
4
El éster de ácido oxoacético (iv) se hace reaccionar con amoniaco o hidróxido amónico en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 0ºC durante 1-12 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se deja calentar a aproximadamente temperatura ambiente. La cetoamida resultante se puede aislar por técnicas convencionales y purificar por cristalización o cromatografía según sea necesario o se desee. Después esta cetoamida se reduce por reacción con un catalizador metálico, tal como paladio, e hipofosfito sódico en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo en nitrógeno en condiciones de calentamiento aproximadamente a reflujo durante 1-12 horas. La acetamida resultante se aísla por técnicas convencionales y se puede purificar por cristalización o cromatografía según sea necesario o se desee.
Alternativamente, las acetamidas necesarias se pueden preparar a partir de un Ar-X adecuado por transformaciones convencionales del grupo funcional conocidas por los expertos en la materia como se ilustra en el Esquema IV (véase, Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^{nd} Ed., John Wiley & Sons, New York, pág. 1988-1989 (1999)).
Esquema IV
5
Los compuestos de fórmula Ar-X se pueden convertir en el correspondiente aldehído por reacción con un alquil-litio adecuado en condiciones convencionales, e inactivación con N,N-dimetilformamida. Después este aldehído se convierte en el correspondiente acetonitrilo por una cianhidrina fosforilada formada in situ por reacción con cianofosfonato de dietilo y cianuro de litio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Para ejemplos similares de esta conversión véase Yoneda, y col., Tetrahedron Lett., 30, 3681-3684 (1989); Yoneda, y col, J. Org. Chem., 56, 1827-1832 (1991). La hidrólisis básica del acetonitrilo proporciona las acetamidas (ii) deseadas. Alternativamente, Ar-X se puede hacer reaccionar con bromuro de 2-etoxi-2-oxoetilcinc con un catalizador de paladio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar el correspondiente éster de ácido arilacético. Este éster se puede hacer reaccionar con amoniaco directamente en un tubo cerrado con un disolvente adecuado a temperatura elevada para proporcionar la acetamida requerida. Alternativamente, el éster del ácido arilacético se somete a hidrólisis básica para proporcionar el correspondiente ácido aril-acético, y este ácido se somete a condiciones de acoplamiento peptídico convencionales en presencia de una fuente de amoniaco, tal como hidróxido amónico o amoniaco gaseoso. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDC), y 1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC). Los catalizadores opcionales adecuados para la reacción de acoplamiento incluyen N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (DMAP). Todos los reactivos se combinan en un disolvente adecuado, típicamente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico, y se agitan durante 1 a 72 horas, a una temperatura de temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. El producto deseado se puede aislar por técnicas de extracción
y cristalización convencionales, y purificar por cromatografía o cristalización según sea necesario o se desee.
Los ésteres de ácido oxoacético anulados con indol (i) y las acetamidas anuladas con indol (iii) se pueden preparar de forma similar a partir de los correspondientes indoles anulados de fórmula (v):
6
en la que el anillo indicado con "A" corresponde al anillo anulado en la Fórmula I.
Los productos de arilo intermedios necesarios para la formación de la fórmula (ii) o (iv) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los benzofuranos necesarios se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en el Esquema V.
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Esquema V
7
Los fenoles adecuadamente sustituidos se O-alquilan con el dimetil o dietil-acetal del bromoacetaldehído y una base adecuada, tal como carbonato potásico. La ciclación se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como clorobenceno a temperaturas de reflujo.
Los indoles necesarios están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. La síntesis de indoles se describen en Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York (1983); Hamel, y col, Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); y Russell, y col., Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985).
Los indoles anulados necesarios se preparan por una variedad de procedimientos dependiendo de la estructura específica del sistema anular. Las metodologías sintéticas que conducen a los diferentes indoles anulados se ilustran en los siguientes esquemas y se describen en los siguientes apartados. Las preparaciones y ejemplos ilustran además estas rutas básicas así como modificaciones de estas rutas para preparar algunas variantes sustituidas necesarias. En los siguientes esquemas se han quitado los sustituyentes de las estructuras para mayor claridad, y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna forma.
5,6-Dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolinas
8
Se hace reaccionar una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina adecuadamente sustituida con bromopiruvato de etilo en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 1-30 horas. El producto de esta reacción se aísla por técnicas convencionales y después se hace reaccionar con un haluro de magnesio adecuado, típicamente cloruro de magnesio, y un alcohol adecuado tal como metoxietanol en un codisolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. El experto en la materia observará que la adición se debe llevar a cabo despacio y con cuidado, después de la cual la mezcla de reacción resultante se agita durante 1-12 horas a aproximadamente temperatura de reflujo. El éster del ácido carboxílico resultante se aísla por técnicas convencionales. Después el éster se hidroliza y descarboxila en condiciones convencionales para proporcionar los compuestos de fórmula (vi).
6,7-Dihidro-6H-[1,4ldiazepino[6,7,1-hi]indoles 
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9
Un indol-7-carboxaldehído adecuadamente sustituido en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano, se hace reaccionar con un éster metílico de aminoácido adecuadamente sustituido y ácido acético. Esta reacción se lleva a cabo en nitrógeno, a aproximadamente temperatura ambiente en presencia de un agente de reducción suave, tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 24 horas, y el aminoéster resultante se aísla por técnicas convencionales. El resto éster se reduce al correspondiente alcohol por tratamiento con un agente de reducción adecuado, típicamente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, típicamente tetrahidrofurano o éter dietílico.
El resto de amina secundaria ahora se hace reaccionar con un reactivo adecuado para introducir un grupo protector de amino "Pg" adecuado, tal como un grupo formilo, grupo acetilo o preferiblemente un resto terc-butoxicarbonilo. Los expertos en la materia conocen bien las técnicas para introducir estos grupos. Una solución de este compuesto en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o éter dietílico, se hace reaccionar con un reactivo adecuado para activar el resto hidroxi, proporcionando un grupo saliente "Lg"). El experto en la materia apreciará que los grupos salientes adecuados incluyen haluros, iones oxonio, percloratos de alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonato, fluorosulfonatos de alquilo, nonaflatos, tresilatos, triflatos y ésteres sulfónicos, preferiblemente el mesilato o tosilato. Los expertos en la materia conocen las técnicas para introducir estos grupos (Véase, por ejemplo, March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1992, pg. 352-362). Después el compuesto activado se disuelve en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o N,N-dimetilformamida, y se hace reaccionar con una base fuerte, tal como hidruro potásico o hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo en nitrógeno a aproximadamente 0ºC, y se agita durante 30-120 minutos. El compuesto de fórmula (vii) se aísla y purifica por técnicas convencionales. El experto en la materia observará que los grupos protectores de nitrógeno se pueden eliminar en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para eliminar el grupo protector de amino son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Capítulo 7).
5,6,7,8-Tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indoles 
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10
Un indol-7-carboxaldehído adecuadamente sustituido en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o tolueno, se hace reaccionar con un reactivo de metilenación adecuado a aproximadamente temperatura ambiente. Los reactivos de metilenación adecuados incluyen (\mu-cloro-\mu-metilen[bis(ciclopentadienil)titanio]dimetilaluminio) y los reactivos de Wittig adecuados, tales como bromuro de metiltrifenilfosfonio, en presencia de una base adecuada, tal como terc-butóxido potásico. La mezcla de reacción se agita durante 1-6 horas, después de lo cual el vinilindol resultante se aísla con técnicas convencionales. Después este compuesto de hidrobora y se oxida en condiciones convencionales para proporcionar el hidroxietilindol correspondiente. Después este alcohol se activa como se ha descrito previamente, y se hace reaccionar con etanolamina o un éster de aminoácido adecuado. Cuando se usa el aminoetanol, el alcohol resultante se activa y el compuesto se cicla como se ha descrito previamente. Cuando se usa un éster de aminoácido, el éster resultante primero se reduce, y después se activa y el compuesto se cicla como se ha descrito previamente para proporcionar los compuestos de fórmula (xiii). El experto en la materia observará que los grupos protectores de nitrógeno se pueden eliminar en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente
invención.
Pirrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azaciclooctano 
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11
Un 7-vinilindol adecuadamente sustituido se alquila con un bromoalcano adecuado en condiciones convencionales, y el dieno resultante se hace reaccionar con dicloruro de bis(triciclohexil-fosfina)benciliden-rutenio (IV) (catalizador de Grubb) a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. Después de aproximadamente 24 horas, el alcano ciclado se aísla por técnicas convencionales. Después el doble enlace se puede reducir en condiciones de hidrogenación convencionales para proporcionar los compuestos de fórmula (ix).
[1,5]Diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indoles
12 
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Un indol-7-carboxaldehído adecuadamente sustituido se amina con reducción con alilamina en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético, y un agente de reducción adecuado, tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas y la amina resultante se aísla y purifica por técnicas convencionales. Después la amina se protege como se ha descrito previamente y el nitrógeno indólico se alquila con bromuro de alilo en condiciones convencionales. Después el dieno se cicla como se ha descrito previamente para proporcionar el alcano cíclico. El doble enlace después se reduce en condiciones de hidrogenación convencionales para proporcionar los compuestos de fórmula (x). El doble enlace también se puede oxidar para introducir el grupo funcional
diol.
El experto en la materia observará que los esquemas sintéticos generales discutidos en los apartados precedentes se pueden modificar por procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar los indoles anulados restantes necesarios para preparar los compuestos de la presente invención.
Muchos de los compuestos de la presente invención no sólo son inhibidores de la GSK-3, si no que también son productos intermedios útiles para preparar compuestos adicionales de la presente invención. Por ejemplo, las aminas secundarias se pueden acilar, alquilar o acoplar con ácidos carboxílicos o aminoácidos en condiciones de acoplamiento peptídico convencionales. Además, los restos éster se pueden reducir a los correspondientes alcoholes o se pueden convertir en amidas en condiciones convencionales. Los alcoholes se pueden activar y desplazar con una serie de nucleófilos para proporcionar otros compuestos de la invención. Dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan, haluros, iones oxonio, percloratos de alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonatos, fluorosulfonatos de alquilo, nonaflatos, tresilatos, triflatos y ésteres sulfónicos, preferiblemente el mesilato o tosilato. Los expertos en la materia también conocen bien técnicas para introducir estos grupos; véase, por ejemplo, March, "Advanced Organic Chemistry", 5º Ed. John Wiley and Sons, New York, N.Y., pág. 445-449 (2001).
El experto en la materia también observará que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I tolerarán algunas condiciones de reacción usadas para sintetizar los compuestos. Estos restos se pueden introducir en un punto conveniente de la síntesis, o se pueden proteger y después desproteger según sea necesario o se desee. El experto en la materia observará que los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la presente invención. En la técnica se conocen bien los métodos para introducir y eliminar los grupos protectores de nitrógeno y oxígeno; véase por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Ed., John Wiley and Sons, New York, Capítulo 7 (1999). Además, el experto en la materia observará que en muchos casos el orden en el que se introducen los restos no es crítico. El orden particular de las etapas necesario para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular que se esté sintetizando, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos.
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Preparación 1
5-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina 5-Fluoroquinolina
Se añade nitrito sódico en porciones a una suspensión de 5-aminoquinolina (50 g, 347 mmol) en HBF_{4} al 48% (200 ml) a 0ºC. Se agita durante 1 hora y después se vierte en éter dietílico/acetato de etilo 1:1 (500 ml). La suspensión resultante se filtra y se seca el sólido. Este sólido (82,5 g, 338 mmol) se añade en porciones a xileno (1 litro) a reflujo, se agita durante 2 horas y después se enfría. El xileno se decanta y el residuo se disuelve en ácido clorhídrico 1 N (600 ml). Se neutraliza con carbonato sódico, se extrae con acetato de etilo (10 x 500 ml), se secan los extractos sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter dietílico en hexanos al 10-20%. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (28,1 g, 55%). EM (El, m/z) C_{9}H_{6}FN (M+1) 148,0.
Reducción
Se agita una mezcla de 5-fluoroquinolina (28,1 g) y paladio sobre carbono al 5% (5,6 g) en metanol durante toda la noche a 40ºC a 4,2 kg/cm^{2} de hidrógeno. La mezcla se filtra a través de Celita y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-10%. Se combinan las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (22,5 g, 78%).
EM (El, m/z) C_{9}H_{10}FN (M+1) 152,0.
Preparación 2
6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Partiendo de la 6-aminoquinolina, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 1.
EM (El, m/z) C_{9}H_{10}FN (M+1) 152,0.
Preparación 3
5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Una mezcla de 5-cloroquinolina (10,0 g) y óxido de platino (50 mg) en ácido acético se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de Celita. Los productos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice y las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 7,0 g (69%) del compuesto deseado.
Preparación 4
13
5,6-Dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina Éster etílico del ácido 3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxopropiónico
Se añade gota a gota piruvato de bromoetilo (40 ml, 0,29 mol) a una solución de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (75,5 ml, 0,59 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) en 30 minutos. Se agita durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtra, se aclara la torta de filtración bien con tetrahidrofurano (100 ml), y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite rojo (79,7 g).
Éster etílico del ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico
Se añade cloruro de magnesio (27,7 g, 0,29 mol) a 2-metoxietanol (400 ml) y la mezcla se calienta a reflujo. Se añade lentamente una solución de éster etílico del ácido 3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxopropiónico (0,29 mol) en 2-metoxietanol (100 ml) y tetrahidrofurano (40 ml) a la mezcla de MgCl_{2} mixture en 1 hora. Tras completar la adición, la mezcla se agita durante 5 horas a reflujo, y después se concentra a presión reducida. La mezcla bruta concentrada se trata con ácido clorhídrico 2 N (500 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 400 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 20%. Se combinan las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido naranja (31,6 g, 48%).
EM (IS, m/z) C_{14}H_{15}NO_{2} (M^{+}+1) = 230.
Ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico
Se añade solución acuosa de hidróxido sódico 5 N (60 ml, 0,3 mol) a una solución del éster etílico del ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico (31 g, 0,14 mol) en etanol (200 ml) y agua (70 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20-24ºC, se diluye con agua (2 litros), y se lava secuencialmente con diclorometano (2 x 200 ml) y éter dietílico (1 x 200 ml). La capa acuosa se filtra a través de Celita y el filtrado se trata con ácido clorhídrico concentrado (25 ml) para precipitar el producto. El sólido se filtra, se lava con agua (200 ml), y se seca a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo claro (23,2 g, 85%).
EM (IS, m/z) C_{12}H_{11}NO_{2} (M^{+}+1) = 202.
Descarboxilación
Se añade cromito de cobre (1,5 g, 4,8 mmol) a una solución del ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico (3,7 g, 18,4 mmol) en 20 ml de quinolina. La mezcla resultante se agita a 185ºC durante 4 horas, y después se enfría a 20-24ºC, se diluye con diclorometano (100 ml), y se filtra a través de Celita. El filtrado se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N (2 x 50 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 2 N
(25 ml).
La fase orgánica que quedaba se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/Hexanos al 5%. Las fracciones que contienen producto se combinan y concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (1,67 g, 58%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,31-7,29 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,28-7,27 (d, 1 H, J = 2,93 Hz), 6,9-6,86 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,82-6,8 (dd, 1 H, J = 6,8, 1,0 Hz), 6,33-6,32 (d, 1 H, J = 2,93 Hz), 4,15-4,12 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,92-2,89 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,15-2,08 (m, 2 H).
Los compuestos de las Preparaciones 5-8 se preparan esencialmente como se describe en la Preparación 4.
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14 
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Preparación 9
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15
9-metil-6-(terc-butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol 5-Metil-1H-indol-7-carboxaldehído
Se disuelven 5-metil-2-nitrobenzaldehído (7,84 g, 47,52 mmol), 1-butanol (10,55 g, 142,6 mmol) y monohidrato del ácido 4-toluenosulfónico (0,5 g, 2,6 mmol) en tolueno (200 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo con separación constante del agua (trampa Dean-Stark). La mezcla de reacción se continúa calentando durante 3 horas. Se añade agua y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato sódico, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice tamponada con trietilamina al 1% en vol/vol, acetato de etilo/hexano al 5%) para dar el derivado del acetal butílico en forma de un aceite incoloro (14 g, 99%).
Se disuelve 2-dibutoximetil-4-metil-1-nitrobenceno (13,957 g, 47,373 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (474 ml) en nitrógeno, y la solución se enfría a -40ºC. Se añade bromuro de vinilmagnesio (190 ml, 190 mmol, 1,0 M en tetrahidrofurano) a -40ºC con agitación. La mezcla de reacción se agita durante 40 minutos y se añade solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (160 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 molar (20 ml) y la mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora. Se añade solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (200 ml) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,10 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
N-[2-Hidroxiet-1-il]-(5-metil-1H-indol-7-il)metilamina
Se disuelve 5-metil-1H-indol-7-carboxaldehído (4,036 g, 25,384 mmol) en metanol absoluto (200 ml), se añade 2-aminoetanol (3,1 g, 50,767 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0,4 g). La mezcla se agita durante 1 h en nitrógeno, y después a 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco 90/9/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
EM (ES, m/z): = 203 (M-1).
N-[terc-Butoxicarbonil]-N-[2-hidroxiet-1-il]-(5-metil-1H-indol-7-il)metilamina
Se disuelve la N-[2-hidroxiet-1-il]-(5-metil-1H-indol-7-il)metilamina (3,0 g, 14,706 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) y la solución se enfría a 0ºC. Se añade solución acuosa de carbonato potásico (30 ml, 29,41 mmol, solución 0,98 M) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,53 g, 16,18 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 0ºC, se añade agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 20%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,12 g, 92%).
EM (ES, m/z): (M-1) = 303.
N-[terc-Butoxicarbonil]-N-[2-(metanosulfoniloxi)et-1-il]-(5-metil-1H-indol-7-il)metilamina
Se disuelve N-[terc-butoxicarbonil]-N-[2-hidroxiet-1-il]-(5-metil-1H-indol-7-il)metilamina (1,15 g, 3,78 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) en nitrógeno y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina (1,91 g, 18,88 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,72 g, 4,15 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 0ºC. Se añade agua a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,93 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,44 (s, 3H, CH_{3}Ar), 1,51 (s, 9H, 3CH_{3}).
Cierre de anillo
Se disuelve N-[terc-butoxicarbonil]-N-[2-(metanosulfoniloxi)et-1-il]-(5-metil-1H-indol-7-il)metilamina (1,22 g, 3,19 mmol) en dimetilformamida anhidra (32 ml) en nitrógeno y se enfría a 0ºC. Se añade hidruro sódico (0,15 g, 3,83 mmol, al 60% en aceite) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC. Se añade agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,31 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,90 y 6,80 (2 singletes, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,85 y 4,78 (2 singletes, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,43 y 2,41 (2 singletes, 3H, CH_{3}Ar), 1,45 y 1,44 (2 singletes, 9H, 3CH_{3}).
Preparación 10
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16
6-(terc-Butoxicarbonil)-5-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Partiendo del indol-7-carboxaldehído y el clorhidrato del éster metílico de la DL-alanina (0,72 g, 5,16 mmol), el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
EM (ES, m/z) (M + 1) = 287,0.
Preparación 11
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17
6-(terc-Butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Partiendo de indol-7-carboxaldehído y etanolamina, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
EM (IS, m/z) C_{16}H_{20}N_{2}O_{2} (M^{+}+1) = 273.
Preparación 12
9-Fluoro-6-(terc-butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Partiendo de 5-fluoroindol-7-carboxaldehído y etanolamina, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
EM: (ES, m/z) 291 (M+1).
Preparación 13
8-fluoro-6-(terc-butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Partiendo de 6-fluoroindol-7-carboxaldehído y etanolamina, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
Preparación 14
18
6-(terc-Butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol 7-Vinilindol
Se añade terc-butóxido potásico (1 M en tetrahidrofurano, 14,1 ml, 14,1 mmol) a una solución de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (5,05 g, 14,1 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añade una solución de 7-formilindol (1,00 g, 6,89 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agita durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (250 ml), se lava secuencialmente con una mezcla de agua y ácido clorhídrico 8:1 (2 x 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite marrón.
EM (IS, m/z) C_{10}H_{9}N (M^{+}+1) = 144.
Hidroboración/Oxidación
Se añade complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (9,95 ml, 9,95 mmol) a una solución a 0ºC de 7-vinil-indol (0,95 g, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se añade hidróxido sódico 1 N (25 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (35 ml) y la mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 ml), se lava secuencialmente con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml), se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 50%. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo (0,60 g, 56%).
EM (IS, m/z) C_{10}H_{11}NO (M^{+}+1) = 162.
Activación del alcohol
Se añade gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml, 3,68 mmol) en diclorometano (5 ml) en 30 minutos a una solución de 7-(2-hidroxiet-1-il)indol (0,54 g, 3,34 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 16,7 mmol) en diclorometano (45 ml). La mezcla se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (50 ml), se lava secuencialmente con agua (30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 30 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida.
Desplazamiento nucleófilo
Se añade etanolamina (5 ml, 82 mmol) a una solución de 7-(2-(metanosulfoniloxi)et-1-il)indol (0,79 g, 3,3 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura de reflujo toda la noche. Se diluye con acetato de etilo (150 ml), se lava secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml), se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida para proporcionar el 7-(2-(N-[2-hidroxiet-1-il]amino)et-1-il)indol en forma de un sólido marrón claro (0,57 g, 85%).
EM (IS, m/z) C_{12}H_{16}N_{2}O (M^{+}+1)=205.
Formación de anillo
Partiendo de 7-(2-(N-[2-hidroxiet-1-il]amino)et-1-il)indol, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
EM (IS, m/z) C_{17}H_{22}N_{2}O_{2} (M^{+}+1) = 287.
Preparación 15
19
7-(terc-Butoxicarbonil)-[1,6]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol
Partiendo de 7-(2-(N-[3-hidroxiprop-1-il]amino)et-1-il)indol, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
EM (ES): m/z = 301,2 (M^{+}+1).
Preparación 16
20
6-(terc-Butoxicarbonil)-[1,7]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol
Partiendo de 7-(3-(N-[2-hidroxiet-1-il]amino)prop-1-il)indol, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 9.
Preparación 17
21
4,5,6,7-Tetrahidroazepino[3,2,1-hi]indol Oxima de la 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Se añade clorhidrato de hidroxilamina (71,0 g, 1,03 mol) a una solución de \alpha-tetralona (100,0 g, 0,68 mol) en 300 ml de metanol y la solución resultante se agita a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría a 20-24ºC y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con 1 litro de agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en isopropanol para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (70,0 g, 63%).
EM (FIA, m/z) C_{10}H_{11}NO (M^{+}+1) = 162,4.
1,3,4,5-Tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona
Se carga un matraz de fondo redondo de 1 litro y con 3 bocas equipado con un agitador mecánico con ácido polifosfórico solo (100 g) y el ácido se calienta a 125ºC, mientras se agita en nitrógeno. Se añade la oxima de la 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (15,0 g, 93 mmol) con cuidado para controlar la reacción exotérmica, manteniendo la temperatura por debajo de 175ºC. Después de 10 minutos de calentamiento, la mezcla se enfría a 20-24ºC y se inactiva con hielo y agua. La suspensión acuosa se filtra y la torta de filtración se lava con agua hasta que el filtrado es neutro. La torta de filtración se seca a vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino
(12,8 g, 85%).
EM (ES, m/z) C_{10}H_{11}NO (M^{+}+1) = 161,9.
2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[b]azepina
Se añaden 80 ml de hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución de 1,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-2-ona (12,9 g, 80,0 mmol) en 720 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas y se enfría a 0ºC. La reacción se inactiva por la adición secuencial de 3 ml de agua, 3 ml de solución de hidróxido sódico al 15%, y 9 ml de agua. La suspensión resultante se filtra a través de Celita y la torta de filtración se aclara con acetato de etilo. El filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido naranja (10,0 g, 85%).
EM (FIA, m/z) C_{10}H_{13}N (M^{+}+1) = 148,2.
Éster etílico del ácido 2-oxo-3-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)propiónico
Se añade 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina en pequeñas porciones a una suspensión a 0ºC de hidruro sódico al 60% (3,0 g, 0,12 mol) en 300 ml de dimetilformamida. Tras completarse la adición de la amina, se quita el baño de hielo y la reacción se agita a 20-24ºC durante 40 minutos. Se añade bromopiruvato de etilo (22,6 ml, 0,16 mol) y la mezcla resultante se agita a 20-24ºC durante 6 horas. Se añaden 5 ml adicionales de bromopiruvato de etilo y la mezcla se agita durante 1 hora. Se inactiva por adición de 50 ml de agua y después se diluye con 1,5 litros de diclorometano. Las capas se separan, la capa orgánica se lava secuencialmente con agua (2 x 500 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida a 60ºC. El residuo se disuelve en acetato de etilo (500 ml), se lava secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos al 5-10% para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (7,0 g, 40%).
EM (FID, m/z) C_{15}H_{19}NO_{3} (M^{+}) = 261,13.
Éster etílico del ácido 4,5,6,7-tetrahidroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carboxílico
Se añade cloruro magnésico (2,55 g, 26,8 mmol) a 30 ml de 2-metoxietanol y la mezcla se calienta a temperatura de reflujo. Se añade una solución del éster etílico del ácido 2-oxo-3-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)propiónico (7,0 g, 26,8 mmol) en 2-metoxietanol (20 ml) en 1 hora. La mezcla resultante se agita durante 6 horas a temperatura de reflujo, se enfría a 20-24ºC, y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con 400 ml de diclorometano y se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N (100 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20%. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo (3,1 g, 48%).
EM (FTA, m/z) C_{15}H_{17}NO_{2} (M^{+}+1) = 244,4.
Ácido 4,5,6,7-tetrahidroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carboxílico
Se añade hidróxido sódico en polvo (0,71 g, 17,8 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 4,5,6,7-tetrahidroazepino[3,2,1-hi]indol-carboxílico (2,0 g, 8,22 mmol) en etanol (13 ml) y agua (9 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (100 ml) y se lava con diclorometano (2 x 50 ml). Se separan las capas, la capa acuosa se filtra a través de Celita y el filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión se filtra, el sólido recuperado se lava con agua y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (1,59 g, 90%).
EM (FIA, m/z) C_{13}H_{13}NO_{2} (M^{+}+1) = 216,3.
Descarboxilación
Se añade cromito de cobre (0,55 g, 1,77 mmol) a una solución de ácido 4,5,6,7-tetrahidroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carboxílico (1,4 g, 6,5 mmol) en 7,5 ml de quinolina y la mezcla resultante se agita a 185ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se filtra a través de Celita. El filtrado se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N (2 x 25 ml) e hidróxido sódico 2 N (25 ml). La capa orgánica se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano al 5% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,85 g, 76%).
EM (EI, m/z) C_{12}H_{13}N (M^{+}) = 171,4.
Preparación 18
22
Pirrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azaciclooctano 7-Vinil-1H-indol
Se añade tributil(vinil)estaño (9,8 ml, 33,7 mmol), trifenil-fosfina (0,4 g, 1,53 mmol), dicloruro de difenilpaladio (ll) (1,07 g, 1,53 mmol) y cloruro de litio (4,0 g, 94,4 mmol) a 7-bromo-1H-indol (6,0 g, 30,6 mmol) en 150 ml de dimetilformamida y la mezcla resultante se calienta a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a 20-24ºC y se vierte en una mezcla de 150 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se lava con acetato de etilo adicional (3 x 100 ml), las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-10%. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite transparente
(3,5 g, 80%).
EM (FIA, m/z) C_{10}H_{9}N (M^{+}+1) = 144,2.
1-(Pent-4-en-1-il)-7-vinil-1H-indol
Se añade hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%) (3,5 g, 87,3 mmol) a una solución a 0ºC de 7-vinilindol (5,0 g, 34,9 mmol) en 140 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se calienta a 20-24ºC y se agita durante 30 minutos adicionales. Se añade gota a gota 5-bromo-1-penteno (20 ml, 175 mmol) y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-10%. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite transparente (5,39 g, 73%).
EM (ES, m/z) C_{15}H_{17}N (M^{+}+1) = 212.
Cierre de anillo
Se añaden 1,4 g de dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina-rutenio (IV) (catalizador de Grubb) a una solución de 1-(pent-4-en-1-il)-7-vinil-1H-indol (4,4 g, 20,8 mmol) en diclorometano anhidro (3,0 litros) y la mezcla resultante se agita a 20-24ºC durante 24 horas. Se añade 1,0 g adicional de catalizador de Grubb y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 2-5%. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el 8,9-deshidropirrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azaciclooctano en forma de un aceite marrón (3,0 g, 79%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,41-7,39 (dd, 1H, J = 7,81, 0,98 Hz), 7,22-7,21 (d, 1 H, J = 3,42 Hz), 6,94-6,9 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,81-6,8 (d, 1 H, J = 2,93 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,36-6,35 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 5,69-5,62 (m, 1H), 4,45-4,3 (s ancho, 2 H), 2,19-2,14 (m, 2 H), 1,75-1,55 (s ancho, 2 H).
Reducción
Se hidrogena una solución de 8,9-deshidropirrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azaciclooctano (0,66 g, 3,6 mmol) en etanol (130 ml) en presencia de óxido de platino (100 mg) con un balón de presión durante 3 horas. La mezcla se filtra a través de Celita, el sólido se lava con diclorometano, y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (0,65 g, 97%).
EM (ES, m/z) C_{13}H_{15}N (M^{+}+1) = 186.
Preparación 19
23
8-(terc-Butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol N-Alil-N-[(1H-indol-7-il)metil]amina
Se añade alilamina (2,50 ml, 33,1 mmol), ácido acético (3,4 ml), y triacetoxiborohidruro sódico (5,85 g, 27,6 mmol) a una solución de indol-7-carboxaldehído (4,00 g, 27,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml) a 20-24ºC y la mezcla resultante se agita a 20-24ºC durante 5 horas. Se añaden 1,5 g (7,1 mmol) adicionales de triacetoxoborohidruro sódico y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla se diluye con diclorometano (300 ml), se lava con cuidado con solución acuosa de bicarbonato sódico (100 ml) y las capas se separan. La capa orgánica se lava secuencialmente con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se someta a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 10-30%. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo claro (4,21 g, 82%).
N-[terc-Butoxicarbonil]-N-alil-N-[(1H-indol-7-il)metil]amina
Se añade una solución a 0ºC de dicarbonato de di-terc-butilo (4,93 g, 22,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a una solución a 0ºC de N-alil-N-[(1H-indol-7-il)metil]amina (4,21 g, 22,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y la mezcla se agita durante 2 horas mientras se calienta a 20-24ºC. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (500 ml). Las fases se separan y la capa orgánica se lava secuencialmente con agua (2 x 150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secan sobre sulfato sódico, se filtran, y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo claro (6,5 g, 100%).
EM (ES, m/z) C_{17}H_{22}N_{2}O_{2} (M^{+}+1) = 287,2.
N-[terc-Butoxicarbonil]-N-alil-N-[(1-alil-1H-indol-7-il)metil]amina
Se añade lentamente hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,75 g, 43,7 mmol) a una solución a 0ºC de N-[terc-butoxicarbonil]-N-alil-N-[(1H-indol-7-il)metil]amina (6,6 g, 23 mmol) en dimetilformamida anhidra. La mezcla se calienta a 20-24ºC, se agita durante 30 minutos, se añade bromuro de alilo (4,0 ml, 46 mmol), y la mezcla se agita a 20-24ºC toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (450 ml), se lava secuencialmente con agua (2 x 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 10%. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite marrón claro (6,8 g, 91%).
EM (ES, m/z) C_{20}H_{26}N_{2}O_{2} (M^{+} + Na) = 349,2.
Cierre de anillo
Partiendo de la N-[terc-butoxicarbonil]-N-alil-N-[(1-alil-1H-indol-7-il)metil]amina, el cierre de anillo se llevó a cabo esencialmente como se describe en la Preparación 17.
EM (ES, m/z) C_{18}H_{22}N_{2}O_{2} (M^{+}+Na) = 321,2.
Reducción
Partiendo del alqueno preparado en el apartado anterior, se redujo el doble enlace para proporcionar el compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación 18.
EM (ES, m/z) C_{18}H_{25}N_{2}O_{2} (M^{+}) = 301,2.
Preparación 20
7-Bromofuro[3,2-c]piridina 7-Bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona
Se añade N-bromosuccinimida (63,16 g, 354,9 mmol) en forma de solución en acetonitrilo anhidro (480 ml) a una suspensión de 5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (36,9 g, 273 mmol) en acetonitrilo anhidro (740 ml) a 0ºC en 1 hora. Se calienta a temperatura ambiente, se añade alcohol metílico anhidro (1,5 litros) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se inactiva con agua (20 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml), se concentra a un volumen de 1,3 litros, y se vierte en agua (1,3 litros). La recolección del precipitado por filtración y secado (horno a vacío 2 días a 40-60ºC) da el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
EM-ES: (m/z) = 213,9, 215,9 (M^{+}+1).
4,7-Dibromofuro[3,2-c]piridina
Se combinan la 7-bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (16,16 g, 75,5 mmol), dicloroetano (160 ml) y oxibromuro de fósforo (100 g, 348,8 mmol) y se calientan a temperatura de reflujo durante aproximadamente 2 horas. Se enfrían a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vierte en agua helada (1 litro). El pH se ajusta a 8 con NaOH 5 N, se extrae en diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano:acetato de etilo da el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EMAR: 274,8581 (M^{+}).
Reducción
Se combinan la 4,7-dibromofuro[3,2-c]piridina (14,5 g, 52,3 mmol), dimetilformamida anhidra (250 ml), formiato sódico (10,67 g, 156,9 mmol), y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (3,021 g, 2,61 mmol) en nitrógeno. Se calientan durante 3 a 24 horas a 100ºC, se enfrían a temperatura ambiente, se filtran a través de CELITE® y se concentran (alto vacío 0,7 mm de Hg, 40ºC). Se diluyen con acetato de etilo (500 ml), se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y concentran. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano:acetato de etilo da el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM: (m/z) = 197,9, 199,9 (M^{+}+1).
Preparación 21
5-Bromoimidazo[1,2-a]piridina
Se añade 2-bromo-1,1-dietoxietano (3,64 g, 18,48 mmol) a una solución de 6-bromopiridin-2-ilamina (1,0 g, 5,77 mmol) en n-butanol (40 ml). La reacción se calienta a reflujo toda la noche, y se enfría. La filtración de la mezcla de reacción da el hidrobromuro de 5-bromoimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido blanco.
EM-ES: (m/z) = 198,9 (M^{+}+1).
Se añade solución saturada de bicarbonato sódico (300 ml) a una suspensión de hidrobromuro de 5-bromoimidazo[1,2-a]piridina (13,0 g, 46,96 mmol) en acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con solución saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 22
5-Bromoisoquinolina
Se añade una solución de nitrito sódico (9,6 g, 139 mmol) en agua (50 ml) con precaución a 5-aminoisoquinolina (20 g, 139 mmol) en ácido bromhídrico (al 48%, 100 ml) a 0ºC. Esta mezcla se transfiere a un recipiente que contiene CuBr (25 g, 174 mmol) en ácido bromhídrico (48%, 200 ml) a 75ºC. Tras completarse la adición, la mezcla se agita a 75ºC durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La mezcla se pone en un baño de hielo, se añade hielo a la mezcla de reacción y después se añade solución acuosa de hidróxido sódico (al 20%, 250 ml). La suspensión se filtra y el filtrado se extrae con éter dietílico. El sólido y el extracto se combinan y se tratan por ultrasonidos durante 1 hora en cloroformo. La suspensión se filtra por una tapón de Celite®, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo.
EM (ES): m/z = 208,0 (M^{+}(^{79}Br)+1), 210,0 (M^{+}(^{81}Br)+1).
Preparación 23
Éster metílico del ácido (5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacético
Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (1,05 ml, 12,08 mmol) a una solución de 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (1,67 g, 10,6 mmol) en 150 ml de éter dietílico anhidro a 0ºC y la solución resultante se agita a 0ºC durante 40 minutos. La mezcla se enfría a -78ºC y se añade lentamente metóxido sódico (42 ml, 21 mmol, 0,5 M en metanol). Tras completar la adición, se quita el baño de hielo seco y se deja calentar la reacción a 20-24ºC en 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (200 ml), se lava con agua (100 ml) y se separan las capas. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 ml), se filtra a través de un tapón de 5 cm de gel de sílice gruesa, y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,16 g, 84%).
EM (El, m/z) C_{14}H_{13}NO_{3} (M^{+}-59) = 184.
Los compuestos de las preparaciones 24 - 35 se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 22.
24
25 
\newpage
Preparación 38
Éster etílico del ácido (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)oxoacético
Se añaden virutas de Mg (0,25 g, 9,95 mmol) a una solución de 5-bromoimidazo[1,2-a]piridina (1,5 g, 7,65 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se calienta a 60ºC y se añade bromoetano (1,2 ml, 11,1 mmol). Se calienta a reflujo durante otras 0,5 horas, se enfría y se añade lentamente mediante cánula a una solución de oxalato de dietilo (5 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a -15ºC. Se agita a -15ºC durante 0,5 horas y a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La reacción se inactiva por adición de tampón a pH 7, se extrae en acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con gradiente de acetato de etilo:hexano:metanol da el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro.
Los compuestos de las Preparaciones 39 - 47 se preparan esencialmente como se describe en la Preparación 38.
26
Preparación 48
Éster metílico del ácido (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)oxoacético
Se añade cloruro de oxalilo (2,13 g, 1,46 ml, 16,8 mmol) a una solución de imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 8,47 mmol) en tolueno (75 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas. La reacción se enfría y se añade metanol suavemente. La mezcla resultante se concentra a presión reducida y se reparte entre acetato de etilo caliente y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida. Se tritura en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,75 g).
EM-ES: m/z = 204,9 (M^{+}+1).
Los compuestos de las Preparaciones 49-54 se pueden preparar esencialmente como se describe en le Preparación 48.
28
Preparación 55
Éster metílico del ácido (1-[3-(terc-butildimetilsililoxi)prop-1-il]-1H-indol-4-il)oxoacético
Se añade terc-butil-litio (88,1 ml, 149,8 mmol, 1,7 M en hexano) a una solución de 4-bromo-1-[3-(terc-butildimetil-
sililoxi)propil]-1H-indol (22,0 g, 59,92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -78ºC. La reacción se agita a -78ºC durante 20 min. La mezcla se transfiere a una solución de oxalato de dimetilo (24,8 g, 209,72 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) a -40ºC mediante una cánula enfriada con hielo seco. Tras completarse la adición, la reacción se agita a -78ºC durante 15 minutos y se calienta lentamente a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con gradiente de acetato de etilo:hexano (de hexano al 100% a acetato de etilo:hexano al 15% en 90 minutos) da el compuesto del título, en forma de un aceite marrón claro.
EM-ES: m/z = 376,2 (M^{+}+1).
Los compuestos de las Preparaciones 56-58 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 55.
29
Preparación 59
1-[3-(terc-Butildimetilsililoxi)prop-1-il]-1H-indol-4-carboxaldehído
Se añade terc-butil-litio (27,07 ml, 46,03 mmol, 1,7 M en pentano) a una solución de 4-bromo-1-[3-(terc-butildime-
til-sililoxi)prop-1-il]-1H-indol (6,76 g, 18,41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -78ºC. La reacción se agita a -78ºC durante 30 min, se inactiva con N,N-dimetilformamida (4,7 ml, 64,45 mmol), se calienta a 0ºC, se inactiva con tampón a pH = 7, y se extrae en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con gradiente de acetato de etilo:hexano (de hexano al 100% a acetato de etilo:hexano al 50% en 45 minutos) da el compuesto del título, en forma de un aceite transparente.
EM-ES: (m/z) = 318,2 (M^{+}+1).
Los compuestos de las Preparaciones 60-63 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 59.
30
Preparación 64
Benzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído
Se disuelve 7-bromotiofeno (5,0 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) en nitrógeno y se añaden virutas de magnesio (712 mg, 29,3 mmol). La reacción se agita y se calienta a 50ºC para iniciar la formación del reactivo de Grignard. Tras disminuir la reacción exotérmica, se calienta a reflujo durante 30 minutos. La solución se diluye con tetrahidrofurano (15 ml) y se enfría a 25ºC. Se añade gota a gota reactivo de Grignard mediante cánula a una solución agitada de N,N-dimetilformamida (10,2 g, 139 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78ºC en nitrógeno. La reacción se agita a 0ºC durante 1 hora y se inactiva con solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluye con éter dietílico, se lava con agua destilada y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando un gradiente de hexano puro a acetato de etilo en hexano al 50% para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
EMAR: 162,0138
Los compuestos de las Preparaciones 65-71 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 64.
32
Preparación 72
Benzo[b]tiofeno-7-acetonitrilo
Se añade benzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído (2,34 g, 14,4 mmol) y complejo de cianuro de litio y tetrahidrofurano (LiCN*1,5 tetrahidrofurano, 204 mg, 1,44 mmol) a tetrahidrofurano (40 ml) en nitrógeno. Se añade gota a gota cianofosfonato de dietilo solo (2,8 ml, 18,4 mmol) a la mezcla de reacción con agitación. Se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante 60 horas. Se añade 2-metil-2-propanol (1,4 ml, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se añade mediante cánula a una solución agitada 0,1 molar de yoduro de samario (II) (360 ml, 36,0 mmol) a 25ºC en nitrógeno. Si la mezcla de reacción resultante no es azul oscuro se añade solución de yoduro de samario (II) adicional hasta que el color azul oscuro persiste. La reacción se agita a 25ºC durante 1 hora. Se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de etilo:éter dietílico (1:1), se lava con solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 M, y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando un gradiente de hexano puro a acetato de etilo en hexano al 25% para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
EMAR: 173,0289 (M^{+}).
Los compuestos de las Preparaciones 73-85 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 72.
\newpage
33 
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Preparación 86
(Furo[3,2-c]piridin-7-il)acetonitrilo Furo[3,2-c]piridina-7-carbonitrilo
Se combinan la 7-bromofuro[3,2-c]piridina (4,673 g, 23,5 mmol), cianuro de cobre (4,21 g, 47,1 mmol), cianuro de yodo (8,96 g, 47,1 mmol), y dimetilformamida anhidra (100 ml), a 130ºC durante 30 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con solución acuosa de hidróxido amónico al 15%. Las capas acuosas combinadas se extraen con éter dietílico, las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa de hidróxido amónico al 15%, y salmuera, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran. La purificación usando cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano:acetato de etilo da el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM-ES: (m/z) = 145,1 (M^{+}+1).
Ácido furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
Se añade furo[3,2-c]piridina-7-carbonitrilo (1,5 g, 10,4 mmol) y solución acuosa de hidróxido amónico al 28-30% (50 ml) a un reactor de alta presión. El calentamiento a 150ºC durante 18 horas, enfriamiento a temperatura ambiente y liofilización da el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM-ES: (m/z) = 164,0 (M^{+}+1).
(Furo[3,2-c]piridin-7-il)metanol
Se añade borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,61 ml, 0,61 mmol) a una solución de ácido furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,100 g, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agita durante 1 hora. Se añade borano adicional (0,61 ml), se agita durante 30 minutos, se añade borano adicional (0,61 ml), se inactiva con HCl 1 N (10 ml) y se agita durante 15 minutos. Se añade solución acuosa de hidróxido amónico (al 28-30%, 3 ml), se extrae con éter dietílico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM-ES: (m/z) = 150,1 (M^{+}+1).
Conversión del alcohol a nitrilo
Se combinan el (furo[3,2-c]piridin-7-il)metanol (0,40 g, 2,68 mmol), HCl 1 N (1,0 M en éter dietílico, 3 ml). Se enfría a 0ºC y se añade cloruro de tionilo (5 ml). Se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra hasta el sólido blanco, el clorhidrato de 7-(clorometil)furo[3,2-c]piridina. Se disuelve en etanol (4,4 ml) y agua (1,7 ml), y se introduce gota a gota una solución a reflujo de cianuro sódico (0,656 g, 13,4 mmol) en etanol (5,4 ml) y agua (1 ml) en 40 minutos. Se calienta durante 40 minutos a reflujo, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano:acetato de etilo da el compuesto del título.
EM-ES: (m/z) = 159,0 (M^{+}+1).
Preparación 87
(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)acetonitrilo (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)metanol
Se disuelve 2,3-dihidroxibenzaldehído (25 g, 181 mmol) y 1,2-dibromoetano (34 g, 181 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml). Se añade carbonato de cesio (118 g, 362 mmol), se agita y se calienta a reflujo en nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfría a 20ºC, se diluye con etanol absoluto (250 ml) y borohidruro sódico (6,8 g, 181 mmol). Se agita a 20ºC durante 1 hora y se concentra con alto vacío para separar el etanol y la dimetilformamida. El residuo se diluye con éter dietílico y se lava con agua destilada, solución acuosa de hidróxido sódico 0,25 molar, y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando un gradiente de hexano al 75%, acetato de etilo al 25% a hexano al 25%, acetato de etilo al 75%, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EMAR: 166,0621 (M).
Halogenación/Desplazamiento
Partiendo del (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)metanol (1,8 g, 10,8 mmol), el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 75.
EMAR: 175,0624 (M^{+}).
Preparación 88
(5-Hidroxibenzofur-7-il)acetonitrilo 7-Bromo-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzofurano
Se combina 7-bromo-5-hidroxibenzofurano (5,0 g, 0,0235 mol) con para-toluenosulfonato de piridinio (0,59 g, 0,1 equivalentes) y se disuelven en 60 ml de diclorometano en nitrógeno. Se añade mediante jeringuilla 3,4-dihidro-2H-pirano (3,2 ml, 1,5 equivalentes) y se agita a 20ºC toda la noche. Se diluye con diclorometano y después se extrae con hidróxido sódico 1 N y se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato sódico, se filtra y después se concentra para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,70 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 5,31 (t, J = 3,17 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,20 Hz, 1H).
[5-(Tetrahidropiran-2-iloxi)benzofur-7-il]acetonitrilo
Se combina 5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzofuran-7-carboxaldehído (3,75 g, 0,015 mol) con cianuro de litio-tetrahidrofurano (complejo 1:1,5, 0,215 g, 0,1 equivalentes) en tetrahidrofurano (80 ml) en nitrógeno. Se añade cianofosfonato de dietilo (3,0 ml, 1,3 equivalentes) y se agita a 20ºC durante 2 días. Se añade terc-butanol (1,6 ml, 1,1 equivalentes) y después Sml_{2} en tetrahidrofurano (solución 0,1 M, aproximadamente 400 ml). La solución se concentra a vacío y después se vuelve a disolver en una solución de acetato de etilo:éter dietílico 3:1, 100 ml). Se añade solución acuosa saturada de cloruro amónico y se agita durante 20 min, hasta que se completa la liberación de cianuro de hidrógeno. Se filtra para separar el material insoluble, y después se extrae frente a ácido clorhídrico 1 N. Se seca sobre sulfato sódico, después se filtra y concentra. Se purifica por un tapón de columna (hexanos:acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,70 (m, 6H), 3,54 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 5,34 (t, J = 3,17 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,20(d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,55(d, J = 2,20 Hz, 1H).
Desprotección
Se disuelve el [5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzofur-7-il]-acetonitrilo (3,89 g, 0,015 mol) en metanol (100 ml) y se añade monohidrato del ácido para-toluenosulfónico (0,288 g, 0,1 equivalentes). Después de 20 minutos se extrae con acetato de etilo frente a agua, y después se lava con salmuera. La concentración a vacío da el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
EMAR: Calculado: 173,0465. Encontrado: 173,0477.
Preparación 89
(4-Hidroxibenzofur-7-il)acetonitrilo
Partiendo de 4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzofuran-7-carboxaldehído, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 87.
EM-ES: m/z = 172,0 (M-1).
Benzo[b]tiofeno-7-acetamida
Se añade benzo[b]tiofeno-7-acetonitrilo (1,9 g, 11,0 mmol) a 2-metil-2-propanol (20 ml). Se calienta a reflujo en nitrógeno y se añaden gránulos de hidróxido potásico (7,4 g, 132 mmol). Se agita y calienta a reflujo en nitrógeno durante 30 minutos. Se saca de la solución el exceso de hidróxido potásico y se diluye con acetato de etilo. Se lava con una mezcla 1:1 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El sólido se aclara con éter dietílico frío y se seca a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
EMAR: 192,0483 (M^{+}+H).
Los compuestos de las Preparaciones 91-106 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 90.
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Preparación 107
(5,6-Dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetamida
Se añade solución concentrada de hidróxido amónico (2 ml) a una solución del éster metílico del ácido (5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacético (0,50 g, 2,06 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se quita el baño de enfriamiento y la mezcla se agita durante 3 horas. La reacción se diluye con 20 ml de agua y la suspensión se filtra. La torta de filtración se lava con 10 ml de agua, seguido de 10 ml de éter dietílico y se seca a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo claro (0,403 g, 86%). EM (IS, m/z) C_{13}H_{12}N_{2}O_{2}
(M^{+}+1) = 229.
Reducción
Se añade paladio sobre carbono al 10% (0,060 g) seguido de la adición cuidadosa de NaH_{2}PO_{2}H_{2}O (0,60 g, 5,67 mmol) a una solución de (5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetamida (0,30 g, 1,31 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (2 ml) y la reacción se calienta a reflujo en nitrógeno. Después de 3 horas, se añaden 0,60 g de NaH_{2}PO_{2}H_{2}O y se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfría, se filtra a través de Celita, y se lava con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se trata con agua (20 ml). La suspensión resultante se filtra y el sólido recuperado se seca a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,27 g, 96%).
EM (IS, m/z) C_{13}H_{14}N_{2}O_{1} (M^{+}+1) = 215.
Preparación 108
2-(6-(terc-Butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)acetamida
Partiendo del éster metílico del ácido (2-(6-(terc-butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)oxoacético (5,0 g, 13,95 mmol), el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 107.
EM (ES, m/z): C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}: 330,3 (M^{+}+1), 328,4 (M^{+}-1).
Preparación 109
2-(Benzofur-4-il)acetamida
Se añade 1,1'-carbonildiimidazol (2,3 g, 14,2 mmol) a una solución de ácido 2-(benzofur-4-il)acético (2,5 g, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) en nitrógeno y se agita a 20ºC durante 4 horas. Se burbujea amoniaco anhidro a través de la solución, se diluye con tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se agita a 20ºC durante 18 horas. Se concentra a presión reducida, el sólido se lava con solución acuosa de hidrógeno-sulfato sódico, se destila el agua, y se seca a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
EM-ES: m/z = 176,1 (M^{+}+1).
Preparación 109
2-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida
Se añade (E)-oxibutenoato de etilo (14,3 g, 111,66 mmol) a 2-aminopiridina (10,0 g, 106,4 mmol) en acetonitrilo (270 ml). La reacción se calienta a 80ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El aceite resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo:metanol al 95% para dar el éster etílico del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético (10,95 g, 50,0%) en forma de un sólido marrón.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,3 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H)
Se burbujea amoniaco a través de una solución del éster etílico del ácido (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acético (10,0 g, 48,96 mmol) en metanol (30 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta en un tubo cerrado a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se tritura con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM-ES: m/z = 176,1 (M^{+}+1).
Los compuestos de las Preparaciones 111-114 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 110.
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Preparación 115
2-(Imidazo[2,1-b]tiazol-3-il)acetamida
Partiendo de 2-(imidazo[2,1-b]tiazol-3-il)acetato de metilo, el compuesto del título se puede preparar esencialmente como se describe en la Preparación 110.
EMAR: m/z = 373,1756 (M^{+}+1).
Preparación 116
2-(Tiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-il)acetamida 3-Oxo-4-(([1,2,4]triazol-3-il)sulfanil)butirato de metilo
Se añade gota a gota terc-butóxido potásico (11,4 g, 101,8 mmol) en 30 ml de N,N-dimetilformamida (30 ml) a una solución de [1,2,4]triazol-3-tiol (10,3 g, 101,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml). Se añade gota a gota 4-cloroacetoacetato de metilo (15,3 g, 101,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se agita durante 3 horas. Se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de etilo (500 ml), se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (18,3 g, 83%) en forma de un aceite amarillo.
EMAR: m/z = 216,0443 (M^{+}+1).
Formación del anillo/formación de la amida
Se calienta una mezcla de 3-oxo-4-(([1,2,4]triazol-3-il)sulfanil)butirato de metilo (16,4 g, 76,2 mmol) y ácido polifosfórico al 85% (140 g) a 120ºC durante 30 minutos. Se vierte en una mezcla con agitación de agua (1,4 litros) y acetato de etilo (600 ml). Se separan las capas. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disuelve en amoniaco en metanol 7 M. Después de 72 horas la mezcla se enfría a -10ºC. La suspensión resultante se filtra. El sólido se lava con éter dietílico que contiene metanol al 20% y después se seca a presión reducida para proporcionar 1,25 g del compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
EMAR: m/z = 183,0351 (M^{+}+1).
Partiendo de 2-(imidazo[2,1-b]tiazol-3-il)acetato de metilo, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 110.
EMAR: m/z = 373,1756 (M^{+}+1).
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Preparación 117
5-Oxo-6-propil-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (1H-Indol-7-ilmetil)propilamina
Se añade propilamina (3,66 g, 62,07 mmol) a una solución de indol-7-carboxaldehído (3,0 g, 20,68 mmol) y ácido acético (2,65 ml, 41,3 mmol) en tolueno (100 ml). Se calienta a reflujo separando constantemente el agua con un aparato de Dean-Stark. La reacción se concentra a presión reducida y se vuelve a disolver en metanol. Se añade suavemente borohidruro sódico (0,39 g, 10,34 mmol). Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentra y se reparte entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,9 (s ancho, 1H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,1 (dd, J = 8,06, <1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 1 H), 2,5 (t, H = 7 Hz, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 0,8 (t, J = 7 Hz, 3H).
Formación de anillo
Se añade cloruro de cloroacetilo (1,7 ml, 21,71 mmol) y diisopropiletilamina (10,38 ml, 62,04 mmol) a una solución de (1H-Indol-7-ilmetil)propilamina (3,89 g, 20,68 mmol) en cloruro de metileno. Se agita durante 2 horas, se inactiva con solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae en acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el N-(1H-indol-7-il)metil-N-propil-2-cloroacetamida (5,47 g, 20,68 mmol).
Se añaden 5,47 g (20,68 mmol) de N-(1H-indol-7-il)metil-N-propil-2-cloroacetamida a una suspensión de hidruro sódico (10 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en 350 ml de dimetilformamida y la reacción se agita a temperatura ambiente. Una vez se ha consumido el material de partida, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se somete a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (3,15 g, 69%).
EM ES: 229,1 (M^{+}+1).
Preparación 118
4-Bromo-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)et-1-il]-1H-indol
Se añade hidruro sódico (4,89 g, 122,4 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 4-bromo-1H-indol (12 g, 61,2 mmol) en dimetilformamida (100 ml). La reacción se enfría a 0ºC y se añade (2-bromo-1-(terc-butildimetilsililoxi)etano (17,04 g, 67,32 mmol). La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrae en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico. Se concentran a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,48 (d, J = 8,1 H), 7,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,9 (quintuplete, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
Los compuestos de las Preparaciones 119-122 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 118.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Preparación 123
Éster metílico del ácido (6-metanosulfonil-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)oxoacético 6-Metanosulfonil-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Se añade trietilamina (3,19 g, 31,56 mmol) a una solución de 2-[(1H-Indol-7-ilmetil)amino]-etan-1-ol (2,0 g, 10,52 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC. Se añaden lentamente 1,75 ml (22,09 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan secuencialmente con solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida. Se añade hidruro sódico (0,8416 g, 21,04 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) al aceite resultante en dimetilformamida (20 ml). La reacción se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se concentra a aproximadamente 10 ml y se extrae en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan secuencialmente con solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con gradiente de acetato de etilo:hexano da el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Formación del ácido oxoacético
Partiendo de 6-metanosulfonil-5,6-dihidro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (1,47 g, 5,89 mmol), el compuesto del título (1,1 g, 56%) se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 23.
EM-ES (M^{+}+1): 337,1.
Preparación 124
2-(4-(Acetilamino)benzofur-7-il)acetamida 2-(2,2-Dimetoxietoxi)-1-metil-4-nitrobenceno
Se añade el dimetilacetal del bromoacetaldehído (30,3 g, 179 mmol) a 2-metil-5-nitrofenol (25 g, 163 mmol) y carbonato potásico (50 g, 362 mmol) en dimetilformamida (200 ml). Se agita y se calienta a reflujo durante 2,5 horas. Se enfría a 20ºC y se añade solución acuosa de hidróxido sódico (200 ml, 1 M). La mezcla se diluye con hexano, éter dietílico (1:1), se lava con solución acuosa de hidróxido sódico 0,2 M, solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto se recristaliza en hexano para obtener el compuesto deseado, en forma de un sólido de color tostado 30,6 g (77%).
7-Metil-4-nitro-benzofurano
Se añade resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (36 g) a clorobenceno (700 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se forma el azeótropo para separar el agua, para secar la resina. Se disuelve 2-(2,2-dimetoxietoxi)-1-metil-4-nitrobenceno (34,8 g, 144 mmol) en clorobenceno (125 ml) y se añade gota a gota a la mezcla de reacción calentada a reflujo y agitando en nitrógeno en 15 minutos. Se continúa calentando a reflujo durante 1,5 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra para separar la resina y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en hexano, éter dietílico (1:1), se lava con solución acuosa de hidróxido sódico 0,5 M, solución acuosa saturada de cloruro sódico, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando hexano, acetato de etilo (9:1) y se recristaliza en hexano, tolueno (1:1) para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (9,7 g, 42%).
N,N-[Dimetil]-(2-(4-nitrobenzofur-7-il)vinil)amina
Se añade 7-metil-4-nitro-benzofurano (3,5 g, 19,7 mmol) a terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (10,3 g, 59,1 mmol). Se calienta a reflujo en nitrógeno durante 40 minutos. Se concentra a presión reducida. Se disuelve en xilenos (50 ml), se concentra a presión reducida y se seca a vacío para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido marrón-rojo oscuro (4,9 g, 100%).
EMAR: 233,0928 (M+H).
(4-Nitrobenzofur-7-il)acetonitrilo
Se añade N,N-[dimetil]-(2-(4-nitrobenzofur-7-il)vinil)amina (4,8 g, 20,6 mmol) y hidroxilamina del ácido O-sulfónico (4,6 g, 40,6 mmol) a dimetilformamida (45 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se calienta a 100ºC en nitrógeno durante 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico, se lava con agua, solución acuosa saturada de cloruro sódico, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en gel de sílice usando hexano al 85%, acetato de etilo al 15% para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido marrón claro (2,9 g, 64%).
EM ES: m/z = 200,9 (M-1).
N-[7-(Cianometil)benzofur-4-il]acetamida
Se añade (4-nitrobenzofur-7-il)acetonitrilo (600 mg, 2,96 mmol), anhídrido acético (600 mg, 5,88 mmol), y paladio sobre carbono al 5% (300 mg) a tetrahidrofurano (25 ml). Se agita a 1 atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. Se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de una almohadilla de Celite®, se concentra a presión reducida y se cromatografía en sílice ultrarrápida usando acetato de etilo al 75%, hexano al 25% para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (0,43 g, 67%).
EMAR: 215,0816 (M+H).
Hidrólisis del nitrilo
Se disuelve N-[7-(cianometil)benzofur-4-il]acetamida (300 mg, 1,40 mmol) en 2-metil-2-propanol (15 ml). Se calienta a reflujo en nitrógeno y se añaden gránulos de hidróxido potásico (1,50 g, 26,7 mmol). Se agita y calienta a reflujo en nitrógeno durante 30 minutos. Se separa de la solución el exceso de hidróxido potásico y se diluye con acetato de etilo. Se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3:1), la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El sólido se aclara con acetato de etilo frío, metanol frío y se seca a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido tostado (160 mg, 49%).
EMAR: 255,0733 (M+H).
Preparación 125
2-(Tieno[3,2-b]piridin-7-il)acetamida 7-Bromo-tieno[3,2-b]piridina
Se calienta oxibromuro de fósforo (145,00 g, 0,50 moles) a 60ºC para formar un fundido. Se añade tieno[3,2-b]-7-piridinol (14,73 g, 97,43 mmol) mientras se agita y se aumenta el calentamiento a 100ºC durante 2 horas. El contenido de la reacción se vierte sobre hielo (1,0 kg). La suspensión se diluye con hielo y agua a aproximadamente 3 litros. La solución acuosa se extrae con cloroformo (4 X 500 ml). La solución acuosa se hace básica (pH 10-11) con hidróxido sódico 2 N y se vuelve a extraer con cloroformo (3 X 400 ml). Las capas orgánicas se tratan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. El sólido bruto se vuelve a disolver en diclorometano (100 ml) y la solución se carga en sílice (300 g). Se eluye con 2 litros de acetato de etilo/diclorometano al 30%. El eluyente se concentra para dar el compuesto deseado en forma de un sólido cristalino (18,68 g, 89,5%).
Éster dietílico del ácido 2-tieno[3,2-b]piridin-7-il-malónico
Se carga un matraz que contiene hidruro sódico (17,45 g, 0,44 moles) con dioxano anhidro (500 ml) mientras se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota malonato de dietilo (69,88 g, 0,44 moles) en una hora. Tras alcanzar la temperatura ambiente, se añade bromuro de cobre (I) (62,59 g, 0,44 moles). Se añade 7-bromotieno[3,2-b]piridina (18,68 g, 87,26 mmol) en forma de una solución en dioxano (50 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La solución de la reacción se concentra a -175 ml. El concentrado se vierte en hidróxido amónico concentrado (2,5 litros). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (6 x 300 ml). Las capas orgánicas se lavan exhaustivamente con hidróxido sódico 2 N hasta que se disipa el color azul. Las capas orgánicas se tratan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. La purificación en sílice usando una solución de éter, acetato de etilo y hexano 1:1:3 como eluyente da el compuesto del título (14,6 g, 57%).
Éster etílico del ácido (tieno[3,2-b]piridin-7-il)acético
Se disuelve el éster dietílico del ácido 2-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)malónico (12,90 g, 44,0 mmol) en dimetilsulfóxido (295 ml). Se añade agua (0,79 ml) y cloruro de litio (3,73 g, 87,9). La solución se calienta a 110ºC durante 3 horas. La reacción se inactiva con salmuera saturada (3 litros) y se extrae con acetato de etilo (3 x 1 litro). Las capas orgánicas se vuelven a lavar con salmuera saturada (1 litro). Las capas orgánicas se tratan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. El residuo se purifica en sílice usado acetato de etilo/hexanos al 25% para dar el compuesto deseado (5,25 g, 54%).
2-(Tieno[3,2-b]piridin-7-il)acetamida
En un matraz a alta presión se disuelve ácido (tieno[3,2-b]piridin-7-il)acético (3,02 g, 13,65 mmol) en etanol absoluto (100 ml). Se añade cloruro amónico (1,09 g, 20,38 mmol) a la solución. La solución se enfría a -78ºC. Se condensa amoniaco gaseoso en la solución mediante burbujeo (15 minutos, 0,7 kg/cm^{2}). El matraz se cierra y se lleva lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 días. El recipiente de reacción se enfría a -78ºC. El matraz se abre y se deja que vuelva lentamente a la presión ambiente. El contenido se filtra y se lava con agua (10 ml) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,46 g). El filtrado se concentra y el residuo se tritura con éter dietílico. Se filtra y se lava con agua (5 ml) para obtener producto puro adicional (0,46 g).
Preparación 126
39
6-(terc-Butoxicarbonil)-7-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol N-[terc-butoxicarbonil]-N-[2-hidroxiet-1-il]-7-(1-aminoet-1-il)indol
Se disuelven 7-formilindol (2,5 g, 17,2 mmol), 2-aminoetanol (1,31 g, 21,4 mmol), y ácido acético glacial (1,29 g, 21,4 mmol) en tolueno (250 ml). Se calientan a reflujo durante 30 minutos y se separa el agua usando una trampa Dean-Stark. Se destila algo del tolueno (200 ml) de la mezcla de reacción y se enfría la reacción a 0ºC. A la reacción con agitación a 0ºC se añade gota a gota complejo de metil-litio-bromuro de litio 1,5 molar en éter dietílico (57 ml, 85,5 mmol) en nitrógeno. La reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos y se inactiva por adición de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (125 ml). Se añade una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (7,52 g, 34,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se agita a 20ºC durante 18 horas. Se añade amoniaco acuoso (al 29%, 15 ml), la reacción se diluye con acetato de etilo, la capa orgánica se lava secuencialmente con agua destilada y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra, se concentra a presión reducida y se cromatografía en sílice ultrarrápida usando acetato de etilo en hexano para obtener 2,5 g (47%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
EMAR: m/z = 327,1677 (M+Na).
Formación del anillo
Se añade N-[terc-butoxicarbonil]-N-[2-hidroxiet-1-il]-7-(1-aminoet-1-il)indol (2,5 g, 8,21 mmol) a una solución de trietilamina (2,5 g, 24,7 mmol) y dimetilformamida anhidra (40 ml) y se enfría a 0ºC en nitrógeno. Se añade gota a gota una solución de anhídrido metanosulfónico (1,80 g, 10,3 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agita a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con dimetilformamida anhidra (200 ml) y hexano (50 ml) fríos (0ºC). Se añade dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (1,97 g, 49,2 mmol), a la mezcla de reacción con agitación en nitrógeno, y la reacción se deja calentar lentamente a 20ºC. Se agita a 20ºC durante 18 horas. Se inactiva el exceso de hidruro sódico por adición de ácido acético acuoso al 50% (20 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con éter dietílico, acetato de etilo (1:1), se lava con agua destilada, solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico 0,5 molar y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando acetato de etilo en hexano para obtener 2,2 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EMAR: m/z = 309,1579 (M+Na).
Preparación 127
Éster metílico del ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-7-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)oxoacético
Partiendo de 6-(terc-butoxicarbonil)-7-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 23.
EMAR: m/z = 373,1749 (M+H).
El material racémico se somete a cromatografía quiral en una columna ChiralPak® AD 4,6 x 250 mm, eluyendo con metanol con un caudal de 1,0 ml/min.
El primer isómero que eluye (5,1 minutos) es el éster metílico del ácido (+)-6-(terc-butoxicarbonil)-7-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)oxoacético.
[\alpha]_{589} (DMSO, c =10 mg/ml) = +98º
EMAR: m/z = 373,1766 (M+H).
El segundo isómero que eluye (7,2 minutos) es el éster metílico del ácido (-)-6-(terc-butoxicarbonil)-7-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)oxoacético.
[\alpha]_{589} (DMSO, c =10 mg/ml) = -94,9º
EMAR: m/z = 373,1756 (M+H).
Preparación 128
1-Yodo-2-oxo-2-(morfolin-4-il)etano
Se disuelve el 1-cloro-2-oxo-2-(morfolin-4-il)etano (7,0 g, 42,8 mmol) y yoduro sódico (8,0 g, 53,4 mmol) en 2-butanona (150 ml) y se calienta a reflujo durante 3 horas en nitrógeno. Se diluye con acetato de etilo (200 ml), se filtra, se concentra a presión reducida y se cromatografía en sílice ultrarrápida usando acetato de etilo solo para obtener 9,4 g (86%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EMAR: m/z = 255,9837 (M+H).
Preparación 129
2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)acetamida (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)metanol
Se disuelve 2,3-dihidroxibenzaldehído (25 g, 181 mmol) y 1,2-dibromoetano (34 g, 181 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml). Se añade carbonato de cesio (118 g, 362 mmol), se agita y se calienta a reflujo en nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfría a 20ºC, se diluye con etanol absoluto (250 ml) y se añade borohidruro sódico (6,8 g, 181 mmol). Se agita a 20ºC durante 1 hora y se concentra con alto vacío para separar el etanol y la dimetilformamida. El residuo se diluye con éter dietílico y se lava con agua destilada, solución acuosa de hidróxido sódico 0,25 molar y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando un gradiente de hexano al 75%, acetato de etilo al 25% a hexano al 25%, acetato de etilo al 75% para obtener 8,1 g (27%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
EMAR: m/z = 166,0621 (M).
(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-clorometano
Se disuelve (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)metanol (1,8 g, 10,8 mmol) en diclorometano (15 ml). Se añade gota a gota cloruro de tionilo solo (2 ml, 27,4 mmol) a la mezcla de reacción con agitación a 25ºC en nitrógeno. La reacción se agita durante 15 minutos y se concentra a presión reducida para obtener 2,0 g (100%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo.
EMAR: m/ z= 184,0290 (M).
(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)acetonitrilo
Se añade (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-clorometano (1,9 g, 10,2 mmol) y cianuro sódico (655 mg, 13,3 mmol) a dimetilsulfóxido (20 ml). Se agita en nitrógeno a 65ºC durante 18 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con solución acuosa de carbonato sódico 0,1 molar y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando un gradiente de hexano solo a acetato de etilo en hexano al 50% para obtener 1,23 g (68%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
EMAR: m/z = 175,0624 (M).
Hidrólisis del nitrilo
Partiendo de (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)acetonitrilo (1,1 g, 6,2 mmol), se preparan 850 mg (70%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, esencialmente como se describe en la Preparación 79.
EMAR: m/z = 194,0810 (M+H).
Preparación 130
5-Fluoro-1H-indol-7-carboxaldehído (5-Fluoro-2-nitrofenil)metanol
Se disuelve el ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (15 g, 81,08 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) y se añade gota a gota con agitación a 20ºC a una solución de borano en tetrahidrofurano (243 ml, 243 mmol). La mezcla se agita a 20ºC durante 72 horas y después se añade metanol (200 ml). Se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 10-30%) para obtener 13,92 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,14 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 4,98 (s, 3H), 2,04 (s, 1H).
5-Fluoro-2-nitrobenzaldehído
Se disuelve (5-fluoro-2-nitrofenil)metanol (13,92 g, 81,08 mmol) en diclorometano (284 ml). Se añaden tamices moleculares de 4\ring{A} (73 g) y dicromato de piridinio (36,58 g, 97,3 mmol). La mezcla se agita a 20ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción bruta se filtra por una columna de gel de sílice corta. El disolvente se separa a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 10-20%) para obtener 9,43 g (69%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,44 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,41 (ddd, 1H).
2-Dibutoximetil-4-fluoro-1-nitrobenceno
Se disuelve 5-fluoro-2-nitrobenzaldehído (9,43 g, 55,81 mmol), 1-butanol (12,41 g, 167,4 mmol) y monohidrato del ácido 4-toluenosulfónico (0,9 g, 4,7 mmol) en tolueno (84 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo, y el agua se separa usando un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción se continúa calentando durante 3 horas. Se añade agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice tamponada con trietilamina al 1% en vol/vol, acetato de etilo/hexano al 5%) para obtener 15,8 g (95%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,12 (ddd, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,64 (t, 1H), 3,62 (t, 1H), 3,54 (t, 1H), 3,52 (t, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,38 (s, 4H), 0,92 (t, 6H).
Formación de anillo/desprotección
Se disuelve 2-dibutoximetil-4-fluoro-1-nitrobenceno (15,8 g, 52,84 mmol) en tetrahidrofurano (528 ml) en nitrógeno y la solución se enfría a -40ºC. Se añade con agitación una solución 1 molar de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (211 ml, 211 mmol), manteniendo una temperatura de -40ºC. La mezcla de reacción se agita a -40ºC durante 40 minutos, y después se añade solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran, y se concentran a presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (160 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (20 ml) y la mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora. Se añade solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (200 ml) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 5%) para obtener 4,75 g (55%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,07 (s, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,60 (t, 1H).
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Preparación 131
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida
Se hidrogena una mezcla de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida (0,64 g) y 0,158 g de óxido de platino en 200 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno a 4,2 kg/cm^{2} durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar 0,58 g de 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo. Se calienta una solución de este éster en 40 ml de amoniaco en metanol 2 M en un tubo cerrado a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 5 ml. Se diluye con acetato de etilo y el sólido resultante se filtra para proporcionar el compuesto del título.
EM (ES): m/z = 180,1 (M^{+}+1).
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Preparación 132
2-(Pirazolo[2,3-a]piridin-3-il)acetamida
Partiendo de 2-(pirazolo[2,3-a]piridin-3-il)acetonitrilo, el compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 90.
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Preparación 133
2-(4-Clorofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetamida 7-(Hidroximetil)furo[3,2-c]piran-4-ona
Se añade diisopropilamiduro de litio (0,454 mol) en forma de solución en tetrahidrofurano (100 ml) a una solución de ácido 3-furoico (23,36 g, 0,208 mol) a -78ºC en 30 minutos y se agita durante 1 hora a -78ºC. Al dianión resultante se añade 1,3-bis-triisoprpilsilaniloxi-propan-2-ona como una solución en tetrahidrofurano (250 ml) en 30 minutos y se agita a -78ºC durante 1 hora y se deja calentar a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se inactiva con solución acuosa saturada de cloruro amónico, se vierte en acetato de etilo (1 litro) y HCl 1 N (1 litro) y se separan las dos capas. La capa orgánica se lava con HCl 1 N, agua, y salmuera, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra hasta un aceite. El aceite bruto se disuelve en tetrahidrofurano al 50% y HCl 3 N al 50% (1 litro) y se calienta a reflujo toda la noche. Se destila el tetrahidrofurano, se concentra a presión reducida y se añade acetonitrilo para separar el agua restante formando el azeótropo a presión reducida. El aceite resultante bruto se disuelve en acetonitrilo (250 ml) y la solución se añade a una solución de tolueno que contiene una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico a reflujo que se equipa con una trampa Dean-Stark en 30 minutos. Se añade tolueno para sustituir el acetonitrilo y eliminar el agua por destilación y formando el azeótropo (500 ml). La solución se calienta a reflujo hasta que parece que no elimina más agua. La solución caliente se vierte en un matraz erlenmeyer y se deja enfriar. El residuo marrón resultante se tritura con acetato de etilo y metanol y se combina con la solución de tolueno y se concentra. Se diluye con acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra hasta un sólido blanco. La purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano:acetato de etilo da 13,27 g (42%) del compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
EM (ES): m/e = 167,0 (M^{+}+1).
(4-Oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetato de metilo
Se combinan 7-(hidroximetil)furo[3,2-c]piran-4-ona (8,28 g, 49,8 mmol), acetato amónico (76,8 g, 996 mmol), y ácido acético glacial y se calientan a reflujo durante 3,5 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte en acetato de etilo, se lava con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra para dar 4,42 g (42%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,5 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz), 7,41 (s, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,00 (s, 3H).
(4-Oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetonitrilo
Se combinan (4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetato de metilo (4,42 g, 21,3 mmol), cianuro sódico (5,22 g, 106 mmol) y dimetilsulfóxido (44 ml) y se calientan a 80ºC durante 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte en acetato de etilo, se lava secuencialmente con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el compuesto deseado (3,63 g, 63%).
EM (ES): m/z = 173,1 (M-1).
Cloración
Se añade oxicloruro de fósforo (150 ml) a (4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetonitrilo (2,363 g, 13,5 mmol) y se calienta a reflujo. Se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve en terc-butanol (35 ml) y se calienta a reflujo. Se añaden gránulos de KOH (85%) y se calienta a reflujo durante 15 minutos. La reacción se enfría y se vierte en acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se filtra. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:metanol, para proporcionar el compuesto del título (858 mg, 31%) en forma de un sólido blanquecino. EM (ES): m/e = 210,9 (M^{+}).
Preparación 134
2-(4-Dimetilaminofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetamida
Se combinan la 2-(4-clorofuro[3,2-c]piridin-7-il)acetamida (850 mg, 4,21 mmol), dimetilformamida (5 ml) y etanolamina (0,76 ml, 12,63 mmol). La reacción se calienta a 130ºC toda la noche. Se añade etanolamina adicional (0,25 ml) y se calienta a 130ºC toda la noche. Se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con acetato de etilo. Se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se concentra. Se somete a cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(400 mg, 43%).
EM (ES): m/e = 220,1 (M^{+}+1).
Preparación 135
2-(7-Cianoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida
Se añaden 100 ml de hidróxido amónico a un tubo cerrado que contiene 12,5 g (90,21 mmol) de 2-cloro-3-cianopiridina. El tubo se cierra y la suspensión se calienta a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) seguido de acetato de etilo:n-butanol 70:30 (2 x 100 ml). Se combinan las fases orgánicas y se concentran a presión reducida para proporcionar la 2-amino-3-cianopiridina.
EM (ES): m/e =120 (M^{+}+1).
La 2-amino-3-cianopiridina se hace reaccionar como se describe en la Preparación 110 para proporcionar el compuesto del título.
EM (ES): m/e = 230 (M^{+}+1).
\newpage
Preparación 136
40
(5,6-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolanil-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidro-onino[8,9,1-hi]indol-1-il)oxoacetato de metilo Oxidación
Se añade tetraóxido de osmio (9 mg, 0,035 mmol) en butanol (1,5 ml) a una solución del alqueno preparado en la Preparación 18 (0,5 g, 1,75 mmol) en tetrahidrofurano:agua 9:1. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se inactiva con NaHSO_{3}, se diluye con acetato de etilo y se filtra. La capa orgánica se lava secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo 3:1-0:1 para proporcionar el diol deseado.
Protección del diol
Se disuelve el diol (0,22 g, 0,66 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (25 mg) en 5 ml de acetona y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contiene 0-33% de acetato de etilo, para proporcionar el diol protegido (150 mg, 61%).
Formación del éster del ácido oxoacético
Partiendo del diol protegido, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, esencialmente como se describe en la Preparación 23 (60 mg).
EM (ES): m/z = 459 (M^{+}+H).
Preparación 137
3-(8-terc-Butoxicarbonil-[1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade terc-butóxido potásico (2,19 ml, 2,19 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano) a una suspensión de 2-(benzofur-7-il)acetamida (0,13 g, 0,73 mmol) y éster metílico del ácido (8-terc-butoxicarbonil-[1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)oxoacético (0,283 g, 0,73 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La reacción se agita durante 2 horas, se inactiva con HCl 1 N, y se extrae en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida, eluyendo con un gradiente desde hexano solo a acetato de etilo al 100%, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,19 g, 51%).
EM (ES): m/z = 512,1 (M^{+}+1).
Los compuestos de las Preparaciones 138-150 se preparan esencialmente como se describe en la Preparación 137.
41
Preparación 151
6-Metil-8-bromoimidazo[1,2-a]piridina
Se añade cloroacetaldehído (2,51 g, 32,08 mmol) a una solución de 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (2,0 g, 10,69 mmol) en acetonitrilo (200 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 4 horas y después se enfría. La mezcla de reacción se filtra y el sólido blanco se reparte entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido tostado.
EM (ES) m/z = 211,0 (M^{+}+1).
Preparación 152
6,8-Dimetilimidazo[1,2-a]piridina
Se trata en el microondas una mezcla de 6-metil-8-bromoimidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 4,76 mmol), tetrametil-estaño (2,0 g, 11,2 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,28 g, .024 mmol) a 120ºC durante 10 minutos a 300 vatios. La mezcla de reacción se somete a cromatografía en gel de sílice ultrarrápida para proporcionar un rendimiento cuantitativo del compuesto del título en forma de un aceite marrón.
Preparación 153
R-6-(terc-butoxicarbonil)-5-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol N-[(1H-indol-7-il)metil]-R-2-amino-propan-1-ol
Se añade D-alaninol (2,9 ml, 37,39 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (8,7 g, 41,09 mmol), y ácido acético (0,8 ml, 13,7 mmol) a una solución de 1H-indol-7-carboxaldehído (2,0 g, 13,7 mmol) en dicloroetano (100 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 día y después a 60ºC durante 1 día. Se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,87 g, 31%) en forma de un aceite amarillo.
EM(ES): m/z = 205 (M^{+}+1).
N-[terc-butoxicarbonil]-N-[(1H-indol-7-il)metil]-R-2-aminopropan-1-ol
Se calienta a reflujo N-[(1H-indol-7-il)metil]-R-2-aminopropan-1-ol (0,500 g, 2,45 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,640 g, 2,94 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) en nitrógeno durante 1,5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título (0,680 g, 96%) en forma de un aceite transparente.
EM(ES): m/z = 305,0 (M + 1).
N-[terc-Butoxicarbonil]-N-[(1H-indol-7-il)metil]-R-2-amino-1-metanosulfonil-oxipropano
Se añade gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,237 g, 0,16 ml, 2,07 mmol) en diclorometano (5 ml) a una solución de N-[terc-butoxicarbonil]-N-[(1H-indol-7-il)metil]-R-2-aminopropan-1-ol (0,600 g, 2,07 mmol) y trietilamina (1,44 ml, 1,045 g, 10,33 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC en nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua helada y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución acuosa concentrada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,20 (s, ancho, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Cierre de anillo
Se añade hidruro sódico (0,124 g, 3,11 mmol, suspensión al 60% en aceite) a una solución de N-[terc-butoxicarbo-
nil]-N-[(1H-indol-7-il)metil]-R-2-amino-1-metanosulfoniloxipropano en dimetilformamida a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agita durante 1 hora y después se reparte entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1, para proporcionar el compuesto del título (0,367 g, 66%) en forma de un sólido
blanco.
EM (ES): m/z = 287,0 (M + 1).
Preparación 154
6-(terc-Butoxicarbonil)-4-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (Indol-7-il)metilamina
Se añade clorhidrato de hidroxilamina (2,87 g, 41,37 mmol) y acetato amónico (4,78 g, 62,06 mmol) a una solución de indol-7-carboxaldehído (3,0 g, 20,68 mmol) en etanol: H_{2}O (3:1) (120 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade hidróxido amónico (25 ml, 0,72 mmol) y cinc (11,0 g, 8,1 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se filtra, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua. La capa orgánica se extrae con HCl 1 N. La capa acuosa se hace básica por adición de NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (2,69 g, 89%) en forma de un sólido blanco.
EM(ES): m/z = 147 (M^{+}+1).
N-[(Indol-7-il)metil]-2-bromopropionamida
Se añade cloruro de 2-bromopropionilo a una solución de (indol-7-il)metilamina y trietilamina (0,49 g, 47,6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae con acetato de etilo, se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (0,62 g, 46%) en forma de un sólido amarillo.
EM (ES): m/z = 281,0 (M^{+}+1).
4-Metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ona
Se añade hidruro sódico (0,03 g, 1,59 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de N-[(indol-7-il)metil]-2-bromopropionamida (0,6 g, 2,12 mmol) en dimetilformamida (20 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae con acetato de etilo, se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1 para proporcionar el compuesto deseado (0,3 g, 94%).
EM (ES): m/z = 201,1 (M^{+}+1).
Reducción
Se añade 4-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ona (1,0 g, 4,99 mmol) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,194 g, 4,99 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC y se agita durante 1 hora. Se añaden secuencialmente agua, solución acuosa de hidróxido sódico, y agua con agitación vigorosa. Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,30 g, 5,99 mmol) y se agita a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (0,62 g, 44%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,4 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 5,1-3,6 (m, 5H), 1,4-1,2 (m, 12H).
Preparación 155
6-(2,4-Dimetoxibencil)-4,4-dimetil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol N-[(Indol-7-il)metil]-2,4-dimetoxibencilamina
Se añade 2,4-dimetoxibencilamina (27,64 g, 165,3 mmol) a una solución de indol-7-carboxaldehído (20,0 g, 137,7 mmol) y ácido acético (8,26 ml, 137,7 mmol) en tolueno (250 ml). Se calienta a reflujo y se recoge el agua usando una trampa Dean-Stark mientras se sustituye con tolueno anhidro reciente. Se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve en metanol y se añade borohidruro sódico en porciones. Se diluye con acetato de etilo y se lava secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un aceite marrón.
N-[2,4-Dimetoxibencil]-N-[indol-7-ilmetil]-2-bromopropionamida
Se añade cloruro de 2-bromopropionilo (3,25 g, 18,96 mmol) a una solución N-[(indol-7-il)metil]-2,4-dimetoxibencilamina (5,0 g, 17,24 mmol) y trietilamina (3,49 g, 64,48 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae con acetato de etilo, se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos 1:1 para proporcionar el compuesto deseado (4,72 g, 63%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,2 y 10,7 (s ancho, 1H, rotámeros), 7,5 - 6,5 (m, 8H), 5,2 - 4,0 (m, 6H), 3,7 (d, 3H, rotámeros), 1,8 -1,5 (m, 2H, rotámeros).
6-(2,4-Dimetoxibencil)-4-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ona
Se añade hidruro sódico (0,08 g, 3,47 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de N-[2,4-dimetoxibencil]-N-[indol-7-ilmetil]-2-bromopropionamida (1,0 g, 2,32 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrae con acetato de etilo, se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (0,74 g, 91%).
EM (ES): m/z= 350,7 (M^{+}+1).
6-(2,4-Dimetoxibencil)-4,4-dimetil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ona
Se añade n-butil-litio (15,9 ml, 1,6 M en hexano) a una solución de diisopropilamina (2,74, 27,16 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -15ºC y se agita durante 30 minutos. Se enfría -78ºC y se añade 6-(2,4-dimetoxibencil)-4-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ona (5,95 g, 16,97 mmol). Se agita durante 30 minutos, se inactiva con yoduro de metilo (6,5 g, 23,1 mmol), y se calienta suavemente a temperatura ambiente. Se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrae con acetato de etilo, y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (0,844 g, 75%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,51 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,95 - 6,82 (m, 3H), 6,5-6,35 (m, 3H), 4,85 (ancho, 2H), 4,55 (ancho, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 1,83 (s, 6H).
Reducción
Se añade borano (1 M en tetrahidrofurano, exceso) a una solución de 6-(2,4-dimetoxibencil)-4,4-dimetil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ona en tetrahidrofurano (60 ml). Se calienta a reflujo durante 30 horas y se diluye con acetato de etilo. Se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae con acetato de etilo y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,49 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,48-6,44 (m, 2H).
Preparación 156
Síntesis alternativa de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida 4,4-Dimetoxi-but-2-enoato de etilo
Se disuelve dimetoxiacetaldehído (97 g, 0,635 mol, al 60% en agua) y fosfonoacetato de trietilo (142 g, 0,633 mmol) en tetrahidrofurano:agua 7:1. Se añade carbonato potásico (100 g, 0,723 mol) y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se vierte en acetato de etilo (500 ml) y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,6 (dd, 1H), 6,1 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,13 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
2-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo
Se añade 4,4-dimetoxibut-2-enoato de etilo (2,0 g, 11,48 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (catalítico) a acetonitrilo:agua 4:1. Se calienta a reflujo durante 1 hora y se añade 2-aminopiridina (1,08 g, 11,48 mmol). Se calienta a reflujo durante 1 hora, se diluye con acetato de etilo, y se lava solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,3 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H).
Formación de amida
Se burbujea amoniaco por una solución 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo (10,0 g, 48,96 mmol) en metanol (30 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta en un tubo cerrado a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se añade acetato de etilo al residuo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM ES: m/z =176,1 (M^{+}+1).
Partiendo de la aminopiridina, aminopirimidina, aminopirazina o aminopiridazina adecuadamente sustituidas, se pueden preparar los compuestos de las Preparaciones 157 a 171 esencialmente como se describe en la Preparación 156.
43
Preparación 172
6-Fluoroindol-7-carboxaldehído 2,3-Dihidro-6-fluoroindol
Se añade cianoborohidruro sódico (5,57 g, 88,78 mmol) a una solución de 6-fluoroindol (10 g, 73,99 mmol) en ácido acético (100 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en hidróxido sódico 5 N y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (7,69 g, 76%).
EM (ES): m/z = 138,1 (M^{+}+1).
1-(terc-Butoxicarbonil)-2,3-dihidro-6-fluoroindol
Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (12,35 g, 56,62 mmol) a una solución de 2,3-dihidro-6-fluoroindol (7,67 g, 56,06 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (13,2 g, 55,6 mmol).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,4 (s ancho, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 1,45 (s, 9H).
2,3-Dihidro-6-fluoroindol-7-carboxaldehído
Se añade terc-butil-litio (21,13 ml, 35,93 mmol, solución 1,7 M en heptano) a una solución de 1-(terc-butoxicarbo-
nil)-2,3-dihidro-6-fluoroindol (3,28 g, 13,82 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -78ºC. Se agita durante 20 minutos, se inactiva con exceso de dimetilformamida, y se agita durante 1 hora a -78ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se añade solución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentran a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo brillante (0,91 g, 42%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,1 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,98 (t, 2H) (dd, 1H), 6,7 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 1,45 (s, 9H).
Oxidación
Se añade óxido de manganeso (IV) (3,0 gramos) a una solución de 2,3-dihidro-6-fluoroindol-7-carboxaldehído (350 mg, 2,11 mmol) en diclorometano y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (240 mg, 68%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,7 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,75 (s, 1H).
Preparación 173
3-(6,7-Dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade clorhidrato de piridina (1 g, 8,36) a un tubo de ensayo que contiene 3-(6-(2,4-dimetoxibencil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,25 g, 0,445 mmol). Se calienta a 150ºC durante 1 hora. Se vierte en agua, se añade bicarbonato sódico sólido, y se extrae en acetato de etilo. Se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,143 g, 0,347 mmol).
Preparación 174
Trifluoroacetato de 2-amino-3-fluoropiridina 3-Fluoropiridina-2-carboxilato de litio
Se añade n-butil-litio (1,6 M en hexano, 200 ml) a una mezcla de éter dietílico (1,5 litros) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (34,26 g, 305 mmol) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade gota a gota una solución de 3-fluoropiridina (29,6 g, 305 mmol) en éter dietílico (150 ml) en 30 minutos. La reacción se calienta de -70 a -68ºC y se agita durante 45 minutos. Se burbujea dióxido de carbono seco gaseoso en la mezcla durante \sim1 hora, y después se calienta a temperatura ambiente. La suspensión se filtra, el sólido se lava con éter dietílico, y se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche para proporcionar el compuesto deseado (43,3 g) en forma de un sólido blanco.
N-[terc-Butoxicarbonil]-2-amino-3-fluoropiridina
Se combinan 3-fluoropiridina-2-carboxilato de litio (1 g, 6,88 mmol), difenilfosforilazida (3,72 ml, 17,5 mmol) y 2-metil-2-propanol (3,72 ml). Se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (0,714 g) en forma de un sólido blanco.
Desprotección
Se agita una mezcla de N-[terc-butoxicarbonil]-2-amino-3-fluoropiridina (0,714 g) y ácido trifluoroacético (7 ml) durante 30 minutos. Se concentra a presión reducida y el residuo se seca a 40ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,80-7,75 (m, 2H), 6,78-6,73 (m, 1H).
Preparación 175
Yoduro de 1-metil-3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil)-imidazol-1-io 3-((4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil)imidazol
Se añade N-[terc-butoxicarbonil]piperazina (1,14 g, 6,15 mmol) en diclorometano (15 ml) a una solución de N,N'-carbonildiimidazol (1,0 g, 6,15 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,35 g, 78%) en forma de un sólido blanco.
EMAR: m/z = 281,1606 (M^{+}+1).
Alquilación
Se añade yodometano (1,2 ml, 18,5 mmol) a una solución de 3-((4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)carbonil)imidazol (1,3 g, 4,6 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentra a presión reducida, el residuo se aclara con hexano, y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,84 g, 93%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,53 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
Preparación 176
7-Metil-6-oxa-4,5-dihidro-3-azabenzo[cd]azuleno
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1-(Indol-7-il)etan-1-ol
Se añade gota a gota 7-formilindol (1,0 g, 6,89 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a una solución de metil-litio 1,4 M en éter dietílico (12,2 ml, 17,1 mmol) a -78ºC. Después de 15 minutos se añade solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml). Se diluye con acetato de etilo: éter dietílico 1:1, se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (1,05 g, 94%) en forma de un sólido blanco.
EM(ES): m/z =160,4 (M^{+}-1).
7-(1-(terc-Butildimetilsililoxi)et-1-il)indol
Se añade cloruro de terc-butildimetilsililo (16,4 g, 108 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 1-(indol-7-il)-etan-1-ol (10,7 g, 66,4 mmol) e imidazol (11,8 g, 173 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Se agita a 20ºC durante 2 horas. Se diluye con hexanos (400 ml). Se lava con solución acuosa de bicarbonato sódico 0,25 M seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo al 10-25% para proporcionar el compuesto deseado (16 g, 87%) en forma de un aceite incoloro.
EMAR: m/z = 275,1701 (M^{+}).
1-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)et-1-il)-7-(1-(terc-butildimetilsililoxi)et-1-il)indol
Se añade hidruro sódico (2,75 g, 24 mmol, al 35% en aceite mineral) a 1-(terc-butildimetilsililoxi)et-1-il)indol (5,5 g, 20 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se agita durante 15 minutos a 20ºC. Se añade (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano y se agita a 20ºC durante 4 horas. Se diluye con hexanos. Se lava con solución acuosa de bicarbonato sódico 0,25 M seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo al 30% para proporcionar el compuesto deseado (8,0 g, 89%) en forma de un aceite incoloro.
EM(ES): m/z = 433,36 (M^{+}).
Formación de anillo
Se añade una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y ácido clorhídrico 1 M (100 ml) a una solución de 1-(2-terc-butildimetilsililoxi)et-1-il)-7-(1-terc-butildimetilsililoxi)et-1-il)indol (8,0 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) con agitación a 15ºC. Se agita a 20ºC durante 3 horas. Se añade amoniaco acuoso al 37% y cloruro sódico sólido. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Se combinan todas las fases orgánicas, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo al 10-50% para proporcionar el compuesto del título (0,65 g, 19%) en forma de un aceite.
EMAR: m/z =188,1078 (M^{+}+H).
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Preparación 177
2-Amino-5-metoxipiridina
Se añade 2-amino-5-bromopiridina (5,0 g, 29 mmol) a una solución de metóxido sódico (1,3 g, 58 mmol) en metanol (50 ml) recién preparada y después se añade cobre en polvo (1,8 g, 2,9 mmol). La mezcla se calienta y agita en un tubo cerrado a 160ºC durante 3 días. Se enfría, se filtra a través de Celite y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano, después se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico, se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo de 3:1 a 0:1 para proporcionar el compuesto del título (1,5 g).
EM(ES): m/z = 125 (M^{+}+H).
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Preparación 178
2-(6-Etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida 2-(6-Vinilimidazopiridin[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo
Se burbujea nitrógeno en una mezcla de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetato de etilo (2,0 g, 7,0 mmol), vinil-tributil-estaño (3,3 g, 11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd (0) (0,25 mg) en un tubo que se pueda volver a cerrar, en tolueno durante 3 minutos. Se calienta y se agita a 110ºC durante 16 horas. Se enfría y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo de 1:1 a 0:1 para proporcionar el compuesto deseado (0,90 g, 55%).
EM(ES): m/z = 231(M^{+}+H).
2-(6-Etilimidazopiridin[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo
Se hidrogena una mezcla de 2-(6-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo (0,89 g, 3,9 mmol) y paladio sobre carbono activo al 5% (80 mg) en acetato de etilo (50 ml) a temperatura ambiente y 1 atmósfera durante 16 horas. El filtrado se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar 0,80 g del compuesto deseado. EM(ES): m/z = 233 (M^{+}+H).
Formación de amida
Se calienta 2-(6-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetato de etilo (0,8 g) en amoniaco en metanol 7,0 N en un tubo cerrado a 95ºC durante 16 horas. Se enfría y se concentra a presión reducida. El residuo se recristaliza en metanol y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 35%).
EM(ES): m/z = 204 (M^{+}+H).
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Preparación 179
2-Amino-5-isopropilpiridina N-[Bencil1-2-amino-5-isopropilpiridina
Se disuelven 2-cloro-5-isopropilpiridina (5 g, 0,032 mol), bencilamina (6,8 g, 0,064 mol), bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina (0,46 g, 1,3 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,14 g, 0,64 mmol), y terc-butóxido sódico (4,3 g, 0,045 mol) en 60 ml de tolueno. Se desoxigena tres veces. Se calienta a 100ºC durante 18 horas. Se enfría y se concentra a presión
reducida.
El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 para proporcionar 5,5 g del compuesto deseado.
Desbencilación
Se agita N-[bencil]-2-amino-5-isopropilpiridina (5 g, 0,022 mol) y ácido sulfúrico al 95% a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte en hielo, se hace básica con solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, y se extrae con diclorometano (3x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran a presión reducida para proporcionar 2,5 g del compuesto del título.
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Preparación 180
5,6-Dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ona 1,2,5,6-Tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ona
Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 63 mmol) en dicloroetano (30 ml) a N,N-dimetilacrilamida (6,4 ml, 63 mmol) en dicloroetano (100 ml) a 0ºC gota a gota con agitación vigorosa en 5 minutos. Se añade indolina (5,6 ml, 50 mmol) en dicloroetano (30 ml) gota a gota en 5 minutos. Se saca del baño de enfriamiento y se calienta a reflujo durante 3,5 horas. Se enfría a temperatura ambiente. Se diluye con éter dietílico (600 ml). Se lava con solución acuosa de carbonato potásico (400 ml), se diluye con solución acuosa de bicarbonato sódico (2 X 300 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml). Se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice pre-empaquetada), eluyendo con diclorometano/acetato de etilo 19:1 para proporcionar el compuesto deseado (2,65 g, 31%).
Oxidación
Se añade DDQ (5,9 g, 26,0 mmol) a 1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ona (1,8 g, 10,4 mmol) en dioxano (40 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo (200 ml) e hidróxido sódico 1 N (100 ml) con hielo. La fase orgánica se lava con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1) para proporcionar el compuesto del título (460 mg, 25,8%) en forma de un sólido amarillo pálido.
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Preparación 181
6-Metil-4,5-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona y 7-metil-4,5-dihidro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-ona 1,2,4,5-Tetrahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona y 1,2,4,5-tetrahidro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-ona
Se añade 1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ona (15,49 g, 89,43 mmol) a ácido fosfórico (512 g) a67-70ºC y se agita vigorosamente. Se añaden tres porciones de azida sódica (2,43 g (37,4 mmol), 2,42 g (37,2 mmol) y 2,42 g (37,2 mmol)) a intervalos de 20 minutos y después se calienta a 90ºC y se agita durante 3,5 horas. Se vierte en hielo (511,6 g). Se añade, con enfriamiento, solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (500 ml) en 40 minutos. Se extrae con cloroformo (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (500 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml). Se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice pre-empaquetada), eluyendo con un gradiente: cloroformo/metanol 98:2-97:3-96:4 para proporcionar la 1,2,4,5-tetrahidro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-ona (2,95 g, 18%) y la 1,2,4,5-tetrahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona (11,51 g, 68%) en forma de sólidos de color
beige.
6-Metil-1,2,4,5-tetrahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona
Se añade hidruro sódico (0,78 g, 1,9 mmol, al 60% en aceite mineral) a la 1,2,4,5-tetrahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona (3,05 g, 1,62 mmol) en dimetilformamida seca (77 ml). Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añade yodometano (2,0 ml, 3,2 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 134 minutos. Se reparte entre acetato de etilo (1 litro) y agua (500 ml). La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice pre-empaquetada), eluyendo con un gradiente: acetato de etilo/metanol 1:0-9:1 para proporcionar el compuesto deseado (2,42 g, 74%) en forma de un sólido blanquecino.
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Oxidación
Se añade DDQ (2,29 g, 1,01 mmol) a 6-metil-1,2,4,5-tetrahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona (2,04 g, 1,01 mmol) en dioxano (19 ml) a 11ºC. Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y 51 minutos. Se reparte entre acetato de etilo (1000 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (500 ml) con hielo. La fase orgánica se lava con agua (500 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml). Se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (gel de sílice pre-empaquetada), eluyendo con acetato de etilo para proporcionar la 6-metil-4,5-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ona (1,67 g, 84,7%) en forma de un sólido blanquecino.
Partiendo de la 1,2,4,5-tetrahidro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-ona, se puede preparar la 7-metil-4,5-dihidro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-ona esencialmente como se ha descrito antes.
Los compuestos de las Preparaciones 182 - 183 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 181.
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Los compuestos 1-63 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 137.
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Ejemplo 64 Diclorhidrato de 3-([1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade etanotiol (1,0 g, 31,2 mmol) a un matraz que contiene 3-(8-terc-butoxicarbonil-[1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,95 g, 1,86 mmol). Se añade HCl en dioxano 4 N (10 ml, 40 mmol) al matraz y se agita durante 12 horas. El sólido resultante se filtra y se lava con un disolvente adecuado (los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, éter dietílico y dioxano). El sólido se seca con alto vacío a 45ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja brillante (0,83 g, 92%).
EM(ES): m/z = 412,2 (M^{+}+1).
La sal de clorhidrato se puede convertir en la base libre disolviendo la sal en metanol, pasando la solución por una columna SCX Varian® BondElut®, eluyendo la columna con amoniaco en metanol 2 molar y concentrando a presión reducida.
Los compuestos de los Ejemplos 65-146 se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 64.
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Los compuestos de los Ejemplos 147-152 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 64 excepto que se omite la adición de etanotiol.
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Ejemplo 153 3-(5,6-Dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinazolin-1-il)-4-(isoquinolin-5-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-indol
Se añade ácido trifluoroacético (250 \mul) a 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinazolin-1-il)-4-(isoquinolin-5-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-indol (0,400 g, 0,830 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluye con 300 ml de diclorometano y se inactiva cuidadosamente con solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava secuencialmente con agua (1 x 75 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 75 ml), se seca sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): m/z = 383,1 (M^{+}+1)
El compuesto del Ejemplo 154 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 153.
63
Ejemplo 155 3-(5,6-Dihidroxi-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo de (5,6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolanil)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)oxoacetato de metilo y 2-(benzofur-7-il)acetamida, se prepara el 3-(5,6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolanil)-8-(terc-butoxi-carbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol esencialmente como se describe en la Preparación 120. Este material se trata con ácido trifluoroacético como se describe en el Ejemplo 117 para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): m/z = 444 (M^{+}+H).
Ejemplo 156 3-(6,7-Dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(indol-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade cloruro de aluminio (0,014 g, 0,1 mmol) a un matraz que contiene 3-(6-(terc-butoxicarbonil)-6,7-dihidro-6@-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(indol-7-il)-2,5-dioxopirrol (0,05, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml). La reacción se inactiva con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrae en acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran a presión reducida. Se cromatografía en sílice ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo solo a metanol:acetato de etilo al 10% para obtener el compuesto del título en forma de un sólido naranja (10 mg, 26%).
EM(ES): m/z = 383,0 (M^{+}+1).
Ejemplo 157 3-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade 3-(5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indo1-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (140 mg, 0,35 mmol), paraformaldehído (264 mg, 8,8 mmol), acetato potásico (104 mg, 1,0 mmol), cianoborohidruro sódico (220 mg, 3,5 mmol), y ácido acético glacial (1,5 ml) a 2-metoxietanol (13,5 ml). Se agita y se calienta lentamente a temperatura de reflujo en nitrógeno. Después de 30 minutos se diluye con éter dietílico:acetato de etilo 1:1. Se lava secuencialmente con solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico 0,5 molar y agua destilada, y la fase orgánica se pasa por una columna SCX Varian® BondElut®. La columna se aclara con metanol absoluto. Se eluye con amoniaco en metanol 2 M, se concentra a presión reducida, el sólido se filtra, se aclara con metanol frío y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (115 mg, 79%).
EMAR: 412,1663 (M+H).
Los compuestos de los Ejemplos 158-237 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 157.
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Ejemplo 237 3-(5-Metil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinazolin-1-il)-4-(isoquinolin-5-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade una solución de 3-(5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinazolin-1-il)-4-(isoquinolin-5-il)-2,5-dioxopirrol (0,300 g, 0,7853 mmol) en dimetilformamida anhidra (1,5 ml) a formalina (solución al 37% en agua, 0,750 ml) en 2 ml ácido acético glacial y se agita a 65ºC durante 2 horas. Se vierte en agua helada y se neutraliza con hidróxido sódico 5,0 N. Se extrae con 200 ml acetato de etilo, se lava secuencialmente con agua (1 x 75 ml), y solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 75 ml), se seca sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 150 ml de amoniaco en metanol 2,0 M, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra y se purifica por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja.
EM(ES): m/z = 395,2 (M^{+}+1).
Ejemplo 238 3-(6-Formil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (312 mg, 0,74 mmol) y formiato sódico (130 mg, 1,91 mmol) a formamida (12 ml) y se agita en nitrógeno a 140ºC durante 30 minutos. Se diluye con acetato de etilo:éter dietílico (1:1), se lava secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico 0,5 M, y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida. El residuo se recristaliza en metanol y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (285 mg, 93%).
EMAR: 412,1324 (M+1).
Ejemplo 239 3-(6-(Fenoxicarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se enfría una solución de 0,17 g (0,44 mmol) de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzo-
fur-7-il)-2,5-dioxopirrol en 5 ml de metanol que contiene 0,12 ml (0,88 mmol) de trietilamina. Se añade 0,10 g (0,66 mmol) de cloroformiato de fenilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas. La reacción se inactiva con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contiene de 50% a 0% de acetato de etilo. Se combinan las fracciones que contienen el producto deseado y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,096 g del compuesto del título.
EM(ES): m/z = 504,2 (M^{+}+1).
Los compuestos de los Ejemplos 240-447 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 239.
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Ejemplo 448 Trifluoroacetato de 3-(6-glicil-[1,7]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se combinan 3-([1,7]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (90 mg, 0,22
mmol), N-[terc-butoxicarbonil]glicina (40 mg, 0,22 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (10 mg), trietilamina (0,091 ml, 0,66 mmol) y el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (63 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se carga directamente en una columna de 10 gramos SCX® Varian, se lava secuencialmente con metanol y amoniaco en metanol 2,0 M. Se combinan las fracciones y se concentran a presión reducida. El residuo se suspende en diclorometano (5 ml), se añade ácido trifluoroacético (1 ml), y se agita durante 1 hora. Se concentra a presión reducida, el residuo se trata con éter dietílico, y la suspensión se filtra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EMAR: 469,1891
Los compuestos o Ejemplos 449-482 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 448.
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98
99
100
101 
\newpage
Ejemplo 483 R-3-(6-((1-Metilpirrolidin-1-il)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piri- din-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se combinan el diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (175 mg, 0,38 mmol), N-[metil]-L-prolina (242 mg, 1,92 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (259 mg, 1,92 mmol), N,N-diisopropiletilamina (496 mg, 3,84 mmol) y el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (386 mg, 1,92 mmol) en dimetilformamida (7 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (110 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene 2-15% de metanol para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): m/z = 495 (M^{+}+1)
Los compuestos de los Ejemplos 484-493 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 483.
102
103
Ejemplo 494 3-(6-((2-(Morfolin-4-il)et-1-il)oxi)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se combinan 4-(2-hidroxietil)morfolina (79 mg, 0,60 mmol), carbonato de dihidroxisuccinimidilo (228 mg, 0,90 mmol) y trietilamina (182 mg, 1,80 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos. Se añade trietilamina (1 ml) y 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (274 mg, 0,60 mmol) y se agita durante 30 minutos. Se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (110 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 ml), se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene 1-10% de metanol para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): m/z = 541 (M^{+}+1)
El compuesto de la siguiente tabla se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 494.
104
Ejemplo 496 3-(6-((Piperazin-1-il)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 2,5-dioxopirrol
Se añade yoduro de 1-metil-3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil)imidazol-1-io (0,925 g, 0,218
mmol) al diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,50 g, 1,09 mmol) y trietilamina (0,66 g, 6,58 mmol) en N,N-dimetilformamida. Se agita a 20ºC durante 6 horas. Se añade amoniaco en metanol 2 M (50 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disuelve en acetato de etilo (20 ml) y se añade etanotiol (0,5 ml) seguido de cloruro de hidrógeno en p-dioxano 4 M (20 ml). Se agita 1 hora a 20ºC. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa, preparativa (Kromasil KR100-10C18-250P2), eluyendo con acetonitrilo al 5-65% en ácido clorhídrico al 0,03% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja.
EMAR: m/z = 496,2097 (M^{+}+H)
Los compuestos de los Ejemplos 497-501 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 496.
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105 
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Ejemplo 502 3-(6-(Aminosulfonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade el clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (300 mg, 0,714 mmol) y sulfamida (1,0 g, 10,4 mmol) a piridina (20 ml). Se refluye y se agita en nitrógeno durante 20 minutos, se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 0,25 M y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se hace precipitar en acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido naranja (125 mg, 37%).
EM(ES): m/z = 463,1 (M+1).
Los compuestos de los Ejemplos 503-506 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 502.
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(Tabla pasa a página siguiente)
107
Ejemplo 507 3-(6-((1-Metilimidazol-4-il)sulfonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-2,5-dioxopirrol
Se combinan el diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (300 mg, 0,714 mmol), trietilamina (263 mg, 2,63 mmol) y cloruro de (1-metilimidazol-4-il)sulfonilo en metanol (15 ml). Se agita en un vial cerrado a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra, el sólido recuperado se lava con metanol, y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (242 mg, 70%) en forma de un sólido naranja.
EM(ES): m/z = 528 (M+1).
Ejemplo 508 3-(6-(N,N-[Dimetil]amino)sulfonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-2,5-dioxopirrol
Se añade cloruro de dimetilaminosulfonilo (0,181 g, 1,26 mmol) al diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,577 g, 1,26 mmol) y trietilamina (0,8 ml) en N, N-dimetilformamida (5 ml) y diclorometano (10 ml). Se agita a 20ºC durante 18 horas. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía de alta eficacia, de fase inversa y preparativa (Kromasil KR100-10C18-250P2), eluyendo con acetonitrilo al 5-70% en ácido clorhídrico al 0,03% seguido de cromatografía en una columna Varian® BondElut® SCX, eluyendo con amoniaco en metanol 2 M para proporcionar el compuesto del título (370 mg, 59%) en forma de un sólido naranja.
EMAR: m/z = 491,1502 (M^{+}+H).
Ejemplo 509 Clorhidrato de 3-(6-(N-[metil]aminocarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade 1,3-dimetilurea (3 g) al diclorhidrato de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-7-il)-2,5-dioxopirrol (50 mg, 0,1 mmol) y se calienta a 140ºC durante 20 minutos. Se quita el calor y se diluye con agua (10 ml) y HCl 1 N (2 ml). El residuo se someta a cromatografía de alta eficacia de fase inversa y las fracciones se liofilizan para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (31 mg, 63%).
EM(ES): m/z = 455,48 (M^{+}+1)
Los compuestos de los Ejemplos 510- 520 se pueden preparar esencialmente como se describe en la Ejemplo 509.
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Ejemplo 521 3-(6-(2-(Metoxi)etoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se agitan 3-(5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (150 mg, 0,38 mmol) y trietilamina (250 mg, 2,4 mmol) en metanol absoluto (20 ml). Se añade lentamente gota a gota una solución de cloroformiato de 2-bromoetilo (141 mg, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y después se agita a 20ºC durante 1 hora. Se añade morfolina (2 ml, 22,9 mmol), se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y se concentra a presión reducida. El producto se purifica por cromatografía de alta eficacia de fase inversa preparativa, seguido de cromatografía en una columna Varian® BondElut® SCX, eluyendo con amoniaco en metanol para obtener 115 mg (55%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.
EMAR: m/z = 555,2245 (M+H).
Ejemplo 522 Clorhidrato de 3-(6-(2-(morfolin-4-il)acetil)-5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade una solución de cloruro de bromoacetilo (0,185 g, 1,17 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) lentamente a una solución de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (0,15 g, 0,38 mmol) y trietilamina (0,23 g, 2,27 mmol) en metanol absoluto (25 ml). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añade morfolina (2 ml, 22,9 mmol). Se calienta a reflujo durante 2 horas, se concentra a presión reducida, y se somete a cromatografía con Varian® BondElut® SCX, eluyendo con amoniaco en metanol. El producto deseado se disuelve en ácido clorhídrico 1 M y se somete a HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,13 g, 61%).
EMAR: 525,2113 (M+H).
El compuesto del siguiente ejemplo se puede preparar esencialmente como se describe en la Ejemplo 522.
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Ejemplo 524 3-(8-(Cianometil)-[1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade bromoacetonitrilo (0,1 g, 0,96 mmol) a una solución de diclorhidrato de 3-([1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,2 g, 0,48 mol) en metanol (15 ml) y trietilamina (0,49 g, 4,8 mmol). Se agita a 60ºC toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrae con acetato de etilo, y se concentra a presión reducida. Se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo y agua, y las fracciones puras se liofilizan para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido rojo (0,050 g, 23%). EM(ES): m/z = 451,2 (M^{+}+1)
Los compuestos de los Ejemplos 525-541 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 524.
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Ejemplo 542 3-(6-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se combinan el diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (300 mg, 0,714 mmol), trifluoroacetato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo (462 mg, 1,64 mmol) y N,N-di-isopropiletilamina (508 mg, 3,94 mmol). Se calienta en un vial cerrado a 85ºC durante 16 horas. Se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano.
Las fases orgánicas se combinan, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0-10% para proporcionar el compuesto del título (96 mg, 28%) en forma de un sólido naranja.
EM(ES): m/z = 516 (M+1).
Ejemplo 543 Clorhidrato de 3-([1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(5-hidroxibenzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se mezcla clorhidrato de piridina (5,4 g, 46,7 mmol) y 3-(8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazoperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(5-metoxibenzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (325 mg, 0,60 mmol). La mezcla se calienta y agita a 190-200ºC en nitrógeno durante 40 minutos. Se enfría a 25ºC, se disuelve en agua destilada, y se ajusta a pH = 7,0 usando solución acuosa de carbonato sódico 3 molar. La mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran, y se concentran a presión reducida. Se cromatografía en una columna de cromatografía de alta eficacia preparativa de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo que contiene ácido clorhídrico al 0,01% para obtener el compuesto del título en forma de un sólido naranja (185 mg, 66%).
EMAR: 428,1610 (M+H)
Los compuestos de los Ejemplos 544-548 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 543.
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Ejemplo 549 3-(5,6-Dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-(3-(dietilamino)propoxi)-benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol 3-(5,6-Dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-(3-(bromo)propoxi)-benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se disuelve el 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-1-il)-4-(4-(3-(hidroxi)propoxi)benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (0,1 g, 0,232 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se añade tetrabromuro de carbono (0,077 g) y trifenilfosfina (0,061 g). Se agita durante 10 minutos y se añade otro equivalente de ambos reactivos. Se agita 10 minutos, después se diluye con diclorometano y se lava con agua seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico, después se filtra y se concentra a presión reducida.
El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 2% para proporcionar el compuesto deseado (0,116 g)
EM(ES): m/z = 506,2 (M+1).
Aminación
Se disuelve el 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-1-il)-4-(4-(3-(bromo)propoxi)benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (0,058 g, 0,118 mmol) en 1,5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se añade dietilamina (2 M en tetrahidrofurano, 0,3 ml) y se calienta a 60ºC durante 16 horas. Se reparte entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en una cantidad mínima de metanol y se carga en una columna SCX® Varian (pretratada con una solución de ácido acético: metanol al 5%). La columna se lava con metanol y acetato de etilo, y se eluye con amoniaco en metanol 2 M para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): 498,2 (M+1)
El compuesto del siguiente ejemplo se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 549.
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Ejemplo 551 Clorhidrato de 3-(6-(2-(morfolin-4-il)acetil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)- 2,5-dioxopirrol
Se añade cloruro de bromoacetilo (0,084 g, 0,54 mmol) a una mezcla del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (0,15 g, 0,36 mmol) y trietilamina (0,18 g, 1,78 mmol) en metanol (15 ml). Se agita durante 3 horas, se añade morfolina (1 ml), y se calienta a 50ºC durante 1 hora. Se diluye con acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice. Se añade HCl en éter dietílico 2 M a la mezcla de reacción y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (100 mg, 51%).
EM(ES): m/z = 545,2 (M^{-}-1).
Ejemplo 552 
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116 
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[1-(4-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]in- dol-6-il]-[morfolin-4-il]metilencianamida
Se añade cianocarbonimidato de difenilo (0,26 g, 1,09 mmol) a una solución del diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirrol-2,5-diona y trietilamina (0,28 g, 2,79 mmol) en isopropanol (20 ml). Se calienta a reflujo durante 30 minutos para proporcionar la [1-(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il]-[fenoxi]metilencianamida. Se añade morfolina (0,142 g, 1,64mmol) y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja.
EM(ES): m/z = 528,1 (M^{+}+1).
El compuesto del siguiente ejemplo se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 552.
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Ejemplo 554
118
Clorhidrato de 1-(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-carboxamidina Éster terc-butílico del ácido {terc-butoxicarbonilimino-[7-(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxopirrol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il]metil}carbámico
Se añade el éster terc-butílico del ácido (terc-butoxicarboniliminopirazol-1-ilmetil]carbámico (0,25 g, 0,81 mmol) al 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,26 g, 0,67 mmol) en dimetilformamida seca (6,7 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se reparte entre acetato de etilo (500 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 ml), se seca sobre sulfato sódico, y se concentra a presión reducida. El residuo se somete cromatografía liquida de alta eficacia preparativa (gel de sílice preempaquetada), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 para dar el compuesto deseado en forma de un aceite espeso rojo.
Desprotección
Se añade HCl/dioxano al 5,86% (50 ml) al éster terc-butílico del ácido {terc-butoxicarbonilimino-[7-(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxopirrol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il]metil}carbámico (0,26 g, 0,42 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se concentra a presión reducida. Se añade éter dietílico y se concentra a presión reducida. Se añade éter dietílico (25 ml) y se agita durante 1 hora. La suspensión se filtra y la torta de filtración se lava con éter dietílico (25 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,16 g, 73%) en forma de un sólido naranja-rojo.
EMAR: m/z = 426,1712 (M^{+}+1).
Ejemplo 555
119
Clorhidrato de 3-(6-(1-iminoet-1-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade clorhidrato de metilacetimidato (0,072 g, 0,66 mol) y carbonato potásico (0,18 g, 1,3 mmol) al 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,25 g, 0,66 mmol) en dimetilformamida seca (6,6 ml) enfriada en un baño de hielo. Se agita a 0ºC durante 25 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 días. Se añade clorhidrato de metilacetimidato (0,072 g, 0,66 mmol) y carbonato potásico (0,18 g, 1,3 mmol). Se calienta a 50ºC toda la noche. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (columna Varian Mega Bond Elut SCX), eluyendo con un gradiente: MeOH-NH_{3} 2 M/MeOH). Se somete a HPLC de fase inversa y se prepara la sal de HCl para proporcionar el compuesto del título (0,042 g, 14%).
EMAR: m/z = 425,1722 (M^{+}+1).
Ejemplo 556 
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120 
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Diclorhidrato de N-[metil]-1-(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-3,4-dihidro-1H- [1,4]diazepino[6,7,1-h,i]indol-6-carboxamidina
Se añade hidruro sódico (137,7 mg, 3,44 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a la 1,3-bis-(terc-butoxicarbo-
nil)-2-tiopseudourea (1,0 g, 3,44 mmol) en dimetilformamida y se agita 1 hora. Se añade yodometano (0,235 ml, 3,78 mmol) y se agita a temperatura ambiente 18 horas. Se vierte sobre hielo y se reparte entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). Se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (8:2) para proporcionar 1,0 g de un aceite amarillo. Se añade 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (300 mg, 0,78 mmol) al aceite amarillo (238 mg, 0,78 mmol) en dimetilformamida (8,0 ml) y se agita 4 días a temperatura ambiente. Se calienta a 100ºC durante 2 horas, se enfría y se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía, eluyendo con diclorometano/metanol (9:1) para proporcionar 130 mg (26%) del producto intermedio protegido con BOC en forma de un sólido naranja pálido. Se añade HCl/dioxano anhidro 4 M (20 ml) al producto intermedio protegido con BOC (120 mg, 0,187 mmol) en p-dioxano (20 ml) y se agita a temperatura ambiente 18 horas. Se añade éter dietílico (50 ml) y se filtra para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 99%) en forma de un sólido naranja.
EM(ES): m/z = 513,8 (M^{+}+1).
Ejemplo 557 3-(6-(5-Amino-1,2,4-triazol-3-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il) pirrol-2,5-diona
Se añade hidrato de hidrazina a una solución de [1-(4-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-il]-[fenoxi]metilencianamida y trietilamina (0,28 g, 2,79 mmol) en metanol (15 ml). Se agita durante 20 minutos. Se diluye con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo:n-butanol 4:1 (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,075 g) en forma de un sólido marrón.
EM(ES): m/z = 466,1 (M^{+}+1).
Ejemplo 558 3-(6-(Piridin-2-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirrol-2,5-diona
Se calienta una mezcla del diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirrol-2,5-diona (0,10 g, 0,22 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,73 mmol) y 2-fluoropiridina (1 ml, 10,29 mmol) en un reactor de microondas a 160ºC durante 5 minutos a 300 vatios. Se diluye con acetato de etilo, se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se concentra a presión reducida.
El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,025 g, 24%) en forma de un sólido rojo.
EM(ES): m/z = 461,2 (M^{+}+1).
El compuesto del siguiente ejemplo se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 558.
121
Ejemplo 560 3-(6-(Pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirrol-2,5-diona
Se añade 2-cloropirimidina (0,24 g, 2,07 mmol) a una solución del diclorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirrol-2,5-diona (0,90 g, 1,97 mmol) y trietilamina (1,0 ml) en n-butanol (50 ml).
Se calienta a reflujo durante 30 horas y se destila el disolvente a 15-20 ml de volumen. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con grandes cantidades de metanol para dar el compuesto del título (0,58 g, 1,26 mmol).
EM(ES): m/z = 462,2 (M^{+}+1).
Los compuestos de los Ejemplos 561-563 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 560.
122
Ejemplo 564 Resolución del 3-(7-metil-b-oxa-4,5-dihidro-3-azabenzo[cd]azulen-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxo- pirrol
El 3-(7-metil-6-oxa-4,5-dihidro-3-azabenzo[cd]azulen-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol racémico se somete a cromatografía quiral en una columna ChiralPak® AD, 8 cm x 30 cm, eluyendo con etanol 3A con un caudal de 350 ml/min.
El primer isómero que eluye es el (+)-3-(7-metil-6-oxa-4,5-dihidro-3-azabenzo[cd]azulen-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
[\alpha]_{589} (DMSO, c = 10 mg/ml) = +34,8º
EMAR: m/z = 399,1466 (M+H)
El segundo isómero que eluye es el (-)-3-(7-metil-6-oxa-4,5-dihidro-3-azabenzo[cd]azulen-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
[\alpha]_{589} (DMSO, c =10 mg/ml) = -28,1º
EMAR: m/z = 399,1437 (M+H).
Ejemplo 565 (+)- y (-)-3-(5-Hidroxi-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol 5-Hidroxi-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol
Se disuelve el 5,6-dihidro-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol (5,7 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC. Se añade BH_{3}.THF (1,0 M, 200 ml). La mezcla se agita y calienta a temperatura ambiente. Después de1,5 horas, se inactiva gota a gota con agua a 0ºC. Se añade peróxido de hidrógeno (2,2 ml, 30%) y solución acuosa de hidróxido sódico 0,1 N (2,2 ml). Se agita durante 16 horas. Se diluye con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lava con solución acuosa de hidrógeno-sulfito sódico y se cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (hexano/EtOAc; 3:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto deseado (3,5 g) en forma de un sólido.
5-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino-[8,9,1-hi]indol
Se agitan el 5-hidroxi-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol (3,5 g, 11 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (3,3 g, 22 mmol), e imidazol (1,9 g, 28 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye con acetato de etilo (100 ml). Se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, y se concentraa presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (4,9 g).
2-(5-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5ldiazaperhidro-onino[8,9,1-hi]indol-1-il)oxoacetato de metilo
Partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol, se preparó el compuesto deseado esencialmente como se describe en la Preparación 22 (1,3 g).
EM(ES): m/z = 518 (M^{+}+H).
3-(2-(5-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaper-hidroonino-[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(ben- zofur-7-il)-2,5-dioxopirrol y 3-(2-(5-(hidroxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino-[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo de 2-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino-[8,9,1-hi]indol-1-il)
oxoacetato de metilo y 2-(benzofur-7-il)acetamida, se preparan los compuestos deseados esencialmente como se describe en laPreparación 120:
3-(2-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzo-
fur-7-il)-2,5-dioxopirrol (180 mg)
EM(ES): m/z = 642 (M^{+}+H); y
3-(2-(5-(hidroxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino-[8,9,1-hi]-indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (280 mg)
EM(ES): m/z = 528 (M^{+}+H).
Desprotección
Se agita el 3-(2-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (180 mg, 0,28 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía quiral (columna Chiralpak AD eluyendo con etanol 60%/heptano 40%/dimetiletilamina 0,2%) para proporcionar los compuestos isómeros del título.
EM(ES): m/z = 428 (M^{+}+H).
Ejemplo 566 3-(5-Oxo-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade peryodinano de Dess-Martin (110 mg, 0,25 mmol) a 3-(2-(5-(hidroxi)-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diaza-
perhidroonino-[8,9,1-hi]-indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (90 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lava con hidróxido sódico 0,1 N. Se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc; 1:1 a 0:1 para proporcionar el 3-(2-(5-oxo-8-(terc-butoxicarbonil)-[1,5]diazaperhidroonino[8,9,1-hi]-indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (70 mg, 80%). Se trata con ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente durante 1hora para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): m/z = 426 (M^{+}+H).
Ejemplo 567 3-(6-((Metoxi)tiocarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Se agitan 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,2 g, 0,44 mmol), 1,1-tiocarbonildiimidazol (95 mg, 0,48 mmol) y trietilamina (0,2 ml) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc; 1:1 a 0:1, para proporcionar el compuesto del título.
EM(ES): m/z = 458 (M^{+}+H).
Ejemplo 568 3-(6-((Morfolin-4-il)tiocarbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 2,5-dioxopirrol
Se agita el 1,1-tiocarbonildiimidazol (100 mg, 0,50 mmol) con morfolina (50 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol (0,10 g, 0,22 mmol) y trietilamina en metanol (10 ml). Se calienta y se agita a 80ºC durante 4 horas. Se enfría, se diluye con diclorometano, y se lava con agua. Se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc; 1:1 a 0:1, para proporcionar el compuesto del título (40 mg).
EM(ES): m/z = 513 (M^{+}+H).
Ejemplo 569 3-(6-(Piridin-4-il)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol
Se añade el clorhidrato de 4-cloropiridina (0,036 g, 0,24 mmol) y trietilamina (0,049 g, 0,48 mmol) al clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxopirrol (0,05 g, 0,12 mmol) en 2 ml dimetilformamida. Se calienta a 100ºC durante 60 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (3x15 ml). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol y amoniaco 2 N al 5% para proporcionar el compuesto del título (10 mg).
EM(ES): m/z = 461 (M^{+}+H).
Ejemplo 570 Clorhidrato de 3-(7-oxo-6-metil-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
El compuesto del título se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
EMAR: m/z = 412,1421 (M^{+}+1).
Ejemplo 571 Clorhidrato de 3-(6-(3-(ciclopentil)propion-1-il)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 239.
EM(ES): m/z = 494,1 (M^{+}+1).
Ejemplo 572 3-(6-(2-(Morfolin-4-il)acetil)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 522.
EM(ES): m/z = 511 (M^{+}+1).
Ejemplo 573 3-(6-(2-(Tiomorfolin-4-il)acetil)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 522.
EM(ES): m/z = 527 (M^{+}+1).
Ejemplo 574 Diclorhidrato de 3-(6-((2,3,4,5-tetrahidrotiazol-4-il)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 64.
EM(ES): m/z = 499 (M^{+}+1).
Ejemplo 575 3-(6-(3,3,3-Trifluoroprop-1-il)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 157.
EM(ES): m/z = 480 (M^{+}+1).
Ejemplo 576 3-(6-(3,3,3-Trifluoroprop-1-il)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxo- pirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 157.
EM(ES): m/z = 494 (M^{+}+1).
Ejemplo 577 3-(6-((1-Metilmidazol-5-il)metil)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 157.
EM(ES): m/z = 478 (M^{+}+1).
Ejemplo 578 3-(6-(2-(Piperidin-1-il)et-1-il)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 524.
EM(ES): m/z = 495 (M^{+}+1).
Ejemplo 579 3-(6-(((2-(Piperidin-1-il)et-1-il)oxi)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol
Partiendo del clorhidrato de 3-(6,7-dihidro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,5-dioxopirrol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 494.
EM(ES): m/z = 539 (M^{+}+1).
Ensayo de inhibición de la cinasa
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la enzima GSK-3P se mide de acuerdo con un protocolo convencional (FIOL, Carol J., y col., "A Secondary Phosphorylation of CREB^{341} at Ser^{129} is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression: A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression", J. Biol. Chem., 269, 32187-32193 (1994)). Brevemente, la catálisis de la reacción:
KRREBLSRRP(pS)YR + AT^{33}P \rightarrow KRREIL(^{33}pS)RRP(pS)YR [medido] + ADP
por la GSK-3P se mide en una mezcla de reacción compuesta de lo siguiente: MOPS 50 mM (ácido 4-morfolinopropanosulfónico) pH 7,0; péptido fosfoCREB 50 \muM; ATP 50 \muM; ATP[\gamma-^{33}P] 0,5 \muCi; MgCl_{2} 12,5 mM; Triton-X al 0,03%; DMSO al 4%; y GSK-3beta recombinante humana 1 nM. La reacción se inicia por la adición de enzima. El volumen final de la reacción es 100 \mul. La reacción se deja avanzar durante 60 minutos a temperatura ambiente y se detiene añadiendo 75 \mul de ácido fosfórico al 10%. Para capturar el KRREIL(^{33}pS)RRP(pS)YR formado en la reacción y separar el AT^{33}P sin reaccionar, se transfieren 160 \mul de la mezcla de reacción detenida a una placa de microfiltración de fosfocelulosa previamente mojada (ácido fosfórico al 0,75%) [Millipore Cat. nº MAPH NOB 50] y después de 90 minutos de incubación en la placa, la mezcla de reacción detenida se pasa por el filtro usando un extractor Titertek Map. El filtro que contiene el KRREIL(^{33}pS)RRP (pS)YR atrapado se lava con 220 \mul de ácido fosfórico al 0,75%. Las placas de filtro se secan para separar las gotas del drenaje inferior. El drenaje inferior se quita del filtro y el filtro se pone en un forro de placa transparente (Wallac, Inc.). A cada pocillo se añaden 100 \mul de Microscint 20 (Packard).
Después de reposar al menos 6 horas (preferiblemente toda la noche), se hace el recuento en las placas en un contador de centelleo Trilux (Wallac, Inc.). La capacidad de un compuesto para inhibir la GSK-3beta se determina incluyendo diferentes concentraciones del compuesto en la mezcla de reacción y comparando la señal producida con la señal producida en una mezcla de reacción sin el compuesto.
El ensayo da la concentración molar del compuesto de ensayo que produce un 50% de inhibición de la actividad de la enzima GSK-3beta (CI_{50}). Cuanto menor es el valor en este ensayo, más activo es el compuesto de ensayo. Los compuestos ilustrados presentan CI_{50} \leq 0,2 \muM.
En la presente invención, se prefieren los inhibidores que demuestran concentraciones eficaces de 50% (CI_{50}) de aproximadamente 200 nM o menos. Además, también se prefieren los que muestran concentraciones eficaces de 50% de 50 nM o menos, más preferiblemente los que muestran concentraciones eficaces de 50% de 20 nM o menos, y lo más preferiblemente los que muestran concentraciones eficaces de 50% de 10 nM o menos. En la práctica de la presente invención, también se prefiere que el inhibidor de la GSK-3 alcance exposiciones en el plasma > 1000 ng*h/ml. Adicionalmente, los inhibidores de GSK-3 que presentan un valor de CI_{50} bajo, tal como inferior a 10 nm, y exposiciones en el plasma < 1000 ng*h/ml, representan una realización más preferida de la presente invención.
Ensayo de síntesis de glucógeno
El ensayo de síntesis de glucógeno mide el aumento en la producción de glucógeno tanto en ausencia como en presencia de insulina en las células. Este ensayo se hace de acuerdo con protocolos convencionales. (Berger, J. and Hayes, N.S., Anal. Biochem., 261, 159-163 (1998)). Brevemente, se ponen en placa adipocitos 3T3-L1 y se diferencian en una placa de 96 pocillos con 25.000 células/pocillo. La placa se deja sin suero toda la noche. Justo antes del ensayo se quita el medio sin suero, y la placa se lava con 100 \mul/pocillo de tampón de Krebs-Ringer-Hepes (KRBH). El KRBH se separa y se añaden 50 \mul de compuesto (el doble de la concentración final) a la placa de ensayo. Después se añaden 50 \mul de
glucosa marcada con ^{14}C a la placa de ensayo con 0,1 \muCi/pocillo. Después la placa se incuba a 37ºC durante 2 horas.
La placa se lava con 100 \mul/pocillo de PBS, y las células se lisan con 75 \mul/pocillo de NaOH 1 N. La placa se calienta a 70ºC durante 20 minutos. Se transfiere una parte alícuota (50 \mul) del líquido sobrenadante de la placa de ensayo a una placa de filtro Millipore FC que contiene 120 \mul/pocillo de etanol enfriado con hielo. La placa se deja reposar durante 2 horas a 4ºC para facilitar la precipitación. El etanol se separa de la placa de filtro por un colector de vacío, y la placa se lava con 100 \mul/pocillo de etanol al 70% enfriado con hielo. La placa se deja secar toda la noche, y se añaden 75 \mul/pocillo de Microscint-20 a la placa de filtro. Después se hace el recuento en la placa en un Packard Topcount. Se ensayó el compuesto del Ejemplo 21 en este ensayo, y aumentó la síntesis de glucógeno 3,7 veces con 0,1 \muM en ausencia de insulina, y aumentó la síntesis de glucógeno 6,4 veces con 0,1 \muM en presencia de insulina.
Ensayo de disminución de glucosa
El ensayo de disminución de la glucosa es un ensayo in vivo que mide el efecto del compuesto de ensayo en la glucosa de la sangre y los triglicéridos respecto a la insulina (ELDAR-FINKLEMAN, H., y col, "Expression and Characterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants and Their Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells", Proc. Nat. Acad. Sci, 93, 10228-10233 (1996)). Brevemente, ratas ZDF (Charles River, Inc.) de 6 semanas de edad se alojan individualmente con acceso libre al alimento y agua. Se administra fármaco a las ratas una vez al día por alimentación oral con sonda, con el compuesto preparado como una suspensión en carboximetilcelulosa al 1%/Tween 80 al 0,25% (CMC-Tween). Los controles con vehículo se administran sólo con CMC-Tween. La duración del estudio variaba de acuerdo con el protocolo usado, de modo que los estudios de administración de dosis aguda duraban un día y los estudios de administración de dosis creciente duraban 7 días. Las mediciones de los pesos corporales y el consumo de alimento también se llevan a cabo una vez a la semana para los estudios de 7 días. Para las mediciones de la glucosa y triglicéridos en la sangre, se recogen muestras de sangre de 600 \mul por el procedimiento del recorte de la cola. (El recorte de la cola para las muestras de sangre es como sigue: se corta 1-2 mm de la cola con una cuchilla afilada. Después de recoger la sangre, se forma una costra en el sitio de la herida. Se quita la costra y la cola se masajea suavemente para posteriores tomas de muestras de sangre). Las determinaciones de glucosa y triglicéridos se llevan a cabo en un analizador metabólico Hitachi 912, con un kit que usa el método de Trinder. Al terminar el estudio, se extirpan los tejidos específicos (p. ej., corazón, páncreas, tejidos adiposos e hígado) para evaluar el efecto de estos fármacos en sus funciones metabólicas. Se ensayó el compuesto del Ejemplo 121 en este ensayo y disminuyó la glucosa en un 56% con una dosis de 10 mg/kg.
Ensayo del cerebro ex vivo
El ensayo del cerebro ex vivo evalúa la actividad de la cinasa GSK-3\beta del compuesto de ensayo en el tejido de la corteza cerebral de acuerdo con protocolos convencionales (Wang, y col., Anal. Biochem., 220, 397-402 (1994)).
La actividad de cinasa GSK-3\beta ex vivo de un compuesto se ensayo después de la administración oral de dosis a ratones PDAPP o CD-1 de 2 a 3 meses de edad. Después de una dosis de 20 mg/kg, 24 horas, seguido de una dosis adicional a las tres horas, se disecciona el tejido de la corteza cerebral y se homogeneiza en tampón de lisis recién preparado (K_{2}HPO_{4} 10 mM pH 7,2, EDTA 1 mM, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 10 mM, \beta-Glicerofosfato 50 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, DTT 2 mM, microcistina 1 \muM, comprimido de inhibidor de proteasa COMPLETE, sin detergente). Después de una incubación de 30 minutos en hielo, las muestras de homogeneizado de corteza se centrifugan (100.000 G) durante 30 minutos a 4ºC (Ahmed, N.N., y col., Oncogene, 8, 1957 (1983)). La concentración de proteína total del homogeneizado se determina usando el procedimiento de BCA (Pierce). Después se ensaya la actividad de la GSK-3\beta en homogeneizado citosólico de ratones tratados con vehículo y con compuesto. La reacción de la cinasa se produce en un volumen total de 50 \mul que contiene MOPS 20 mM pH 7, fosfato de \beta-glicerol 4,25 \muM, EGTA 5 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, DTT 1 mM, MgCl_{2} 15 mM, ATP frío 10 \muM, péptido CREB 200 \muM, 10 \mul de homogeneizado de corteza cerebral citosólico y \gamma-^{33}P-ATP 5 \muCi. Las reacciones se incuban durante 30 minutos a 30ºC usando una placa de polipropileno redonda de 96 Costar. Después las reacciones se paran por adición de H_{3}PO_{4} al 10% y se transfieren a una placa de fosfocelulosa de 96 pocillos MAPH-NOB. Después, la reacción se incuba a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se filtra y se lava con 320 \mul de H_{3}PO_{4} al 0,75%, y se filtra y lava con 160 \mul de H_{3}PO_{4} a la misma concentración usando un colector de vacío. La placa de filtro después se pone en una placa transportadora, y se añaden a cada pocillo 100 \mul de Microscint 20. La placa se cierra con una tapa de cierre y se incuba toda la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se hace la lectura del ^{33}P en la placa de filtro en un Top Count (Packard). Finalmente, la CPM se normaliza a CPM por \mug de proteína total. Se ensayó el compuesto del Ejemplo 121 en este ensayo, este inhibía la actividad de cinasa en un 30% con una dosis de 20 mg/kg.
Ensayo de protección de beta-catenina
El ensayo de beta-catenina es el número de veces de inducción frente a la beta-catenina basal, y se lleva a cabo de acuerdo con protocolos convencionales (Hedgepet, HCM., Dev. Biol., 185,82-91 (1997); Chen, G., et al., J. Neurochem., 72,1327-1330 (1999); Hong, M., y col., J. Biol. Chem., 272, 25326-25332 (1997)).
La línea celular de linfoblastos AG04160C con presenilina-1 de la enfermedad de Alzheimer familiar humana (FAD) (Coriell Cell Repository, Camden, NJ) se mantiene como un cultivo en suspensión en RPM 1640 (con L-glutamina) complementado con suero bovino fetal al 10% y estreptomicina-penicilina al 1% en una atmósfera de 37ºC y CO_{2} al 5%. Las células linfoblastos AG04160C FAD se siembran en matraces T-25 cm^{2} con 2,5 a 5,0 X10^{5} células/ml en un volumen total de 10 ml. Después de 16-18 horas de crecimiento, las células se tratan con compuesto con concentraciones de 0,1 \muM, 1,0 \muM, y 10 \muM, y se incuban durante 24 horas adicionales. Tras completarse la incubación de 24 horas, las células se recogen, se lavan con PBS y se lisan en tampón de lisis recién preparado (K_{2}BPO_{4} 10 mM pH 7,2, EDTA 1 mM, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 50 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, DTT 2 mM, Microcistina 1 \muM, PMSF 1 mM, leupeptina 10 ng/ml, pepstatina 1 \mug/ml, aprotinina 1 \mug/ml, Triton X-100 al 1%). Después de una incubación de 30 minutos en hielo, las células se centrifugan (14.000 rpm) durante 30 minutos a 4ºC, y los líquidos sobrenadantes resultantes se usan como lisatos de células enteras. La concentración de proteína total en las muestras de lisato de células enteras se determina usando el método de BCA (Pierce). Después, se cargan 15 \mug de muestra en un gel Bis-Tris NuPage y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa pura seguido de análisis de inmunotransferencia de \beta-catenina usando un anticuerpo específico para \beta-catenina (Transduction Labs). Después se cuantifica la acumulación/estabilidad de la \beta-catenina siguiendo el análisis de densitometría de las bandas de proteína (Kodak Digital Science). Los resultados finales se describen como número de veces de inducción frente a la \beta-catenina basal. Se en-
sayó el compuesto del Ejemplo 121 en este ensayo, e indujo una inducción de 9,8 veces de la \beta-catenina con 0,1 \muM.
Deposición ósea
Se administra por vía oral por alimentación con sonda vehículo o compuesto de ensayo en vehículo (carboximetilcelulosa sódica al 1%, polisorbato 80 al 0,25%, y antiespumante Dow Corning 1510-US en agua purificada) a ratas hembras Fischer 344 diariamente durante 4 días, con tres ratas en cada grupo de dosificación. Las ratas se liberan para la necropsia y se examinan con el microscopio secciones de hueso embebido en parafina, fijados con formalina, para evaluar la proliferación de osteoblastos y deposición de osteoide.
Los compuestos de las siguientes tablas se ensayaron esencialmente como se ha descrito antes y se observaron la hipertrofia y proliferación de osteoblastos a lo largo de las superficies de la trabécula de la médula y el periostio cortical acompañados de la producción de osteoide.
123
El compuesto del Ejemplo 365 se ensayó otra vez esencialmente como se ha descrito antes con 0, 3, 10 y 30 mg/kg con 4 ratas en cada nivel de dosis durante 21 días. Las vértebras y el fémur se sometieron a análisis de la densidad ósea mineral (DMO) y el contenido mineral óseo (CMO), y del área de la sección transversal, después de 21 días de administración de dosis diaria del compuesto del Ejemplo 365. Los resultados de este análisis indican un aumento significativo de DMO y CMO respecto al control (p<0,05) sin un cambio significativo del área de la sección transversal ni en las vértebras ni en el fémur. Se produjo proliferación de osteoblastos temprana seguida de disposición de hueso nuevo el día 21, pero la proliferación de osteoblastos e hipertrofia trabecular se limitaron a las ratas a las que se administraron 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 365 en este estudio.
Estos datos ilustran que la exposición a corto plazo de los inhibidores de GSK-3 estimula la deposición de hueso nuevo y funcional.
Ensayo de rata ovariectomizada
Ratas Sprague-Dawley de 6 meses de edad vírgenes se mantuvieron con un ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad a 22ºC con acceso a voluntad al alimento (TD89222 con calcio al 0,5% y fosfato al 0,4%, Teklad, Madison, WI) y al agua. Se llevan a cabo en las ratas ovariectomías bilaterales o simuladas y se deja que pierdan hueso durante 1 mes. Cuando las ratas tienen 7 meses de edad se administra vehículo (carboximetilcelulosa al 1%/Tween 80 al 0,25%) a los testigos simulados y ovariectomizados (Ovx) (7 animales por grupo) y a un segundo grupo de 7 animales OVx se le administra por vía oral el compuesto de ensayo en vehículo. La dosificación se hace una vez al día durante 2 meses. Al final de los 2 meses, se lleva a cabo la eutanasia de las ratas usando anestesia de CO_{2} y se sacan el fémur izquierdo y las vértebras, se limpian de tejido blando y se almacenan en etanol/solución salina al 50%. Los huesos se analizan por QCT como se ha descrito previamente (Sato M., "Comparative x-ray densitometry of bones from ovariectomized rats". Bone 17:157S-162S (1995); Sato M., Kim J., Short L.L., Slemenda C.W, Bryant H.U., "Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats". J. Pharmacol. Exp. Ter. 272:1252-1259 (1995)).
La ovariectomía redujo la densidad mineral ósea (DMO) vertebral en un 18% y la DMO femoral a mitad del eje en un 5,1%. La administración oral del compuesto del Ejemplo 252 con 3 mg/kg aumentó tanto la DMO vertebral como la DMO femoral a mitad del eje a los niveles del control simulado (P<0,05 comparado con el control Ovx). Por lo tanto, el compuesto del Ejemplo 252 era activo en la restauración de la pérdida ósea en los sitos óseos tanto trabeculares como corticales.
Se prefiere la administración oral de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, la administración oral no es la única vía o incluso la única vía preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy conveniente para pacientes que son despistados o no les gusta tomar medicamentos orales, y se puede preferir la vía intravenosa por conveniencia o para evitar potenciales complicaciones relacionadas con la administración oral. Los compuestos de Fórmula I también se pueden administrar por vía percutánea, intramuscular, intranasal o intrarrectal en circunstancias particulares. La vía de administración se puede variar de cualquier forma, limitado por las propiedades físicas de los fármacos, la conveniencia del paciente y el cuidador que se lo da, y otras circunstancias importantes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como un vehículo o medio para el principio activo. Los vehículos o excipientes adecuados se conocen bien en la técnica. La composición farmacéutica se puede adaptar para uso oral, inhalación, parenteral, o típico, y se puede administrar al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o en comprimidos. Para el propósito de la administración terapéutica oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicles y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el principio activo, pero se puede variar dependiendo de la forma particular, y convenientemente puede estar entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de la presente invención se pueden determinar por procedimientos que conoce bien el experto en la materia.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares, también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como povidona, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina o gelatina; excipientes o diluyentes tales como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato dicálcico, agentes disgregantes tales como: croscarmelosa, crospovidona, almidón-glicolato sódico, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como: estearato magnésico, ácido esteárico, talco o aceite vegetal hidrogenado; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes humectantes tales como; lauril-sulfato sódico y polisorbato 80; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como: sacarosa, aspartamo o sacarina o un agente de sabor tal como: menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros materiales distintos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos. Así pues, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con azúcar, hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilatos u otros agentes de recubrimiento. Los jarabes pueden contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y algunos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados para estas diferentes composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Los compuestos de Fórmula I en general son eficaces en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, las dosificaciones diarias normalmente están en el intervalo de 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden usar dosis incluso mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, y por lo tanto no se pretende que el intervalo de dosificación anterior limite el alcance de la invención de ninguna forma. Se entenderá que la cantidad de compuesto administrada realmente la determinará un médico a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.

Claims (12)

1. Un compuesto de Fórmula I:
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1 
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en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{4};
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
R es -(CH_{2})_{n}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}-Q^{1}-CH_{2}-, o -CH(OH)-CH(OH)-CH_{2}-;
Q^{1} es CH(OH) o carbonilo;
n es 0, 1,2,3, ó 4;
W-X-Y es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(R^{3'})-N(R^{2})-CH(R^{3})-, -N(R^{4})-C(O)-CH_{2}-, -C(O)-Q^{2}-CH_{2}-, -CH(R^{3'})-O-CH_{2}-, o -CH(R^{3'})N(R^{4})-C(O)-;
Q^{2} es -N(R^{4})- o -CH_{2}-;
R^{2} es hidrógeno, -(alquilen C_{1}-C_{4})-R^{5}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo opcionalmente sustituidos con amino, benzotiazol-2-ilo, -C(S)-(morfolin-4-ilo o alcoxi C_{1}-C_{4}), -C(NR^{16})R^{17}, -C(O)R^{6}, -CO_{2}R^{7}, -CO(NR^{8}R^{9}), -SO_{2}(NR^{8}R^{9}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o un resto aminoácido;
R^{3} y R^{3'} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} con la condición de que sólo uno de R^{3} y R^{3'} puede ser alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, pentahaloetilo o trihalometilo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno y alcoxi C_{1}-C_{4}, piridinilo, imidazolilo opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, -CO_{2}H, -CO(alcoxi C_{1}-C_{4}), -CO(NR^{8}R^{9}), -NR^{8}R^{9} o -(morfolin-4-il)carbonilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, 1-amino-2-metoxiet-1-ilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, carboxilo, o (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, morfolin-4-ilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo C_{1}-C_{4}, [1,4]oxazepin-4-ilo, azetidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-metil-6,7-dihidropirrolo[1,2-a]imidazol-6-ilo, piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con fenilo o alquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con oxo o dimetilo geminal, piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido en la posición 1 con alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo o alquilo C_{1}-C_{4}, o -(alquilen
C_{1}-C_{4})-R^{10};
\newpage
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, 2-metoxiet-1-ilo, -(alquilen C_{1}-C_{2})-(morfolin-4-ilo o pirrolidin-2-on-1-ilo), o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y trifluorometilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{10} es -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -NR^{14}R^{15}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 1 con alquilo C_{1}-C_{4}, o imidazolilo opcionalmente sustituido con nitro;
Ar es benzofur-4-ilo, benzofur-7-ilo, benzotien-4-ilo, benzotien-7-ilo, 1-(R^{11})bencimidazol-4-ilo, 1-(R^{11})indol-4-ilo, indol-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 1,3-dihidroisobenzofur-4-ilo, 1,3-dihidroisobenzofur-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-4-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2',2'-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-ilo, o 2',2'-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo cada uno opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con sustituyentes R^{12} y R^{13}, o Ar es un grupo seleccionado de imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi, ciano, y trifluorometilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo opcionalmente sustituido con amino, imidazo[1,2-c]pirimidin-3-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-3-ilo, tiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-ilo, furo[3,2-c]piridin-7-ilo opcionalmente sustituido con halógeno o -NR^{14}R^{15}, tieno[3,2-b]piridin-7-ilo, pirazolo[2,3-a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, o 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -(CH_{2})_{P}-G;
R^{12} es halógeno, hidroxi, amino, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{4}), o -O-(CH_{2})_{p}-G;
R^{13} es halógeno;
p es 2, 3, 4, ó 5;
G es hidroxi o NR^{14}R^{15};
R^{14} y R^{15} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
R^{16} es hidrógeno o ciano,
R^{17} es -NR^{8}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{4}, morfolin-4-ilo, o piperidin-1-ilo; o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que cuando n es 0, W-X-Y no es -CH(R^{3'})-N(R^{2})-C(O)-.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es benzofur-4-ilo, benzofur-7-ilo, o 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con sustituyentes R^{12} y R^{13}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}.C_{4}.
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, en el que W-X-Y es -CH(R^{3'})-N(R^{2})-CH(R^{3})-.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{2} es -(O)R^{6}.
6. 3-(9-Fluoro-6-((piperidin-1-il)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxopirrol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. 3-(9-Fluoro-6-((piperidin-1-il)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxopirrol.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, combinado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para fabricar un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para fabricar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
11. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para fabricar un medicamento para inhibir la glucógeno sintasa cinasa-3.
12. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para fabricar un medicamento para estimular la deposición ósea.
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