ES2276801T3 - Sales de adicion acidas de derivados de la hidropiridina. - Google Patents
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Abstract
Hidrocloruro de 2-acetoxi-5-(a-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2-c]piridina.
Description
Sales de adición ácidas de derivados de la
hidropiridina.
La presente invención se refiere a la sal de
adición hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
que exhibe una absorción oral excelente, una metabolización al
compuesto activo, y una actividad en la inhibición de la agregación
de plaquetas, y se usa como agente terapéutico o profiláctico en
enfermedades provocadas por la formación o embolización de
trombos.
En la Patente Europea EP-542411
(Publicación de la Solicitud de Patente Japonés Nº Hei
6-411239) se describe que el
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
y derivados de éste, que son antagonistas de los receptores de
difosfato de adenosina (a partir de ahora descrito como ADP),
exhiben una actividad excelente en la inhibición de la agregación de
plaquetas y son usados como agentes antitrombóticos o
antiembólicos.
Durante años los inventores han estudiado
seriamente la actividad farmacológica de varios derivados de la
hidropiridina para poder descubrir compuestos que tengan una
actividad excelente en la inhibición de la agregación de plaquetas.
Los inventores han descubierto que la sal de adición hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
manifiesta una absorción oral excelente, una metabolización al
compuesto activo, una actividad en la inhibición de la agregación de
plaquetas, una toxicidad baja, y una estabilidad de almacenaje y
manipulación excelente, y que es útil como medicamento
(preferiblemente como agente terapéutico o profiláctico
(preferiblemente como agente terapéutico)) en enfermedades inducidas
por la formación o embolización de trombos (preferiblemente
trombosis o embolia).
La presente invención estipula la sal de adición
hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
que manifiesta una actividad excelente en la inhibición de
agregación de plaquetas; su preparación; y medicamentos que la
contienen que son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos
(preferiblemente terapéuticos) en enfermedades inducidas por la
formación o embolización de trombos, y que son preferiblemente
útiles como agentes terapéuticos o profilácticos (preferiblemente
terapéuticos) para la trombosis o embolia.
La presente invención está relacionada con la
sal de adición hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
y con los medicamentos que contienen la sal de adición de
hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
como principio activo.
El hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención tiene la siguiente fórmula:
La sal de adición hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
tiene un carbón asimétrico en su molécula por lo que pueden existir
dos isómeros con configuraciones R y S. La presente invención abarca
los isómeros individuales y las mezclas de estos isómeros en
proporciones opcionales. Un isómero ópticamente activo de
hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención puede ser preparado usando un producto
inicial ópticamente activo o se aisla de una mezcla racémica de una
preparación sintética de hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
por una resolución óptica
convencional.
convencional.
En algunos casos, cuando la sal de adición
hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
se deja estar en contacto con la atmósfera o es recristalizado,
puede absorber agua o puede adherir agua formándose un hidrato. La
presente invención abarca estos hidratos.
La sal de adición de hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
se prepara en presencia o ausencia de un disolvente inerte
[preferiblemente en un disolvente inerte] por adición de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
que se sintetiza por un método descrito en la patente europea
EP-542411, al ácido (preferentemente ácido
clorhídrico, o cloruro de hidrógeno (gas)); más preferentemente
ácido clorhídrico concentrado; o en presencia o ausencia de un
disolvente inerte [preferiblemente en un disolvente inerte] por
goteo o adición del ácido (preferentemente ácido clorhídrico, o
cloruro de hidrógeno (gas); más preferentemente ácido clorhídrico
concentrado) en una o más veces a
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
En este procedimiento, si fuera necesario, se pueden añadir
cristales simientes de la nombrada sal.
El disolvente usado en la reacción mencionada no
se restringe si se tiene en cuenta que no debe tener ningún efecto
adverso en la reacción y que debe poder disolver los productos
iniciales hasta cierto grado. Ejemplos de algunos disolventes
incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno;
derivados del éter como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
di(etilenglicol)dimetílico; derivados de cetona como
acetona, metiletil cetona o dietil cetona; derivados de éster como
acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo; derivados
del ácido carboxílico como el ácido acético o el
\hbox{ácido
propiónico; derivados de nitrilo como acetonitrilo o
propionitrilo.}
Los disolventes preferidos son derivados de
éter, derivados de cetona, derivados de éster, derivados de ácido
carboxílico o derivados de nitrilo; disolventes más preferidos son
tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletil cetona, acetato de
etilo, ácido acético o acetonitrilo; aún más preferidos son
tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético o acetona. Acetona es el
más preferido.
La temperatura de reacción variará en función
del reactivo, el disolvente y similares, y se encuentra normalmente
entre -20ºC y 100ºC, preferentemente entre 0ºC y 70ºC, más
preferentemente entre 30ºC y 60ºC, y lo más preferente entre 40ºC y
55ºC.
El tiempo de reacción variará dependiendo del
reactivo, del disolvente, de la temperatura de reacción y similares,
y va desde 5 minutos hasta 10 horas, preferentemente entre 10
minutos y 5 horas.
La reacción se lleva a cabo preferentemente por
adición o por goteo de la cantidad requerida de ácido clorhídrico
concentrado (normalmente equimolar respecto al derivado de
tienopiridina) a una solución de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
en acetona entre 0ºC y 70ºC (preferentemente entre 35 y 60ºC)
seguido por dejarlo estar a la mencionada temperatura entre 30
minutos y 3 horas.
Más preferiblemente la reacción se lleva a cabo
por goteo de la mitad de la cantidad requerida del ácido clorhídrico
concentrado (normalmente equimolar respecto al derivado de
tienopiridina) a una solución del derivado de tienopiridina en
acetona entre 35 y 60ºC (preferentemente entre 40 y 55ºC) durante un
tiempo entre 2 y 10 minutos, con la adición los cristales simientes
de la sal mencionada si fuera necesario, seguido por dejarlo estar a
dicha temperatura durante 30 minutos a 2 horas; y después por un
goteo adicional de la restante cantidad de ácido clorhídrico
concentrado a la anterior mezcla durante 30 minutos a 2 horas,
seguido por dejarlo estar a dicha temperatura de 1 a 3 horas.
Después de la reacción, se puede aislar la sal
de adición de hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la mezcla reactiva por métodos tradicionales. Por ejemplo,
después de la reacción, los cristales resultantes son aislados por
filtración proporcionando el producto deseado o se deja evaporar el
disolvente de la mezcla reactiva obteniéndose el producto deseado.
Si fuera necesario, el producto puede ser purificado por
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La sal de adición hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención manifiesta una absorción oral excelente,
una metabolización al compuesto activo, y una actividad en la
inhibición de la agregación de plaquetas, una toxicidad baja, y
además una estabilidad de almacenaje y manipulación excelente, por
ello es útil como agente terapéutico o profiláctico (preferiblemente
agente terapéutico) para enfermedades inducidas por la formación o
embolización de trombos; más preferiblemente un agente terapéutico o
profiláctico (preferiblemente agente terapéutico) para la trombosis
o embolia. Los medicamentos que se describen se aplican
preferentemente a animales de sangre caliente, más preferentemente a
humanos.
Cuando la sal de adición hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención se usa como agente terapéutico o
profiláctico para enfermedades descritas anteriormente, se puede
suministrar sólo o como una mezcla con excipientes farmacéuticos
aceptables, diluyentes y similares, en varias formas de
dosificación tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos,
jarabes o similares para administración oral; e inyecciones,
supositorios o similares para administración parenteral.
Cada una de las formulaciones mencionadas puede
ser preparado por métodos conocidos usando aditivos para la
formulación tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes,
desintegrantes, emulsionantes, estabilizantes, correctivos y
diluyentes.
Ejemplos de excipientes incluyen excipientes
orgánicos, como por ejemplo derivados del azúcar como lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados del almidón como
almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón
o dextrina; derivados de la celulosa como celulosa cristalina;
acacia; dextrán; pululán; y excipientes inorgánicos; como por
ejemplo derivados de silicato como el ácido silícico anhidro ligero,
silicato de aluminio sintético, silicato de calcio, o metasilicato
aluminato de magnesio; derivados de fosfato como hidrógeno fosfato
de calcio; derivados de carbonato como carbonato de calcio;
derivados de sulfato como sulfato de calcio o similares.
Ejemplos de lubricantes incluyen ácido
esteárico; derivados metálicos del estearato como estearato de
calcio o estearato de magnesio; talco; ceras como la cera de abeja o
aceite de ballena; ácido bórico; ácido adípico; derivados de sulfato
como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio;
DL-leucina; derivados de sulfato laurilo como
sulfato laurilo de sodio o sulfato laurilo de magnesio; derivados
del ácido silícico como ácido silícico anhidro o ácido silícico
hidrato; y derivados de almidón como los descritos en el párrafo de
los excipientes.
Ejemplos de aglutinantes incluyen
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirolidona, macrogol (marca comercial) o excipientes como
los descritos en el párrafo para excipientes.
Ejemplos de desintegrantes incluyen derivados de
la celulosa como hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, o
carboximetilcelulosa de sodio con reticulado interno; almidón
modificado químicamente o derivados de la celulosa tales como
carboximetilo de almidón o carboximetil almidón de sodio;
polivinilpirolidina con reticulado interno; y derivados de almidón
como los descritos en el anterior párrafo.
Ejemplos de emulsionantes incluyen fangos
coloidales tales como bentonita o veegum; hidróxidos metálicos tales
como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio; surfactantes
aniónicos tales como sulfato laurilo de sodio o estearato de calcio;
surfactantes catiónicos tales como cloruro de benzoalconio;
surfactantes no-iónicos tales como alquil éter de
poliooxietileno, ésteres de sorbitan
\hbox{de polioxietieno de
ácidos grasos o ésteres de sucrosa de ácidos grasos.}
Ejemplos de estabilizantes incluyen ésteres del
ácido para-hidróxibenzoico tales como metilparaben o
propilparaben; derivados de alcohol como clorobutanol, benzilalcohol
o fenetilalcohol; cloruro de benzalconio; derivados fenólicos tales
como fenol o cresol; timerosal, ácido acético anhidro o ácido
sórbico.
Ejemplos de correctivos incluyen edulcorantes,
acidificantes, aromatizantes o similares que se usan
convencionalmente.
La dosis específica de un compuesto de la
presente invención variará en concordancia con la severidad de los
síntomas del paciente, la edad y similares. Para la administración
oral la cantidad de principio activo en una unidad de dosificación
puede estar en el intervalo de 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) hasta
1000 mg (preferiblemente 500 mg). Una unidad de dosificación para
administración intravenosa puede estar en el rango de 0,01 mg
(preferentemente 0,1 mg) hasta 500 mg (preferentemente 250 mg) de un
compuesto de la presente invención.
La unidad de dosificación puede ser administrada
a un adulto humano de 1 a 7 veces al día durante un periodo de 1 a 7
días dependiendo de la severidad de los síntomas del paciente.
Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia,
ejemplos de pruebas y ejemplos de formulación se exponen con
objetivo de dilucidar la presente invención y no para limitar el
alcance de esta invención.
A una solución de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(10 g) obtenido según Referencia del Ejemplo 1 en acetona (150 ml)
se le añadió por goteo ácido clorhídrico concentrado (36%, 2,71 g)
bajo agitación a temperatura ambiente (25ºC). Una pequeña cantidad
de cristales simientes del producto deseado (cristal A preparado por
otro procedimiento) fueron añadidos a la solución y se agitó la
mezcla durante 90 minutos a la misma temperatura. Se separaron los
cristales resultantes por filtración y se lavaron con una cantidad
pequeña de acetona y luego se secaron bajo presión reducida a 50ºC
durante 4 horas para dar unos cristales blancos del compuesto del
enunciado del párrafo (8,1 g, rendimiento 74%) (cristal A).
P.f.: 133-136ºC;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \deltappm:
0,92-0,99 (1H, m), 1,05-1,16 (2H,
m), 1,23-1,34 (1H, m), 1,84-1,95
(1H, m), 2,26 (3H, s), 3,07-3,23 (2H, m),
3,57-4,39 (4H, m), 6,04 (1H, s), 6,45 (1H, brs),
7,37-7,57 (3H, m), 7,66-7,75 (1H,
m);
Masa (CI, m/z) : 374 (M^{+} +1);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1} : 1762, 1720.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una solución de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(10 g) obtenido según Referencia del Ejemplo 1 en acetona (100 ml)
se añadió ácido clorhídrico concentrado (36%, 2,71 g) por goteo
durante 1 minuto bajo agitación a 40ºC. Se agitó la mezcla durante
60 minutos a la misma temperatura (los cristales comenzaron a
precipitarse 10 minutos después de la adición del ácido clorhídrico
concentrado). Se separaron los cristales resultantes por filtración
y se lavaron con acetona (20 ml) y luego se secaron bajo presión
reducida a 60ºC durante 2 horas para dar unos cristales blancos del
compuesto del enunciado del párrafo (9,72 g, rendimiento 89%)
(cristal B1) los cuales manifestaban una estabilidad de almacenaje
mejor que el cristal A.
P.f.: 166-174ºC;
Masa (CI, m/z) : 374 (M^{+} +1);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1} : 1758, 1690.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(50 g) obtenido según la Referencia del Ejemplo 1 en acetona (750
ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (36%, 6,78 g) por goteo
durante 5 minutos bajo agitación a 40ºC. Los cristales de B1 (0,1 g)
obtenidos según el ejemplo 3 fueron añadidos a la mezcla reactiva
como cristales simientes y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 60 minutos. A la mezcla resultante se le añadió
más ácido clorhídrico concentrado (36%, 6,10 g) por goteo durante
60 minutos y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 120
minutos. Se separaron los cristales resultantes por filtración y se
lavaron con acetona (100 ml) y luego se secaron bajo presión
reducida a 70ºC durante 3 horas para dar unos cristales blancos del
compuesto del enunciado del párrafo (47,8 g, rendimiento 92%)
(cristal B2) los cuales manifestaban una estabilidad de
\hbox{almacenaje mejor que el cristal B1 obtenido según el
ejemplo 3.}
P.f.: 165-178ºC;
Masa (CI, m/z) : 374 (M^{+} +1);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1} : 1758, 1690.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una solución de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluoro
benzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(50 g) obtenido según la Referencia del Ejemplo 1 en acetona (750
ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (36%, 6,78 g) por
goteo durante 5 minutos bajo agitación a 55ºC. Los cristales de B1
(0,1 g) obtenidos según el ejemplo 3 fueron añadidos a la mezcla
reactiva como cristales simientes y la mezcla resultante se agitó a
la misma temperatura durante 60 minutos. A la mezcla resultante se
le añadió más ácido clorhídrico concentrado (36%, 6,08g) por goteo
durante 60 minutos y se agitó la mezcla a la misma temperatura
durante 120 minutos. Se separaron los cristales resultantes por
filtración y se lavaron con acetona (100 ml) y luego se secaron bajo
presión reducida a 70ºC durante 3 horas para dar unos cristales
blancos del compuesto del enunciado del párrafo (46,2 g, rendimiento
89%) (cristal B2).
P.f.: 164-178ºC;
Masa (CI, m/z) : 374 (M^{+} +1);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1} : 1758, 1690.
Ejemplo de Referencia
1
A una suspensión de polvo de magnesio (7,2 g) en
dietileter anhidro (60 ml) se le añadió una solución de bromuro de
2-fluorobenzilo (30 ml) en dietileter (30 ml), a
continuación se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
1 hora.
La mezcla reactiva fue añadida por goteo a una
solución de cianuro de ciclopropilo (18,2 ml) en dietileter (120 ml)
durante 100 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora.
Después de la reacción, la mezcla reactiva fue extraída con acetato
de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La
capa de acetato de etilo fue lavada sucesivamente con agua, una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó con sulfato de
sodio anhidro, y fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue
purificado por cromatografía en una columna de gel sílice usando
tolueno como eluyente para proporcionar el producto deseado (23 g
conteniendo disolvente) en forma de líquido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \deltappm:
0,82-0,98 (2H, m), 1,03-1,17 (2H,
m), 1,92-2,06 (1H, m), 3,86 (2H, s),
7,10-7,30 (4H, m);
Masa (CI, m/z) : 179 (M^{+} +1);
A una solución de
2-fluorobenzilo cetona de ciclopropilo (8,7 g)
obtenido en el ejemplo de Referencia 1 (a) en tetracloruro de
carbono (80 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (9,6
g) y peróxido de benzoilo (0,5 g), a continuación se calentó la
mezcla a reflujo durante 6 horas. Después de la reacción, se añade
tolueno a la mezcla reactiva y se filtra el sólido resultante. El
filtrado fue concentrado bajo presión reducida.
El residuo fue purificado por cromatografía en
una columna de gel sílice usando tolueno como eluyente para
proporcionar bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonilo-2-fluorobenzilo
(8,5 g) en forma de un aceite amarillo.
A una solución de bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonilo-2-fluorobenzilo
(6,0 g) obtenido anteriormente en dimetil formamida (20 ml) se le
añadió hidrocloruro de
2-oxo-2,4,5,6,7,7
a-hexahidrotieno[3,2-c]piridina
(4,8 g), que había preparado según el método descrito en EP 192535
(Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº Sho
61-246186) y bicarbonato de potasio (7,0 g). Después
de dejar la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2
horas, la mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo y agua.
La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, después se secó con sulfato de
magnesio anhidro, y fue evaporada bajo presión reducida. Después de
que el residuo fuera purificado por cromatografía en una columna de
gel sílice usando tolueno: acetato de etilo = 3:1 como eluyente, se
recristaliza en éter diisopropílico para proporcionar el producto
deseado (2,6 g, rendimiento 35%) en forma de cristales marrones
claro.
p.f. : 123-125ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \deltappm:
0,75-0,96 (2H, m), 0,99-1,14 (2H,
m), 1,83-2,01 (1H, m), 2,02-2,17
(1H, m), 2,25-2,45 y 2,47-2,62 (2H
en total, cada uno m), 2,85 y 3,1 (2H en total, cada uno d,
J=12,0Hz), 3,88-4,01 y 4,03-4,16 (2H
en total, cada uno m), 4,85 y 4,89 (1H en total, cada uno s), 6,03 y
6,06 (1H en total, cada uno s), 7,10-7,45 (4H,
m);
Masa (CI, m/z) : 332 (M^{+} +1), 262;
| Anal Calod. para C_{18}H_{18}FNO_{2}S | : C, 65,23; H, 5,48 ; N, 4,23 |
| Encontrado | : C, 65,09 ; H, 5,55 ; N, 4,20 |
A una solución de
5-(\alpha-ciclopropilcarbonilo-2-fluorobenzilo)-2-oxo-2,4,5,6,7,7
a-hexahidrotieno[3,2-c]piridina
(2,6g) obtenido en el ejemplo de referencia 1(b) en una
mezcla de dimetil formamida (10 ml) y anhidro acético (5 ml),
enfriado en un baño de hielo, se le añadió hidruro de sodio
(dispersión en aceite mineral al 60%, 0,35 g), después se dejó la
mezcla en agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, y a
temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la reacción, la
mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo y el extracto fue
lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
posteriormente secado con sulfato de sodio anhidro, y concentrado
bajo presión reducida. Después de que el residuo fuera purificado
por cromatografía en una columna de gel sílice usando
tolueno:acetato de etilo = 3:1 como eluyente, se recristaliza en
éter diisopropílico para proporcionar el producto deseado (1,88 g,
rendimiento 65%) en forma de cristales blancos.
p.f. : 120-122ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \deltappm:
0,80-0,95 (2H, m), 0,99-1,16 (2H,
m), 2,27 (3H, s), 2,21-2,34 (1H, m),
2,70-2,95 (4H m), 3,47 (1H, d, J=15,0Hz), 3,57 (1H
d, J=15,0Hz), 4,83 (1H, s), 6,27 (1H, s), 7,10-7,55
(4H, m);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1} : 1758,
1704;.
Masa (CI, m/z) : 374 (M^{+} +1), 304;
| Anal Calod. para C_{18}H_{18}FNO_{2}S | : C, 64,32; H, 5,40 ; N, 3,75 |
| Encontrado | : C, 64,46 ; H, 5,39 ; N, 3,73 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Prueba
1
Después de administrar oralmente el compuesto
prueba a perros cazadores machos (de unos 10 Kg de peso corporal,
comprados en Kasho Co, Ltd. y Nippon Nosan Kogyo K.K.) se mide la
concentración de un metabolito en plasma. El ácido
(2Z)-(1-[\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo]-4-metiotio-3-piperidinilideno)acético
(a partir de ahora referido como "forma
S-metilo") fue usado como metabolito de
referencia. Esta forma S-metilo es un metabolito
ampliado del
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
en plasma humana, canina o de ratas. Ya se había informado que la
forma S-metilo podría ser un índice de la cantidad
de un metabolito activo de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
porque se forma por un metabolismo sucesivo añadido de un metabolito
activo [Annu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1(1999)].
Treinta minutos después de darles la comida de
perro, se administró oralmente cada compuesto de prueba (10 mg/kg)
introducido en una cápsula de gelatina a cada perro. Se sacaron 3 ml
de muestra de sangre con una jeringa tratada con heparina de la vena
safena braquial de cada perro a 15, 30, 45, 60, 90, 120 minutos
después de la administración. Inmediatamente después de la toma de
muestra, se centrifugó toda la sangre para obtener el plasma. Las
muestras de plasma se almacenaron a -30ºC hasta su análisis. A 0,5
ml del plasma descongelado se le añadió 0,25 ml de una solución
tampón 10 mM de fosfato de potasio (pH=4,5) y 0,5 ml de metanol. La
mezcla se agitó a 20 \pm
3ºC.
3ºC.
Después de añadir 8 ml de una mezcla de alcohol
isopropílico:cloroformo (1:9), se sacudió la mezcla para extraer la
forma S-metilo y la sustancia estándar interna en la
fase del disolvente. Se separó el extracto en una fase acuosa y una
fase disolvente centrifugando a velocidad baja (1500 x g, durante 15
minutos). Una cantidad proporcional adecuada de la fase del
disolvente subyacente fue secado usando gas nitrógeno y
posteriormente redisuelto en 0,25 ml de la fase móvil del HPLC.
Separadamente, una cantidad conocida de la forma
S-metilo fue añadida al plasma de perro control,
seguido de una extracción similar. La curva de calibración fue
construida a partir de la representación de la proporción de las
áreas máximas de la forma S-metilo y la sustancia de
estándar interno en la ordenada (eje y) respecto a la
correspondiente concentración de la forma S-metilo
añadida en la abcisa (eje x). La concentración de la forma de
S-metilo en la muestra fue calculada a partir de la
curva de calibración.
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: YMC A302 (4,6 x 150 mm)
Fase móvil: acetonitrilo:alcohol
isopropílico:agua: ácido trifluoroacético (10:12:78:0,01)
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Detección : UV 220 nm
Cantidad Inyectada: 30 \mul
La Tabla 1 muestra los resultados obtenidos. En
esta tabla, el área por debajo la curva de la concentración de
plasma respecto al tiempo, que es un índice de la cantidad
producida "in vivo", y la concentración máxima de
plasma, los cuales son parámetros farmacocinéticos, se abrevian con
AUC y Cmax, respectivamente. En esta tabla, el término
"hidrocloruro" quiere decir hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
obtenido en el Ejemplo 1, mientras que "forma libre" quiere
decir
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
Los resultados indican que los valores de AUC y
los de Cmax aumentan proporcionalmente a la conversión de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
en su hidrocloruro.
Ejemplo de Prueba
2
Para esta prueba se usan perros cazadores machos
(de unos 10 Kg de peso corporal, comprados en Kasho Co, Ltd. y
Nippon Nosan Kogyo K.K.). Un grupo consistía en 5 o 6 perros. La
agregación de plaquetas se midió con un agregómetro de plaquetas
automático ("PAM-6C", marca comercial; un
producto de Mebanix Corporation) de acuerdo al método de Born y
otros (J. Physiol., 168, 178 (1963)) con una modificación
parcial.
Después de 2,5 horas y 4,5 horas de la comida,
se extrajeron de cada perro 5,4 ml de sangre de la vena cefálica
usando citrato de sodio (0,6 ml, 3,8% (m/v)) como anticoagulante. La
sangre con el citrato añadido fue centrifugada (240 g, 20 minutos)
para separar el Plasma Rica en Plaquetas (a partir de ahora referido
como PRP) del Plasma Pobre en Plaquetas (a partir de ahora referido
como PPP). Posteriormente el número de plaquetas en el PRP fue
contado por un analizador hematológico automático
("K-1000", marca comercial, un producto de
Sysmex Corporation), se añadió PPP para ajustar el número de
plaquetas a 3 x 10^{8}/ml. El PRP (240 \mul) distribuido en
cubetas se metió en el agregómetro de plaquetas automático. Después
de pre-calentar (a 37ºC) durante 1 minuto, se
añadieron 10 \mul de ADP (concentración final: 20 \muM) para
causar la agregación de plaquetas. Durante 10 minutos, se midió la
agregación de plaquetas y se determinó la agregación máxima que daba
el valor de pre-administración.
Al día siguiente, 30 minutos después de la
alimentación, se administró oralmente cada compuesto de prueba
introducido en una cápsula de gelatina a los perros. Se extrajo
sangre a 2 y 4 horas de la administración. Se midió la agregación de
plaquetas del PRP, según el cual se determinó la agregación máxima.
La inhibición (%) de la agregación de plaquetas por el compuesto de
prueba se calculó comparándolo con el valor de
pre-administración. La Tabla 2 muestra los
resultados.
En la Tabla 2, el término "hidrocloruro"
quiere decir hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
obtenido en el Ejemplo 1, y "forma libre" quiere decir
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del Prueba 2 indican que el
efecto inhibitorio del hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
sobre la agregación de plaquetas inducidas por ADP es más fuerte
que el de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
y que el hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
manifiesta una actividad farmacológica superior al
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
Formulación Ejemplo
1
Se mezclan el polvo de hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(50 mg), lactosa (128,7 mg), celulosa (70 mg) y estearato de
magnesio (1,3 mg), y se pasa a través de un tamiz (de malla 60), y
se introduce en una cápsula de gelatina dura (No. 3, 250 mg).
Formulación Ejemplo
2
Se mezclan el polvo de hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(50 mg), lactosa (124 mg), celulosa (25 mg) y estearato de magnesio
(1 mg), y se comprimen por una máquina de tabletas para dar una
tableta que pesa 200 mg que, si se desea, se puede revestir.
Claims (16)
1. Hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
2. Un medicamento que contiene una sal conforme
a reivindicación 1 como principio activo.
3. Un medicamento conforme a reivindicación 2 en
donde dicho medicamento sirve para la prevención o el tratamiento
de enfermedades inducidas por la formación o embolización de trombos
en animales de sangre caliente.
4. Un medicamento conforme a reivindicación 2 en
donde dicho medicamento sirve para la prevención o el tratamiento
de la trombosis o la embolia en seres humanos.
5. Un medicamento conforme a reivindicación 2 en
donde dicho medicamento sirve para el tratamiento de la trombosis o
la embolia en seres humanos.
6. El uso de una sal conforme a reivindicación 1
en la preparación de un medicamento que sirve para la prevención o
el tratamiento de enfermedades inducidas por la formación o
embolización de trombos en animales de sangre caliente.
7. El uso conforme a reivindicación 6 en donde
dicho medicamento sirve para la prevención o el tratamiento de la
trombosis o la embolia en seres humanos.
8. El uso conforme a reivindicación 6 en donde
dicho medicamento sirve para el tratamiento de la trombosis o la
embolia en seres humanos.
9. Un proceso para la preparación de
hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, que consiste en la adición por goteo de ácido clorhídrico concentrado en una o más veces a una solución de 2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina en acetona, si fuera necesario con la adición de cristales simientes, seguido por la reacción de la mezcla.
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, que consiste en la adición por goteo de ácido clorhídrico concentrado en una o más veces a una solución de 2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina en acetona, si fuera necesario con la adición de cristales simientes, seguido por la reacción de la mezcla.
10. Un proceso para la preparación de
hidrocloruro de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
que consiste en la adición por goteo de la mitad de la cantidad
requerida de ácido clorhídrico concentrado a una solución de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
en un disolvente inerte a temperatura elevada, si fuera necesario
con la adición de cristales simientes, seguido por la adición del
resto de la cantidad de ácido clorhídrico concentrado a dicha
temperatura, seguido por una reacción de la mezcla a dicha
temperatura.
11. Un proceso para la preparación de dicho
hidrocloruro de acuerdo a la reivindicación 10 en donde dicha
"temperatura elevada" se encuentra en el intervalo de entre 35
y 60ºC.
12. Un proceso para la preparación de dicho
hidrocloruro de acuerdo a la reivindicación 10 en donde dicha
"temperatura elevada" se encuentra en el intervalo de entre 40
y 55ºC.
13. Un proceso para la preparación de dicho
hidrocloruro de acuerdo a cualquiera de la reivindicaciones del 10
al 12 en donde el tiempo de adición por goteo de la mitad de la
cantidad requerida de ácido clorhídrico concentrado está en el
intervalo de 2 a 10 minutos.
14. Un proceso para la preparación de dicho
hidrocloruro de acuerdo a la reivindicación 13 en donde de la
siguiente mencionada adición por goteo de la mitad de la cantidad
requerida de ácido clorhídrico concentrado, la mezcla se deja estar
durante un tiempo que está en el intervalo de 30 minutos a 2
horas.
15. Un proceso para la preparación de dicho
hidrocloruro de acuerdo a cualquiera de la reivindicaciones del 10
al 14 en donde el tiempo de adición por goteo de la cantidad
restante de ácido clorhídrico concentrado está en el intervalo de 30
minutos a 2 horas.
16. Un proceso para la preparación de dicho
hidrocloruro de acuerdo a la reivindicación 15 en donde de la
siguiente mencionada adición por goteo de la cantidad restante de
ácido clorhídrico concentrado, la mezcla se deja estar durante un
tiempo que está en el intervalo de 1 a 3 horas.
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