ES2278063T3 - Formulacion farmaceutica que comprende bicalutamida. - Google Patents
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Abstract
Un producto farmacéutico que comprende 4''-ciano-a'', a'', a''-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene un pKa de 3 a 6, comprendiendo el producto además un antiestrógeno y/o un inhibidor de la aromatasa.
Description
Formulación farmacéutica que comprende
bicalutamida.
El presente invento se refiere a un producto
farmacéutico para su administración a un paciente, comprendiendo el
producto la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo el producto además un
antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa. En una forma
particular de realización, se proporciona más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en la forma del enantiómero R. El invento se refiere también a una
dosis farmacéutica diaria de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
proporcionada por dicha formulación. Además, el invento se refiere
al uso de dicho polímero entérico en una dispersión sólida con la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
para aumentar la biodisponibilidad de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida;
para reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones
en plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida;
o para tratar y/o reducir el riesgo de un cáncer de próstata en un
paciente.
La bicalutamida, un antiandrógeno no esteroide,
es el racemato de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y se conoce por el nombre registrado de AstraZeneca CASODEX™. El
documento de patente europea EP-100172 describe la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
(nombrada en el documento EP-100172 como
4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluoro-fenil-sulfonil-2-hidroxi-2-metil-propionil)-anilina)
como el 8° compuesto enumerado en la Tabla del Ejemplo 6. La
correspondiente estructura se muestra en la fórmula I:
La bicalutamida se puede usar para combatir un
cáncer de próstata. Las propiedades y la utilidad de la bicalutamida
como un antiandrógeno han sido recopiladas en las citas de B J A
Furr y colaboradores, Urology, 1996, 47
(suplemento 1A), 13-25, y de G J C Kolvenbag y
colaboradores Urology, 1996, 47 (suplemento 1A),
70-79. La
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
puede existir en diferentes formas enantiómeras R y S. El
enantiómero R es el isómero (-) y es el compuesto activo
farmacológicamente in vivo. Para más detalles acerca de los
enantiómeros, se hace referencia a la cita de Tucker y Chesterton,
J. Med. Chem. 31, páginas 885-887 (1988).
La síntesis química de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-
toluidida racémica se describe en el documento de patente de los EE.UU. US4636505, y esta divulgación se incorpora aquí por su referencia. El enantiómero R puede obtenerse mediante una resolución de enantiómeros a partir del racemato o una resolución de compuestos precursores de los enantiómeros usando una cristalización fraccionada o una separación por cromatografía de ésteres diastereoisómeros de ácidos quirales. Otros métodos, sin embargo, resultarán evidentes para un destinatario experto usando técnicas rutinarias para la preparación de enantiómeros. Por ejemplo, el enantiómero R se puede preparar mediante una cristalización y una resolución simples por cromatografía (véanse, por ejemplo, las citas de Wilen y Lochmuller, "Tables of Resolving Agents" [Tablas de agentes de resolución], J. Chromatography, 113, 283-302 (1975) y de E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds [Estereoquímica de compuestos de carbono], McGraw Hill (1962)). Otro método implica una resolución del compuesto precursor de ácido carboxílico, ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-2-metil-propanoico, por medio de una cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras con aminas quirales. La referencia de Tucker y Chesterton, arriba citada, describe la separación por cromatografía de los enantiómeros R y S a partir de la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida racémica. El método implica la separación por cromatografía de ésteres de R-canfanoílo del racemato, y su hidrólisis y su oxidación para dar los enantiómeros R y S.
toluidida racémica se describe en el documento de patente de los EE.UU. US4636505, y esta divulgación se incorpora aquí por su referencia. El enantiómero R puede obtenerse mediante una resolución de enantiómeros a partir del racemato o una resolución de compuestos precursores de los enantiómeros usando una cristalización fraccionada o una separación por cromatografía de ésteres diastereoisómeros de ácidos quirales. Otros métodos, sin embargo, resultarán evidentes para un destinatario experto usando técnicas rutinarias para la preparación de enantiómeros. Por ejemplo, el enantiómero R se puede preparar mediante una cristalización y una resolución simples por cromatografía (véanse, por ejemplo, las citas de Wilen y Lochmuller, "Tables of Resolving Agents" [Tablas de agentes de resolución], J. Chromatography, 113, 283-302 (1975) y de E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds [Estereoquímica de compuestos de carbono], McGraw Hill (1962)). Otro método implica una resolución del compuesto precursor de ácido carboxílico, ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-2-metil-propanoico, por medio de una cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras con aminas quirales. La referencia de Tucker y Chesterton, arriba citada, describe la separación por cromatografía de los enantiómeros R y S a partir de la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida racémica. El método implica la separación por cromatografía de ésteres de R-canfanoílo del racemato, y su hidrólisis y su oxidación para dar los enantiómeros R y S.
Esta divulgación proporciona una ilustración de
un método para obtener los enantiómeros destinados a su uso en el
presente invento.
La bicalutamida (racemato de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida)
se usa en una forma convencional de tableta oral (p.ej. en unas
dosis diarias de monoterapia de 50 mg y 150 mg) con el fin de
combatir un cáncer de próstata en varones. La biodisponibilidad de
la bicalutamida para el paciente es determinada en una cierta
extensión por la velocidad de disolución y por la solubilidad del
fármaco en el tracto gastrointestinal (GI), que afecta a la
absorción a través de las membranas mucosales en el tracto GI. La
biodisponibilidad relativa de la bicalutamida para una serie de
formulaciones se puede comprobar determinando el área bajo la curva
(AUC de Area Under the Curve) de un gráfico de la concentración de
bicalutamida en plasma en función del tiempo transcurrido desde la
administración de la bicalutamida. Como una consecuencia de las
velocidades menos que óptimas de disolución y del grado de
solubilidad menos que óptimo del fármaco, se observa un alto grado
de variabilidad entre pacientes en la biodisponibilidad de la
bicalutamida administrada en una forma convencional de tableta. Esto
puede dar como resultado una eficacia de tratamiento menos que
óptima en una cierta proporción de los pacientes. Además, está
limitada la máxima exposición sistémica, que se puede conseguir
después de haberse dosificado la tableta convencional, de manera tal
que en dosis convencionales de tabletas superiores a 150 mg, hay una
reducción importante en la biodisponibilidad de la bicalutamida.
Sería deseable extender el potencial terapéutico
de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
mediante un aumento de la biodisponibilidad del fármaco y/o una
reducción de la variabilidad entre pacientes en las concentraciones
en plasma de la bicalutamida, con respecto a la bicalutamida
convencional, como resultado de una reducida variabilidad entre
pacientes en la absorción del fármaco.
Dicha biodisponibilidad acrecentada podría ser
útil para hacer posible una reducción en la dosis diaria de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
que se requiere para conseguir el mismo nivel de biodisponibilidad
que se observa con una formulación convencional.
Un posible beneficio del hecho de conseguir una
biodisponibilidad relativamente más alta podría ser también la
capacidad de extender el tratamiento a estadios más avanzados del
cáncer de próstata, que se están tratando actualmente con las
formulaciones convencionales. Esto podría ser útil, por ejemplo,
para tratar pacientes con un cáncer de próstata metastático, usando,
por ejemplo, la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
como una monoterapia (es decir, no en combinación con una terapia
con compuestos análogos a LHRH (hormona liberadora de la hormona
luteinizante) o con una castración quirúrgica).
Como otra ventaja, sería también deseable
reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones en
plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
como resultado de una reducida variabilidad entre pacientes en la
absorción de bicalutamida. Esto aumentaría la predecibilidad del
tratamiento y aumentaría la uniformidad del tratamiento en una
población de pacientes.
El documento de patente europea
EP-0988863 trata del objetivo de aumentar la
biodisponibilidad de fármacos malamente solubles en general. No se
dirige específicamente a la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida.
La solución descrita es la de proporcionar una formulación que
comprende un complejo insoluble en agua del fármaco y de un polímero
iónico insoluble en agua. No se requiere ninguna clase específica de
polímero, y el polímero puede ser catiónico o aniónico, pero debe
tener un peso molecular mayor que aproximadamente 80.000 D y una
temperatura de transición vítrea igual o mayor que
aproximadamente
50ºC.
50ºC.
El documento EP-1027886 trata
también de la cuestión de aumentar la biodisponibilidad de fármacos
malamente solubles en general. De nuevo, no se dirige
específicamente a la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida.
La solución descrita es la de proporcionar una formulación de
dispersión sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un
polímero. Este último puede ser uno de muchos posibles polímeros,
siempre y cuando que tenga una temperatura de transición vítrea de
por lo menos 100ºC, medida con una humedad relativa de 50%. Algunos
polímeros entéricos (p.ej. polímeros de HPMCP, incluyendo las
calidades HP-50™, HP-55™ y
HP-55S™) se excluyen explícitamente de su uso,
puesto que se explica que todos estos polímeros, después de
equilibrarse a una humedad relativa de 50%, absorben una cantidad
suficiente de agua para que sus respectivas temperaturas de
transición vítrea caigan por debajo de 100ºC. El acetato succinato
de hidroxipropil metil-celulosa (HPMCAS), otro
polímero entérico, está también excluido cuando se usa a solas.
Además, se ha observado que la administración de
bicalutamida en una terapia con un único agente para seres humanos,
causa un aumento en la cantidad de testosterona que circula en la
sangre. Blackledge y colaboradores (Urology, 1996, 47,
suplemento 1A, páginas 44-47) describe una
duplicación aproximada del nivel basal de testosterona total. Se
cree que dicho aumento en el nivel de testosterona se produce cuando
una suficiente cantidad del antiandrógeno consigue acceso al sistema
nervioso central (SNC) y bloquea a los receptores de andrógenos en
el hipotálamo. La consiguiente falta de retroalimentación de
andrógeno provoca una liberación adicional de LHRH por el
hipotálamo, que a su vez causa una liberación de la hormona
luteinizante (LH) y de la hormona estimuladora de folículos (FSH)
por la glándula pituitaria, y una producción de testosterona en los
testículos. La enzima aromatasa en grasas y otros tejidos convierte
en estradiol algo de la concentración aumentada de testosterona, lo
cual da como resultado unas concentraciones aumentadas de un
estrógeno en sangre. Un debate adicional de esto es proporcionado
por C. Mahler y colaboradores, Clinical Pharmacokinetics
[Farmacocinética Clínica], 1998, 34(5), páginas
405-417.
405-417.
Se produce un efecto desventajoso. A saber, el
aumento en los niveles de un estrógeno circulante puede causar uno o
más de los efectos colaterales de ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción de la libido. Una
discusión acerca de la ginecomastia puede encontrarse en la cita de
C J Tyrrell, Prostate Cancer and Prostatic Diseases [Cáncer de
próstata y enfermedades prostáticas], 1999, 2(4): páginas
167-171.
Sería deseable además proporcionar un producto
farmacéutico o una formulación farmacéutica que comprenda
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
con una reducción, con respecto a una terapia convencional con
bicalutamida, de por lo menos un efecto colateral seleccionado entre
ginecomastia, ablandamiento de los pechos, flujos calientes,
impotencia y reducción de la libido, preferiblemente, mientras que
se cumpla también por lo menos uno de los siguientes objetivos.
Un objetivo es el de mejorar la formulación
convencional de bicalutamida
(4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
racémica) por aumento del potencial terapéutico de la
bicalutamida.
Otro objetivo es el de proporcionar una
formulación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
que tenga una intensificada estabilidad en almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento cumple este objetivo
proporcionando un producto farmacéutico para la administración a
través de las mucosas a un paciente, comprendiendo el producto la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de 3 a 6, comprendiendo el producto además un antiestrógeno y/o un
inhibidor de la aromatasa. En una forma de realización, en la que
más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R. Se considera que se
puede usar uno de dichos polímeros entéricos o una mezcla de
tales
polímeros.
polímeros.
El invento proporciona también una dosis
farmacéutica de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
que se puede administrar a un paciente para tratar y/o reducir el
riesgo de un cáncer de próstata en el paciente, en que la dosis
comprende de 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
en una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un
pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo la dosis además un antiestrógeno o
un inhibidor de la aromatasa. En una forma de realización, en la que
más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R. En una forma de
realización adicional, el intervalo de dosis es de 10 a 1.000 mg
de
bicalutamida.
bicalutamida.
Otros aspectos adicionales del invento se
refieren al uso, en la fabricación de un producto farmacéutico, de
un antiestrógeno o de un inhibidor de la aromatasa y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a un paciente, para
tratar y/o reducir el riesgo de un cáncer de próstata en el
paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción en la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un
pK_{a} de 3 a 6, y opcionalmente en que más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1 Disolución de bicalutamida (es decir,
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
racémica) a partir de varias formulaciones de dispersiones sólidas
que comprenden polímeros entéricos (50 mg de bicalutamida en 900 ml
de un medio).
| Clave: | |
| Círculos | - formulación convencional de tabletas de bicalutamida |
| Línea interrumpida | - HPMCP HP-55S |
| Rombos | - EUDRAGIT™ L100 |
| Cuadrados | - HPMCAS AQOAT™ LG |
\newpage
Fig. 2 Disolución de bicalutamida a partir de
diversas formulaciones de dispersiones sólidas, que comprenden
polímeros entéricos o no entéricos (50 mg de bicalutamida en 900 ml
de un medio).
| Clave: | |
| Rombos | - HPMC PHARMACOAT™ 606 |
| Cuadrados | - METOLOSE™ 60SH 50 cp |
| Triángulos | - PEG4000 |
| Cruces | - PLA:PEG [2kDa:2kDa] |
| Línea interrumpida | - HPMCP HP-55S |
| Círculos | - formulación convencional de tabletas de bicalutamida |
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 3 Disolución de bicalutamida a partir de
formulaciones de dispersiones sólidas (50 mg de bicalutamida en 900
ml de un medio), que comprende bicalutamida con
HP-55S en diversas relaciones en peso.
| Clave: | |
| Las siguientes relaciones se refieren a relaciones en peso de bicalutamida : HP-55S | |
| Rombos | - 1:5 |
| Cuadrados | - 1:4 |
| Triángulos | - 1:3 |
| Cruces | - 1:2 |
| Círculos | - 1:1 |
| Línea interrumpida | - formulación convencional de tabletas de bicalutamida. |
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 4 Perfiles en plasma después de una
administración de formulaciones de bicalutamida a perros (n = 6,
dosis de bicalutamida 450 mg). Las barras verticales indican una
variabilidad.
| Clave: | |
| Línea llena | - dispersión sólida de 1:3 en peso de bicalutamida : HP-55S |
| Línea interrumpida | - formulación convencional de tabletas de bicalutamida. |
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 5 Disolución de bicalutamida (es decir,
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
racémica y de
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
ópticamente pura) a partir de formulaciones de dispersiones sólidas
(50 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en 900 ml de un medio, relación de fármaco : polímero 1:3)
| Claves: | |
| Triángulos | - formulación convencional de tabletas de bicalutamida |
| Rombos | - dispersión sólida de bicalutamida |
| Cuadrados | - dispersión sólida de R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2- |
| \hskip0.2cm hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida. |
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 6 Disolución de bicalutamida (es decir,
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
racémica y de
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
ópticamente pura) a partir de formulaciones de dispersiones sólidas
(50 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en 900 ml de un medio, relación de fármaco : polímero 1:1).
\newpage
| Claves: | |
| Triángulos | - formulación convencional de tabletas de bicalutamida |
| Rombos | - dispersión sólida de bicalutamida |
| Cuadrados | - dispersión sólida de R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2- |
| \hskip0.2cm hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida. |
Fig. 7 Formulación combinada de bicalutamida y
tamoxifeno, relación en la dosis 150 mg/10 mg - disolución por
desplazamiento del pH; % acumulado liberado de bicalutamida con el
tiempo.
| Claves: | |
| Rombos | - dispersión sólida de bicalutamida y tamoxifeno con HP-55S; relación de |
| \hskip0.2cm fármaco : polímero 1:3. | |
| Cuadrados | - dispersión sólida de bicalutamida y HP-55S 1:3 mezclada con tamoxifeno. |
Fig. 8 Formulación combinada de bicalutamida y
tamoxifeno, relación en la dosis 150 mg/10 mg - disolución por
desplazamiento del pH; % acumulado liberado de tamoxifeno con el
tiempo.
| Claves: | |
| Rombos | - dispersión sólida de bicalutamida y tamoxifeno con HP-55S; relación de |
| \hskip0.2cm fármaco : polímero 1:3. | |
| Cuadrados | - dispersión sólida de bicalutamida y HP-55S 1:3, mezclada con tamoxifeno. |
| Triángulos | - citrato de tamoxifeno. |
Fig. 9 Análisis por XRPD de muestras de una
dispersión sólida de bicalutamida, tamoxifeno y
HP-55S (A), de una dispersión sólida de tamoxifeno
mezclado con una dispersión sólida de bicalutamida y
HP-55S (B) y de citrato de tamoxifeno solamente (C),
para determinar el contenido de cristalinidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores del invento hemos escogido
investigar formulaciones de dispersiones sólidas como un posible
medio de cumplir por lo menos uno de los objetivos arriba
señalados.
La técnica anterior enseña una gama muy amplia
de posibles polímeros para una dispersión sólida, con el fin de
aumentar la biodisponibilidad de fármacos en general. Los autores
del invento hemos encontrado ahora, de modo sorprendente, que el
potencial terapéutico de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se puede aumentar por formulación de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida específicamente con un polímero entérico
que tiene un pK_{a} de 3 a 6. Como lo demuestra la siguiente
sección de ejemplos no limitativos, dicho aumento en el potencial
terapéutico para la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
no se consigue con otros polímeros.
Diversos materiales se han usado
convencionalmente para revestir tabletas, cápsulas y gránulos
farmacéuticas/os, que se han de comprimir a la forma de tabletas o
usar para rellenar cápsulas. Se hace referencia a la cita de
Schroeter, L C, Coating of Tablets, Capsules and Pills
[Revestimiento de tabletas, cápsulas y píldoras], Remington's
Pharmaceutical Sciences, 13ª edición, 1965, página 604, que analiza
más de 60 materiales de revestimiento entérico. Éstos incluyen unos
materiales de revestimiento (p.ej. cera de carnauba, ácido esteárico
y parafina) que recurren a la erosión dentro del tracto intestinal,
y unos polímeros entéricos que están diseñados para resistirse a la
acción destructiva de un fluido gástrico y para desintegrarse en el
tracto intestinal. Por lo tanto, los polímeros entéricos son por
definición sensibles al pH y tienen grupos ácidos ionizables. Los
grupos ácidos no están ionizados y por lo tanto son malamente
solubles en agua. Una ionización, y por consiguiente una
solubilidad aumentada, se produce en el tracto intestinal, por lo
que los polímeros son sustancialmente insolubles en el entorno de
bajo pH del fluido gástrico (pH de 1 a 3,5), pero se disuelven
rápidamente en el pH de un fluido intestinal, de manera tal que,
cuando la forma de dosificación se vacía dentro del duodeno, se
produce un cambio espectacular en el pH, conduciendo a una
ionización de los grupos ácidos y a una solubilidad aumentada. Los
polímeros entéricos particulares que se usan en el presente invento,
son los polímeros entéricos que tienen un pK_{a} de 3 a 6. En uno
de los ejemplos, el extremo inferior de este intervalo es de 3,5, 4
o 4,5. En otro de los ejemplos, el extremo superior del intervalo es
de 5 o
5,5.
5,5.
\newpage
Como lo conoce el destinatario experto, se puede
usar la ecuación de Henderson-Hasselbach para
determinar el pK_{a}, de acuerdo con la siguiente ecuación:
pK_{a} = pH -
log (concentración de polímero no ionizado \div concentración de
polímero
ionizado)
A un pH situado dos unidades por debajo del
pK_{a}, sólo se ionizará aproximadamente un 1% de los grupos
ácidos, y el polímero será malamente soluble en un fluido gástrico.
Según aumenta el pH, aumenta el porcentaje de grupos ácidos
ionizados, de manera tal que cuando el pH supera el pK_{a} por dos
unidades, el porcentaje de grupos ionizados es aproximadamente de
100%, y el polímero será soluble en los intestinos.
En una forma de realización, el polímero
entérico se selecciona entre acetato succinato de hidroxipropil
metil-celulosa (HPMCAS), ftalato acetato de
hidroxipropil metil-celulosa, acetato de
hidroxipropil metil-celulosa, succinato de
hidroxipropil metil-celulosa, un copolímero de ácido
metacrílico, un poli(ftalato acetato de vinilo) (PVAP),
ftalato acetato de celulosa (CAP), ftalato acetato de
metil-celulosa, ftalato acetato de etil celulosa,
ftalato acetato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil
metil-celulosa (HPMCP), ftalato propionato de
celulosa, ftalato butirato de hidroxipropil celulosa, succinato
ftalato acetato de hidroxipropil celulosa, trimelitato de
hidroxipropil metil-celulosa, trimelitato acetato de
celulosa (CAT), trimelitato acetato de
metil-celulosa, trimelitato acetato de etil
celulosa, trimelitato acetato de hidroxipropil celulosa, trimelitato
acetato de hidroxipropil metil-celulosa, succinato
trimelitato acetato de hidroxipropil celulosa, trimelitato
propionato de celulosa, trimelitato butirato de celulosa,
tereftalato acetato de celulosa e isoftalato acetato de
celulosa.
El uso del término "polímero de ftalato de
hidroxipropil metil-celulosa" o HPMCP, es
conocido por un lector experto para clasificar a un grupo de
polímeros que comparten las mismas características estructurales
fundamentales e incluyen polímeros tales como ftalato de
hipromelosa; ftalato de metil hidroxipropil celulosa, celulosa,
hidrógeno 1,2-benceno-dicarboxilato,
2-hidroxipropil metilo; así como los polímeros
comercialmente disponibles HP-55™,
HP-55S™ y HP-50™ (disponibles de Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japón o distribuidores designados).
HP-55S™ y HP-50™ (disponibles de Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japón o distribuidores designados).
Preferiblemente, el polímero de ftalato de
hidroxipropil metil-celulosa tiene un peso molecular
medio ponderado (Mw) de 20 kDa a 200 kDa, p.ej. de 80 kDa a 130
kDa. En una forma de realización, el Mw es menor que 150 kDa, o
menor que 100 kDa. Los HP-50, HP-55
y HP-55S son ejemplos de polímeros de ftalato de
hidroxipropil metil celulosa. El HP-55 tiene un Mw
de 84 kDa. El HP-55S tiene un Mw de 132 kDa. El
HP-50 tiene un Mw de 78 kDa. El
HP-50 es soluble a un pH \geq 5, mientras que los
HP-55 y HP-55S son solubles a
valores de pH \geq 5,5. En una forma de realización, la
bicalutamida está en una dispersión sólida con por lo menos un
polímero seleccionado entre HP-50,
HP-55 y HP-55S. Por lo tanto, se
considera que se puede usar una mezcla de dos o más de estos
polímeros de HPMCP.
El HPMCAS (nombre comercial: AQOAT, disponible
de Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japón o
distribuidores designados) está disponible en las siguientes
calidades: AS-LF, AS-MF,
AS-HF, AS-LG, AS-MG
y AS-HG. Las calidades AS-L son
solubles a un pH \geq 5,5, las calidades AS-M son
solubles a un pH \geq 6,0 y las calidades AS-H
son solubles a un pH \geq 6,5. En una forma de realización, la
bicalutamida está en una dispersión sólida con por lo menos un
polímero seleccionado entre las calidades de HPMCAS
AS-L, AS-M y AS-H.
Por lo tanto, se considera que se puede usar una mezcla de dos o
más de estos polímeros de HPMCAS.
Un copolímero de ácido metacrílico es un
polímero totalmente polimerizado de ácido metacrílico y del éster
metílico de ácido metacrílico. Están disponibles la calidad A
(nombre registrado: EUDRAGIT™ L 100, disponible de Rohm Pharma o
distribuidores designados) y la calidad B (nombre registrado:
EUDRAGIT™ S 100). Las calidades difieren en la relación de grupos
carboxilo libres a grupos de éster, y, por lo tanto, difieren en los
perfiles de solubilidad. El tipo A tiene una relación de
aproximadamente 1:1 y es soluble a un pH \geq 6. El tipo B tiene
una relación de aproximadamente 1:2 y es soluble a un pH \geq 7.
Otra calidad (EUDRAGIT™ L 30 D-55) es soluble a un
pH \geq 5,5. En una forma de realización, la bicalutamida está en
una dispersión sólida con por lo menos un copolímero de ácido
metacrílico. Por lo tanto, se considera que se puede usar una mezcla
de dos o más de estos polímeros (p.ej. de las calidades A y B).
Un PVAP es soluble a un pH \geq 5 y está
disponible de Colorcon Inc o distribuidores designados.
Un CAP (disponible de FMC Corporation como parte
de un producto en forma de polvo, AQUATERIC™) se solubiliza a un pH
\geq 6,5.
Un CAT está disponible de Eastman Fine
Chemicals, Zurich, Suiza.
El término "dispersión sólida" es un
término bien conocido en la especialidad, que se refiere a una
dispersión de uno o más ingredientes activos en un vehículo o
matriz inerte en el estado sólido, preparada de manera típica, pero
no exclusiva, por convencionales métodos de fusión, de disolvente o
de fusión y disolvente. Los términos también usados para describir
este tipo de enfoque son soluciones sólidas, materiales
concomitantemente evaporados (coevaporados) y concomitantemente
precipitados (coprecipitados) (W.L. Chiou y S. Riegelman,
"Applications of Solid Dispersion Systems" [Aplicaciones de
sistemas de dispersiones sólidas], J. Pharm. Sci.
60:1281-1302, 1971). En una forma de realización,
la dispersión es producida mediante extrusión de masas fundidas.
Una relación preferida de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
al polímero entérico en peso es de 1:0,25 a 1:10. Más
preferiblemente, el límite inferior de este intervalo es de 1:0,5,
1:0,75 o 1:1. Preferiblemente, el límite superior de este intervalo
es de 1:<3, 1:3 o 1:5. Ejemplos de intervalos de relaciones son
1:1 a 1:3 o de 1:0,25 a 1:<3.
Un aspecto del invento proporciona una dosis
farmacéutica diaria de 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
administrable a un paciente para tratar y/o reducir el riesgo de un
cáncer de próstata en el paciente, en que la dosis comprende la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que
tiene un pK_{a} de 3 a 6, y, opcionalmente, en que más de un 50%
de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R. Preferiblemente, la
dosis comprende un límite superior de 1.000, 500, 450, 400, 300,
200, 150, 125, 100, 75, 50 mg o 25 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida.
En un ejemplo, la dosis comprende 450 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida.
La dosis diaria, de una vez por día, se proporciona preferiblemente
en un formato de una única unidad, p.ej. de una tableta o cápsula.
Sin embargo, están abarcadas también unidades de dosis múltiples
(p.ej. 1, 2, 3, etc.).
Excipientes adicionales se pueden incluir en la
formulación o dosis. Por ejemplo, la formulación o dosis puede
comprender uno o más materiales de carga, aglutinantes, disgregantes
y/o lubricantes.
Materiales de carga o relleno apropiados
incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcares, almidones, almidones
modificados, manitol, sorbitol, sales inorgánicas, derivados de
celulosa (p.ej. celulosa microcristalina, celulosa), sulfato de
calcio, xilitol y lactitol.
Agentes aglutinantes apropiados incluyen, por
ejemplo, poli(vinil-pirrolidona), lactosa,
almidones, almidones modificados, azúcares, goma arábiga, goma de
tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes cerosos, celulosa
microcristalina, metil celulosa,
carboximetil-celulosa, hidroxipropil
metil-celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil
celulosa, copolividona, gelatina y alginato de sodio.
Disgregantes apropiados incluyen, por ejemplo,
croscarmelosa sódica, crospovidona,
poli(vinil-pirrolidona),
almidón-glicolato de sodio, almidón de maíz,
celulosa microcristalina, hidroxipropil
metil-celulosa e hidroxipropil celulosa.
Lubricantes apropiados incluyen, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato
de calcio, talco, cera carnauba, aceites vegetales hidrogenados, un
aceite mineral, poli(etilen glicoles) y
estearil-fumarato de sodio.
Adicionales excipientes convencionales, que se
pueden añadir, incluyen conservantes, estabilizadores,
antioxidantes, acondicionadores del flujo de sílice, antiadherentes
o agentes de deslizamiento.
Otros apropiados materiales de carga y relleno,
agentes aglutinantes, disgregantes, lubricantes y excipientes
adicionales, que se pueden usar, se describen en el Handbook of
Pharmaceutical Excipients [Manual de excipientes farmacéuticos], 3ª
edición; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy [La teoría y
la práctica de la farmacia industrial], 3ª edición de 1986;
Pharmaceutical Dosage Forms [Formas de dosificación farmacéuticas]
1998; Modern Pharmaceutics [Productos farmacéuticos modernos], 3ª
edición de 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª edición
2000.
Preferiblemente, la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
estará presente en una proporción de 1 a 80%, y preferiblemente de
1 a 50% (más preferiblemente de 2 a 25% o de 2 a 15%) en peso de
la dispersión sólida.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
materiales de carga y relleno en una proporción de 1 a 70% en peso
de la formulación o dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
agentes aglutinantes en una proporción de 2 a 40% en peso de la
formulación o dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
agentes disgregantes en una proporción de 0,5 a 25%, y especialmente
de 4 a 10% en peso de la formulación o dosis.
Se apreciará que un excipiente particular puede
actuar a la vez como agente aglutinante y como material de carga, o
a la vez como agente aglutinante, material de carga y disgregante.
Típicamente, la cantidad combinada de material de carga, agente
aglutinante y disgregante constituye, por ejemplo, de 1 a 90% en
peso de la formulación o
dosis.
dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
lubricantes en una proporción de 0,25 a 5%, y especialmente de 1 a
2% en peso de la formulación o dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
agentes humectantes en la dispersión sólida en una proporción de
0,1 a 5% (más preferiblemente, de 1 a 2%) en peso de la dispersión
sólida. La presencia de un agente humectante proporciona una
intensificación adicional del aumento en el potencial terapéutico
que se ha conseguido con el presente invento. Ejemplos de
apropiados agentes humectantes incluyen dodecil sulfato de sodio
(lauril sulfato de sodio), docusato sódico; ésteres con ácidos
grasos de polioxietilen sorbitán, p.ej. los polisorbatos 20, 40, 60
y 80; derivados de polioxietileno y aceite de ricino, p.ej.
Cremophor RH40™; y los poloxámeros.
Métodos para preparar dispersiones sólidas son
conocidos en la especialidad y comprenden típicamente las
operaciones de disolver el fármaco y el polímero en un disolvente
común, y evaporar el disolvente. El disolvente se puede seleccionar
rutinariamente dependiendo del polímero usado y del método de
preparación. Ejemplos de disolventes son: acetona, mezclas de
acetona y diclorometano, mezclas de metanol y diclorometano, mezclas
de acetona y agua, mezclas de acetona y etanol, mezclas de
diclorometano y etanol o mezclas de etanol y agua. Para un
HP-50, por ejemplo, se pueden usar los últimos
cuatro disolventes. Para un HPMCAS, por ejemplo, se pueden usar
acetona, metanol, mezclas de etanol y agua y mezclas de cloruro de
metileno y etanol. Para los copolímeros de ácido metacrílico, se
puede usar alcohol isopropílico. Para un poli(ftalato acetato
de vinilo), por ejemplo, se pueden usar metanol, etanol, mezclas de
acetona y metanol, mezclas de acetona y etanol, y mezclas de metanol
y cloruro de metileno. Para un CAP, por ejemplo, se pueden usar
mezclas de éteres y alcoholes, cetonas (p.ej. acetona), ésteres y
éteres cíclicos. Métodos para evaporar los disolventes incluyen una
evaporación rotatoria, una desecación por atomización, una
liofilización y una evaporación de película delgada. Se pueden usar
otras técnicas tales como una precipitación controlada por el
disolvente, una precipitación controlada por el pH, una coagulación
por atomización, una extrusión de masas fundidas y una tecnología de
fluidos supercríticos.
Cuando hacemos referencia a una dispersión
sólida, no excluimos la posibilidad de que una cierta proporción de
la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
pueda estar disuelta dentro del polímero usado, la proporción
exacta, si es que la hay, dependerá del o los polímero(s)
entérico(s) particu-
lar(es) que se seleccione(n).
lar(es) que se seleccione(n).
En las formulaciones del invento, por lo menos
algo de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
puede estar presente en una forma amorfa en la dispersión sólida con
el polímero entérico. El aprovisionamiento de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una forma amorfa es adicionalmente ventajoso, puesto que él
aumenta adicionalmente la solubilidad y la velocidad de disolución
de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
con lo que se intensifica el aumento en el potencial terapéutico
conseguido con el presente invento. El hecho de que esté o no esté
presente un fármaco en una forma amorfa se puede determinar por un
análisis térmico convencional o por una difracción por rayos X
convencional. En una forma de realización, por lo menos un 25% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en la formulación está presente en una forma amorfa. Más
preferiblemente, esta proporción es de por lo menos 30%, 40%, 50%,
75%, 90%, 95% o 99%. Una forma de realización sumamente preferida es
aquella en la que un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en la formulación está en una forma amorfa. La forma amorfa se
aplica al fármaco de bicalutamida como un todo, y por lo tanto la
proporción de fármaco amorfo puede ser del enantiómero S o del
enantiómero R o de ambos.
Las formulaciones y dosis son preferiblemente
administrables por vía mucosal, es decir, administrables a membranas
mucosas para su absorción a través de las membranas. Con esta
finalidad, rutas apropiadas de administración incluyen una
administración por inhalación así como unas administraciones por las
vías oral, intranasal y rectal. Se prefiere particularmente una
administración por vía oral. Una tableta u otra forma de la
formulación sería escogida por el destinatario experto de acuerdo
con la ruta de administración.
La
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
es útil para proporcionar un efecto antiandrógeno, puesto que este
compuesto bloquea la actividad de andrógenos en un paciente. El
efecto antiandrógeno es útil para tratar cánceres, por ejemplo un
cáncer de próstata. Ejemplos particulares son un cáncer de próstata
avanzado y un cáncer de próstata precoz. El efecto antiandrógeno
puede ser útil para una profilaxis, con el fin de reducir el riesgo
de una aparición de un cáncer de próstata en pacientes o la
aparición renovada (p.ej. después de una prostatectomía o una
terapia por radiaciones con el objetivo curar al paciente). Esto
podría ser especialmente útil en varones predispuestos genéticamente
a un cáncer de próstata. Métodos convencionales están disponibles
para clasificar a los pacientes de acuerdo con su riesgo de
contraer un cáncer de próstata, por ejemplo por comprobación del
historial familiar y por mediciones a lo largo del tiempo de
particulares proteínas en sangre, tales como un antígeno específico
para la próstata (PSA). Otros usos para el efecto antiandrógeno son
el tratamiento de una enfermedad no maligna de la glándula
prostática (p.ej. una hiperplasia o hipertrofia prostática benigna),
testotoxicosis, hirsutismo y acné. A estas condiciones, en
conjunción con un cáncer de próstata, se hará referencia aquí como
trastornos prostáticos.
El paciente puede ser un varón (macho) humano,
p.ej. un adulto, pero se considera también el tratamiento de otros
mamíferos.
En una forma de realización de la formulación o
dosis, > 50%, \geq 60%, \geq 70%, \geq 80%, \geq 85%,
\geq 90%, \geq 95%, \geq 98% o \geq 99%, o alrededor de
estos valores, de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
se proporciona en la forma del enantiómero R. En una forma de
realización preferida, un 100% o sustancialmente un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R. Por el concepto de
"sustancialmente un 100%" nosotros entendemos que la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
es proporcionada como el enantiómero R puro, o hay presente una
traza (< 1%) del enantiómero S. Como lo muestra la sección
experimental que aparece más adelante, la predominancia del
enantiómero R en el presente invento proporciona una formulación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
con una buena estabilidad en almacenamiento y con un potencial
terapéutico aumentado.
Para cumplir el objetivo de proporcionar un
producto farmacéutico que comprende bicalutamida con efectos
colaterales reducidos con respecto a un producto farmacéutico
convencional de bicalutamida, el presente invento proporciona un
producto farmacéutico para su administración a un paciente,
comprendiendo la formulación
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo la formulación, además, un
antiestrógeno, (p.ej. tamoxifeno o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, p.ej. citrato de tamoxifeno).
Se considera que se puede usar un polímero entérico o una mezcla de
tales polímeros entéricos. Detalles adicionales de apropiadas
dispersiones sólidas se dan en la descripción general anterior (con
la excepción de que el presente aspecto no está limitado al uso de
una proporción en el fármaco de más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
que se proporciona en la forma del enantiómero R.
El antiestrógeno impide la actividad de los
estrógenos. El efecto antiestrógeno es útil para tratar y/o prevenir
un efecto colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento
de los pechos, flujos calientes, impotencia, reducción de la
libido, náuseas, vómitos, fatiga y diarreas. Tales efectos
colaterales se han observado con un uso de antiandrógenos en una
monoterapia. Preferiblemente, el efecto colateral es uno o ambos de
ginecomastia y ablandamiento de los pechos.
El tamoxifeno, un antiestrógeno, es conocido por
el nombre comercial de AstraZeneca NOLVADEX™. El tamoxifeno es el
isómero trans de
1-(p-beta-dimetilaminoetoxi-fenil)-1,2-difenil-but-1-eno,
que se describe en el documento US-4.536.516. Un
nombre alternativo es
(Z)-2-[p-(1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]-etil-dimetil-amina.
La correspondiente estructura se muestra en la fórmula I:
Preferiblemente, la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y el antiestrógeno se proporcionan en una relación,
respectivamente, de 25 a 350 (siendo preferiblemente de 50 el
extremo inferior del intervalo, siendo preferiblemente de 300, 150
o 50 el extremo superior del intervalo; siendo de 150 o 50 valores
apropiados situados dentro de los intervalos): de 0,5 a 100 (siendo
preferiblemente de 1, 2,5 o 5 el extremo inferior del intervalo;
siendo preferiblemente de 40, 20 o 10 el extremo superior del
intervalo; siendo de 2,5, 5, 7,5, 8, 9, 10, 15 o 20 un valor
apropiado situado dentro del intervalo).
El invento proporciona también un producto
farmacéutico para su administración mucosal a un paciente,
com-
prendiendo la formulación la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-
toluidida, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo la formulación, además, un inhibidor de la aromatasa (p.ej. anastrazol, letrozol o exemestano, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se considera que se puede usar uno de tales polímeros entéricos o una mezcla de ellos. Detalles adicionales acerca de apropiadas dispersiones sólidas se dan en la descripción general anterior. En una forma de realización, se proporciona más de un 50% de la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida en la forma del enantiómero R.
prendiendo la formulación la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-
toluidida, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo la formulación, además, un inhibidor de la aromatasa (p.ej. anastrazol, letrozol o exemestano, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se considera que se puede usar uno de tales polímeros entéricos o una mezcla de ellos. Detalles adicionales acerca de apropiadas dispersiones sólidas se dan en la descripción general anterior. En una forma de realización, se proporciona más de un 50% de la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida en la forma del enantiómero R.
El inhibidor de la aromatasa inhibe la
conversión de testosterona en estradiol mediante la enzima
aromatasa. La inhibición de la aromatasa es útil para tratar y/o
prevenir un efecto colateral seleccionado entre ginecomastia,
ablandamiento de los pechos, flujos calientes, impotencia, reducción
en la libido, náuseas, vómitos, fatiga y diarrea. Dichos efectos
colaterales han sido observados con un uso de agentes antiandrógenos
en una monoterapia. Preferiblemente, el efecto colateral es uno o
ambos de ginecomastia y ablandamiento de los pechos.
El anastrozol, un inhibidor de la aromatasa, es
conocido por el nombre registrado de AstraZeneca ARIMIDEX™. El
anastrozol es conocido como
2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-fenilen]di(2-metil-propionitrilo)
que se describe en el documento de reexpedición (Reissue) de
patente de los EE.UU. Nº 36.617. Un nombre alternativo es el de
2,2'-dimetil-2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-fenilen]bis(propionitrilo).
La correspondiente estructura se muestra en la fórmula II:
El letrozol, un inhibidor de la aromatasa, es
conocido por el nombre comercial FEMARA™. El letrozol es conocido
por los nombres alternativos de
4,4'-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)bis-benzonitrilo;
1-[bis(4-ciano-fenil)-metil]-1,2,4-triazol;
y
4-[1-(4-ciano-fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)metil]benzonitrilo.
El letrozol se describe en el documento US 4.978.672. La
correspondiente estructura es mostrada en la fórmula III:
El exemestano, un inhibidor de la aromatasa, es
conocido por el nombre registrado AROMASIN™ y es vendido por
Pharmacia y Upjohn. El exemestano es conocido por el nombre
alternativo de
6-metilen-androsta-1,4-dieno-3,17-diona.
Se hace referencia adicional a los documentos
US-4.808.616 y US-4.904.650.
Preferiblemente, la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y un inhibidor de la aromatasa se proporcionan en una relación
respectivamente de 25 a 350 (siendo preferiblemente de 50 el
extremo inferior del intervalo; siendo preferiblemente de 300, 150 o
50 el extremo superior del intervalo; siendo de 150, 80 o 50
valores apropiados situados dentro de los intervalos); de 0,005 a
100 (siendo preferiblemente de 0,05 o 0,5 el extremo inferior del
intervalo, siendo preferiblemente de 50, 10 o 1 el extremo superior
del intervalo; siendo de 0,5 a 1 el intervalo sumamente preferido;
siendo de 1 un valor apropiado situado dentro del intervalo).
El invento proporciona también una dosis
farmacéutica de 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
administrable a un paciente para tratar y/o reducir el riesgo de un
cáncer de próstata en el paciente, en que la dosis comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo la dosis además un
antiestrógeno.
Una apropiada dosis farmacéutica tiene de 0,5 a
200 mg del antiestrógeno. Preferiblemente, el extremo inferior del
intervalo es de 1, 5, 10, 15 o 20 mg; preferiblemente, el extremo
superior del intervalo es de 80, 60, 40, 20 o 10 mg; siendo de 10 a
20 mg un valor apropiado en el intervalo. La dosis o el régimen
tiene de 25 a 600 mg del compuesto
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Preferiblemente, el extremo inferior del intervalo es de 25 mg;
preferiblemente el extremo superior del intervalo es de 300, 150 o
50 mg; valores apropiados en los intervalos son los de 150 o 50 mg.
En un ejemplo, la dosis es de 150 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y
de 1, 2,5, 5, 7,5, 8, 9, 10, 15 o 20 mg del antiestrógeno (p.ej.
citrato de tamoxifeno).
Además, el invento proporciona una dosis
farmacéutica de 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
administrable a un paciente para tratar y/o reducir el riesgo de un
cáncer de próstata en el paciente, en que la dosis comprende la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo la dosis además un inhibidor de
la aromatasa.
Una apropiada dosis farmacéutica tiene de 0,005
a 200 mg del inhibidor de la aromatasa. Preferiblemente, el extremo
inferior del intervalo es de 0,05 o 0,5 mg; preferiblemente el
extremo superior del intervalo es de 50, 10 o 1; el intervalo más
preferido es de 0,5 a 1; siendo de 1 mg un valor apropiado en el
intervalo. La dosis o el régimen tiene de 25 a 600 mg del compuesto
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Preferiblemente, el extremo inferior del intervalo es de 25 mg;
preferiblemente, el extremo superior del intervalo es de 300, 150 o
50 mg; valores apropiados en los intervalos son de 150 o 50 mg. En
un ejemplo, la dosis es de 150 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
y de 0,1, 0,25, 0,5 o 1 mg del inhibidor de la aromatasa (p.ej.
anastrozol).
El antiestrógeno/el inhibidor de la aromatasa y
la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se administran de manera preferida diariamente. Otro posible
régimen consistiría en dosificar la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en días alternos y dosificar el antiestrógeno/la aromatasa también
en días alternos (los mismos o diferentes). Con esta finalidad, el
producto farmacéutico puede incluir instrucciones para la
administración. Preferiblemente, la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se administra una vez cada 3, 4, 5, 6 o 7 días, y el
antiestrógeno/la aromatasa se administra una vez cada 3, 4, 5, 6 o
7 días (p.ej. en el mismo día que la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida).
Aspectos adicionales del invento se refieren al
uso, en la fabricación de un producto farmacéutico, de un
antiestrógeno y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para una administración simultánea o consecutiva a un paciente,
para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto colateral
seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los pechos,
flujos calientes, impotencia y reducción en la libido, y
- (a)
- aumentar la biodisponibilidad de la 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida en el paciente; o
- (b)
- tratar y/o reducir el riesgo de un cáncer de próstata en el paciente. Como se explica más adelante, el hecho de reducir el riesgo de un cáncer de próstata incluye reducir el riesgo de una aparición renovada de un cáncer de próstata,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un
pK_{a} de 3 a
6.
El paciente puede ser un varón (macho) humano,
p.ej. un adulto, pero se considera también el tratamiento de otros
mamíferos, excepto ratas.
Por el concepto de "tratar" el o los
efecto(s) colateral(es), nosotros entendemos reducir
la gravedad de un efecto colateral o eliminar un efecto colateral
que ya ha sido experimentado por un paciente. Por el concepto de
"prevenir" el o los efecto(s) colateral(es),
nosotros entendemos suprimir un aumento en la incidencia o en la
gravedad de un efecto colateral.
Además, el invento se refiere al uso, en la
fabricación de un producto farmacéutico, de un antiestrógeno y de
la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para una administración simultánea o consecutiva a pacientes, para
reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones en
plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en el paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción en la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un
pK_{a} de 3 a 6.
Además, el invento se refiere al uso, en la
fabricación de un producto farmacéutico, de un inhibidor de la
aromatasa y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para una administración simultánea o consecutiva a un paciente,
para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto colateral
seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los pechos,
flujos calientes, impotencia y reducción en la libido, y
- (a)
- aumentar la biodisponibilidad de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida en el paciente; o
- (b)
- tratar y/o reducir el riesgo de un cáncer de próstata en el paciente. Como se explica seguidamente, el hecho de reducir el riesgo de un cáncer de próstata incluye reducir el riesgo de una aparición renovada de un cáncer de próstata,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un
pK_{a} de 3 a
6.
Además, el invento se refiere al uso, en la
fabricación de un producto farmacéutico, de un inhibidor de la
aromatasa y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para la administración simultánea o consecutiva a pacientes, para
reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones en
plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en el paciente, con respecto a un producto farmacéutico
convencional de bicalutamida, y tratar y/o prevenir por lo menos un
efecto colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de
los pechos, flujos calientes, impotencia y reducción en la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en una dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un
pK_{a} de 3 a 6.
Se pretende que el término "producto"
signifique ya sea una combinación de la formulación de dispersión
sólida y del antiestrógeno/inhibidor de la aromatasa (p.ej.
proporcionado como una cápsula o tableta que contiene a la vez la
dispersión sólida y el antiestrógeno/inhibidor de la aromatasa) o un
estuche que comprende cantidades separadas de la dispersión sólida
y del antiestrógeno/inhibidor de la aromatasa (p.ej. un conjunto de
tabletas de citrato de tamoxifeno y un conjunto separado de tabletas
de la dispersión sólida). Este último producto se puede usar para
una administración simultánea o consecutiva (es decir, espaciada en
el tiempo) de los agentes al paciente, mientras que la combinación
está destinada para una administración simultánea. Unos factores
tales como la velocidad de absorción, el metabolismo y la velocidad
de excreción de cada uno de los agentes afectará a su presencia en
el sitio del tumor. Tales factores son considerados rutinariamente
por el técnico clínico y se encuentran perfectamente dentro de la
experiencia ordinaria de dicho experto clínico, cuando éste
considera el tratamiento de una condición médica, que requiere la
administración conjunta de dos agentes con el fin de obtener un
efecto
beneficioso.
beneficioso.
En una forma de realización, el
antiestrógeno/inhibidor de la aromatasa es proporcionado en la
dispersión sólida juntamente con la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida.
La producción de esta forma de realización implica la formación de
una solución que comprende el antiestrógeno/inhibidor de la
aromatasa, el polímero y la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
antes de secar por atomización (u otro de los métodos arriba
descritos para eliminar el
disolvente).
disolvente).
En otra forma de realización, la dispersión
sólida del polímero y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se produce y luego se mezcla con el antiestrógeno/inhibidor de la
aromatasa. Unas consideraciones rutinarias de una persona experta en
la especialidad serían el tamaño de las partículas, la distribución
de los tamaños de las partículas, la morfología de las partículas y
las propiedades de fluidez de los polvos del antiestrógeno/inhibidor
de la aromatasa. El antiestrógeno/inhibidor de la aromatasa sería
mezclado con la dispersión sólida usando convencionales métodos de
mezcladura, tales como una trituración o mezcladura ordenada para
conseguir la requerida uniformidad del contenido. Detalles
adicionales de estas consideraciones rutinarias se dan en la cita de
Pharmaceutics, The science of dosage form design [Productos
farmacéuticos, la ciencia del diseño de formas de dosificación],
compilada por M.E. Aulton, 1988.
Tal como arriba se ha señalado, en una forma de
realización del producto farmacéutico y de las dosis de acuerdo con
el invento, más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R. En esta forma de
realización, preferiblemente alrededor de > 50%, \geq 60%,
\geq 70%, \geq 80%, \geq 85%, \geq 90%, \geq 95%, \geq
98% o \geq 99%, o sustancialmente un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
En otra forma de realización, se usa el racemato
de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida.
De acuerdo con otro aspecto del invento, se
proporciona un método para preparar una formulación farmacéutica que
comprende la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
con una reducida variabilidad entre pacientes en las concentraciones
en plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y/o una biodisponibilidad aumentada de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y/o un efecto colateral reducido, seleccionado entre ginecomastia,
ablandamiento de los pechos, flujos calientes, impotencia y
reducción en la libido, en el paciente, que comprende formar una
dispersión sólida de un polímero entérico que tiene un pK_{a} de
3 a 6 con la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
comprendiendo la formulación además un antiestrógeno. En una forma
de realización particular, el antiestrógeno es tamoxifeno, en una
forma de realización adicional, más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R. En una forma de
realización adicional, más de un 30% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
está en una forma amorfa.
\newpage
Cualquiera de estos aspectos de
biodisponibilidad aumentada, intensificada estabilidad en
almacenamiento y reducida variabilidad entre pacientes, lo es con
respecto a la misma dosis bioequivalente de formulaciones
convencionales de bicalutamida.
Los productos y las dosis pueden estar en una
forma apropiada para su uso por vía oral (por ejemplo como tabletas,
cápsulas, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas, o polvos o
gránulos dispersables), para su uso por vía tópica (por ejemplo
como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u
oleosas; por ejemplo para su uso dentro de un parche transdérmico),
para su administración por vía parenteral (por ejemplo como una
solución o suspensión estéril, acuosa u oleosa, para una
dosificación por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular o
intravascular) o como un supositorio para su dosificación por vía
rectal. Preferiblemente, se usa una forma apropiada para
administración por vía oral, por ejemplo como tabletas o
cápsulas.
Los productos y las dosis pueden usar también
convencionales diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables,
que son bien conocidos en la especialidad. Apropiados diluyentes o
vehículos farmacéuticamente aceptables para una formulación de
tabletas, incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como
lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de
calcio, agentes de granulación o disgregantes tales como
croscarmelosa de sodio, almidón-glicolato de sodio,
almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como
una poli(vinil-pirrolidona), gelatina o
almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico o talco; agentes conservantes tales como
p-hidroxi-benzoato de etilo o
propilo, acondicionadores del flujo de sílice, agentes
antiadherentes o de deslizamiento y antioxidantes, tales como ácido
ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar sin revestir
o revestidas, ya sea para modificar su desintegración y la absorción
subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto
gastro-intestinal, o para mejorar su estabilidad y/o
aspecto, usándose en cualquier caso convencionales agentes de
revestimiento y procesos bien conocidos en la especialidad.
Las composiciones para su uso por vía oral
pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, en las que
el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín; o en la
forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente
activo se mezcla con agua o con un aceite tal como aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Los siguientes ejemplos no son de acuerdo con el
presente invento, pero se incluyen para proporcionar un contexto
apropiado para la interpretación de los ejemplos de acuerdo con el
presente invento (véanse desde la sección B en adelante).
Los autores del invento hemos formulado una
dispersión sólida de bicalutamida
(4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
racémica) con polímeros entéricos representativos que tienen un
pK_{a} en el intervalo de 3 a 6 (en este caso HPMCP
HP-55S, EUDRAGIT L 100 y HPMCAS AQOAT LG) y hemos
comparado a ésta con una formulación convencional de tabletas de
bicalutamida y también (usando HPMCP HP-55S como un
polímero entérico representativo) con dispersiones sólidas que usan
diferentes polímeros no entéricos (poli(etilen glicol) (PEG)
4000, relación de PLA:PEG [2kDa:2kDa] (polilactida :
metoxi-poli(etilen glicol) [2kDa:2kDa]),
hidroxipropil metil-celulosa (HPMC) PHARMACOAT™ 606
y METOLOSE 60SH 50 cp) con bicalutamida. Cada formulación tenía una
relación en peso de bicalutamida : polímero de 1:5. Las
formulaciones se comprobaron en cuanto si había una mejoría en el
potencial terapéutico usando un ensayo de disolución in
vitro.
Se comprobó también el rendimiento de unas
dispersiones sólidas que tenían unas relaciones en peso variables
de bicalutamida : HP-55S.
Se prepararon unas dispersiones sólidas que
tenían una relación en peso 1:5 de bicalutamida : polímero, de la
siguiente manera.
0,5 g de bicalutamida y 2,5 g de un polímero se
pesaron e introdujeron directamente en un matraz de fondo redondo
con una capacidad de 250 ml y se disolvieron en 80 ml de una mezcla
de acetona y diclorometano (3:1). El disolvente se eliminó en un
evaporador rotatorio o mediante desecación por atomización. La
formulación se colocó en una estufa de vacío y se secó bajo alto
vacío a 40ºC durante 24 horas.
La formulación se recuperó desde el matraz y se
molió en seco utilizando un molino de Fritsch. La formulación se
secó luego durante 24 horas adicionales bajo un alto vacío a
40ºC.
Con el fin de producir unas formulaciones que
tuviesen unas relaciones distintas de 1:5, los pesos y los volúmenes
en el proceso deberían ser ajustados de manera tal que sean
prorrateados con respecto a los antes descritos.
Las formulaciones se pesaron e introdujeron en
cápsulas de gelatina dura (de modo equivalente a 50 mg de un
fármaco) y se disolvieron en 900 ml de un medio [ya sea una solución
al 0,25% de dodecil sulfato de sodio o un tampón de pH 6,5] durante
una hora a 37ºC (velocidad de las paletas 75 rpm). Se sacaron luego
muestras de 5 ml con una jeringa de material plástico a los 5, 10,
20, 30, 45 y 60 minutos. Cada muestra se centrifugó (a 14.000 rpm)
a la temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se analizó por
HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) usando las
siguientes condiciones:
- Eluyente:
- 58% de ACN / 42% de agua / 0,2% de ácido fórmico
- Columna:
- columna 15 cm Luna 5 \mum, d.i. (diámetro interno) 3 mm (con protector)
- Longitud de onda de detección:
- 270 nm
- Caudal:
- 1 ml/min
- Temperatura:
- ambiente
- Inyección:
- 10 \mul
- Tiempo de retención:
- aproximadamente 2 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 1 y 2 muestran los resultados de
ensayos de disolución in vitro realizados en las diferentes
dispersiones sólidas. Tal como lo muestra la Fig. 1, se consiguió un
100% de bicalutamida en solución con las dispersiones sólidas con
HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L 100 y HPMCAS AQOAT LG y se
mantuvo la sobresaturación a lo largo del ensayo durante 60 minutos
(es decir, no se observó ninguna precipitación de fármaco), lo cual
constituye una mejoría importante con respecto a la tableta
convencional. Compárese esto con los resultados (Fig. 2) obtenidos
para la dispersión sólida con PLA:PEG, que no muestra ninguna
mejoría con respecto a la formulación convencional de tabletas. La
dispersión sólida de PEG4000 era también muy inferior a las
formulaciones que usaban polímeros entéricos (Fig. 2), consiguiendo
la primera solamente justo por encima de 40% de bicalutamida en
solución. Además, una referencia a la Fig. 2 muestra que las
dispersiones sólidas con METOLOSE 60SH 50 cp y HPMC PHARMACOAT 606
sólo consiguieron aproximadamente un 58% y un 70% de bicalutamida
en
solución.
solución.
Se prepararon dispersiones sólidas con unas
relaciones en peso de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 y 1:5 de bicalutamida :
HP-55S. Éstas se ensayaron en el ensayo de
disolución in vitro, y los resultados se presentan en la Fig.
3. Se incluyó como comparación una formulación convencional de
tabletas de bicalutamida.
Como lo muestra la Fig. 3, para todas las
formulaciones que comprendían HP-55S se consiguió un
100% de bicalutamida en solución y la sobresaturación se mantuvo a
lo largo del ensayo durante 60 minutos. Estos resultados fueron
superiores a los resultados conseguidos con la formulación
convencional.
Se administraron dosis orales de bicalutamida a
perros en ayunas (de modo equivalente a 450 mg de un fármaco) (n =
6). Las formulaciones dosificadas eran tabletas convencionales de
CASODEX™ y una dispersión sólida 1:3 [de bicalutamida :
HP-55S]. La dispersión sólida se preparó tal como se
ha descrito anteriormente, pero el disolvente se eliminó mediante
desecación por atomización en vez de por evaporación rotatoria. Cada
dosis oral fue seguida por 20 ml de agua. Se tomaron muestras de
sangre antes de la dosis y después de la dosis a las 1, 2, 3, 4, 6,
8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168 horas. Las muestras
se centrifugaron a 3.000 rpm durante 15 minutos, el plasma se
retiró e introdujo dentro de sencillos tubos de sangre y se almacenó
a -20ºC hasta el análisis. Las muestras se analizaron usando un
apropiado método de extracción seguido por una
LC-MS (cromatografía líquida - espectrometría
de
masas.
masas.
Estos valores, al igual que la Fig. 4, muestran
que la biodisponibilidad de la bicalutamida es mayor con la
dispersión sólida que usa el polímero entérico
HP-55S. En efecto, las mediciones de la AUC muestran
un valor para la dispersión sólida con HP-55S que
es casi 3 veces mayor que el de la formulación convencional de
tabletas. Además, la C_{max} para la dispersión sólida con
HP-55S es casi 3 veces mayor que la de la
formulación convencional de tabletas. Además, la variabilidad entre
individuos en los niveles en plasma de bicalutamida es menor con la
dispersión sólida de HP-55S que con la formulación
convencional de tabletas (acerca de la variabilidad/AUC total
compárense unos valores de 309/1.504 \mug/h/ml para la dispersión
sólida con HP-55S, con unos valores de 405/500
\mug/h/ml para la formulación convencional de tabletas). Las
formulaciones de acuerdo con el presente invento presentan mejorías
similares con respecto a una formulación convencional de
tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una dispersión sólida que tenía una
relación de 1:3 en peso de
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
(100% del enantiómero R) : polímero entérico
HP-55S. La producción se realizó mediante un método
de desecación por atomización. Se preparó también una segunda
dispersión sólida mediante un método de desecación por atomización,
pero esta dispersión sólida tenía una relación en peso 1:3 de
bicalutamida (es decir,
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
racémica): HP-55S.
El ensayo se realizó siguiendo el anterior
protocolo. La Figura 5 muestra una comparación del% acumulado de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
que se había liberado en función del tiempo para las dos
formulaciones y para una formulación convencional de tabletas de
bicalutamida de 50 mg. Como lo muestra la Fig. 5, la dispersión
sólida de acuerdo con el invento, que tenía un 100% del enantiómero
R, presentó una liberación intensificada de fármaco en comparación
con la formulación convencional. La intensificación fue similar a
la conseguida mediante la dispersión sólida de bicalutamida.
Se siguió el protocolo seguido en la parte (i),
con la excepción de que la relación de fármaco :
HP-55S para ambas formulaciones se cambió a
1:1.
El ensayo se realizó siguiendo el anterior
protocolo. La Figura 6 muestra una comparación del % acumulado de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
que se había liberado en función del tiempo para las dos
formulaciones con una relación de 1:1. Nuevamente, ambas
formulaciones de dispersiones sólidas presentaron una liberación
intensificada del fármaco en comparación con la formulación
convencional. Desde luego, la formulación de acuerdo con el invento
consiguió un 100% de fármaco en solución y se mantuvo la
sobresaturación a lo largo del ensayo durante 60 minutos (es decir,
no se observó ninguna precipitación de
fármaco).
fármaco).
Se prepararon formulaciones de dispersiones
sólidas como en la parte B(i) anterior (es decir que tenían
una relación 1:3 de fármaco : HP-55S).
La estabilidad en almacenamiento de las
formulaciones se comprobó usando una difracción de rayos X (XRD) de
la siguiente manera. Las formulaciones se colocaron en ampollas de
vidrio de color ámbar, cerradas herméticamente, y se almacenaron en
las siguientes condiciones, 4ºC, 25ºC/RH 60%, 50ºC y 40ºC/RH 75% (RH
= humedad relativa) durante tres meses. Después de tres meses, las
muestras se sacaron y analizaron por XRD (difracción de rayos X)
para determinar la presencia o ausencia de cristalinidad. Los
resultados se presentan en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Como lo muestran los resultados, no se detectó
ninguna cristalinidad después de 3 meses cuando la formulación de
acuerdo con el invento se almacenó en cualquiera de las condiciones,
indicando la superior estabilidad de la formulación. Con la
formulación de bicalutamida (R/S), sin embargo, la formulación era
menos estable, como se indica por la presencia de cristalinidad. La
presencia de cristalinidad en la muestra R/S almacenada a 40ºC/RH
75% se correspondía con una reducción en el rendimiento de
disolución de la formulación cuando se ensayó después de un
almacenamiento durante 3 meses.
Las cantidades de fármaco calculadas para una
relación de dosis de 150 mg de bicalutamida a 10 mg de tamoxifeno
(10 mg de tamoxifeno = 15,2 mg de citrato de tamoxifeno), 0,908 g de
bicalutamida y 0,092 g de citrato de tamoxifeno, se pesaron e
introdujeron directamente en un matraz de fondo redondo con una
capacidad de 250 ml. Se añadieron luego al matraz 3 g de un
polímero y se disolvieron en 120 ml de acetona. El disolvente se
eliminó en el evaporador rotatorio. La formulación se colocó en una
estufa de vacío y se secó bajo un alto vacío a 40ºC durante 24
h.
La formulación se recuperó desde el matraz y se
molió en seco usando el molino de Fritsch (350 rpm/15 min). Luego
la formulación se secó durante 24 h adicionales bajo alto vacío a
40ºC.
Los pesos y los volúmenes para otras relaciones
son prorrateados de la formulación anterior.
Se calcularon las cantidades de fármacos para
dar una relación de dosis de 150 mg de bicalutamida a 10 mg de
tamoxifeno (10 mg de tamoxifeno = 15,2 mg de citrato de
tamoxifeno).
Se mezclaron conjuntamente 1,8 g de una
dispersión sólida 1:3 de bicalutamida/ftalato de HPMC
(HP-55S) y 0,04560 mg de citrato de tamoxifeno en
un mortero con mano de almirez.
Las formulaciones se pesaron e introdujeron en
cápsulas de gelatina dura (de modo equivalente a 50 mg de
bicalutamida). Aproximadamente 1 hora antes de comenzarse la
disolución, se permitió que 900 ml de un SGF (de Simulated gastric
Fluid = fluido gástrico simulado, pH 1,5) se equilibrasen a 37ºC
(velocidad de las paletas 75 rpm). Las cápsulas se añadieron a los
medios y después de 1 hora se tomó un momento de tiempo cero. La
muestra se centrifugó (a 14.000 rpm) a la temperatura ambiente
durante 15 minutos y luego se analizó por HPLC. Inmediatamente, se
añadieron 18 ml de KH_{2}PO_{4} 2,5 M/NaOH al 16,72% a cada
recipiente y el cronógrafo comenzó de nuevo a registrar la
subsiguiente disolución durante 1 hora a un pH de 6,5. Se sacaron
luego muestras de 5 ml con una jeringa de material plástico a los 5,
15, 30, 45 y 60 min. Cada muestra se centrifugó (a 14.000 rpm) a la
temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se analizó por HPLC
usando las siguientes condiciones:
- Eluyente:
- 58% de ACN / 42% de agua / 0,2% de ácido fórmico
- Columna:
- Columna 15 cm Luna 5 \mum, d.i. 3 mm (con protector)
- Longitud de onda de detección:
- 270 nm
- Caudal:
- 1 ml/min
- Temperatura:
- Ambiente
- Inyección:
- 10 \mul
- Tiempo de retención:
- Tamoxifeno aproximadamente 1 minuto
- \quad
- Bicalutamida aproximadamente 2 minutos
Las Figuras 7 y 8 muestran los resultados de un
ensayo de disolución in vitro realizado con la dispersión
sólida de bicalutamida y tamoxifeno y con la mezcla 1:3 de
bicalutamida y HP-55S, y de tamoxifeno. La Figura 7
muestra el % acumulado liberado de bicalutamida y la Figura 8
muestra el % acumulado liberado de tamoxifeno. La Figura 7 muestra
que después del desplazamiento se consiguió más de un 90% de
bicalutamida en solución con ambas formulaciones y la
sobresaturación se mantuvo a lo largo del ensayo durante 60 minutos
a un pH de 6,5 (es decir, no se observó ninguna precipitación de
fármaco), lo cual constituye una importante mejoría con respecto a
la tableta convencional. La Figura 8 muestra que después del
desplazamiento había aproximadamente un 80% de tamoxifeno en
solución con ambas formulaciones, esto es equivalente a la cantidad
observada en solución para el citrato de tamoxifeno a solas en estas
condiciones de ensayo.
Las siguientes muestras se prepararon y
analizaron mediante difracción en polvo de rayos X (XRPD):
- \sqbullet
- A- Dispersión sólida con una relación de fármaco: HP-55S de 1:3. La dispersión se preparó a partir de una solución de bicalutamida y citrato de tamoxifeno. Composición final: bicalutamida 22,6%, citrato de tamoxifeno 2,4%, HP-55S 75% en la dispersión final.
- \sqbullet
- B- Mezcla física de citrato de tamoxifeno y una dispersión sólida que contenía 1:3 de bicalutamida/HP-55S. Composición final: bicalutamida 24,4%, citrato de tamoxifeno 2,4%, HP-55S 73,2%.
- \sqbullet
- C- Citrato de tamoxifeno (adquirido de Heumann)
El análisis de difracción por rayos X se realizó
de acuerdo con métodos clásicos, que se pueden encontrar p.ej. en
la cita de Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography
[Cristalografía química], Clarendon Press, Londres; o de Klug, H.P.
& Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction
Procedures [Procesos de difracción de rayos X], John Wiley and
Sons, Nueva York.
Los modelos de XRPD se dan en la Figura 9. Se
puede observar que la bicalutamida era amorfa en ambas formulaciones
(muestras A y B) mientras que el citrato de tamoxifeno (muestra C)
era cristalino. Un estrecho examen de los modelos de XRPD de las
muestras A y B revela dos pequeños picos en el XRPD de la muestra B,
que no están presentes en el XRPD de la muestra A. Estos picos
corresponden a los picos más intensos de citrato de tamoxifeno y su
presencia indica que el citrato de tamoxifeno cristalino se detecta
en la muestra B, pero no se detecta en la muestra A.
Se puede sacar la conclusión de que la
bicalutamida en ambas formulaciones es amorfa. El límite de
detección del citrato de tamoxifeno en estas dispersiones no se ha
establecido; sin embargo, podemos decir que la mezcla física de
citrato de tamoxifeno con una dispersión de
bicalutamida/HP-55S todavía contiene algo de citrato
de tamoxifeno cristalino, mientras que una dispersión de ambos
fármacos en HP-55S no tiene nada de citrato de
tamoxifeno cristalino detectable.
Claims (42)
1. Un producto farmacéutico que comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo el producto además un
antiestrógeno y/o un inhibidor de la aromatasa.
2. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo el producto además un
antiestrógeno.
3. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, en el que el antiestrógeno está en dispersión
sólida con el polímero entérico.
4. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 o 3, en el que el antiestrógeno es tamoxifeno o
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El producto farmacéutico de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, en el que la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y el antiestrógeno se proporcionan en una relación de 25 a 350 :
0,5 a 100 respectivamente.
6. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende un polímero entérico que tiene
un pK_{a} de 3 a 6, comprendiendo el producto además un inhibidor
de la aromatasa.
7. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1 o 6, en el que el inhibidor de la aromatasa está
en una dispersión sólida con el polímero entérico.
8. El producto farmacéutico de la reivindicación
1, 6 o 7, en que el inhibidor de la aromatasa se selecciona entre
anastrazol, letrozol y exemestano, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El producto farmacéutico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7 u 8, en el que la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y el inhibidor de la aromatasa se proporcionan en una relación de
25 a 350 : 0,005 a 100 respectivamente.
10. El producto farmacéutico de acuerdo con una
cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que más de un
50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
11. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que aproximadamente > 50%, \geq 60%,
\geq 70%, \geq 80%, \geq 85%, \geq 90%, \geq 95%, \geq
98% o \geq 99%, o sustancialmente un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',-
\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
12. El producto farmacéutico de acuerdo con una
cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que el
polímero entérico se selecciona entre el conjunto que consiste en:
acetato succinato de hidroxipropil metil-celulosa
(HPMCAS), ftalato acetato de hidroxipropil
metil-celulosa, acetato de hidroxipropil
metil-celulosa, succinato de hidroxipropil
metil-celulosa, un copolímero de ácido metacrílico,
un poli(ftalato acetato de vinilo) (PVAP), ftalato acetato
de celulosa (CAP), ftalato acetato de
metil-celulosa, ftalato acetato de etil celulosa,
ftalato acetato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil
metil-celulosa (HPMCP), ftalato propionato de
celulosa, ftalato butirato de hidroxipropil celulosa, succinato
ftalato acetato de hidroxipropil celulosa, trimelitato de
hidroxipropil metil-celulosa, trimelitato acetato de
celulosa (CAT), trimelitato acetato de
metil-celulosa, trimelitato acetato de etil
celulosa, trimelitato acetato de hidroxipropil celulosa, trimelitato
acetato de hidroxipropil metil-celulosa, succinato
trimelitato acetato de hidroxipropil celulosa, trimelitato
propionato de celulosa, trimelitato butirato de celulosa,
tereftalato acetato de celulosa e isoftalato acetato de celulosa, o
cualquier combinación de los mismos.
13. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que el polímero entérico se selecciona
entre el conjunto que consiste en: HPMCP calidad
HP-50, HPMCP calidad HP-55, HPMCP
calidad HP-55S, HPMCAS calidad
AS-LF, HPMCAS calidad AS-MF, HPMCAS
calidad AS-HF, HPMCAS calidad AS-LG,
HPMCAS calidad AS-MG, HPMCAS calidad
AS-HG, un copolímero de ácido metacrílico de la
calidad A y un copolímero de ácido metacrílico de la calidad B.
14. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el polímero entérico se selecciona
entre el conjunto que consiste en: HPMCP calidad
HP-55S, HPMCAS calidad AS-LG y un
copolímero de ácido metacrílico de la calidad A.
15. El producto farmacéutico de acuerdo con una
cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que la
relación en peso de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
a polímero entérico es de 1:0,25 a 1:10.
16. El producto farmacéutico de acuerdo con una
cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que la
dispersión sólida comprende un agente humectante.
17. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, en una forma de dosificación que comprende de
25 a 1.000 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
comprendiendo la dosis además un antiestrógeno.
18. El producto de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el antiestrógeno es como se define en
la reivindicación 3 o 4.
19. El producto de acuerdo con la
reivindicación 17 o 18, en el que el antiestrógeno se proporciona en
una cantidad de 0,5 a 200 mg.
20. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1 o 6 en una forma de dosificación que comprende de
25 a 1.000 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
comprendiendo la dosis además un inhibidor de la aromatasa.
21. El producto de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que el inhibidor de la aromatasa es como se
define en la reivindicación 7 u 8.
22. El producto de acuerdo con la
reivindicación 20 o 21, en el que el inhibidor de la aromatasa se
proporciona en una cantidad de 0,005 a 200 mg.
23. El producto de una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 22, en el que más de un 50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
24. El producto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que aproximadamente > 50%, \geq 60%,
\geq 70%, \geq 80%, \geq 85%, \geq 90%, \geq 95%, \geq
98% o \geq 99%, o sustancialmente un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
25. El producto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 17 a 24, en el que el polímero entérico es
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a
13.
26. El producto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 17 a 25, en el que la relación en peso de
la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
al polímero entérico es de 1:0,25 a 1:10.
27. El producto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 17 a 26, en el que la dispersión sólida
comprende un agente humectante.
28. Uso, en la fabricación de un producto
farmacéutico, de un antiestrógeno y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a un paciente, para
aumentar la biodisponibilidad de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en el paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción de la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de
3 a 6.
3 a 6.
29. Uso, en la fabricación de un producto
farmacéutico, de un antiestrógeno y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a pacientes, para
reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones en
plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en el paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción de la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de 3 a 6.
30. Uso, en la fabricación de un producto
farmacéutico, de un antiestrógeno y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a un paciente, para
tratar y/o reducir el riesgo de un cáncer de próstata en el
paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción de la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de 3 a 6.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
29 o 30, en el que el antiestrógeno es tamoxifeno o una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
29, 30 o 31, en el que la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y el antiestrógeno se proporcionan en una relación de 25 a
350 : 0,5 a 100 respectivamente.
350 : 0,5 a 100 respectivamente.
33. Uso, en la fabricación de un producto
farmacéutico, de un inhibidor de la aromatasa y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a un paciente, para
aumentar la biodisponibilidad de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en el paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción de la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de 3 a 6.
34. Uso, en la fabricación de un producto
farmacéutico, de un inhibidor de la aromatasa y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a un paciente,
para reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones
en plasma de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto colateral
seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los pechos,
flujos calientes, impotencia y reducción de la libido, estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de 3 a 6.
35. Uso, en la fabricación de un producto
farmacéutico, de un inhibidor de la aromatasa y de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
para su administración simultánea o consecutiva a un paciente, para
tratar y/o reducir el riesgo de un cáncer de próstata en el
paciente, y para tratar y/o prevenir por lo menos un efecto
colateral seleccionado entre ginecomastia, ablandamiento de los
pechos, flujos calientes, impotencia y reducción de la libido,
estando la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
en dispersión sólida con un polímero entérico que tiene un pK_{a}
de 3 a 6.
36. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 33 a 35, en el que el inhibidor de la aromatasa se
selecciona entre anastrazol, letrozol u exemestano o una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 33 a 36, en el que la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
y el inhibidor de la aromatasa se proporcionan en una relación de
25 a 350 : 0,005 a 100 respectivamente.
38. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 37, en el que aproximadamente > 50%,
\geq 60%, \geq 70%, \geq 80%, \geq 85%, \geq 90%, \geq
95%, \geq 98% o \geq 99%, o sustancialmente un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
39. El producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dispersión sólida que comprende HPMCP de la calidad
HP-55S, comprendiendo el producto además
tamoxifeno.
40. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que aproximadamente > 50%, \geq 60%,
\geq 70%, \geq 80%, \geq 85%, \geq 90%, \geq 95%, \geq
98% o \geq 99%, o sustancialmente un 100% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en la forma del enantiómero R.
41. El producto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27, 39 y 40, en el que por lo menos un
30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% o 99% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
está en una forma amorfa.
42. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 38, en que por lo menos un 30%, 40%, 50%,
75%, 90%, 95% o 99% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
está en una forma amorfa.
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