ES2276062T3 - Metodo para sintetizar 1-alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol. - Google Patents
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Abstract
Un método para elaborar 1alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol que tiene la estructura (Ver fórmula) que comprende las etapas de: condensar una cetona bicíclica que tiene la estructura(Ver fórmula) con un óxido de fosfina alílico que tiene la estructura(Ver fórmula) donde Y1, Y2 y R, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo protector de hidroxi, para producir un análogo de 19-nor-pregnacalciferol protegido que tiene la estructura (Ver fórmula) separar posteriormente el grupo protector R para formar un 22-alcohol que tiene la estructura (Ver fórmula) convertir dicho 22-alcohol en un éster que tiene la estructura (Ver fórmula) donde R1 es un grupo tosilo o un grupo mesilo; reducir dicho éster para obtener un análogo de 17Beta-isopropil-19-nor-vitamina D que tiene la estructura y desproteger dicho derivado de 17Beta-isopropil-vitamina D para formar 1alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol.
Description
Método para sintetizar
1-\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol.
Se sabe que la hormona natural
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo
en la serie de los ergosteroles, es decir
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2}, son
reguladores altamente potentes de la homeostasis del calcio en
animales y seres humanos, y más recientemente se ha establecido su
actividad en la diferenciación celular, Ostrem y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y probado
muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo
1\alpha-dihidroxivitamina D_{3},
1\alpha-dihidroxivitamina D_{2}, diversas
vitaminas homologadas en la cadena lateral y análogos fluorados.
Algunos de estos compuestos exhiben una separación de actividades
interesante en la diferenciación celular y la regulación del calcio.
Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de
una variedad de enfermedades tales como osteodistrofia renal,
raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis y
ciertas enfermedades malignas.
Recientemente, se ha descubierto una nueva clase
de análogos de vitamina D, es decir los llamados compuestos de
19-nor-vitamina D, que se
caracterizan por la sustitución del grupo metileno exocíclico en el
anillo A (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, por dos
átomos de hidrógeno. La prueba biológica de tales
19-nor-análogos (por ejemplo,
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}) revelaba un perfil de actividad selectivo con alta potencia
para inducir la diferenciación celular y una actividad movilizadora
del calcio muy baja. Así, estos compuestos son potencialmente
útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades
malignas o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han
descrito dos métodos diferentes de síntesis de tales análogos de
19-nor-vitamina D [Perlman y otros,
Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990), Perlman y otros,
Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca y otros, Patente
de EE.UU. Nº 5.086.191)].
En la Patente de EE.UU. Nº 4.666.634, se han
descrito y examinado por el grupo de Chugai análogos sustituidos con
hidroxi y alcoxi en 2\beta (por ejemplo, ED-71) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} como fármacos
potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase
además Okano y otros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 163, 1444
(1989). Otros análogos del anillo A sustituidos en 2 (con grupos
hidroxialquilo, por ejemplo ED-120, y
fluoroalquilo) de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} también se han preparado y probado (Miyamoto y otros, Chem.
Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii y otros, Osteoporosis
Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner y otros, J. Org. Chem.
59, 7855 (1994) y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)].
Recientemente, también se han sintetizado análogos similares de
1\alpha,25-dihidroxi-19-norvitamina
D_{3}, es decir compuestos sustituidos en la posición 2 con
grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca y otros, Patente de EE.UU. Nº
5.536.713), que exhiben perfiles de actividad interesantes y
selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en
los receptores de vitamina D pueden alojar diferentes sustituyentes
en C-2 en los análogos de vitamina D
sintetizados.
Se sintetizaron y probaron recientemente
análogos que se caracterizan por la transposición del grupo metileno
exocíclico del anillo A, presente en el esqueleto de vitamina D
normal, desde el carbono 10 (C-10) hasta el carbono
2 (C-2), es decir compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D. Los estudios de mecánica molecular indican que tal modificación
molecular no cambia sustancialmente la conformación del anillo A de
ciclohexanodiol. Sin embargo, la introducción del grupo metileno en
2 en el esqueleto carbonado de la
19-nor-vitamina D cambia el
carácter de sus hidroxilos del anillo A (1\alpha y 3\beta).
Ambos están ahora en las posiciones alílicas, de forma similar al
grupo hidroxi en 1\alpha (crucial para la actividad biológica) en
la molécula de la hormona natural,
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}. Estos análogos han exhibido
un grado similar de unión al receptor que la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y también se
caracterizaban por alta actividad de diferenciación celular. Estos
compuestos se caracterizaban por poca, si había alguna, actividad de
transporte de calcio intestinal, en comparación con la de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, mientras que
exhibían actividad relativamente alta, en comparación con la de la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, en su
capacidad para movilizar calcio desde el hueso.
Hace más de diez años se sintetizó un análogo de
1\alpha-hidroxivitamina D interesante, a saber el
1\alpha-hidroxi-20-metil-pregnacalciferol
(también denominado a veces
1\alpha-hidroxi-homopregnacalciferol)
que carecía esencialmente de actividad calcémica, mostraba alguna
capacidad de diferenciación de células HL-60 pero
exhibía inesperadamente una unión al receptor comparable a
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} [Lau, W.F.
(1986) Ph. D. Thesis, University of
Wisconsin-Madison]. En un esfuerzo que continúa para
explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D
farmacológicamente importantes, se ha sintetizado y probado ahora un
análogo de
1\alpha-hidroxi-19-nor-vitamina
D, que se caracteriza por la presencia de un sustituyente metileno
en el carbono 2 (C-2) y una cadena lateral de
isopropilo en 17\beta.
\newpage
La presente invención se dirige a un método para
elaborar
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol
que tiene la estructura
que comprende las etapas
de:
condensar una cetona bicíclica que tiene la
estructura
con un óxido de fosfina alílico que
tiene la
estructura
donde Y_{1}, Y_{2} y R, que
pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo protector de
hidroxi, para producir un análogo de
19-nor-vitamina D protegido que
tiene la
estructura
\newpage
separar posteriormente el grupo
protector R para formar un alcohol que tiene la
estructura
convertir dicho alcohol en un éster
que tiene la
estructura
donde R_{1} es un grupo tosilo o
un grupo
mesilo;
reducir dicho éster para obtener un derivado de
17\beta-isopropil-vitamina D que
tiene la estructura
y desproteger dicho derivado de
17\beta-isopropil-vitamina D para
formar
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol.
Una clase de compuestos de vitamina D
hidroxilados en 1\alpha no conocidos hasta ahora son los isómeros
de vitamina D en los que el grupo metileno hexocíclico del anillo A,
típico de todo sistema de vitamina D, se ha transpuesto hasta el
carbono 2, es decir análogos de
19-nor-vitamina D que tienen un
grupo metileno en la posición 2.
Estructuralmente, los nuevos análogos se
caracterizan por la fórmula general I mostrada posteriormente:
donde Y_{1} e Y_{2}, que pueden
ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno del grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, R puede
seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo e
hidroxilo
protegido.
La línea ondulada con el sustituyente metilo en
C-20 indica que el carbono 20 puede tener bien la
configuración R o bien la S.
La preparación de compuestos de
1\alpha-hidroxi-20-metil-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol
(también denominados aquí compuestos de
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol)
que tienen la estructura básica I puede efectuarse mediante un
método general común, es decir la condensación de una cetona de tipo
Windaus-Grundmann bicíclica II con el óxido de
fosfina alílico III:
En las estructuras II y III, los grupos Y_{1}
e Y_{2} y R representan grupos definidos anteriormente; Y_{1} e
Y_{2} son preferiblemente grupos protectores de hidroxi, R es bien
hidrógeno, bien hidroxilo o bien hidroxilo protegido, entendiéndose
también que cualesquiera funcionalidades en R que puedan ser
sensibles, o que interfieran con la reacción de condensación,
estarán adecuadamente protegidas como se conoce bien en la técnica.
El procedimiento mostrado anteriormente representa una aplicación
del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado eficazmente
para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo,
Lythgoe y otros, J. Chem. Soc. Perkin Tram. I, 590 (1978); Lythgoe,
Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh y otros, J. Org. Chem.
48, 1414 (1983); Baggiolini y otros, J. Org. Chem. 51
3098 (1986); Sardina y otros, J. Org. Chem. 51, 1264 (1986);
J. Org. Chem. 51 1269 (1986); DeLuca y otros, Patente de EE.UU. Nº
5.056.191; DeLuca y otros, patente de EE.UU. Nº 5.536.713].
Las hidrindanonas de la estructura general II
son conocidas o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
Ejemplos importantes específicos de tales cetonas bicíclicas
conocidas son análogos de la cetona de Grundmann (a y b) [Mincione y
otros, Synth. Commun. 19, 723, 1989; Peterson y otros, J.
Org. Chem. 51, 1948 (1986)].
El óxido de fosfina sustituido con metileno en 2
III puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por
Sicinski y otros, J. Med. Chem, 41, 4662 (1998), DeLuca y
otros, patente de EE.UU. Nº 5.843.928.
Para la preparación del análogo de cetona de
Gurndmann requerido de la estructura general II, se ha desarrollado
una nueva ruta sintética partiendo del diol 2, obtenido fácilmente a
partir de la vitamina D_{2} comercial según se describe por
Sardina y otros, J. Org. Chem. 51, 1264 (1986). El
procedimiento global para la síntesis del análogo de vitamina D 10
es resumido por el Esquema 1. Así, el diol 2, obtenido mediante la
ozonolisis de vitamina D_{2}, se protegió como el
mono-trietil-silil-éter 3 y el
hidroxilo secundario en C-8 se oxidó con PDC para
dar la cetona de Grundmann 4. El acoplamiento de
Wittig-Horner de la base conjugada del óxido de
fosfina 5, producida al desprotonar con fenil-litio,
con la cetona de Grundmann sustituida con hidroxi en 22 protegida
proporcionaba el análogo de
19-nor-vitamina D protegido 6 con un
alto rendimiento. El grupo protector trietilsililo del compuesto 6
se separó usando una mezcla 8:8:1 de AcOH:THF:H_{2}O para dar el
22-alcohol 7. Este se convirtió a continuación en su
derivado tosílico 8 al reaccionar con cloruro de
p-toluenosulfonilo en piridina que, al reducir con
LiAlH_{4}, daba el análogo sustituido con metilo en 20, 9. La
etapa final implicaba el desenmascaramiento de los éteres silílicos
con fluoruro de tetrabutilamonio para dar
1\alpha-hidroxi-20-metil-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol,
es decir,
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol,
10. Un procedimiento alternativo para la síntesis del análogo de
vitamina 10 implica el acoplamiento de Wittig-Horner
del análogo b de la cetona de Grundmann con el óxido de fosfina
sustituido con metileno en 2, 5, seguido por la desprotección de
éteres silílicos.
Una solución de vitamina D_{2} (2,00 g, 5,05
mmol) en metanol absoluto (175 ml) y piridina (1,75 ml) se puso en
un recipiente de ozonización provisto de una barra de agitación
magnética. La solución se enfrió hasta -78ºC mientras se purgaba con
oxígeno. A continuación, una corriente de ozono se hizo pasar hasta
que aparecía un color azul intenso (1 h). El flujo de ozono se
interrumpió y la mezcla de reacción se purgó con oxígeno (-78ºC)
hasta que no quedaba ozono en solución. A continuación, se añadió
NaBH_{4} (500 mg) en una porción y la solución resultante se agitó
a -78ºC durante 20 min mientras se mantenía un flujo suave de
N_{2}. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante
la noche. Una cantidad adicional de NaBH_{4} (500 mg) se añadió a
temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 30
min. La solución resultante se evaporó en evaporador giratorio hasta
un volumen pequeño y el residuo se extrajo con éter. Las capas de
éter se lavaron con HCl al 5% y H_{2}O y a continuación se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío
proporcionaba un residuo que se sometió a cromatografía de
desarrollo rápido (mezcla 75:25 de hexano/acetato de etilo) para dar
el diol 2 (1,2 g, 82%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,958
(3H, s, 18-CH_{3}), 1,03 (2H, d, J = 6,6 Hz,
21-CH_{3}),3,38 (1H, dd, J = 10,5, 6,7 Hz,
22-H),3,64(1H, dd, J= 10,5, 3,5 Hz,
22-H), 4,09 (1H, m,
8\alpha-H).
Des-A,B-23,24-dinor-22-[(trietilsilil)oxi]-colan-8\beta-ol
(3). A una solución del diol 2 (100 mg, 0,472 mmol) en acetonitrilo
anhidro (250 \mul) y 2,6-lutidina (138 \mul,
1,17 mmol) se añadió trifluorometanosulfonato de trietilsililo (118
\mul, 0,518 mmol). La reacción se agitó a continuación a
temperatura ambiente bajo argón durante 2 h, a continuación se
extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Los extractos orgánicos se evaporaron para dar
el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice para dar el éter silílico 3 (120 mg, 80%): ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,575 (6H, q, 3 X SiCH_{2}), 0,947 (9H, t, 3
x SiCH_{2}CH_{3}), 0,958 (3H, s,
18-CH_{3}), 1,03 (2H, d, J = 6,6 Hz,
21-CH_{3}), 3,24 (1H, dd, J = 9,6, 7,7 Hz,
22-H), 3,59 (1H, dd, J = 3,5, 9,6 Hz,
22-H), 4,08 (1H, m,
8\alpha-H).
Des-A,B-23,24-dinor-22-[(trietilsilil)oxi]-8-oxocolano
(4). Se añadió dicromato de piridinio (87,6 mg, 0,232
mmol) a una solución del alcohol 3 (50 mg, 0,155 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (10 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La suspensión naranja resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió éter y la suspensión resultante se filtró a través de una columna corta de Celite. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de CuSO_{4} y H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. La retirada del disolvente bajo presión reducida proporcionaba la cetona, que se purificó a continuación mediante cromatografía en columna. El compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC (columna Zorbax-Sil de 250 x 10 mm, 4 ml/min) usando una mezcla 90:10 de hexano/acetato de etilo como eluyente. La cetona protegida pura 4 (38 mg, 79%) se eluyó a un R_{v} de 17 ml: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,582 (6H, q, 3 x SiCH_{2}), 0,643 (3H, S, 18-CH_{3}), 0,952 (9H, t, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,036 (3H, d, J = 6,1 Hz, 21-CH_{3}), 3,29 (1H, dd, J = 6,9, 9,6 Hz, uno de 22-H), 3,58 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz, uno de 22-H).
mmol) a una solución del alcohol 3 (50 mg, 0,155 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (10 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La suspensión naranja resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió éter y la suspensión resultante se filtró a través de una columna corta de Celite. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de CuSO_{4} y H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. La retirada del disolvente bajo presión reducida proporcionaba la cetona, que se purificó a continuación mediante cromatografía en columna. El compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC (columna Zorbax-Sil de 250 x 10 mm, 4 ml/min) usando una mezcla 90:10 de hexano/acetato de etilo como eluyente. La cetona protegida pura 4 (38 mg, 79%) se eluyó a un R_{v} de 17 ml: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,582 (6H, q, 3 x SiCH_{2}), 0,643 (3H, S, 18-CH_{3}), 0,952 (9H, t, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,036 (3H, d, J = 6,1 Hz, 21-CH_{3}), 3,29 (1H, dd, J = 6,9, 9,6 Hz, uno de 22-H), 3,58 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz, uno de 22-H).
{1\alpha-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-(20S)-20-[(trietilsilil)oxi]metil-2-metilen-10-nor-pregnacalciferol}-{terc-butildi-
metilsilil}-éter (6). A una solución de óxido de fosfina 5 (13 mg, 0,0218 mmol) en THF anhidro (130 \mul) a 0ºC se añadió lentamente PhLi (18 \mul, 0,0327 mmol) bajo argón con agitación. La solución se volvía naranja oscura. La mezcla se enfrió hasta -78ºC y se añadió lentamente una solución preenfriada (-78ºC) de hidroxicetona protegida 4 (8,5 mg, 0,0262 mmol) en THF anhidro (170 \mul). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h 30 min y a continuación a 0ºC durante 18 h. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano, se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak de sílice y se lavó con hexano/acetato de etilo (99,7:0,3, 20 ml) para dar el derivado de 19-nor-vitamina D 6. El derivado de vitamina se purificó adicionalmente mediante HPLC (columna Zorbax-Sil de 250 x 10 mm, 4 ml/min) usando un sistema disolvente de hexano/acetato de etilo (99,9:0,1). El compuesto 6 puro se eluyó a un R_{v} de 22 ml como un aceite incoloro: UV (en etanol) \lambda_{max} 244, 252, 263 nm; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,026, 0,047, 0,065 y 0,079 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,559 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,593 (6H, q, 3 x SiCH_{2}), 0,864 y 0,894 (cada 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 0,966 (9H, t, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,019 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-CH_{3}), 3,25 (1H, dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 22-H), 3,62 (1H, dd, J = 3,4, 9,6 Hz, 22-H), 4,42 (2H, m, 1\alpha-H, 3\beta-H), 4,92 y 4,96 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 5,54 (1H, d, J = 11,2 Hz, 7-H) y 6,21 (1H, d, J = 11,2 Hz, 6-H); MS m/z (intensidad relativa): 688 (M^{+}, 34), 659 (M^{+}-CH_{3}), 557 (M^{+}-OSi(CH_{3})_{2}t-Bu, 50).
metilsilil}-éter (6). A una solución de óxido de fosfina 5 (13 mg, 0,0218 mmol) en THF anhidro (130 \mul) a 0ºC se añadió lentamente PhLi (18 \mul, 0,0327 mmol) bajo argón con agitación. La solución se volvía naranja oscura. La mezcla se enfrió hasta -78ºC y se añadió lentamente una solución preenfriada (-78ºC) de hidroxicetona protegida 4 (8,5 mg, 0,0262 mmol) en THF anhidro (170 \mul). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h 30 min y a continuación a 0ºC durante 18 h. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano, se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak de sílice y se lavó con hexano/acetato de etilo (99,7:0,3, 20 ml) para dar el derivado de 19-nor-vitamina D 6. El derivado de vitamina se purificó adicionalmente mediante HPLC (columna Zorbax-Sil de 250 x 10 mm, 4 ml/min) usando un sistema disolvente de hexano/acetato de etilo (99,9:0,1). El compuesto 6 puro se eluyó a un R_{v} de 22 ml como un aceite incoloro: UV (en etanol) \lambda_{max} 244, 252, 263 nm; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,026, 0,047, 0,065 y 0,079 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,559 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,593 (6H, q, 3 x SiCH_{2}), 0,864 y 0,894 (cada 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 0,966 (9H, t, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,019 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-CH_{3}), 3,25 (1H, dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 22-H), 3,62 (1H, dd, J = 3,4, 9,6 Hz, 22-H), 4,42 (2H, m, 1\alpha-H, 3\beta-H), 4,92 y 4,96 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 5,54 (1H, d, J = 11,2 Hz, 7-H) y 6,21 (1H, d, J = 11,2 Hz, 6-H); MS m/z (intensidad relativa): 688 (M^{+}, 34), 659 (M^{+}-CH_{3}), 557 (M^{+}-OSi(CH_{3})_{2}t-Bu, 50).
{1\alpha-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-(20S)-20-hidroximetil-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol}-{terc-butildimetilsi-
lil}-éter (7). A una solución del derivado de 19-nor-vitamina D 6 (1,15 mg, 0,002 mmol) en 50 \mul de benceno se añadieron 200 \mul de una mezcla 8:8:1 de AcOH:THF:H_{2}O y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió a continuación con solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar el alcohol que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice con una mezcla 95:5 de hexano/acetato de etilo para dar 7 puro (1 mg, 80%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,026, 0,047, 0,064 y 0,078 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,571 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,864 y 0,895 (cada 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 1,065 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-CH_{3}), 3,40 (1H, dd, J = 10,4, 7,0 Hz, 22-H), 3,65 (1H, dd, J = 3,3, 15,4 Hz, 22-H), 4,42 (2H, m, 1\alpha-H, 3\beta-H), 4,92 y 4,97 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 5,84 (1H, d, J = 11,3 Hz) y 6,21 (1H, d, J = 11,3 Hz, 6-H); MS m/z (intensidad relativa): 574 (M^{+}, 17), 559 (M^{+}-CH_{3}, <1), 442 (M^{+}-OSi(CH_{3})_{2}t-Bu, 64).
lil}-éter (7). A una solución del derivado de 19-nor-vitamina D 6 (1,15 mg, 0,002 mmol) en 50 \mul de benceno se añadieron 200 \mul de una mezcla 8:8:1 de AcOH:THF:H_{2}O y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió a continuación con solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar el alcohol que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice con una mezcla 95:5 de hexano/acetato de etilo para dar 7 puro (1 mg, 80%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,026, 0,047, 0,064 y 0,078 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,571 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,864 y 0,895 (cada 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 1,065 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-CH_{3}), 3,40 (1H, dd, J = 10,4, 7,0 Hz, 22-H), 3,65 (1H, dd, J = 3,3, 15,4 Hz, 22-H), 4,42 (2H, m, 1\alpha-H, 3\beta-H), 4,92 y 4,97 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 5,84 (1H, d, J = 11,3 Hz) y 6,21 (1H, d, J = 11,3 Hz, 6-H); MS m/z (intensidad relativa): 574 (M^{+}, 17), 559 (M^{+}-CH_{3}, <1), 442 (M^{+}-OSi(CH_{3})_{2}t-Bu, 64).
{1\alpha-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-(20S)-20-[(p-toluenosulfonil)oxi]metil-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol}-{terc-butildimetilsilil}-éter
(8). Una solución del alcohol 7 (1 mg, 0,0017 mmol) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (498 \mug, 0,0026 mmol) en piridina (34
\mul, 0,0043 mmol) se mantuvo a 0ºC durante 3 h. La adición de
hielo daba como resultado una suspensión que se extrajo con acetato
de etilo/hexano. Los extractos orgánicos se lavaron con HCl acuoso
al 5%, H_{2}O y NaHCO_{3} acuoso saturado y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La retirada de los disolventes a vacío
proporcionaba un residuo que se cristalizó en hexano para dar el
producto tosilado 8 (1 mg, 79%).
Éter terc-butildimetilsilílico
de
1\alpha-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-20-metil-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol
(9). Al compuesto 8 (1 mg, 0,0013 mmol) en éter anhidro (2 ml) se
añadió hidruro de litio y aluminio (15 \mug, 0,0038 mmol). La
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y el
reaccionante en exceso se descompuso mediante cloruro sódico acuoso
saturado. La mezcla se filtró y las capas se separaron. La fracción
acuosa se extrajo con éter. Las fracciones etéreas se lavaron con
agua, cloruro sódico acuoso saturado, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se evaporaron hasta sequedad y se secaron bajo
vacío para dar el derivado de
17\beta-isopropil-vitamina D 9. El
compuesto se purificó sobre un cartucho Sep-Pak de
sílice usando una mezcla 97:3 de hexano/acetato de etilo.
9: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,025,
0,047, 0,065 y 0,078 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,540 (3H,
s, 18-CH_{3}), 0,864 y 0,895 (cada 9H, cada s, 2 x
Sit-Bu), 0,865 (3H, d, J = 6,6 Hz,
22-CH_{3}), 0,946 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-CH_{3}), 4,42 (2H, m,
1\alpha-H, 3\beta-H), 4,92 y
4,97 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 5,84 (1H, d, J = 11,0 Hz,
7-H) y 6,22 (1 H, d, J = 11,0 Hz,
6-H).
1\alpha-Hidroxi-20-metil-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol
(10). La vitamina protegida 9 (750 \mug, 0,0013 mmol) se disolvió
en THF anhidro (150 \mul), a continuación se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 4 \mul, 0,004 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo argón. La
reacción se extinguió a continuación con agua y se extrajo con éter,
se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó mediante HPLC (columna en fase inversa
Zorbax-ODS de 250 x 6,2 mm, 2 ml/min) usando el
sistema disolvente metanol/agua (95:5). El derivado de vitamina puro
10 se eluyó con un R_{v} de 9,4 ml (375 \mug, 85%): UV (en
etanol) \lambda_{max} 243,5, 251,5, 262,0 nm; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,547 (3H, s, 18-CH_{3}),
0,865 (3H, d, J = 6,6 Hz, 22-CH_{3}), 0,944 (3H,
d, J = 6,5 Hz, 21-CH_{3}), 4,48 (2H, m,
1\alpha-H, 3\beta-H), 5,09 y
5,10 (cada 1H, cada s, =CH_{2}), 5,88 (1H, d, J = 11,4 Hz,
7-H) y 6,36 (1H, d, J = 11,4 Hz,
6-H); MS m/z (intensidad relativa) 330 (M^{+},
100), 312 (M^{+}-H_{2}O), 287
(M^{+}-C_{3}H_{7}, 22).
Según se usa en la descripción y en las
reivindicaciones, el término "grupo protector de hidroxi"
significa cualquier grupo usado comúnmente para la protección
temporal de funciones hidroxi, tal como, por ejemplo, grupos
alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (denominados
posteriormente aquí simplemente grupos "sililo") y grupos
alcoxialquilo. Los grupos protectores alcoxicarbonilo son
agrupamientos alquil-O-CO- tales
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo
alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en la totalidad de sus formas isómeras,
o un grupo carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo
oxalilo, malonilo, succinilo o glutarilo, o un grupo acilo aromático
tal como benzoílo, o un grupo halo, nitro o benzoílo sustituido con
alquilo. La palabra "alquilo", según se usa en la descripción o
las reivindicaciones, indica un radical alquilo de cadena lineal o
ramificado de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas isómeras. Los
grupos protectores alcoxialquilo son agrupamientos tales como
metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y
tetrahidropiranilo. Grupos protectores sililo preferidos son
timetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con alquilo, nitro o
halo.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivado o protegido mediante cualquiera de los grupos
anteriores usados comúnmente para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, por ejemplo los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, según se definen
previamente. Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un
radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o
fluoro, respectivamente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Claims (15)
1. Un método para elaborar
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol
que tiene la estructura
que comprende las etapas
de:
condensar una cetona bicíclica que tiene la
estructura
con un óxido de fosfina alílico que
tiene la
estructura
donde Y_{1}, Y_{2} y R, que
pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo protector de
hidroxi, para producir un análogo de
19-nor-pregnacalciferol protegido
que tiene la
estructura
separar posteriormente el grupo
protector R para formar un 22-alcohol que tiene la
estructura
convertir dicho
22-alcohol en un éster que tiene la
estructura
donde R_{1} es un grupo tosilo o
un grupo
mesilo;
\newpage
reducir dicho éster para obtener un análogo de
17\beta-isopropil-19-nor-vitamina
D que tiene la estructura
y desproteger dicho derivado de
17\beta-isopropil-vitamina D para
formar
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa de condensación tiene lugar en presencia de
fenil-litio.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa de separación comprende hidrólisis.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que dicha hidrólisis es hidrólisis ácida.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que dicha hidrólisis es hidrólisis alcalina.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa de conversión comprende tosilación.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa de conversión comprende mesilación.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa de reducción tiene lugar en presencia de hidruro
de litio y aluminio.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa de desprotección tiene lugar en presencia de
fluoruro de tetrabutilamonio.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un grupo trietilsililo.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y_{1} e Y_{2} son ambos un grupo
t-butildimetilsililo.
12. El método de acuerdo con la reivindicación
1, que incluye además la etapa de oxidar un grupo hidroxilo en
8\beta en un alcohol que tiene la estructura
para formar dicha cetona
bicíclica.
13. El método de acuerdo con la reivindicación
12, en el que la etapa de oxidación tiene lugar en presencia de
dicromato de piridinio y p-toluenosulfonato de
piridinio.
\newpage
14. El método de acuerdo con la reivindicación
12, que incluye además la etapa de proteger selectivamente solo el
grupo hidroxilo de la cadena lateral de un diol que tiene la
estructura
para formar dicho alcohol que tiene
dicho grupo hidroxi en
8\beta.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
14, que incluye además la etapa de ozonizar vitamina D_{2} para
obtener dicho diol.
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