ES2277353T3 - Compuestos de bifenilo y su utilizacion como agentes estrogenicos. - Google Patents

Compuestos de bifenilo y su utilizacion como agentes estrogenicos. Download PDF

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN LA CUAL: R 5 REPRESENTA UN GRUPO [A] - CH 3 , - [A] C(OH)ZZ , - [A] - C(O)Z , EN LOS QUE - [A] - REPRESENTA UN RADICAL ALQUILENO, ALQUENILENO, ALQUINILENO O UN SIMPLE ENLACE Y Z, Z Y Z REPRESENTAN UN ATOMO DE HIDROGENO, UN RADICAL ALQUILO, ALQUENILO, ALQUINILO O ARILO, EN SU CASO SUSTITUIDO; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 Y R 8 SON TAL COMO SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION. SE REFIERE ASIMISMO A SU APLICACION COMO MEDICAMENTO, LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN, SU PROCEDIMIENTO DE ELABORACION Y LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS DE DICHO PROCEDIMIENTO.

Description

Compuestos de bifenilo y su utilización como agentes estrogénicos.
La presente invención se refiere a la aplicación como medicamentos de compuestos de bifenilo, las composiciones farmacéuticas que los contienen, nuevos compuestos de bifenilo, su procedimiento de preparación y los intermedios de este procedimiento.
La invención tiene como objeto como medicamentos los compuestos de fórmula general (I):
1
en la que R_{1} y R_{2}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical trifluorometilo, un radical nitro, un radical amino, un radical alquiloxi, alquiltio, alquilamino o dialquilamino, en los que alquilo contiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo -NR_{A}R_{B}, en el que R_{A} y R_{B} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 6 enlaces que lleva opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N, O y S, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, conteniendo cada uno hasta 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, un radical arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, un radical aralquilo que contiene de 7 a 15 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, o un radical CH(OH)-Y o C(O)-Y en el que Y representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido o no sustituido o un grupo arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, sustituido o no sustituido o bien R_{1} puede formar con R_{3} un grupo -CH=CH-CH=CH-, R_{3} y R_{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R_{3} puede formar con R_{1} un grupo -CH=CH-CH=CH-, R_{6} y R_{7} iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical bencilo opcionalmente sustituido y R'_{5} representa un radical CH_{2}OH, así como sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
Par átomo de halógeno se entiende flúor, yodo, bromo y cloro.
Por radical alquiloxi que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, se entiende preferiblemente el radical seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi.
Por radical alquiltio que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, se entiende preferiblemente el radical seleccionado entre metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y butiltio.
Por radical alquilamino que contiene de 1 a 8 átomos de carbono se entiende preferiblemente el radical seleccionado entre metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino.
Por radical dialquilamino que contiene cada uno de 1 a 8 átomos de carbono se entiende preferiblemente el radical seleccionado entre dimetilamino, dietilamino y metiletilamino.
Por grupo -NR_{A}R_{B} se entiende preferiblemente el grupo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo y pirrolilo.
Por radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, conteniendo cada uno hasta 8 átomos de carbono se entiende preferiblemente el radical seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil pentilo, 2,3-dimetil butilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 2,2-dimetil pentilo, 3,3-dimetil pentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 3-metil 3-etilpentilo, vinilo, propenilo, isopropenilo, allilo, 2-metilallilo, butenilo, isobutenilo, etinilo, propinilo, propargilo, butinilo e isobutinilo y más particularmente el radical metilo, etilo, vinilo, propenilo, etinilo y propinilo.
Por radical arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y aralquilo que contiene de 7 a 15 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, se entiende preferiblemente un radical fenilo o bencilo opcionalmente sustituido par un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, un radical alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, un radical amino, alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono tal como metilamino o etilamino, dialquilamino que tiene de 2 a 16 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, estando cada uno de estos radicales dialquiamino opcionalmente en forma oxidada, un radical aminoalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono tal como aminometilo o aminoetilo, un radical dialquilaminoalquilo que tiene de 3 a 16 átomos de carbono tal como dimetilamino metilo o etilo, un radical dialquilaminoalquiloxi que tiene de 3 a 16 átomos de carbono tal como en particular el radical dimetilaminoetiloxi, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi libre, esterificado tal como alcoxicarbonilo por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo o salificado mediante un átomo de sodio o de potasio, un radical ciano, un radical trifluorometilo, un radical nitro, un radical formilo, un radical carbamoilo, un grupo acilo tal como acetilo, propionilo, butirilo o benzoilo, aciloxi que tiene hasta 12 átomos de carbono tal como acetoxi o un grupo de fórmula:
-O-CO-(CH_{2})_{m}CO_{2}H
en el que m es un número entero de 1 a 5, un radical alquenilo tal como vinilo o propenilo, un radical alquinilo tal como etinilo o propinilo, un radical arilo tal como fenilo, furilo, tienilo o aralquilo tal como bencilo.
La expresión "arilo opcionalmente sustituido" indica que uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, pueden estar presentes en posición orto, meta o para.
Cuando R_{1} y R_{2} son radicales alquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos, se trata de sustituyentes tales como los que se han definido anteriormente.
La invención se refiere por naturaleza a las sales de los compuestos de fórmula (I), como por ejemplo sales formadas, cuando los compuestos de fórmula (I) llevan una función amino, con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propionico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanosulfónicos tales como los ácidos metano o etanosulfónicos, arenasulfónicos, tales como los ácidos benceno o paratoluenosulfónico y arilcarboxílico, o cuando los compuestos de fórmula (I) llevan una función ácida, con les sales des metales alcalinos o alcalinotérreos o de amonio opcionalmente sustituido.
La invención tiene particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente de acuerdo con la fórmula general (I'):
2
en la que
R'_{5} representa un grupo CH_{2}OH y R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente, y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son átomos de hidrógeno, entendiendo que R_{1} y R_{2} no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno,
así como sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula general (I') como se ha definido anteriormente, en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se han definido anteriormente, así como las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene aún más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I') como se ha definido anteriormente en la cual R'_{5} representa un radical CH_{2}OH y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente así como sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
C(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
La invención tiene más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I') como se ha definido anteriormente en la cual R_{6}, R_{7} y R_{8} son átomos de hidrógeno.
La invención tiene más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I') como se ha definido anteriormente en la cual R_{6} y R_{7} son átomos de hidrógeno y R_{8} es un grupo bencilo.
La invención tiene aún más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I') como se ha definido anteriormente en la cual R_{1} y R_{2} iguales o diferentes son átomos de halógeno y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son átomos de hidrógeno.
La invención tiene más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente de acuerdo con la fórmula general (I''):
3
en la que R'_{1} representa un grupo arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, R'_{2} representa un átomo de halógeno, un radical nitro o un radical amino, así como sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene aún más particularmente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente de acuerdo con la fórmula general (I'') como se ha definido anteriormente en la cual R'_{1} representa un radical fenilo sustituido por un grupo dialquilaminoalquiloxi que tiene de 3 a 16 átomos de carbono y más particularmente el radical dimetilaminoetiloxi, así como sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más precisamente por objeto como medicamentos los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente cuyos nombres se muestran a continuación:
2,6-dibromo-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
2,6-dicloro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
2,6-dinitro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
2-cloro-4'-hidroxi-6-(1-metiletil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
2-cloro-4'-hidroxi-6-trifluorometil-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
2,6-dicloro-4'-hidroxi-5'-(fenilmetil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
2-bromo-6-[[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]hidroximetil]4'-hidroxi(1,1'-bifenil)4-metanol,
6'-bromo-4-[2-(dimetilamino)etoxi]4'-hidroxi(1,1':2',1'-terfenil)4'-metanol,
4-[2-(dimetilamino)etoxi]4'-hidroxi-6'-nitro(1,1':2',1''-terfenil)4'-metanol,
6'-cloro-4,4''-dihidroxi(1,1':2',1''-terfenil)4'-metanol.
La solicitante ha puesto en evidencia que los compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables son productos particularmente interesantes desde el punto de vista farmacológico. Son ligandos originales del receptor de estrógenos.
A este respecto, los productos de fórmula (I) pueden utilizarse, en el tratamiento de problemas unidos a una hipofoliculinia, por ejemplo, amenorreas, dismenorreas, abortos repetidos, problemas premenstruales, en el tratamiento de ciertas patologías dependientes de estrógenos tales como adenomas o carcinomas prostáticos, carcinomas mamarios y sus metástasis o en el tratamiento de tumores benignos de mama, tanto como anti-uterotrófico así como en el tratamiento sustitutivo de síntomas unidos a la menopausia y en particular de la osteoporosis.
La invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un medicamento como se ha definido anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (I) se utilizan por vía digestiva, parenteral o local, por ejemplo por vía percutánea. Pueden prescribirse en forma de comprimidos simples o en forma de gragea, de cápsulas, de gránulos, de supositorios, de óvulos, de preparaciones inyectables, de pomadas, de cremas, de geles, de microesferas, de implantes, de parches, los cuales se preparan de acuerdo con los procedimientos convencionales.
El o los principios activos pueden incorporarse a ellos en excipientes empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles, diversos agentes humectantes, disgregantes o emulsionantes, conservantes.
La posología varía en función de la afección a tratar y de la vía de administración: puede variar por ejemplo de 1 mg a 100 mg por día en un adulto por vía oral.
Ciertos productos de fórmula (I) son nuevos y son por tanto objeto de la presente invención.
Otros ya se conocen.
De este modo la invención tiene como objeto la aplicación, a modo de medicamento, por un lado de los productos conocidos de fórmula general (I) y por otro lado de los nuevos productos de fórmula general (I).
La invención también tiene por objeto los compuestos nuevos de fórmula general (I) de acuerdo con al fórmula (I') como se ha definido anteriormente, así como sus sales de adición de ácidos y bases.
La invención tiene más específicamente por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se han definido anteriormente mostrados anteriormente.
La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos nuevos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente de acuerdo con la fórmula general (I'') como se ha definido anteriormente así como sus sales de adición de ácidos y bases.
La invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I') como se ha definido anteriormente caracterizado porque se somete a un producto de fórmula (II):
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y R_{5A} posee los valores de R'_{5} como se han definido anteriormente así como los valores hidrógeno o -CO_{2}H esterificado o no esterificado y X representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo OSO_{2}CF_{3}, a la acción, en presencia de un catalizador, de un producto de fórmula (III):
5
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, Y representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo B(OH)_{2} o un grupo Sn(R)_{3}, en el que R representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, y P representa un grupo protector, para obtener un producto de fórmula (IV):
6
en la que P, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5A}, R_{6} y R_{7} tienen el mismo significado que anteriormente, producto de fórmula (IV) que si se desea o si es necesario se somete en un orden apropiado a una o, cuando sea apropiado, varias de las siguientes reacciones para obtener el producto de fórmula (I'):
desprotección del fenol,
desbencilación, después reordenación de manera que se obtenga un producto de fórmula (I) con R_{8} = bencilo,
reducción total o parcial de los grupos NO_{2} que pueden representar R_{1} o R_{2} en NH_{2},
sustitución de NH_{2} que pueden representar R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} por Br o por I,
reacción de formilación cuando R_{5A} representa un átomo de hidrógeno,
reducción de la función -CO_{2}H esterificada que puede representar R_{5A},
saponificación,
reducción del grupo -CHO que puede representar R_{5A} a un grupo -CH_{2}OH,
y salificación mediante un ácido o una base.
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La formación de los bifenilos de fórmula (IV) por acoplamiento del compuesto aromático de fórmula (II) con el compuesto aromático de fórmula (III) se realiza
bien en presencia de un catalizador seleccionado entre les derivados de paladio en el caso donde:
(a) Y representa un grupo B(OH)_{2} o Sn(R)_{3} y X representa un grupo OSO_{2}CF_{3}, un átomo de bromo o un átomo de yodo,
y también puede realizarse en las condiciones descritas en los siguientes artículos cuando Y representa un grupo
B(OH)_{2}:
- A. Huth, I. Beetz and I. Schumann Tetrahedron (1989) 45 6679: Condiciones: Na_{2}CO_{3} 2 M/Pd(P\Phi_{3})_{4}/Tolueno/
LiCl/EtOH/\Delta
- J. K. Stille y col. Ang. Chem. Int. Ed. (1986) 25 508: Condiciones: Pd(P\Phi_{3})_{4}/LiCl/Dioxano/\Delta
- T. Oh-e, N. Migawa and A. Suzuki J. Org. Chem. (1993) 58 2201-2208: Condiciones: K_{3}PO_{4}/KBr/Pd(P\Phi_{3})_{4}/
Dioxano/\Delta
- Suzuki y col., Synlett (1992) 208 Condiciones: Pd(P\Phi_{3})_{4}/Ba(OH)_{2}/DMEac;
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o bien cuando Y representa un grupo SnBu_{3}, en las condiciones descritas en los siguientes artículos:
- J. K. Stille y col, J. Am. Chem. Soc. (1987) 5478-5480 o por V. Farina, J. Org. Chem. (1993) 58 5434;
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bien en presencia de cobre en el caso donde:
(b) Y representa un átomo de yodo y X representa un átomo de cloro,
(c) Y representa un átomo de cloro y X representa un átomo de yodo,
y también puede realizarse en las condiciones descritas en el siguiente artículo:
P. E. Fanta Chem. Rev. (1964) 38 139 o synthesis (1974) 9: Condiciones: Cu/DMF/120ºC;
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bien en presencia de una base fuerte y de ZnCl_{2} después de un catalizador seleccionado entre les derivados de paladio en el caso donde:
(d) Y representa un átomo de bromo y X representa un átomo de hidrógeno,
(e) Y representa un átomo de hidrógeno y X representa un átomo de bromo,
y también puede realizarse en las siguientes condiciones:
1)
nBuli/THF/-768ºC
2)
ZnCl_{2}
3)
ArBr/Pd(P\Phi_{3})_{4}/D
4)
HCl/MeOH.
Las reacciones de ortometalación se describen por ejemplo en los siguientes documentos:
T. KRESS Synthesis (1983) 803,
N. IWAO J. Org. Chem. (1990) 55 3623.
Por otro lado, la reacción de intercambio con ZnCl_{2} seguida de una reacción de acoplamiento la ha descrito E. Negishi en J. Org. Chem. (1977) 42 182.
El grupo protector P representa preferiblemente un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo R_{C}R_{D}R_{E}Si, en el que R_{C}, R_{D} y R_{E} iguales o diferentes, independientemente uno de otro representan cada uno un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo.
Se trata más particularmente de los grupos Si(Me)_{2}C(Me)_{3} o -Si(Ph)_{2}C(Me)_{3}.
Las reacciones de desprotección son procedimientos de desprotección clásicos conocidos por el especialista en la técnica.
En la siguiente obra se encuentra una revisión bastante completa:
Protective groups in organic synthesis T.W greene, John Wiley & sons (1981).
A modo de ejemplo las reacciones de desprotección cuando P es un radical metilo pueden realizarse por acción de tribromoborano en diclorometano o de ácido clorhídrico en piridina, las reacciones de desprotección cuando P es un grupo bencilo pueden realizarse por acción de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón en acetato de etilo, por acción de ácido trifluoroacético o por acción de yoduro de trimetilsililo. Las reacciones de desprotección cuando P es un grupo tertbutildifenilsililo pueden realizarse por acción de fluoruro de tetrabutilo de amonio (TBAF) en solución en tetrahidrofurano.
Durante la reacción de desbencilación por acción de ácido trifluoroacético, puede obtenerse una reordenación y formación de un derivado desprotegido con R_{8} = bencilo.
La reacción de reducción del radical NO_{2} que pueden representar R_{1} o R_{2} en radical NH_{2} puede realizarse por acción de dicloruro de estaño en etanol a la temperatura de reflujo y la reacción de monorreducción se realiza preferiblemente por acción de ciclohexano en presencia de dihidróxido de paladio en etanol o tetrahidrofurano a reflujo.
La reacción de sustitución de NH_{2} que pueden representar R_{1} o R_{2} por Br se realiza preferiblemente por acción de ácido bromhídrico en presencia de nitrito de sodio y de bromuro de cobre en agua a 0ºC o por acción de tribromometano en presencia de terbutilnitrito.
La reacción de sustitución de NH_{2} por yodo se realiza preferiblemente por acción de yoduro de potasio en presencia de nitrito de sodio y de ácido sulfúrico o por acción de yodo en presencia de terbutilnitrito.
La reacción de formilación cuando R_{5A} es un átomo de hidrógeno puede realizarse en presencia de dimetilformamida y de una base fuerte tal como el n-butilitio después se hidroliza con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico.
La reacción de reducción de la función -CO_{2}H esterificada que puede representar R_{5A} para obtener el alcohol correspondiente se realiza por ejemplo por acción de aluminohidruro de litio en tetrahidrofurano.
La reacción de reducción del grupo -CHO que puede representar R_{5A} en un grupo -CH_{2}OH se realiza por ejemplo por acción de borohidruro sódico en metanol a 0ºC o por acción de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón en acetato de etilo.
La salificación puede realizarse en condiciones convencionales. Se opera por ejemplo en presencia de sosa etanólica. también puede utilizarse una sal de sodio tal como carbonato o carbonato ácido de sodio o de potasio.
Del mismo modo, la salificación por un ácido se realiza en condiciones convencionales. Se opera por ejemplo con el ácido clorhídrico, por ejemplo en solución etérea.
La invención tiene concretamente por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I'') como se ha definido anteriormente caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (VII):
7
en el que Alk' y P' iguales o diferentes, representan cada uno un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y R'_{1} y R'_{2} son como se han definido anteriormente, a la acción de un reactivo de desprotección y de reducción de la función éster para obtener el producto de fórmula (I'') y después, si se desea, a la acción de una base o de un ácido para obtener las sales correspondientes.
Este producto de fórmula (VII) corresponde a los productos de fórmula (IV) en los que P representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son átomos de hidrógeno, R_{1} representa un radical arilo opcionalmente sustituido y R_{5A} representa un grupo -CO_{2}H esterificado.
Un procedimiento de formación de los productos de fórmula (VII), con R'_{1} que representa un grupo Ph-OH, P y Alk que representa un metilo, se describe en la siguiente referencia: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.
Este procedimiento puede extenderse de este modo por analogía a todos los productos de fórmula (V) con R'_{1} que representa un grupo arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos.
De este modo se somete un compuesto de fórmula (V):
8
en la que R'_{1} representa un grupo arilo opcionalmente sustituido y P' representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, a la acción de un compuesto de fórmula (VI):
9
en la que Alk' representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y R'_{2} es como se ha definido anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (VII).
La acción del alquilcumarato de fórmula (VI) sobre el compuesto de fórmula (V) para obtener el compuesto de fórmula (VII) se realiza preferiblemente a presión de nitrógeno a una temperatura de 250ºC en tolueno. Esta reacción se describe en la siguiente referencia: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.
Los productos de fórmula (V) son conocidos o fácilmente accesibles para el especialista en la técnica aplicando los principios generales de funcionalización de compuestos aromáticos. Pueden citarse algunas referencias a modo de ejemplo:
WO9309079 (R'_{1} = Ph y P' = Me), J. Organomet. Chem. 395(2), 277-9 (R'_{1} = Ph-OCH_{2}CH_{2}NMe_{2} y P '= Me,).
Los productos de fórmula (VI) con R'_{2} = H, también se conocen. Puede citarse la siguiente referencia: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.
Los productos de fórmula (VI) con R'_{2} distinto de H, son conocidos o fácilmente accesibles para el especialista en la técnica.
Por ejemplo, los productos de fórmula (VI) con R'_{2} = Cl se forman por acción de N-clorosuccinimida sobre el producto de fórmula (VI) con R'_{2} = H.
Los productos de fórmula general (II) en general son conocidos o son accesibles para el especialista en la técnica aplicando los principios generales de funcionalización de los compuestos aromáticos.
Los productos de fórmula (II) con X = 0Tf (triflatos) se obtienen a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula general (II'):
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por acción de anhídrido tríflico en piridina a 0ºC de acuerdo con el procedimiento descrito por Scott W.J., Stille J.K., J. Am. Chem. Soc. (1986) 108 3033.
Los productos de fórmula general (II') son en general en cuanto a ellos conocidos o accesibles para el especialista en la técnica aplicando los principios generales de la química de compuestos aromáticos. Puede citarse entre otras la siguiente referencia: RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS Vol III Aromatic compounds Ed. M.F. ANSELL Elsevier Scientific Publishing Company (1981).
Los productos de fórmula (II) con X = I (productos yodados) pueden obtenerse por ortometalación a partir de los productos aromáticos no yodados correspondientes de fórmula general (II''):
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concretamente por acción de N-yodosuccinimida o de yodo en presencia de una base fuerte tal como n-Butilitio en tetrahidrofurano a -78ºC.
Los productos de fórmula general (II'') son en general en cuanto a ellos conocidos o accesibles para el especialista en la técnica aplicando los principios generales de la química de los compuestos aromáticos.
En el caso donde R_{5A} es un grupo -CO_{2}H, se deberán prever las protecciones adecuadas conocidas por el especialista en la técnica concretamente durante la preparación de los productos de fórmula general (II) a partir de los productos de fórmulas generales (II') y (II''). A modo de ejemplo, el grupo CO_{2}H puede estar esterificado, el grupo formilo o acilo puede estar protegido en forma de una acetal tal como dioxolano por acción de glicol en presencia de ácido paratoluenosulfónico, el grupo hidroxilo puede estar protegido en forma de un grupo tetrahidropirraniloxi (OTHP) por acción de dihidropirrano.
Los productos de fórmula (III) son conocidos o accesibles a partir de parabromofenol protegido o de parabromoanisol mediante los siguientes procedimientos:
Los productos de fórmula (III) con Y que representa el grupo B(OH)_{2} y P que representa un radical metilo pueden obtenerse en primer lugar por acción de parabromoanisol con Mg en virutas en éter dietílico anhidro a reflujo, después por acción de trietilborato en éter dietílico anhidro a -70ºC, después una hidrólisis con un ácido mineral fuerte tal como el ácido sulfúrico.
Los productos de fórmula (III) con Y que representa el grupo B(OH)_{2} pueden obtenerse también por acción de parabromofenol protegido por un grupo protector P tal como bencilo o terbutildifenilsililo, con trietilborato en presencia de n-butilitio en tetrahidrofurano a -78ºC seguido de una hidrólisis con un ácido mineral fuerte tal como el ácido sulfúrico o con agua.
Los productos de fórmula (III) con Y que representa el grupo SnBu_{3} pueden obtenerse por acción de parabromofenol protegido por un grupo protector P tal como tertbutildifenilsililo, con cloruro de tributilestaño en presencia de n-butilitio en tetrahidrofurano a -78ºC.
Los productos de fórmula (III) con Y que representa un átomo de yodo y P que representa un grupo bencilo o terbutildifenilsililo puede obtenerse por acción de parayodofenol con un grupo protector tal como se ha definido anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla en modo alguno.
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Preparación 1
Ácido-(4-metoxifenil)-borónico
Se añaden gota a gota a la temperatura de reflujo 100 ml de una solución de 10 g de p-bromoanisol en éter dietílico anhidro a una suspensión, en gas inerte, de 1,3 g de magnesio en virutas en 5 ml de éter dietílico anhidro, y se deja la mezcla a la temperatura de reflujo durante 2 horas. A continuación el medio de reacción se vierte en una solución de 9,02 ml de trietilborato en 60 ml de anhídrido de éter enfriado a -70ºC. Después de agitación durante 1 hora a -70ºC, después 1 hora a temperatura ambiente, se vierte la solución en una mezcla que comprende 11 ml de ácido sulfúrico y 50 g de hielo y de agua y se agita durante 1 hora. Se extrae la fase orgánica con 100 ml de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sosa, se reúnen las fases acuosas, se reacidifican con el ácido clorhídrico 6 N, se extraen con éter, se secan y evaporan a presión reducida. Se obtienen 3,9 g del producto esperado.
Espectro de I.R.: (Nujol)
Región del complejo de absorción OH/NH, 1609, 1573 y 1518 cm^{-1}
RMN (DMSO-d6, 300 Mhz)
3,76 s OCH_{3}
6,88 d J = 9Hz H_{3} y H_{5}
7,78 d J = 9Hz H_{2} y H_{6}
7,86 B(OH)_{2} 
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Preparación 2
Ácido-[4-(fenilmetoxi)fenil]-borónico
Etapa A
1-bromo-4-(fenilmetoxi)-benceno
Se añaden, a 0ºC, 15,26 g de hidruro sódico al 50% en aceite a una solución en gas inerte de 50 g de parabromofenol en 320 ml de dimetilformamida, se agita durante 30 minutos a 0ºC, después se añaden 37,7 ml de bromuro de bencilo. Se agita durante 2 horas 30 minutos dejando subir la temperatura a 20ºC, después se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada, se filtra el precipitado, y se seca. Se obtienen 73,35 g del producto esperado.
Rf: 0,85 (cromatografía de capa fina, soporte: sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7/3).
Espectro de I.R.: (CRCl_{3})
Ausencia de OH
Aromático 1592, 1580 y 1488 cm^{-1}
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Etapa B
Ácido [4-(fenilmetoxi)fenil]-borónico
Se añaden, gota a gota, en gas inerte y a -78ºC, 143 ml de una solución de n-Butilitio a 47,08 g del producto obtenido en la etapa A en 375 ml de tetrahidrofurano, se agita durante 1 hora, después se añaden 36,5 ml de trietilborato. Se agita 14 horas, dejando subir la temperatura a 20ºC, y se hidroliza el medio de reacción por medio de una solución de agua helada que contenía 45 ml de ácido sulfúrico concentrado, durante 1 hora a 20ºC. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con sosa 2 N y la fase acuosa se acidifica a pH = 1 con ayuda de una solución de ácido clorhídrico 1 N para precipitar el ácido borónico. Después de la filtración y secado del precipitado se obtienen 28,54 g del producto esperado.
Rf: 0,16 ciclohexano/acetato de etilo 7/3)
Espectro de I.R.: (Nujol)
Región general de absorción OH/NH 3650, 3615, 3510 y 3420 cm^{-1}
Aromático 1605, 1570 y 1510 cm^{-1}
B-O 1410, 1340 cm^{-1} 
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Preparación 3
Ácido[4-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]fenil]-borónico
Etapa A
1-Bromo-4-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]benceno
En atmósfera inerte y a temperatura ambiente se le añaden a 80,89 g de parabromofenol, 400 ml de dimetilformamida, 31,18 g de imidazol y 125,89 g de 1,1-dimetil-etil-difenil-clorosilano, después se agita la solución obtenida durante 2 horas. Se vierte en 2 litros de agua, se observa un precipitado, se solubiliza el sólido con acetato de etilo y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas reunidas y se evaporan a presión reducida hasta la obtención de un aceite. Se añade pentano y se observa una cristalización. Después de la filtración y secado del precipitado se obtienen 179,24 g del producto esperado.
Rf: 0,53 (cromatografía de capa fina, soporte: sílice, eluyente Ciclohexano/AcOEt 95/5).
Punto de fusión: 56ºC
\newpage
RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz)
1,09 s Si-tBu
6,63 m H_{3}, H_{5}
7,17 m H_{2}, H_{6}
7,69 dd 4H para Si\Phi2
7,4 6H para Si\Phi2
Etapa B
Ácido [4-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]fenil]-borónico
A una solución de 30 g del producto de la etapa anterior en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añaden, gota a gota, a -78ºC y en gas inerte, 60 ml de una solución de n-butillitio después de agitación durante 30 minutos a -78ºC, 9,95 ml de trimetilborato. Después de 2 horas y treinta minutos de agitación, dejando volver a temperatura ambiente, se añaden gota a gota 20 ml de agua y se agita durante 72 horas. Después de la evaporación a presión reducida del tetrahidrofurano, se extrae la fase acuosa del éter, se seca y se concentra a presión reducida hasta la obtención de un aceite (26,35 g) que se purifica por cromatografía de filtración en sílice con la mezcla hexano/acetato de etilo 1/1 para obtener 7,73 g del producto esperado en forma de trímero y de monómero.
IR (CHCl_{3})
O-Si 915 y 1255 cm^{-1}
B-O 1350 y 1370 cm^{-1}
Aromáticos 1515, 1570 y 1602 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3})
1,11 tBu
6,81 y 7,88 Ph-O
7,3 a 7,5 (6H) y 7,72 (4H) PhSi 
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Preparación 4
[4-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]fenil]-tributilestaño
Se añaden, gota a gota, a -50ºC y en gas inerte, 123,89 ml de una solución de sec-butil-litio (1,13 M) a una solución de 50 g del producto de la etapa A de la preparación 3 en 300 ml de tetrahidrofurano anhidro, después de agitación durante 1 hora a -50ºC, se añaden 36,29 ml de cloruro de tributilestaño. Después de 30 minutos de agitación, dejando volver a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en agua helada, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se seca y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 38,5 g del producto obtenido en forma de un aceite (T_{eb}: 230ºC a 10^{-2} mbar).
Rf: 0,36 ciclohexano.
IR (CHCl_{3})
Aromático 1569, 1583, 1510, 1493 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
1-yodo-4-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-benceno
Se añaden a temperatura ambiente y en atmósfera inerte 387 mg de imidazol y 411 mg de cloruro de tertbutildimetilsililo a 500 mg de para-yodo-fenol en 4 ml de dimetilformamida y se mantiene la mezcla en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente, después durante 1 hora a 40ºC. Se vierte el medio de reacción en agua, se extrae la fase acuosa con diclorometano. A continuación la fase orgánica se seca y evapora a presión reducida. Se obtienen de este modo 636 mg del producto esperado.
Rf = 0,82 ciclohexano/acetato de etilo 9/1).
\newpage
RMN (CDCl_{3}) 200 MHz
0,1 p.p.m (s) CH_{3}
0,9 p.p.m (s) tBu
6,55 p.p.m (d) a 7,5 p.p.m (d) los 4H aromáticos
Preparación 6
1-yodo-4-(fenilmetoxi)-benceno
Se añaden a 0ºC y en atmósfera inerte 2,4 g de hidruro sódico al 50% en aceite a 10 g de para-yodo-fenol en 150 ml de dimetilformamida, se mantiene la mezcla en agitación durante 30 minutos y se añaden 5,9 ml de bromuro de bencilo. Después de 30 minutos de agitación dejando subir la temperatura a la ambiente, se vierte el medio de reacción sobre hielo y se observa un precipitado del producto. Después del secado, se obtienen 14,7 g del producto esperado.
Rf = 0,67 ciclohexano/acetato de etilo 9/1).
RMN (CDCl_{3}) 200 MHz
7,35 (m) H aromáticos del bencilo
7,5 (d) 2H H_{2} y H_{6}
6,7 (d) 2H H_{3} y H_{5}
5 (s) CH_{2}Ph
Preparación 7
3,5-dibromo-4-[[(trifluorometil)sulfonil]-oxi]-benzaldehído
Se añaden, en gas inerte y a 0ºC, 14,73 ml de anhídrido tríflico a 19,0 g de 3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído en 100 ml de piridina. Se agita durante 1 hora dejando a la temperatura volver a la ambiente, se vierte en agua y se extrae la fase acuosa con 150 ml de diclorometano3 veces. Las fases orgánicas se secan y se evaporan a sequedad a presión reducida. Se obtienen 23,83 g del producto bruto que se purifica por cromatografía de filtración utilizando la mezcla ciclohexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente. Se recogen de este modo 23,83 g del producto esperado.
Rf: 0,71, ciclohexano/acetato de etilo 1/1.
Se opera de manera equivalente para la preparación de los siguientes triflatos de fórmula general II
12
Preparación R_{1} R_{3} R_{2} R_{4} R_{5a} Rf C_{6}H_{12}/AcOEt
8 Me H Me H CHO 0,34 9/1
9 H Me iPr H COCH_{3} 0,64 7/3
10 iPr H Cl Me COCH_{3} 0,44 7/3
11 Cl H OMe H CHO 0,29 8/2
12 Cl H Cl H CHO 0,53 7/3
13 iPr H Cl H CHO 0,35 9/1
14 H H Cl H CO_{2}Me 0,74 7/3
15 CH=CH-CH=CH Cl H CHO 0,75 7/3
16 Cl H CF_{3} H CHO 0,22 9/1
Ejemplo 1 2,6-dibromo-4'-hidroxi-(1,1-bifenil)-4-carboxaldehído
Etapa A
Acoplamiento 2,6-dibromo-4'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
A 1,32 g del triflato obtenido en la preparación 7, se añaden, en gas inerte, 50 ml de tolueno, 20 ml de etanol, 6,6 ml de carbonato sódico 2 M, 534 mg de ácido (4-metoxifenil)-borónico obtenido como en la preparación 1, 245 mg de LiCl, 112 mg Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y se agita a la temperatura de reflujo durante 1 hora 30 minutos. Después de la dilución con acetato de etilo la fase orgánica se lava con sosa 2 N, después con una solución saturada en NaCl, se seca y después se evapora a presión reducida. Se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (98-2) y se obtienen 89 mg del producto esperado.
Rf = 0,68 ciclohexano/acetato de etilo (7/3))
R.M.N. (CDCl_{3}, 300 MHz)
3,88 (s) OCH_{3}
7,01-7,15 (AA'BB') Ph-O-
8,12 H_{3}, H_{5}
9,94 (s) CHO 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Desprotección 2,6-dibromo-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
A 1,2 g del producto preparado en la etapa anterior se le añaden en gas inerte, 15 ml de diclorometano, después a -45ºC, 0,75 ml de BBr3 y se agita 1 hora a -45ºC, después 15 horas dejando cambiar la temperatura de -45ºC a -22ºC. Después de la hidrólisis por adición de una solución saturada en acetato de sodio y la extracción con diclorometano y acetato de etilo, la fase orgánica se seca y se evapora a presión reducida. El producto de reacción en bruto se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (98-2). De este modo se recogen 471 mg del producto esperado.
Rf = 0,28 ciclohexano/acetato de etilo (8/2)
I.R. Nujol
Absorción OH/NH - 3450 cm^{-1}
C=O 1684 cm^{-1}
Aromático 1611, 1589, 1534, 1518 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
4,97 (s, OH); 6,95 y 7,20 (AA'BB', Ph-O); 8,12 (s) H3,
H5; 9,94 (s, CHO).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2,6-dibromo-4-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se enfrían a 0ºC 140 mg del producto preparado en el ejemplo 1 en 3 ml de metanol, se añaden 15 mg de borohidruro sódico y se agita 1 hora a 0ºC. El metanol se evapora a presión reducida y se le añade agua al residuo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se evapora a presión reducida. El residuo se somete a continuación a cromatografía en sílice eluyendo con la mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1. Se obtienen 47 mg del producto esperado.
Rf = 0,67 ciclohexano/acetato de etilo (4/6)
I.R. Nujol
Ausencia de C=O.
Absorción general OH/NH
Aromático 1612, 1594, 1518 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
1,83 (t, OH) ; 4,71 (d, CH_{2}) ; 4,95 (s, OH) ; 6,92-7,08
(AA'BB', Ph-O); 7,64 (s, H3, H5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 2-cloro-4'-hidroxi-6-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 2-cloro-6-metoxi-4'-fenilmetoxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
A una solución, en atmósfera inerte, de 3 g de triflato obtenido en la preparación 11 en 20 ml de dioxano, se le añaden 1,4 g de bromuro de potasio, 3,7 g de K3PO4 monohidratado, 2,68 g, y después 0,55 g de ácido borónico obtenido en la preparación 2, 0,62 g de Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y se agita 12 horas a 110ºC. Después de la filtración más evaporación a presión reducida, la mezcla se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1, y después 8/2. Se obtienen 762 mg del producto puro esperado.
Rf = 0,4 ciclohexano/acetato de etilo 8/2
RMN (CDCl_{3} 250 Mhz)
3,82 (s) OCH_{3}
5,11 (s) CH_{2}Ph
7,08 y 7,25 AA'BB' Ph-O
7,37 y 7,6 (2d) J = 2,5 H_{3}, H_{5}
7,3-7,5 (m) H del bencilo
9,95 (s) CHO 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Desprotección y reducción 2-cloro-4'-hidroxi-6-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan a temperatura ambiente 200 mg del producto obtenido en la etapa anterior en 5 ml de etanol con 60 mg de paladio sobre carbón al 9,5%. Se coloca el medio en atmósfera de hidrógeno y se agita 3 horas a 20ºC. Después de la filtración, se evapora a presión reducida para obtener 265 mg de un aceite marrón. La mezcla se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 8/2, después 7/3 y finalmente 1/1. Se obtienen 62 mg del producto esperado así como 37 mg del producto reducido (R_{5} = metilo).
Rf = 0,1 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
\newpage
RMN (CDCl_{3} 250 Mhz)
1,74 (t) CH_{2}OH
4,71 (d) CH_{2}OH
3,75 (s) OCH_{3}
4, 79 (s) OH
6,9 y 7,16 AA'BB' Ph-O
6,91 y 7,09 2d H_{3}, H_{5} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-cloro-4'-hidroxi-6-(1-metiletil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se procede de manera equivalente al ejemplo 3 etapa A y B (acoplamiento + desprotección) así como en el ejemplo 2 (reducción) a partir de 210,9 mg del triflato obtenido en la preparación 13 y se obtienen 36 mg del producto esperado.
Rf=0,32 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
RMN (CDCl_{3} 300 Mhz)
1,09 (d) CH(CH_{3})_{2}
2,81 (sept) CH(CH_{3})_{2}
4,60 (s) CH_{2}OH
7,28 (m) H_{3}, H_{5}
6,88 y 6,94 AA'BB' Ph-O 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-cloro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 2-cloro-4'-fenilmetiloxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se opera de manera equivalente al ejemplo 3, etapa A a partir de 1,58 g de triflato obtenido en la preparación 14 y se obtienen 0,96 g del producto esperado.
Rf=0,42 ciclohexano/acetato de etilo 90/10
RMN (CDCl_{3} 300 Mhz)
3,95 s CO_{2}CH_{3}
5,12 s PhCH_{2}
8,13 d H_{3}
7,95 dd H_{5}
7,30 7,50 m 6H H del bencilo + H_{6}
7,04 y 7,41 AA'BB' Ph-O
Etapa B
Reducción del éster 2-cloro-4'-fenilmetiloxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan durante 2 horas, en atmósfera inerte y a 0 C, 204,4 mg de éster en 10 ml de tetrahidrofurano y 44 mg de hidruro de litio y de aluminio, después se vierte la mezcla en una solución saturada en bicarbonato sódico. Después de la extracción en acetato de etilo, secado y evaporación a presión reducida, se obtienen 174 mg del producto esperado.
Rf = 0,17 ciclohexano/acetato de etilo 8/2.
Etapa C
Desprotección 2-cloro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 3, etapa B a partir de 174 mg del derivado de bencilo de la etapa anterior y se obtienen 55 mg del producto esperado y 37% del análogo reducido (R_{5} = CH_{3}).
Rf = 0,53 ciclohexano/acetato de etilo 7/3.
Rf = 0,18 ciclohexano/acetato de etilo 7/3.
RMN DMSO 250 Mhz
4,52 s CH_{2}OH
5,33 s CH_{2}OH
7,30 sl 2H y 7,44 s 1H H_{3}, H_{5}, H_{6}
6,84 d y 7,23 d Ph-O
9,59 s Ph-OH 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 2-cloro-4'-hidroxi-6-(trifluorometil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se procede de manera equivalente al ejemplo 3 a partir de 285 mg de triflato obtenido en la preparación 16 y se obtienen 10,6 mg del producto esperado.
Rf = 0,23 ciclohexano/acetato de etilo: 7/3
RMN (DMSO, 300 Mhz)
4,62 d CH_{2}OH
5,54 t CH_{2}OH
6,82 y 6,98 AA'BB' Ph-OH
7,72 sl 7,76 sl H_{3}, H_{5}
9,62 s Ph-OH 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1-naftalen-metanol
Etapa A
Acoplamiento 3-cloro-4-(4-fenilmetoxifenil)-1-naftalen-carboxaldehído
Se procede de manera equivalente al ejemplo 3, etapa A a partir de 1,7 g del triflato obtenido en la preparación 15 y se obtienen 1,1 g del producto purificado esperado.
Rf = 0,50 ciclohexano/acetato de etilo: 8/2
Espectro de infrarrojos (IR) Disolvente: CHCl_{3}
1693 cm^{-1} carbonilo
1609, 1576, 1563, 1516, 1506 cm^{-1} aromáticos
\newpage
Etapa B
Desprotección 3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1-naftalen-carboxaldehído (producto a)
y
3-cloro 9-[4-hidroxi 3-(fenilmetil) fenil] 1-naftalen-carboxaldehído (producto b)
Se mezclan durante 10 minutos y en atmósfera inerte, 150 mg del derivado de cloro de la etapa anterior y 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de la extracción en acetato de etilo y evaporación a presión reducida, se purifica el producto bruto por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano-diclorometano/éter 70/20/10. Se obtienen 40 mg del producto esperado (a) que se utiliza como en la siguiente etapa así como 60 mg del análogo (b) desprotegido y reordenado en posición 3 del fenilo.
(Rf = 0,45 ciclohexano/acetato de etilo 70/30).
Rf = 0,40 ciclohexano/acetato de etilo: 7/3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Reducción 3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1-naftalen-metanol
Se procede de manera equivalente al ejemplo 2, a partir del producto (a) obtenido en la etapa anterior. Se obtienen 25 mg del producto puro esperado.
Rf = 0,15 ciclohexano/acetato de etilo: 7/3
Microanálisis
% encontrado C 71,6 H 4,50 Cl 12,5
% calculado C 71,71 H 4,6 Cl 12,45 O 11,24 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 4-[4-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]-3-cloro-1-naftalenmetanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 3, a partir de 60 mg del producto (b) obtenido en el ejemplo 8, etapa B y se obtienen 40 mg del producto esperado.
Rf = 0,15 (ciclohexano/acetato de etilo 70/30
RMN (CDCl_{3})
1,82 CH_{2}OH
5,18 (s) CH_{2}OH
4,07 (s) CH_{2}Ph
4,82 (s) Ph-OH
6,94 (da) 1H; 7,10 (m) 2H; 7,15 a 7,47 5H; 7,42 1H; 7,53 2H; 7,69 (s) 1H; 8,09 (d) 1H: Aromáticos
\newpage
Ejemplo 14 2,6-dicloro-alfa-etinil-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 2,6-dicloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
Se opera de manera equivalente al ejemplo 3 a partir de 20,2 g de triflato obtenido en la preparación 12 en 125 ml de dioxano y 22,4 g de ácido borónico obtenido en la preparación 3. Después de la purificación por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano/Cloruro de metileno 92/8, después 90/10 y finalmente 80/20, se obtienen 12,5 g de una mezcla constituida por el 62% de producto diclorado y 38% de producto monoclorado.
Rf=0,66 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Adición del magnesiano 2,6-dicloro-alfa-etinil-4'-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-(1,1'-bifenil)-4-metanol
A una solución en gas inerte de 700 mg de producto sililado preparado en la etapa anterior en 15 ml de THF, se le añaden a 0-5ºC, 1,5 ml de bromuro de etilmagnesio en THF y se agita 2 horas 30 minutos a esta temperatura. Después de la neutralización con cloruro de amonio saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca, se filtra y se evaporan a presión reducida hasta la obtención de 720 mg del producto bruto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Desprotección del producto sililado 2,6-dicloro-alfa-etinil-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 11, etapa B y se obtienen 90 mg del producto purificado.
Rf = 0,36 ciclohexano/acetato de etilo: 1/1
RMN (CDCl_{3} 250 MHz)
2,75 (d) CH(OH)-C\equivC-H
5,47 (sa, d después del intercambio) CH(OH)-C\equivC-H
2,32 (m) y 4,92 (m) 2H móviles
6,93 y 7,14 AA'BB' Ph-O
7,59 (s) H_{3}; H_{5} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2,6-dicloro-alfa-fenil-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 14, etapas B y C por acción de bromuro de fenilmagnesio sobre 700 mg del producto sililado del ejemplo 14, etapa A y se obtienen 203 mg del producto esperado.
Rf = 0,5 ciclohexano/acetato de etilo: 1/1
\newpage
RMN (CDCl_{3} 250 MHz)
5,76 (sl, d después del intercambio) CH(OH)-Ph
6,17 (d móvil)
6,81 y 7,01 AA'BB' Ph-O
7,25 (t) H_{4} del fenilo
7,35 (t) H_{3}, H_{5} del fenilo
7,44 (da) H_{2}, H_{6} del fenilo
7,5 (s) H_{3}, H_{5}
9,61 s móvil Ph-OH
Ejemplo 16 2,6-dicloro-alfa-etil-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 14, etapas B y C por acción de bromuro de etilmagnesio sobre 1,2 g del producto sililado del ejemplo 14, etapa A, y se obtienen 21 mg del producto esperado.
Rf = 0,47 ciclohexano/acetato de etilo: 1/1
RMN (CDCl_{3} 250 MHz)
0,87 t CH_{2}CH_{3}
1,63 m CH_{2}CH_{3}
4,5 m CHOH
5,39 d CHOH
6,83 y 7,03 AA'BB' Ph-O
7,45 H_{3}, H_{5}
9,62 s Ph-OH
Ejemplo 18 2-bromo-4'-hidroxi-6-nitro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 2,6-dinitro-4'-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se mezclan en atmósfera inerte 1,53 g de 4-cloro-3,5-dinitro benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 30 etapa A en 15 ml de tetrahidrofurano con 1,96 g del producto de la preparación 5 y 2,8 g de cobre, después se agita 24 horas a 120ºC. Después de la filtración, se evapora a presión reducida y se purifica el producto bruto por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1, después 1/1. Se obtienen de este modo 1,2 g del producto esperado.
(Rf = 0,45 ciclohexano/acetato de etilo 7/3)
IR (CHCl_{3})
C=O 1735 cm^{-1}
Aromáticos + NO_{2}: 1620, 1607, 1575, 1545, 1517 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Reducción del grupo nitro 2-amino-4'-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-(1,1'-bifenil)-6-nitro-4-carboxilato de metilo
Se agita 16 horas en atmósfera inerte, a la temperatura de reflujo la mezcla constituida por 1,15 g del producto obtenido en la etapa anterior, 4,9 ml de ciclohexano y 345 mg de Pd(OH)_{2}. Después de la filtración y evaporación a presión reducida, el producto bruto se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1. Se obtienen 670 mg de un aceite que cristaliza en una mezcla de éter etílico/hexano. Se obtienen de este modo 522 mg del producto esperado.
Rf = 0,2 ciclohexano/acetato de etilo 85/15
IR (CHCl_{3})
=C-NH_{2} 3500 cm^{-1}
C=O 1726 cm-^{1}
Aromáticos 1621 cm^{-1}
primera banda NO_{2} 1610 cm^{-1}
NH_{2} 1635, 1516 cm^{-1} 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Sustitución de NH_{2} por Br 2-bromo-4'-[[((1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-(1,1'-bifenil)-6-nitro-4-carboxilato de metilo
Se añaden en atmósfera inerte 0,062 ml de terbutilnitrito a una mezcla enfriada a -5ºC, constituida por el producto de la etapa anterior en 1,3 ml de tribromometilo. Después de 15 minutos de agitación a 100ºC, se evapora a presión reducida y el producto de reacción en bruto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 95/05. Se obtienen de este modo 81 mg del producto puro esperado.
Rf=0,33 ciclohexano/ acetato de etilo 9/1
IR (CHCl_{3})
Ausencia de =C-NH_{2}
C=O 1730, 1436 cm^{-1}
Aromático 1608, 1572 cm^{-1}
primera banda NO_{2} 1537, 1516 cm^{-1} 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Desprotección 2-bromo-4'-hidroxi-6-nitro-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se opera de manera equivalente al ejemplo 11, etapa B a partir del producto obtenido en la etapa anterior. Se obtienen 279 mg de producto desililado que se emplea como en la etapa siguiente.
Rf = 0,38 ciclohexano/acetato de etilo: 9/1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
Reducción 2-bromo-4'-hidroxi-6-nitro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 5, etapa B a partir de 110 mg del producto preparado en la etapa anterior. Se obtienen de este modo 85 mg del producto esperado que se recristaliza en éter etílico.
Rf = 0,18 ciclohexano/acetato de etilo: 7/3
Microanálisis
% encontrado C 48,2 H 2,9 N 4,1 Br 24,8
% calculado C 48,2 H 3,1 N 4,3 Br 24,7
Ejemplo 19 2-amino-6-bromo-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Reducción de NO_{2} + desprotección 2-amino-6-bromo-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se procede de manera equivalente al ejemplo 18, etapa B a partir de 10 g del producto obtenido en la etapa C de este mismo ejemplo. Se obtienen 7,97 g del producto esperado (reducido y desprotegido) y 577 mg del análogo protegido.
(Rf = 0,56 ciclohexano/acetato de etilo 7/3).
Rf = 0,17 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Reducción del éster 2-amino-6-bromo-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 5, etapa B a partir de 550 mg del producto obtenido en la etapa anterior. Se obtienen 250 mg del producto esperado.
Rf = 0,18 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
Microanálisis
% encontrado C 52,8 H 4,1 N 4,5 Br 26,9
% calculado C 53,1 H 4,1 N 4,8 Br 27,2
IR (Nujol)
Ausencia de C=O
Absorción de OH/NH
Región aromática, NH_{2}: 1606, 1586, 1550, 1540, 1516, 1496 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 2-bromo-4'-hidroxi-6-metiltio-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Sustitución de NH_{2} por SMe 2-bromo-4'-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-6-metiltio-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se agita 16 horas en atmósfera inerte a temperatura ambiente la mezcla constituida por 400 mg del producto preparado en el ejemplo 19, etapa A (producto reducido y protegido) en 1 ml de cloroformo, 0,17 ml de (CH_{3}S)_{2} y 0,16 ml de terbutilnitrito. Después de la hidrólisis del medio de reacción, de la extracción y concentración a presión reducida, el producto bruto se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 998/02. Se obtienen de este modo 245 mg del producto esperado.
Rf = 0,47 ciclohexano/acetato de etilo 1/1
RMN (CDCl_{3} 200 MHz)
0,19 s Si(CH_{3})_{2}
0,9 s Si-C(CH_{3})_{3}
2, 3 s S-CH_{3}
6,85 y 7,0 AA'BB' Ph-O
7,68 d y 8,0 d H_{3}, H_{5} 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Reducción + Desprotección 2-bromo-4'-hidroxi-6-metiltio-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 18, etapas D y E a partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa anterior. Se obtienen de este modo 10,9 mg del producto puro esperado.
Rf = 0,2 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
RMN (DMSO, 250 MHz)
2,31 s S-CH_{3}
4,53 s CH_{2}OH
5,34 (t, móvil) CH_{2}OH
6,81 y 6,93 AA'BB' Ph-O
7,17(sa) y 7,39 (sa) H_{3}, H_{5}
9,54 (sa) Ph-OH 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 2-bromo-4'-hidroxi-6-(1H-pirrol-1-il)-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Formación de pirrol a partir de la amina 2-bromo-4'-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-6-(1H-pirrol-1-il)-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se mezclan en atmósfera inerte 700 mg del producto preparado en el ejemplo 19 (producto reducido y protegido) en 17 ml de ácido acético y 23 ml de 2,6-dimetoxi tetrahidrofurano y se lleva a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de la hidrólisis del medio de reacción, extracción en acetato de etilo y evaporación a presión reducida, se obtienen 813 mg del producto bruto esperado que se utiliza como en la siguiente etapa.
Rf = 0,8 ciclohexano/acetato de etilo
RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
0,12 s Si(CH_{3})_{2}
0,85 s Si-C(CH_{3})_{3}
3,85 s CO_{2}CH_{3}
5,95 m H_{3}, H_{4} del pirrol
6,56 m H_{2}, H_{5} del pirrol
6,66 y 6,87 AA'BB' Ph-O
7,31 y 7,67 H_{3}, H_{5} 
\newpage
Etapa B
Reducción y desprotección 2-bromo-4'-hidroxi-6-(1H-pirrol-1-il)-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 18, etapas D y E a partir de 750 mg del producto obtenido en la etapa anterior. Se obtienen de este modo 212 mg del producto puro esperado.
Rf = 0,29 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
RMN (DMSO, 250 MHz)
5,42 t, móvil CH_{2}OH
4,57 d, s después del intercambio CH_{2}OH
5,95 m H_{3}, H_{4} del pirrol
6,56 m H_{2}, H_{5} del pirrol
6,66 y 6,87 AA'BB' Ph-OH
7,31 y 7,67 d H_{3}, H_{5}
9,44 s móvil Ph-OH 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 2,6-dimetoxi-4'-hidroxi-(l,l'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 2,6-dimetoxi-4'-benciloxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
A 5,07 g de 4-bromo-3,5-dimetoxi-benzaldehído (Finorga) en 50 ml de dioxano, se le añaden, en gas inerte, 19 g de ácido borónico obtenido en la preparación 2, 7,15 g de tri-fosfato potásico 1-hidrato y 1,2 g de Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0). Se lleva a la temperatura de reflujo durante 15 horas, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae la fase acuosa con éter, y después con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan y evaporan a presión reducida. El producto bruto recuperado de este modo se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/pentano 70/30. Se recogen de este modo 2,84 g del producto esperado.
Rf = 0,5 diclorometano.
I.R. CHCl_{3}
C=O 1692 cm^{-1}
Aromáticos 1610, 1582, 1572, 1520, 1499 cm^{-1} 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Desbencilación y reducción 2,6-dimetoxi-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan a temperatura ambiente 502,3 mg del producto obtenido en la etapa anterior en 13 ml de acetato de etilo con 161 mg de paladio sobre carbón al 9,5%. Se coloca el medio de reacción en atmósfera de hidrógeno y se agita durante 3 horas. Después de la filtración, el filtrado se evapora a presión reducida y el residuo bruto se somete a cromatografía en sílice eluyendo con, en primer lugar diclorometano, después una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se recogen de este modo 134 mg del producto esperado así como 110 mg del producto del ejemplo 23 (R_{5} = Me).
Rf = 0,41 diclorometano/metanol 9/1
F = 184 C
I.R. Nujol
Ausencia de C=O
Región OH/NH máx 3500 cm^{-1}
máx 3260 cm^{-1}
Aromáticos 1610, 1593, 1579, 1523, 1492 cm^{-1}
Ejemplo 24 2,6-dicloro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Protección 2-(3,5-diclorofenil)-1,3-dioxolano
Se mezclan 4,66 g de 3,5-diclorobenzaldehído con 0,23 g de ácido paratoluenosulfónico, 3 ml de etilenglicol y 40 ml de tolueno. Se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 horas, se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada en bicarbonato sódico y se decanta la fase acuosa. La fase orgánica se seca y se evapora a presión reducida. Se aíslan 5,756 g del producto esperado en forma de aceite.
Rf = 0,45 ciclohexano/acetato de etilo 9/1.
I.R. CHCl_{3}
Ausencia de C=O
Aromáticos 1592, 1575 cm^{-1}
Cetal
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Ortometalación y yodación 2-(3,5-dicloro-4-yodofenil)-1,3-dioxolano
Se enfrían a -78ºC en atmósfera inerte, una solución de 5,631 g del producto obtenido en la etapa anterior en 45 ml de tetrahidrofurano, se añaden en 1 hora, gota a gota, 21,4 ml de una solución de n-butilitio, se agita a -78ºC durante 30 minutos, después se añade en 1 hora, gota a gota una solución de 6,94 g de N-yodosuccinimida en 40 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante 1 hora a -78ºC, se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada en cloruro de amonio y se extraen con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca y se evapora a presión reducida. Se aíslan 10,11 g del producto esperado en forma de aceite.
Rf = 0,22 ciclohexano/acetato de etilo 95/5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Acoplamiento 2-[2,6-dicloro-4'-fenilmetoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-1,3-dioxolano
Se mezclan 10,11 g del producto obtenido en la etapa anterior con 60 ml de tolueno, 10,69 g de ácido borónico (preparación 2), 29,3 ml de una solución (2 M) de carbonato sódico, 15 ml de etanol y 1,69 g de Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0). Se agita a la temperatura de reflujo del tolueno en atmósfera inerte durante 15 horas y se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada en bicarbonato sódico y se extrae con éter. La fase orgánica se lava con una solución saturada en cloruro de amonio, después con una solución de cloruro sódico, se seca y se evapora a presión reducida. Se aíslan 14,43 g del producto esperado en forma de aceite.
Rf = 0,2 ciclohexano/acetato de etilo 90/10.
I.R. CHCl_{3}
aromáticos 1611, 1580, 1555, 1520, 1498 cm^{-1}
Etapa D
Desprotección (Hidrólisis del Cetal) 2,6-dicloro-4'-fenilmetoxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
Se mezclan 14,31 g del producto obtenido en la etapa anterior con 70 ml de tetrahidrofurano y 36 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se lleva a la temperatura de reflujo del tetrahidrofurano durante 15 horas y se trata la mezcla de reacción con una solución saturada en bicarbonato sódico y se extrae la fase acuosa con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora a presión reducida. Se someten a cromatografía en sílice 13,24 g del producto bruto en forma de un aceite eluyendo con la mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 99,5/0,5. Se recogen de este modo 2,352 g del producto esperado.
Rf = 0,4 ciclohexano/acetato de etilo 90/10
I.R. CHCl_{3}
aromáticos 1609, 1590, 1577, 1548, 1516 cm^{-1}
C=O 1707 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
Desbencilación 2,6-dicloro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan a temperatura ambiente 101,4 mg del producto obtenido en la etapa anterior en 5 ml de acetato de etilo con 31 mg de paladio sobre carbón al 9,5%. Se coloca el medio de reacción en atmósfera de hidrógeno y se agita durante 4 horas a 20ºC. Después de la filtración, el filtrado se evapora a presión reducida, después se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1. Se recogen de este modo 61 mg del producto esperado.
Rf = 0,21 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
F = 161ºC
I.R. CHCl_{3}
-OH 3599 cm^{-1}
Aromáticos 1613,1603, 1593, 1546, 1520, 1501 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 4'-hidroxi-2,3,5,6-tetracloro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 4'-fenilmetoxi-2,3,5,6-tetracloro-(1,1'-bifenilo)
Se mezclan 1 g de 3-yodo-1,2,4,5-tetraclorobenceno, 790 mg de ácido borónico obtenido en la preparación 2, 80 mg de paladio Tetrakis y 1 g de fosfato potásico en 100 ml de dioxano. Se lleva a la temperatura de reflujo durante 5 horas, se añaden de nuevo 80 mg de paladio Tetrakis y se lleva a la temperatura de reflujo durante 24 horas. La mezcla se cromatografía directamente en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 99/1. Se recogen de este modo 689 mg del producto bruto que se recristaliza en una mezcla de éter-pentano. Se obtiene el producto esperado con un rendimiento del 60%.
Rf = 0,6 ciclohexano/acetato de etilo 95/5
I.R. CHCl_{3}
Aromáticos: 1601, 1590, 1500 cm^{-1}
Etapa B
Formilación 4'-fenilmetoxi-2,3,5,6-tetracloro-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
Se enfrían a -78ºC, 350 mg del producto preparado en la etapa anterior en 5 ml de tetrahidrofurano, se añaden gota a gota 0,69 ml de una solución de n-butilitio 1,45 M en hexano, y después de 2 horas de agitación a -78ºC, 90 \mul de dimetilformamida en 0,4 ml de tetrahidrofurano. Se agita 16 horas a -65ºC, se vierte el medio de reacción en 13,6 g de hielo y 2,7 ml de ácido clorhídrico concentrado y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Después del secado y concentración se obtienen 320 mg de una mezcla constituida por el producto esperado y el producto de partida que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Rf = 0,47 ciclohexano/acetato de etilo 95/5
RMN (CDCl_{3}) 200 MHz
10,35 (s) CHO
7 (m) H aromáticos Ph-O
7,4 (m) H aromáticos bencilo
5,05 (s) Ph-CH_{2}-O 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Reducción 4'-fenilmetoxi-2,3,5,6-tetracloro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan 320 mg del producto preparado en la etapa anterior con 16 ml de metanol, 34 mg de borohidruro sódico y 0,5 ml de diclorometano y se agita 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada en cloruro de amonio, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se seca y se evapora a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en sílice eluyendo con la mezcla acetato de etilo/ciclohexano 10/90. Se obtienen de este modo 130 mg del producto esperado.
Rf = 0,56 ciclohexano/acetato de etilo 95/5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Desprotección 4'-hidroxi-2,3,5,6-tetracloro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan a temperatura ambiente 130 mg del producto obtenido en la etapa anterior en 5,5 ml de acetato de etilo con 34 mg de paladio sobre carbón al 9,5%. Se coloca el medio de reacción en atmósfera de hidrógeno y se agita durante 6 horas a 20ºC. Después de la filtración, el filtrado se evapora a presión reducida, y después se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1. Se recogen de este modo 116 mg del producto bruto que se recristaliza en diclorometano. Se obtienen 47 mg del producto esperado.
Rf = 0,14 ciclohexano/acetato de etilo 8/2
RMN (CD_{3}COCD_{3}) 250 MHz
2,23 (m) CH_{2}OH
4,97 ancho Ph-OH
5,13 (s) CH_{2}OH
7,10, 6,96 (dd) H aromáticos Ph-OH 
\newpage
Ejemplo 27 2,6-difluoro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Protección 1,3-difluoro 5-[(tetrahidropiraniloxi)metil]-benceno
Se mezclan en atmósfera inerte 1,286 g de 3,5-difluorofenilmetanol con 1,3 ml de 3,4-dihidropirano, 155 mg de ácido paratoluenosulfónico y 20 ml de dioxano y se agita a 20ºC durante 2 horas 30 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada en bicarbonato sódico, se evapora el dioxano a presión reducida y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y después se evapora a presión reducida. Se recogen 1,81 g del producto esperado.
Rf = 0,42 ciclohexano/acetato de etilo 9/1
I.R. CHCl_{3}
Ausencia de OH
Aromáticos 1632, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Cloración, acoplamiento y desprotección del alcohol 2,6-difluoro-4'-fenilmetoxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se enfrían a -78ºC una solución de 1,04 g del producto obtenido en la etapa anterior en 20 ml de tetrahidrofurano y después se le añaden gota a gota en atmósfera inerte 3,7 ml de una solución de n-Butilitio (1,5 M en hexano), después de 15 minutos de agitación a -78ºC, se le añaden 5,5 ml de una solución de cloruro de Cinc (1,0 M en tetrahidrofurano). Después de 30 minutos de agitación a -78ºC, se deja subir la temperatura a 20ºC y se le añaden 1,44 g del producto obtenido en la etapa A de la preparación 2 y 265 mg de Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0). Se lleva a la temperatura de reflujo durante 5 horas, se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada en cloruro de amonio y se extrae la fase acuosa con diclorometano. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El producto bruto en forma de aceite se utiliza como en la siguiente etapa de desprotección del alcohol.
El aceite en bruto se disuelve en 30 ml de metanol y se añaden de nuevo 2,3 ml de ácido clorhídrico 2 N. Se agita durante 4 horas a 20ºC y se vierte en una solución saturada en bicarbonato sódico. Después de la concentración del metanol a presión reducida, la fase acuosa se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. Se obtienen de este modo 1,851 g del producto esperado.
Rf = 0,32 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
I.R. Nujol
Región del complejo de absorción OH/NH
Aromáticos 1640, 1612, 1582,1569, 1528, 1492 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Desbencilación 2,6-difluoro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan a temperatura ambiente 32 mg del producto obtenido en la etapa anterior en 5 ml de acetato de etilo con 31 mg de paladio sobre carbón al 9,5%. Se coloca el medio de reacción en atmósfera de hidrógeno y se agita durante 28 horas a 20ºC. Después de la filtración, el filtrado se evapora a presión reducida. Se recogen de este modo 116 mg del producto bruto que se recristaliza en diclorometano. Se obtienen 18 mg del producto esperado.
Rf = 0,18 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
I.R. Nujol
\newpage
Región del complejo de absorción OH/NH
Aromáticos 1636, 1615, 1598,1573, 1530 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 4'-hidroxi-2-trifluorometil- (1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento 4'-benciloxi-2-trifluorometil-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
Operando como en el ejemplo 22 Etapa A, partiendo de 0,911 g de (3-trifluorometil-4-bromo-benzaldehído) y después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 95/5, se obtienen 1,093 g del producto esperado.
Rf = 0,33 ciclohexano/acetato de etilo (8/2)
I.R. (CHCl_{3})
CHO 2736, 1706 cm^{-1}
Ar 1611 (F), 1580, 1565 (ep.) y 1520 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Desprotección y reducción 4'-hidroxi-2-trifluorometil-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan a temperatura ambiente 308 mg del producto obtenido en la etapa anterior en 15 ml de acetato de etilo con 290 mg de paladio sobre carbón al 9,5%. Se coloca el medio de reacción en atmósfera de hidrógeno y se agita durante 12 horas a 20ºC. Después de la filtración, el filtrado se evapora a presión reducida. Se obtienen 215,7 mg de una mezcla de producto desbencilado y de su análogo reducido que se emplea directamente en la siguiente reacción.
Se mezclan 215,7 mg de la mezcla preparada en la etapa anterior con 3 ml de metanol, 48 mg de borohidruro sódico al 95% y se agita 3 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración a presión reducida, se recupera la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con una solución saturada en cloruro de amonio, se seca y se evapora a presión reducida. El producto de reacción en bruto se somete a cromatografía en sílice eluyendo con la mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 2/8. Se obtienen de este modo 99 g del producto esperado.
Rf = 0,20 ciclohexano/acetato de etilo 7/3)
I.R. (Nujol)
Ausencia de C=O
Región general de absorción OH/NH 1615, 1600, 1520 (ep.) y 1492 cm^{-1} Ar
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 4'-metil-2'-trifluorometil-(1,1'-bifenil)-4-ol
Se opera como en el ejemplo 3 a partir de 1,004 g de bifenilo obtenido en la etapa A del ejemplo anterior y se obtienen 216 mg del producto esperado así como 373 mg del producto del ejemplo 28 (R_{5}=CH_{2}OH).
Rf = 0,49 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
\newpage
RMN CDCl_{3}/250 MHz
2,44 (s) CH_{3}
7,19 (enmascarado) H'_{6}
7,34 (dm) H'_{5}
7,53 (m) H'_{3}
6,85 y 7,20 AA'BB' Ph-O-
4,74 (s) 1H móvil 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 2,6-dinitro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Esterificación 4-cloro-3,5-dinitro-benzoato de metilo
Se añaden a 0ºC, en atmósfera inerte y gota a gota 2,96 ml de SOCl_{2} a 10 g de ácido 3,5-dinitro-4-clorobenzoico (JANSSEN) en 150 ml de metanol y se agita a la temperatura de reflujo del metanol durante 2 horas, y después 15 horas a temperatura ambiente. Se vierte el medio de reacción en hielo y se observa la precipitación del producto. Después del secado, se obtienen 10,3 g del producto esperado.
Rf = 0,45 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
I.R. CHCl_{3}
C=O 1738 cm^{-1}
Aromáticos + NO2 1614, 1552 cm^{-1} 
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Etapa B
Acoplamiento 2,6-dinitro-4'-fenilmetoxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se mezclan en atmósfera inerte 10 g del producto de la etapa anterior en 100 ml de dimetilformamida con 8,4 g del producto de la preparación 6 y 15,12 g de cobre, después se agita llevando la temperatura de 20 a 120ºC en 2 horas y manteniéndola 30 minutos a 120ºC. Después de la filtración del producto de reacción en bruto, se vierte en una mezcla de hielo y agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se concentra a presión reducida y se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 8/2. Se recogen de este modo 9,1 g del producto esperado.
Rf = 0,46 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
RMN CDCl_{3}/200 MHz
4 (s) COOMe
7-'7,15 Ph-O
7,35 Ph-CH_{2}-O
8,5 2H orto del COOMe
5 Ph-CH_{2}-O
Etapa C
Desprotección 2,6-dinitro 4'-hidroxi (1,1'-bifenil) 4-carboxilato de metilo
Se añaden 11 ml de ácido trifluoroacético a 1,3 g del producto obtenido en la etapa anterior y se agita a la temperatura de reflujo del ácido acético durante 1 hora 30 minutos. Se vierte el medio de reacción sobre una mezcla hielo y agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se concentra a presión reducida y se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 7/3. Se recogen de este modo 330 mg del producto esperado.
Rf = 0,42 ciclohexano/acetato de etilo 7/3)
RMN CDCl_{3}/200 MHz
3,98 (s) COOMe
6,8-7,1 4H aromáticos
8,49 2H orto del COOMe 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Reducción 2,6-dinitro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se procede de manera equivalente al ejemplo 5, etapa B a partir de 330 mg del producto preparado en la etapa anterior.
Después de la purificación por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 7/3 se recogen 71,8 mg del producto esperado.
Rf = 0,45 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
F = 156-158ºC
RMN DMSO/250 MHz
4,69 (d) Ph-CH_{2}OH
5,73 (t) Ph-CH_{2}OH
6,81 y 7,05 AA'BB' Ph-O-
8,15 (s) H_{3}, H_{5}
9,82 (s) 1H móvil 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 2-amino-4'-hidroxi-6-nitro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se mezclan en atmósfera inerte 300 mg del producto preparado en el ejemplo 30 en 6 ml de tetrahidrofurano con 0,64 ml de ciclohexano y 30 mg de Pd(OH)2 y se agita 3 horas a temperatura ambiente, y después 16 horas a la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano. Después de la filtración se evapora el tetrahidrofurano, se recupera con acetato de etilo y se extrae la fase orgánica con ácido clorhídrico 2 N. La fase ácida se lleva de nuevo a pH básico con sosa 2 N, después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se recristaliza en cloroformo. Se obtienen de este modo 26 mg del producto esperado.
Rf = 0,11 diclorometano/metanol 95/05)
F = 158ºC
RMN DMSO/250 MHz
4,44 (sa) Ph-CH_{2}OH
5,02 (sa) NH_{2}
5,30 (sa) H móvil
5,73 (t) Ph-CH_{2}OH
6,83 (d) y 6,98 (d)
6,91 (sa) y 6,93 (sa) H_{3}, H_{5} CH_{2}
9,57 (s) 1H móvil
Ejemplo 32 2-bromo-4'-hidroxi-6-yodo-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Yodación del bifenilo aminado 2-bromo-4'-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-6-yodo-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Se añaden 4 g de yodo a una solución de 2,69 g del producto preparado en la etapa A del ejemplo 19, en 50 ml de cloroformo, después, gota a gota, 1,05 ml de terbutilnitrito y se deja en agitación a la temperatura de reflujo durante 1 hora 30 minutos. Después de la neutralización del exceso de yodo por una solución de tiosulfato de sodio, se extrae con cloroformo, se seca y se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 99/1. Se obtienen 3,075 g del producto esperado.
Rf = 0,70 ciclohexano/acetato de etilo 80/20
RMN CDCl_{3} 250 MHz
0,25 s Si(CH_{3})_{2}
1,01 s Si-C(CH_{3})_{3}
3,94 s CO_{2}CH_{3}
6,96 AA'BB' Ph-O
8,29 d y 8,52 d H_{3}, H_{5} 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Reducción 2-bromo-4'-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-6-yodo-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se añaden en atmósfera inerte a -70ºC, a una solución de 160 mg del éster preparado en la etapa anterior en 2 ml de tolueno, 2 equivalentes de una solución extemporánea de diisobutilaluminio/n-butilitio/tolueno/n-hexano, se agita 3 horas a -70ºC y se añaden 19,4 mg de borohidruro sódico en 0,5 ml de metanol. Después de 45 minutos de agitación fuera del baño frío, el medio se vierte en agua helada después se extrae con acetato de etilo. Después del secado, y después de la evaporación a presión reducida, el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 98/2, después 95/5. Se obtienen 141 mg del producto esperado que se emplea como en la siguiente etapa.
Rf = 0,48 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Desprotección del fenol 2-bromo-4'-hidroxi-6-yodo-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de la misma manera que en el ejemplo 11, etapa B a partir de 141 mg del producto obtenido en la etapa anterior. Se obtienen 81 mg del producto esperado.
Rf = 0,26 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
RMN
4,49 d CH_{2}OH
5,40 t CH_{2}OH
7,65 y 7,88 d H_{3}, H_{5}
6,8 a 6,92 AA'BB' Ph-OH
9,58 Ph-OH 
\newpage
Ejemplo 33 2-bromo-4'-hidroxi-6-[3-(dimetilamino)-1-propinil]-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Acoplamiento del diarilo bromado con propargilamin-2-bromo-6-(3-dimetilamino-1-propinil)-4'-[[(1,1-dimétiletil)dimetilsilil]oxi]-(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
A una solución en atmósfera inerte de 226,7 mg del producto obtenido en la etapa A del ejemplo 32 en 4 ml de DMF, se le añaden 2 ml de dietilamina, 4 mg de yoduro de cobre, 24 mg de paladio tetrakis y 0,07 ml de propargilamina, después se lleva a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de verter el medio de reacción en agua helada, se extrae con acetato de etilo, se seca, se evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 60/40. Se obtienen 82,3 mg del producto esperado.
Rf = 0,49 acetato de etilo 100%
RMN CDCl_{3}250 MHz
0,23 s Si(CH_{3})_{2}
1,00 s Si-C(CH_{3})_{3}
2,08 s N(CH_{3})_{2}
3,29 s \equivC-CH_{2}-N
3,95 s CO_{2}CH_{3}
6,90 y 7,17 AA'BB' Ph-O
8,12 d y 8,24 d H_{3}, H_{5} 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Reducción y desprotección 2-bromo-4'-hidroxi-6-[3-(dimetilamino)-1-propinil]-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 32, etapas B y C, a partir de 367 mg del producto obtenido en la etapa anterior. Se obtienen 35 mg del producto esperado A así como 44 mg del producto B (R_{5} = CH(OH)nBu).
Rf = 0,36 diclorometano/metanol: 9/1
\vskip1.000000\baselineskip
Producto A
Rf = 0,25 diclorometano/metanol 9/1
RMN DMSO 250 MHz
1,98 s N(CH_{3})_{2}
3,29 s =C-CH_{2}-N
4,50 d CH_{2}OH
5,38 t, móvil CH_{2}OH
6,80 y 7,05 AA'BB' Ph-O
7,44 d y 7,62 d H_{3}, H_{5}
9,51 H móvil Ph-OH 
\newpage
Producto B
2-bromo-alfa-butil-4'-hidroxi-6-[3-(dimetilamin)-1-propinil]-(1,1'bifenil)-metanol
RMN CDCl_{3} 250 MHz
0,92 t CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}
1,36 m (4H) CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}
1,76 m -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}
2,09 s N(CH_{3})_{2}
3,30 s \equivC-CH_{2}-N
4,63 dd CH(nBu)OH
5,38 t, móvil CH_{2}-OH
6,82 y 7,14 AA'BB' Ph-OH
7,44 d y 7,61 d H_{3}, H_{5} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 2-(3-dimetilamino-1-propinil)-4'-hidroxi-6-nitro-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 33, etapas A y B a partir de 474,5 mg del producto preparado en el ejemplo 18, etapa C. Se obtienen 33 mg del producto esperado recristalizado en éter etílico.
Rf=0,14 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10
RMN (DMSO, 250 MHz)
1,99 s N(CH_{3})_{2}.
3,29 s \equivC-CH_{2}-N
4,59 d CH_{2}OH
5,52 t CH_{2}OH
6,79 y 7,08 d AA'BB4 Ph-O
7,71 y 7,71 d H_{3}, H_{5}
9,12 sa H móvil Ph-OH 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 4,4''-dihidroxi-(1,1':2',1''-terfenil)-5'-metanol
Etapa A
Desmetilación 4,4''-dihidroxi-(1,1':2',1''-terfenil)-5'-carboxilato de metilo
Se enfrían a -30ºC, en atmósfera inerte 2,7 g de 4,4''-dimetoxi-(1,1':2',1''-terfenil)-5'-carboxilato de metilo (producto preparado de acuerdo con J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820) en 30 ml de diclorometano, se añaden 2,7 ml de tribromoborano y se agita a -30ºC durante 16 horas. Se diluye en una solución saturada en acetato de sodio, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se seca la fase orgánica, y después se evapora. El producto de reacción en bruto se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen de este modo 814 mg del producto esperado.
Rf = 0,31 ciclohexano/acetato de etilo 1/1
\newpage
Etapa B
Acetilación y reducción 4,4''-dihidroxi-(1,1':2',1''-terfenil)-5'-metanol
Se enfrían en atmósfera inerte a 0ºC, 260 mg del producto obtenido en la etapa anterior, en 8 ml de piridina, se añaden 0,08 ml de anhídrido acético y se agita durante 20 minutos a 0ºC, y después se evapora la piridina a presión reducida.
Los 340 mg del producto de reacción en bruto obtenidos se emplean directamente en la reacción de reducción.
Se enfrían en atmósfera inerte a 0ºC, 340 mg del producto bruto en 6 ml de tetrahidrofurano, se añaden 96 mg de LiAlH_{4} y se agita 30 minutos a 0ºC. Se diluye el medio en una mezcla de acetato de etilo/agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se evapora a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen de este modo 66 mg del producto esperado.
Rf = 0,31 ciclohexano/acetato de etilo 1/1
F = 214ºC
I.R. Nujol
ausencia de C=O
Absorción OH/NH posible
Aromáticos 1610, 1590, 1516 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 2,6-dicloro-4'-hidroxi-5'-(fenilmetil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Etapa A
Desprotección + reordenación 2,6-dicloro-4'-hidroxi-5'-(fenilmetil)-(1,1'-bifenil)-4-carboxaldehído
Se calienta a la temperatura de reflujo la mezcla constituida por 522 mg de difenilo bencilado obtenido en el ejemplo 24, etapa D y 10 ml de ácido trifluoroacético durante 1 hora 30 minutos. El medio de reacción se vierte en 100 ml de agua, después se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de fase inversa eluyendo con la mezcla metanol/agua 60/40, y después 80/20. Se obtienen 152 mg del producto esperado así como 147 mg del análogo desbencilado.
Rf = 0,21 ciclohexano/acetato de etilo 80/20
RMN CDCl_{3}, 200 MHz
4,05 s CH_{2}Ph
7,05 m 2H H_{2}', H_{6}'
6,95 d 1H H_{3}'
7,5 7,2 m 5H bencilo
7,8 s 2H H_{3}, H_{5}
9,95 s 1H CHO
Etapa B Reducción 2,6-difenil-4'-hidroxi-5'-(fenilmetil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol
Se opera de manera equivalente al ejemplo 2 a partir de 140,4 mg del aldehído de la etapa anterior y se obtienen 58 mg del producto esperado.
Rf = 0,27 ciclohexano/acetato de etilo 7/3
RMN CDCl_{3}, 200 MHz
4,03 s 2H CH_{2}Ph
7,03 m 2H H_{2}', H_{6}'
6,86 d 1H H_{3}'
7,16 7,34 m 5H bencilo
7,39 s 2H H_{3}, H_{5}
4,68 sl 2H CH_{2}OH
1,86 sl 1H Ph-OH
4,89 sl 1H CH_{2}OH
Operando de manera análoga a los ejemplos anteriores, a partir de los compuestos apropiados, se han preparado los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 2-bromo 6-[[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]hidroximetil]-4'-hidroxi(1,1'-bifenil)4-metanol
Rf = 0,19 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 6'-bromo 4-[2-(dimetilamino)etoxi]4''-hidroxi (1,1':2',1''-terfenil) 4'-metanol
Rf = 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 4-[2-(dimetilamino)etoxi]4''-hidroxi 6'-nitro (1,1':2',1''-terfenil) 4'-metanol
Rf = 0,11 (CH_{2}Cl_{2/}MeOH 9/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 6'-cloro 4,4''-dihidroxi (1,1':2',1''-terfenil) 4'-metanol
Rf = 0,36 (CH_{2}Cl_{2/}MeOH 9/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Composición farmacéutica
Se preparan comprimidos de acuerdo con la siguiente fórmula general:
producto del ejemplo 7 50 mg
Excipiente (talco, almidón, estearato de magnesio)
Qs para un comprimido terminado a 120 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio farmacológico de los productos de la invención 1) Receptor de estrógeno del útero de rata (RER)
Se sacrifican ratas hembra de 280-300 g y castradas 24 horas antes, los úteros se lavan previamente, después se homogenizan a 0ºC con ayuda de un Frasco de teflón Potter en una solución tamponada TS (Tris 10 mM, sacarosa 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tejido por 10 ml de TS). A continuación se ultracentrifuga el homogenado (209000 g x 30 mn) a 0ºC. Se incuban alícuotas del sobrenadante obtenido de este modo, 24 horas a 0ºC con una concentración constante (2,5 10^{-9} M) de estradiol tritiado en presencia de concentraciones crecientes, de estradiol frío (0-1000 x
10^{-9} M), o del producto frío a ensayar (0 - 25000 x 10^{-9} M). A continuación se mide la concentración de estradiol tritiado unido (B) en cada incubado mediante la técnica de adsorción en carbón-dextrano.
2) Receptor de estrógeno humano (REH)
El receptor de estrógeno humano recombinante se obtiene por sobreexpresión en un sistema de células de insectos-Baculovirus, de acuerdo con la metodología general descrita por N.R. WEBB y col. (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) Vol. 2 N° 4, 173-188) y cuya aplicación se dirige a la expresión de los receptores hormonales humanos, por ejemplo el receptor de glucocorticoides humano (G. SRINIVASAN y col. Molecular Endocrinology (1990) vol. 4 N° 2 209-216).
Se utiliza el kit BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, referencia 21000K) para generar el baculovirus recombinante que contiene el fragmento de ADNc descrito en el vector de expresión HEGO por L. TORA y col. (The EMBO Journal (1989) vol. 8 N° 7 1981-1986), que comprende la región codificante para el receptor de estrógenos humano de tipo silvestre con una glicina en posición 400.
El virus recombinante obtenido de este modo se utiliza para expresar el receptor de estrógeno en las células de insectos SF9 (ATCC CRL1711), de acuerdo con la metodología conocida mencionada anteriormente.
2*10^{7} células SF9 se cultivan en un frasco "Falcon" de 175 cm^{2} en el medio TNM-FH "SIGMA" suplementado con un 10% de suero fetal bovino (SVF) y con 50 microgramos/ml de gentamicina. Después de de la infección y la incubación a 27ºC durante 40 a 42 horas, las células se lisan en 1 ml de tampón de lisis (Tris 20 mM-HCl pH 8, EDTA 0,5 mM, DTT 2 mM, Glicerol al 20%, KCl 400 mM) mediante un ciclo de congelación-descongelación que se repite dos veces más. El sobrenadante que contiene el receptor de estrógeno humano recombinante se conserva en nitrógeno líquido por dosis de 0,5 ml.
El sobrenadante se incuba a 0ºC durante 24 horas (t largo) o 3 horas (t corto) con una concentración constante (T) de estradiol tritiado en presencia de concentraciones crecientes de estradiol frío (0 - 1000 x 10^{-9} M), o del producto frío a ensayar (0 - 25000 x 10^{-9}M). A continuación se mide la concentración de estradiol tritiado unido (B) en cada incubado mediante la técnica de adsorción en carbón-dextrano.
Cálculo de la afinidad relativa de unión (ARL)
Se trazan las dos curvas siguientes: el porcentaje de hormona tritiada unida 100 x B/B0 en función del logaritmo de la concentración de la hormona de referencia fría o en función del logaritmo de la concentración del producto frío ensayado.
Se determina la recta de la ecuación
I_{50} = 100 (B0/B0 + Bmin/B0) /2 = 100 (1 + Bmin/B0) = 50 (1 + Bmin/B0)
B0 = Concentración de hormona tritiada unida en ausencia de cualquier producto frío.
B = Concentración de hormona tritiada unida en presencia de una concentración X de producto frío.
Bmin = Concentración de hormona tritiada unida por incubación de esta hormona tritiada a la concentración (T) en presencia de un gran exceso de hormona fría de referencia (1000 x 10^{-9} M) para el receptor humano.
Las intersecciones de la recta I_{50} y las curvas permiten evaluar las concentraciones de la hormona de referencia fría (CH) y del producto frío ensayado (CX) que inhiben al 50% la unión de la hormona tritiada sobre el receptor.
La afinidad relativa de unión (ARL) del producto ensayado se determina mediante la ecuación ARL = 100 (CH)/
(CX).
Los resultados obtenidos son los siguientes:
13
Conclusión
Algunos de estos productos tienen una afinidad que puede alcanzar hasta el 425% de estradiol lo que es nuevo para esta familia de moléculas.

Claims (13)

1. Como medicamentos los compuestos de fórmula general (1'):
14
en la que R_{1} y R_{2}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical trifluorometilo, un radical nitro, un radical amino, un radical alquiloxi, alquiltio, alquilamino o dialquilamino, en los que alquilo contiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo -NR_{A}R_{B}, en el que R_{A} y R_{B} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 6 enlaces que lleva opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N, O y S, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, conteniendo cada uno hasta 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, un radical arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, un radical aralquilo que contiene de 7 a 15 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, o un radical CH(OH)-Y o C(O)-Y en el que Y representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido o no sustituido o un grupo arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, sustituido o no sustituido o bien R_{1} puede formar con R_{3} un grupo -CH=CH-CH=CH-, R_{3} y R_{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R_{3} puede formar con R_{1} un grupo -CH=CH-CH=CH-, R_{6} y R_{7} iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical bencilo opcionalmente sustituido y R'_{5} representa un radical CH_{2}OH, así como las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
2. Como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I') como se define en la reivindicación 1, en la que R_{6}, R_{7} y R_{8} son átomos de hidrógeno, así como las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
3. Como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I') como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que R_{1} y R_{2} iguales o diferentes son átomos de halógeno y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son átomos de hidrógeno, así como las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
4. Como medicamentos los compuestos de fórmula (I') como se define en la reivindicación 1, de acuerdo con la fórmula general (I''):
15
en la que R'_{1} representa un grupo arilo que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, R'_{2} representa un átomo de halógeno, un radical nitro o un radical amino, así las como sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
5. Como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I'') como se define en la reivindicación 4, en la que R'_{1} representa un radical fenilo sustituido por un grupo dialquilaminoalquiloxi que tiene de 3 a 16 átomos de carbono,
así como las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
6. Como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I') como se define en la reivindicación 1, cuyos nombres se muestran a continuación:
- 2,6-dibromo-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 2,6-dicloro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 2,6-dinitro-4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 4,4''-dihidroxi-(1,1':2',1''-terfenil)-5'-metanol,
- 2-bromo-4'-hidroxi-6-nitro-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 4'-hidroxi-2-trifluorometil-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 2-cloro-4'-hidroxi-6-(1-metiletil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 2-cloro-4'-hidroxi-6-trifluorometil-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 2,6-dicloro-4'-hidroxi-5'-(fenilmetil)-(1,1'-bifenil)-4-metanol,
- 2-bromo-6-[[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]hidroximetil]4'-hidroxi(1,1'-bifenil)4-metanol,
- 6'-bromo-4-[2-(dimetilamino)etoxi]4''-hidroxi(1,1':2',1''-terfenil)4'-metanol,
- 4-[2-(dimetilamino)etoxi]4''-hidroxi6'-nitro(1,1':2',1''-terfenil)4'-metanol,
- 6'-cloro4,4''-dihidroxi(1,1':2',1''-terfenil)4'-metanol.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como los que se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Los compuestos de fórmula general (I') como se define en la reivindicación 1 así como sus sales de adición de ácidos y bases.
9. Los compuestos de fórmula general (I') como se define en las reivindicaciones 2 a 6, así como sus sales de adición de ácidos y bases.
10. Los compuestos de fórmula general (I'') como se define en la reivindicación 4 o 5, así como sus sales de adición de ácidos y bases.
11. Un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I') como se define en la reivindicación 1 o 8, caracterizado porque se somete a un producto de fórmula (II):
16
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen en la reivindicación 1 y R_{5A} posee el valor de R'_{5} como se define en la reivindicación 1, así como los valores hidrógeno o -CO_{2}H esterificado o no esterificado y X representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo OSO_{2}CF_{3}, a la acción, en presencia de un catalizador, de un producto de fórmula (III):
17
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, Y representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo B(OH)_{2} o un grupo Sn(R)_{3}, en el que R representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, y P representa un grupo protector, para obtener un producto de fórmula (IV):
18
en la que P, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5A}, R_{6} y R_{7} tienen el mismo significado que anteriormente, producto de fórmula (IV) que si se desea o si es necesario se somete en un orden apropiado a una o, cuando sea apropiado, varias de las siguientes reacciones para obtener el producto de fórmula (I'):
- desprotección del fenol,
- desbencilación, después reordenación de manera que se obtenga un producto de fórmula (I) con R_{8} = bencilo,
- reducción total o parcial de los grupos NO_{2} que pueden representar R_{1} o R_{2} en NH_{2},
- sustitución de NH_{2} que pueden representar R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} por Br o por I,
- reacción de formilación cuando R_{5A} representa un átomo de hidrógeno,
- reducción de la función -CO_{2}H esterificada que puede representar R_{5A},
- saponificación,
- reducción del grupo -CHO que puede representar R_{5A} a un grupo -CH_{2}OH,
- oxidación del grupo -CHO que puede representar R_{5A} a un grupo -CO_{2}H,
- esterificación del grupo -CO_{2}H que puede representar R_{5A},
y salificación mediante un ácido o una base.
12. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I'') como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 10, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (V):
19
en la que R'_{1} es como se define en la reivindicación 4 y P' representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, a la acción de un compuesto de fórmula (VI):
20 
\newpage
en la que Alk' representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y R'_{2} es como se define en la reivindicación 4, para obtener un compuesto de fórmula (VII) correspondiente a un producto de fórmula (IV) como se define en la reivindicación 11:
21
en el que Alk', P', R'_{1} y R'_{2} son como se han definido anteriormente, después a la acción de un reactivo de desprotección de la función hidroxi y de reducción de la función éster para obtener el producto de fórmula (I'') y después, si se desea, a la acción de una base o de un ácido para obtener las sales correspondientes.
13. Como nuevos productos industriales, los productos de fórmula general (IV) a excepción del producto de fórmula (IV) en la que R_{5A} representa un radical [A]-CO_{2}H esterificado o no esterificado.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2744445B1 (fr) * 1996-02-01 1998-10-02 Roussel Uclaf Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede
DE19826213A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-16 Schering Ag Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP1808429A3 (en) * 2003-05-02 2007-10-31 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Hydroxy-biphenyl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
US7279600B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-09 Wyeth Hydroxy-biphenyl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
ES2277273T3 (es) * 2003-05-16 2007-07-01 Wyeth Derivados de oxima de aril-carbaldehido, y su utilizacion como agentes estrogenicos.
US7183445B2 (en) * 2003-05-31 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V Cyclohexyl derivatives as selective estrogen receptor modulators
CN101087597A (zh) * 2004-12-31 2007-12-12 安万特药物公司 某些联苯基化合物在治疗多发性硬化症(ms)中保护神经元和少突胶质细胞的用途
US20070066628A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Wyeth 5-Aryl-indan-1-ol and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
GB201113538D0 (en) * 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN107474038B (zh) * 2017-07-17 2020-10-09 苏州楚凯药业有限公司 一类靶向雌激素受体荧光探针及其制备和使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1396726A (en) * 1972-06-15 1975-06-04 Boots Co Ltd Phenylalkanoic acids
JPH02296247A (ja) * 1989-05-11 1990-12-06 Nippon Zeon Co Ltd ボジ型レジスト組成物
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
JPH0532579A (ja) * 1991-08-01 1993-02-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法
FR2737721B1 (fr) * 1995-08-08 1997-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux composes biphenyles, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2744445B1 (fr) * 1996-02-01 1998-10-02 Roussel Uclaf Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede

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