ES2278203T3

ES2278203T3 - Metodo para la produccion de (s)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol.

Info

Publication number: ES2278203T3
Application number: ES03766383T
Authority: ES
Inventors: Rainer Sturmer
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2023-07-31
Also published as: CA2493451A1; JP4528620B2; ATE346061T1; US7435563B2; JP2006507234A; WO2004013123A1; CN1671687A; EP1527065A1; CN1301989C; DE10235206A1; DK1527065T3; US20050245749A1; DE50305771D1; EP1527065B1; CA2493451C; AU2003251677A1

Abstract

Un proceso para la preparación de (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol enantioméricamente puro de fórmula II-S que abarca los pasos siguientes: a) reacción de una mezcla del enantiómero de los alcoholes (S)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo y (R)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo de las fórmulas I-S e I-R con un agente acilante en la presencia de una lipasa, una mezcla del alcohol I-S esencialmente no acilado y del alcohol I-R esencialmente acilado obtenido; b) la separación del alcohol I-S de la mezcla obtenida en el paso a); y c) la reacción del alcohol I-S con hidrógeno y metilamina en la presencia de un catalizador para dar (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol II-S.

Description

Método para la producción de (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol enantiomérico de fórmula II-S

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El Aminopropanol II-S es una etapa preliminar importante para la síntesis del Duloxetine antidepresivo de fórmula IV

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donde B representa un residuo negativamente cargado n-múltiple, de ácidos inorgánicos u orgánicos y HnB representa un ácido farmacéuticamente compatible.

El Duloxetine es por consiguiente la sal de adición de ácido de Aminonaftiléteres III (en lo siguiente señalado como base III de Duloxetine)

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Los procedimientos del estado de la técnica para la producción de la base III de Duloxetine son complejos y requieren el empleo de reactivos quirales o de aductos quirales.

Así la EP-B-0273658 describe un procedimiento para la producción de la base III de Duloxetine por la conversión de 2-acetiltiofeno en una reacción de Mannich con formaldehído y dimetilamina, reducción del grupo ceto del Mannich v convertido de tal modo al racémico (S)-3-N, N-dimetilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol vI, eterificación de la función del alcohol con Naftilfluoruro y finalmente transformación del grupo dimetilamino a una función Metilamino. El enantiómero que se produce del Naftiléter III es obtenido por el empleo de materias primas quirales o por racemización en la etapa del producto final, por ejemplo sobre las sales con los ácidos ópticamente activos o por cromatografía en una fase inmóvil quiral.

US-5,362,886 describe un procedimiento similar, con el cual se cambia de puesto el alcohol racémico vI con el ácido s-s-mandelico, obtenido después de la reducción del grupo ceto. El s-s-Enantiómero de vI, aquí obtenido, se utiliza en después de las etapas siguientes de la reacción.

EP-a-0457559 describe además del EP-B-0273658 un procedimiento similar. Aquí el grupo ceto del Mannich v bajo el lcb asimétrico del sistema de reducción LAH (hidruro de litio y aluminio-[(2R, 2S)-(-)-4-dimetilamino-1, 2-difenil-3-metil-2-butanol]), se reduce al s-s-Enantiómero de vI. Aquí la sensibilidad del sistema de reducción es desfavorable al lcb de LAH, aparte de los costes, pues es poco estable por unos minutos solamente.

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Un objetivo de la presente invención es la fuente de un procedimiento económico para la producción del aminoalcohol II-S.

Sorprendentemente fue encontrado el hecho de que el alcohol II-S enantio-selectivo de la mezcla enantiomérica de alcoholes IS e IR, en particular del alcohol racémico I, por la acilación primero de la mezcla enantiomérica en presencia de una lipasa y del alcohol no convertido, separa el producto de la acilación al convertirse IR del alcohol de tal modo. El alcohol por sí mismo es entonces selectivo en altas producciones por la reducción del grupo nitrilo en la presencia de metilamina en el alcohol II-S no-convertido, sin la racemización.

La invención se refiere así a un procedimiento para la producción de (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol enantiomérico de fórmula II-S

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que comprende los pasos siguientes: a) Conversión de las mezclas de un enantiómero de los alcoholes (S)-3-Hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo y (R)-3-Hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo de fórmula I-S e IR

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con medios de acilación en presencia de una lipasa, mediante lo cual se obtiene una mezcla de esencialmente del alcohol I-S no acilado y esencialmente del alcohol IR acilado; b) La separación del alcohol I-S de la mezcla obtenida en el paso a); y c) la conversión del alcohol I-S con hidrógeno y metilamina a la presencia de un catalizador (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol II-S.

Por "esencialmente el alcohol del aciléter bajo ES" no debe ser entendido que por lo menos 95%, preferiblemente por lo menos 98%, aun más por lo menos 99%, el alcohol sufre la acilación. "Esencialmente el alcohol del aciléter IR" se aplica de una manera general a la expresión de que por lo menos 95%, preferiblemente por lo menos 97%, particularmente preferencialmente por lo menos 98%, se presenta la acilación IR del alcohol.

La lipasa usada causa en el paso a) una ésterificación selectiva del alcohol IR. La lipasa se obtiene preferiblemente de un microorganismo, particularmente preferencialmente de una bacteria o de un hongo. Es particularmente de origen bacteriano preferencialmente. Las lipasas, que están disponibles por procedimientos de recombinación, son además convenientes. La lipasa se puede utilizar en forma purificada o purificada en parte o en la forma como se encuentra en el microorganismo. Los procedimientos para la extracción y la purificación de lipasas de microorganismos son suficientemente bien conocidos por el especialista, e.g. según EP 1.149.849 o de EP-a 1.069.183.

La lipasa puede ser utilizada libremente o ser inmovilizada. Como enzima inmovilizada se entiende una enzima que está fijada a un soporte inerte. Los substratos convenientes así como las enzimas inmovilizadas en él son bien conocidas de EP-a-1149849, de EP-a-1 069.183 y del DE-a-100 19.377 así como de la literatura especializada en ello. Se citan aquí íntegramente como referencia. Substratos convenientes por ejemplo son caolinita, arcillas, minerales de la arcilla, tierra de diatomáceas, pearlita, dióxido de sílicoio, alúmina, carbonato de sodio, carbonato de calcio, polvo de celulosa, materiales intercambiadores de aniones, polímeros sintéticos, como el poliestireno, resinas de acrilato, resinas del fenolformaldehído, pU y poliolefinas, como el polietileno y el polipropileno. Los substratos se utilizan generalmente en forma de partículas para la producción de las enzimas de soporte por purificación-precipitación aunque las formas porosas son preferidas. El tamaño de partícula del substrato asciende a generalmente no más como 5 milímetros, en particular no más de 2 milímetros (curva que califica). Los substratos preferidos son partículas microporosas del polímero con una porción de la cavidad de preferiblemente 40 a 80% en volumen y tamaños de poro de preferiblemente 10 Nm a 1 p.M., e.g. el polipropileno formador de partículas, que es conducido hacia fuera por la compañía Akzo bajo designación Accurel®.

Se usan lipasas preferidas (se prefieren triacilglicerolacilhidrolasas; EC 3.1.1.3). Se prefieren estas lipasas, que se obtienen de las clases Burkholderia o pseudomonas. Ejemplos de la clase Burkholderia son Burkholderia ambifaria (e.g. cepas ATCC BAA-244, CCUG 44356, LMG 19182); Burkholderia andropogonis (e.g. cepas ATCC 23061, CCUG 32772, CFBP 2421, CIP 105771, DSM 9511, ICMP 2807, JCM 10487, LMG 2129, NCPPB 934, NRRL B-14296); Burkholderia caledónicoa (e.g. cepas W50D, CCUG 42236, CIP 107098, LMG 19076);
Burkholderia caribensis (e.g. cepas MWAP64, CCUG 42847, CIP 106784, DSM 13236, LMG 18531); Burkholderia caryofilli (e.g. cepas ATCC 25418, CCUG 20834, CFBP 2429, CFBP 3818, CIP 105770, DSM 50341, HAMBI 2159, ICMP 512, JCM 9310, JCM 10488, LMG 2155, NCPPB 2151); Burkholderia cepacia (e.g. depósito de cepas de compañías distribuidoras 717, 717-ICPB 25, ATCC 25416, CCUG 12691, CCUG 13226, CFBP 2227, CIP 80,24, DSM 7288, HAMBI 1976, ICMP 5796, IFO 14074, JCM 5964, LMG 1222, NCCB 76047, NCPPB 2993, NCTC 10743, NRRL B-14810); Burkholderia cocovenenans (e.g. cepas ATCC 33664, CFBP 4790, DSM 11318, JCM 10561, LMG 11626, NCIMB 9450); Burkholderia fungorum (e.g. cepas Croize p763-2, CCUG 31961, CIP 107096, LMG 16225); Burkholderia gladioli (e.g. cepas ATCC 10248, CCUG 1782, CFBP 2427, CIP 105410, DSM 4285, HAMBI 2157, ICMP 3950, IFO 13700, JCM 9311, LMG 2216, NCCB 38018, NCPPB 1891, NCTC 12378, NRRL B-793); Burkholderia glathei (e.g. cepas ATCC 29195, CFBP 4791, CIP 105421, DSM 50014, JCM 10563, LMG 14190); Burkholderia glumae (e.g. cepas ATCC 33617, CCUG 20835, CFBP 4900, CFBP 2430, CIP 106418, DSM 9512, ICMP 3655, LMG 2196, NCPPB 2981, NIAI-S 1169); Burkholderia graminis (e.g. cepas C4D1M, ATCC 700544, CCUG 42231, CIP 106649, LMG 18924); Burkholderia kururiensis (e.g. cepas kp of 23, ATCC 700977, CIP 106643, DSM 13646, JCM 10599, LMG 19447); Burkholderia mallei (e.g. cepas ATCC 23344, NCTC 12938); Burkholderia múltiple (e.g. cepas ATCC BAA-247, CCUG 34080, CIP 105495, DSM 13243, LMG 13010, NCTC 13007); Burkholderia norimbergensis (e.g. cepas R2, ATCC BAA-65, CCUG 39188, CFBP 4792, DSM 11628, CIP 105463, JCM 10565, LMG 18379); Burkholderia fenazinium (e.g. cepas ATCC 33666, CCUG 20836, CFBP 4793, CIP 106502, DSM 10684, JCM 10564, LMG 2247, NCIB 11027); Burkholderia pickettii (e.g. cepas ATCC 27511, CCUG 3318, CFBP 2459, CIP 73,23, DSM 6297, HAMBI 2158, JCM 5969, LMG 5942, NCTC 11149); Burkholderia plantarii (e.g. cepas AZ 8201, ATCC 43733, CCUG 23368, CFBP 3573, CFBP 3997, CIP 105769, DSM 9509, ICMP 9424 JCM 5492, LMG 9035, NCPPB 3590, NIAI-S 1723); Burkholderia pseudomallei (e.g. cepas WRAIR 286, ATCC 23343, NCTC 12939); Burkholderia pirrocinia (e.g. cepas ATCC 15958, CFBP 4794, CIP 105874, DSM 10685, LMG 14191); Burkholderia sacchari (e.g. cepas CCT 6771, CIP 107211, IPT 101, LMG 19450); Burkholderia solanacearum (e.g. cepas A. Kelman 60-1, ATCC 11696, CCUG 14272, CFBP 2047, CIP 104762, DSM 9544, ICMP 5712, JCM 10489, LMG 2299, NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212); Burkholderia stabilis (e.g. cepas ATCC BAA-67, CCUG 34168, CIP 106845, LMG 14294, NCTC 13011); Burkholderia thailandensis (e.g. cepas E 264, ATCC 700388, CIP 106301, DSM 13276); Burkholderia ubonensis (e.g. cepas EY 3383, CIP 107078, NCTC 13147); Burkholderia vandii (e.g. cepas vA-1316, ATCC 51545, CFBP 4795, DSM 9510, JCM 7957, LMG 16020); Burkholderia vietnamiensis (e.g. cepas powerplant 75, ATCC BAA-248, CCUG 34169, CFBP 4796, CIP 105875, DSM 11319, JCM 10562, LMG 10929). Ejemplos de clases de pseudomonas son pseudomonas aeruginosa (e.g. cepas ATCC 10145, DSM 50071), pseudomonas agarici (e.g. cepas ATCC 25941, DSM 11810), pseudomonas alcaligenes (e.g. cepas ATCC 14909, DSM 50342), pseudomonas amygdali (e.g. cepas ATCC 337614, DSM 7298), pseudomonas anguiliseptica (e.g. cepas ATCC 33660, DSM 12111), pseudomonas antimicrobica (e.g. cepas DSM 8361, NCIB 9898, LMG 18920), pseudomonas aspleni (e.g. cepas ATCC 23835, CCUG 32773), pseudomonas aurantiaca (e.g. cepas ATCC 33663, CIP 106710), pseudomonas aureofaciens (e.g. cepas ATCC 13985, CFBP 2133), pseudomonas avellanae (e.g. cepas DSM 11809, NCPPB 3487), pseudomonas azotoformans (e.g. cepas CIP 106744, JCM 7733), pseudomonas balearica (e.g. cepas DSM 6083, CIP 105297), pseudomonas beijerinsckii (e.g. cepas ATCC 19372, DSM 6083), pseudomonas beteli (e.g. cepas ATCC 19861, CFBP 4337), pseudomonas boreopolis (e.g. cepas ATCC 33662, CIP 106717), pseudomonas carboxihidrogena (e.g. cepas ATCC 29978, DSM 1083), pseudomonas caricapapayae (e.g. cepas ATCC 33615, CCUG 32775), pseudomonas cichorii (e.g. cepas ATCC 10857, DSM 50259) pseudomonas cissicola (e.g. cepas ATCC 33616, CCUG 18839), pseudomonas citronellolis (e.g. cepas ATCC 13674, DSM 50332), pseudomonas coronafaciens (e.g. cepas DSM 50261, DSM 50262), pseudomonas corrugata (e.g. cepas ATCC 29736, DSM 7228), pseudomonas doudoroffii (e.g. cepas ATCC 27123, DSM 7028), pseudomonas of echinoides (e.g. cepas ATCC 14820, DSM 1805), pseudomonas elongata (e.g. cepas ATCC 10144, DSM 6810), pseudomonas ficuserectae (e.g. cepas ATCC 35104, CCUG 32779), pseudomonas flavescens (e.g. cepas ATCC 51555, DSM 12071), pseudomonas flectens (z. B. Cepas ATCC 12775, CFBB 3281), pseudomonas fluorescens (e.g. cepas ATCC 13525, DSM 50090), pseudomonas fragi (e.g. cepas ATCC 4973, DSM 3456), pseudomonas fulva (e.g. cepas ATCC 31418, CIP 106765), pseudomonas fuscovaginae (e.g. cepas CCUG 32780, DSM 7231), pseudomonas gelidicola (e.g. cepas CIP 106748), pseudomonas geniculata (e.g. cepas ATCC 19374, LMG 2195), pseudomonas glathei (e.g. cepas ATCC 29195, DSM 50014), pseudomonas halofila (e.g. cepas ATCC 49241, DSM 3050), pseudomonas hibiscicola (e.g. cepas ATCC 19867, LMG 980), pseudomonas huttiensis (e.g. cepas ATCC 14670, DSM 10281), pseudomonas iners (e.g. strain CIP 106746), pseudomonas lancelota (e.g. cepas ATCC 14669, CFBP 5587), pseudomonas lemoignei (e.g. cepas ATCC 17989, DSM 7445), pseudomonas lundensis (e.g. cepas ATCC 19968, DSM 6252), pseudomonas luteola (e.g. cepas ATCC 43273, DSM 6975), pseudomonas marginalis (e.g. cepas ATCC 10844, DSM 13124), pseudomonas meliae (e.g. cepas ATCC 33050, DSM 6759), pseudomonas mendocina (e.g. cepas ATCC 25411, DSM 50017), pseudomonas mucidolens (z. B. Cepas ATCC 4685, CCUG 1424), pseudomonas monteilli (e.g. cepas ATCC 700476, DSM 14164), pseudomonas nautica (e.g. cepas ATCC 27132, DSM 50418), Burkholderia pickettii (e.g. cepas ATCC 27511, CCUG 3318, CFBP 2459, CIP 73,23, DSM 6297, HAMBI 2158, JCM 5969, LMG 5942, NCTC 11149); Burkholderia plantarii (e.g. cepas AZ 8201, ATCC 43733, CCUG 23368, CFBP 3573, CFBP 3997, CIP 105769, DSM 9509, ICMP 9424 JCM 5492, LMG 9035, NCPPB 3590, NIAI-S 1723); Burkholderia pseudomallei (e.g. cepas WRAIR 286, ATCC 23343, NCTC 12939); Burkholderia pirrocinia (e.g. cepas ATCC 15958, CFBP 4794, CIP 105874, DSM 10685, LMG 14191); Burkholderia sacchari (e.g. cepas CCT 6771, CIP 107211, IPT 101, LMG 19450); Burkholderia solanacearum (e.g. cepas A. Kelman 60-1, ATCC 11696, CCUG 14272, CFBP 2047, CIP 104762, DSM 9544, ICMP 5712, JCM 10489, LMG 2299, NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212); Burkholderia stabilis (e.g. cepas ATCC BAA-67, CCUG 34168, CIP 106845, LMG 14294, NCTC 13011); Burkholderia thailandensis (e.g. cepas E 264, ATCC 700388, CIP 106301, DSM 13276); Burkholderia ubonensis (e.g. cepas EY 3383, CIP 107078, NCTC 13147); Burkholderia vandii (e.g. cepas vA-1316, ATCC 51545, CFBP 4795, DSM 9510, JCM 7957, LMG 16020); Burkholderia vietnamiensis (e.g. cepas powerplant 75, ATCC BAA-248, CCUG 34169, CFBP 4796, CIP 105875, DSM 11319, JCM 10562, LMG 10929). Ejemplos de clases de pseudomonas son pseudomonas aeruginosa (e.g. cepas ATCC 10145, DSM 50071), pseudomonas agarici (e.g. cepas ATCC 25941, DSM 11810), pseudomonas alcaligenes (e.g. cepas ATCC 14909, DSM 50342), pseudomonas amygdali (e.g. cepas ATCC 337614, DSM 7298), pseudomonas anguiliseptica (e.g. cepas ATCC 33660, DSM 12111), pseudomonas antimicrobica (e.g. cepas DSM 8361, NCIB 9898, LMG 18920), pseudomonas aspleni (e.g. cepas ATCC 23835, CCUG 32773), pseudomonas aurantiaca (e.g. cepas ATCC 33663, CIP 106710), pseudomonas aureofaciens (e.g. cepas ATCC 13985, CFBP 2133), pseudomonas avellanae (e.g. cepas DSM 11809, NCPPB 3487), pseudomonas azotoformans (e.g. cepas CIP 106744, JCM 7733), pseudomonas balearica (e.g. cepas DSM 6083, CIP 105297), pseudomonas beijerinsckii (e.g. cepas ATCC 19372, DSM 6083), pseudomonas beteli (e.g. cepas ATCC 19861, CFBP 4337), pseudomonas boreopolis (e.g. cepas ATCC 33662, CIP 106717), pseudomonas carboxihidrogena (e.g. cepas ATCC 29978, DSM 1083), pseudomonas caricapapayae (e.g. cepas ATCC 33615, CCUG 32775), pseudomonas cichorii (e.g. cepas ATCC 10857, DSM 50259) pseudomonas cissicola (e.g. cepas ATCC 33616, CCUG 18839), pseudomonas citronellolis (e.g. cepas ATCC 13674, DSM 50332), pseudomonas coronafaciens (e.g. cepas DSM 50261, DSM 50262), pseudomonas corrugata (e.g. cepas ATCC 29736, DSM 7228), pseudomonas doudoroffii (e.g. cepas ATCC 27123, DSM 7028), pseudomonas of echinoides (e.g. cepas ATCC 14820, DSM 1805), pseudomonas elongata (e.g. cepas ATCC 10144, DSM 6810), pseudomonas ficuserectae (e.g. cepas ATCC 35104, CCUG 32779), pseudomonas flavescens (e.g. cepas ATCC 51555, DSM 12071), pseudomonas flectens (z. B. Cepas ATCC 12775, CFBB 3281), pseudomonas fluorescens (e.g. cepas ATCC 13525, DSM 50090), pseudomonas fragi (e.g. cepas ATCC 4973, DSM 3456), pseudomonas fulva (e.g. cepas ATCC 31418, CIP 106765), pseudomonas fuscovaginae (e.g. cepas CCUG 32780, DSM 7231), pseudomonas gelidicola (e.g. cepas CIP 106748), pseudomonas geniculata (e.g. cepas ATCC 19374, LMG 2195), pseudomonas glathei (e.g. cepas ATCC 29195, DSM 50014), pseudomonas halofila (e.g. cepas ATCC 49241, DSM 3050), pseudomonas hibiscicola (e.g. cepas ATCC 19867, LMG 980), pseudomonas huttiensis (e.g. cepas ATCC 14670, DSM 10281), pseudomonas iners (e.g. strain CIP 106746), pseudomonas lancelota (e.g. cepas ATCC 14669, CFBP 5587), pseudomonas lemoignei (e.g. cepas ATCC 17989, DSM 7445), pseudomonas lundensis (e.g. cepas ATCC 19968, DSM 6252), pseudomonas luteola (e.g. cepas ATCC 43273, DSM 6975), pseudomonas marginalis (e.g. cepas ATCC 10844, DSM 13124), pseudomonas meliae (e.g. cepas ATCC 33050, DSM 6759), pseudomonas mendocina (e.g. cepas ATCC 25411, DSM 50017), pseudomonas mucidolens (z. B. Cepas ATCC 4685, CCUG 1424), pseudomonas monteilli (e.g. cepas ATCC 700476, DSM 14164), pseudomonas nautica (e.g. cepas ATCC 27132, DSM 50418).

Los medios para la acilación usados en el paso A) son por ejemplo vinil, propenil o isopropeniléster para los mono ácidos carboxílicos alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente con 3 a 12 átomos de carbono y particularmente de preferencia con 3 a 8 átomos de carbono. Es además conveniente el vinil, propenil e Isopropeniléster para los ácidos dicarboxílicos alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia para ácidos dicarboxílicos con 3 a 12 átomos de carbono y se prefieren particularmente con 4 a 8 átomos de carbono. Los medios convenientes de la acilación son también anhídridos de ácido de ácidos mono ácidos carboxílicos alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente con 3 a 8 átomos de carbono, y anhídrido de ácido el ácido ácidos dicarboxílicos alifáticos con 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente con 4 o 5 átomos de carbono. Ejemplos del vinil, propenil e isopropeniléster de mono ácidos carboxílicos alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono son vinil, propenil y/o de isopropeniléster el ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido iso.butírico, ácido valeriánico, ácido de Isovaleriánico, el ácido 2-metilbutírico, el ácido caprónico, el ácido 2-metilvaleriánico, el ácido 3-metilvaleriánico, el ácido 4-metilvaleriánico, el ácido 2,2-dimetilbutírico, el ácido 3,3-dimetilbutírico, ácido oenántico, el ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido caprínico, y ácido la LATA, ácido laurínico, ácido tridecanóico, ácido Miristínico, ácido pentadecanóico, el ácido palmítico, ácido Margarínico, el ácido esteárico, ácido Nonadecanóico y ácido Arachínico. Entre los ésteres mencionados el viniléster es el preferido.

Ejemplos del vinil, propenil e Isopropeniléster de ácidos dicarboxílicos alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono son preferidos el vinil, propenil y/o isopropeniléster el ácido oxálico, el ácido malónico, el ácido succínico, metil, dimetil, trimetil el ácido tetrametilbernsteínico, el ácido glutárico, el ácido 3,3-dimetilglutárico, el ácido adípico, el ácido pimelínico, el ácido azelaínico, el ácido sebácico, el ácido maléico, el ácido fumárico y el ácido sorbínico. Entre los ésteres mencionados el viniléster es preferido.

Ejemplos de anhídrido de ácido de ácidos mono carboxílicos alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono son el anhídrido de ácido de los ácidos carboxílicos especificados arriba, e.g. el ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, el ácido 2-metilbutírico, el ácido caprónico, el ácido 2-metilvaleriánico, el ácido 3-metilvaleriánico, el ácido 4-metilvaleriánico, el ácido 2,2-dimetilbutírico, el ácido 3,3-dimetilbutírico, ácido Oenántico y el ácido caprílico. Entre los anhídridos ya mencionados son preferidas el ácido propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico y ácido capróico.

Ejemplos de anhídrido de ácido de ácidos dicarboxílicos alifáticos con 4 a 12 átomos de carbono son anhídrido ácido succínico, anhídrido ácido succínico metílico, anhídrido el ácido Dimetilbernsteínico, tri anhídrido ácido succínico metílico, anhídrido el ácido tetrametilbernsteínico, anhídrido el ácido glutárico y el anhídrido el ácido 3,3-dimetilglutárico. Se prefieren el anhídrido ácido succínico y anhídrido el ácido glutámico.

Como medios para la acilación usados en el paso A) se prefieren el viniléster de ácidos alifáticos C3-C12-monocarbónicos, en particular de ácidos C3-C8-monocarbónicos, tales como el ácido propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico, el ácido caprónico, ácido Oenántico y el ácido caprílico; el viniléster de ácidos alifáticoa de C3-C12-dicarbónicoa, en particular de ácidos de C4-C8-dicarbónicoa, como el ácido succínico, el ácido adípico, ácido pimelínico, ácido Azelaínico y el ácido sebacico; así como el anhídrido de ácido de ácidos alifáticos de C4-C12-dicarbónicos, en particular de ácidos dicarboxílicos con 4 o 5 átomos de carbono, como el ácido succínico y el ácido adípico. Esto se aplica en particular si se utiliza como enzima una lipasa, particularmente una lipasa de una bacteria del Burkholderia o pseudomonas.

Preferiblemente durante la reacción en el paso equivalente de A) se prefieren 0.6 a 2 mol, particularmente 1 a 1.5 mol equivalentes y equivalentes en particular 1 a 1.2 en moles del medio de acilación, con respecto a el contenido en el alcohol IR en la mezcla Enantiomérica. por el número de moles equivalentes de grupos de los carboxilos de la acilación debe ser entendido el que puede reaccionar con 1 mol de alcohol IR. Se decide por consiguiente usar el vinil, propenil o Isopropeniléster de mono ácidos carboxílicos alifáticos así como de anhídridos de ácidos mono o dicarboxílicos alifáticos, preferiblemente 1.6 a 2 mol, se prefiere particularmente 1 a 1.5 mol y en particular 1 a 1.2 mol del medio de acilación, con respecto a 1 mol en la mezcla enantiomérica contenida del alcohol IR, mientras al usar el vinil, propenil o Isopropenilésteres de ácidos dicarboxílicos alifáticos 0.3 a 1 mol, se prefiere particularmente preferiblemente 0.5 a 0.8 mol de medios de la acilación en particular 0.5 a 0.6 por en moles de IR.

En una forma preferida de ejecución la reacción en el paso A se logra) en un medio no acuoso de la reacción. En cuanto a los medios no acuosos de la reacción los medios de la reacción deben ser entendidos, al menos como 1% en peso, preferiblemente al menos 0.5% en peso de agua, con respecto al total del peso del medio de la reacción. La conversión se logra preferiblemente en un solvente orgánico. Los solventes convenientes son por ejemplo hidrocarburos alifáticos, preferiblemente con 5 a 8 átomos de carbono, como el pentano, Ciclopentano, el hexano, el ciclohexano, el heptano, Ocatno o Cicloocatno, hidrocarburos alifáticos halogenados, preferiblemente con uno o dos átomos de carbono, como Diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro del carbono, Dicloretano o tetracloretano, hidrocarburos aromáticas, como el benceno, toluol, el Xilol, el clorbenzol o el diclorbenzol, éter acíclico y cíclico alifático, preferiblemente con 4 a 8 átomos de carbono, como Dietiléter, metiltertbutiléter, etiltertbutiléter, Dipropiléter, diisopropiléter, Dibutiléter, tetrahidrofurano o dioxano o mezclas de ellos. Particularmente se prefieren los éteres ya mencionado, en particular, se utiliza tetrahidrofurano.

Los reactivos se utilizan preferiblemente en particular en una concentración de 1 g/l a 500 g/l de 100 g/l a 500 g/l.

En otra forma preferida de la ejecución del procedimiento según la invención la reacción en el paso A ocurre) en sustancia, es decir sin el solvente acuoso u orgánico. En este caso los medios de la acilación se eligen preferiblemente entre los especificados arriba, vinilo, propenil o isopropenilésteres, en particular el viniléster.

La reacción en el paso A) ocurre generalmente en una temperatura de reacción entre la temperatura de la desactivación de la hidrolasa asignada y preferiblemente con por lo menos -10°C particularmente se sitúa de preferencia dentro de la gama de 0°C a 100, en particular a partir de 20°C a 60°C y particularmente de 20 a 40. De forma particularmente preferida la conversión se logra en la temperatura en la cual la hidrolasa posee su actividad más alta.

Para la ejecución se conoce por ejemplo la mezcla de los alcoholes IR y I-S con la lipasa, la cual en caso de necesidad somete a la acilación en un medio de solvente que se añade a la mezcla, e.g. agitando o revolviendo. Además, es posible, llevar a cabo la reacción de la hidrolasa en una columna por ejemplo para inmovilizarla y añadir el alcohol I y los medios de la acilación que contienen la mezcla. En este caso, al llevar la mezcla al ciclo de reacción, la conversión se alcanza el comenzar. Los grupos carboxilos del medio de acilación se transfieren secuencialmente a los ésteres de los r-r-Enantiómeros, mientras que el s-s-Enantiómero permanece esencialmente sin cambios. Generalmente se hace la ésterificación en el paso A) hasta una conversión por lo menos de 95%, particularmente de preferencia por lo menos de 99% y en particular por lo menos de 99.5%, en relación con el contenido en la mezcla de alcohol IR. progresando la reacción, es decir la esterificación secuencial del alcohol IR, puede ser seguida de tal modo por métodos generalmente usados tales como cromatografía de gases.

Con la citada mezcla enantiomérica de los alcoholes IR y I-S se hace referencia preferiblemente a su racemato.

El proceso de la mezcla de reacción puede ocurrir generalmente, por ejemplo, separando primero la lipasa de la mezcla de reacción, e.g. vía filtración o centrifugación, en caso de necesidad del líquido filtrado y/o de centrifugación del solvente seguido por una operación de separación. Las operaciones convenientes para la separación son por ejemplo extracción, destilación, cristalización o cromatografía, seleccionándose la operación de separación en función de los medios usados para la acilación. Así se separa una mezcla de reacción, que durante la conversión de I con vinil, propenil o Isopropenilésteres se obtendrán los ácidos dicarboxílicos alifáticos, preferiblemente por destilación, mientras que se separa una mezcla de reacción, en el paso A) se inserta, preferiblemente por extracción, el vinil, propenil o Isopropeniléster de mono ácidos carboxílicos alifáticos, el anhídrido de ácido, los ácidos monocarboxílicos alifáticos o los anhídridoa de ácido de ácidos dicarboxílicos alifáticos como medio de acilación.

Además, es posible someter la mezcla de reacción entera del paso A), en caso de necesidad, a separación anterior del solvente, directamente en la operación de separación aunque sin embargo se prefiere la separación anterior de la enzima.

El aumento de Enanatiómero del alcohol producido en el paso b) se puede determinar por medio de procedimientos generales, por ejemplo por la determinación de la rotación óptica o por cromatografía en fase quiral, por ejemplo por columnas quirales de HPLC o por cromatografía de gases.

Con el procedimiento según la invención el alcohol I-S con un aumento de Enanatiómeros (valor-ee) se mantiene preferiblemente por lo menos en 98%, particularmente preferiblemente por lo menos en 99% y por lo menos en 99.4%.

La Enantiomerización del producto de la acilación de IR se puede determinar con los mismos procedimientos. El valor-ee asciende preferiblemente por lo menos a 97%, particularmente por lo menos a 98% preferiblemente.

Otra modalidad preferida del procedimiento según la invención incluye además los pasos: b1) Extracción de un Enantiómero de la mezcla después de la separación del alcohol SEA obtenidos por hidrólisis, b2) Racemización de las mezclas Enantioméricas y b3), (enriquecido en la regeneración IR del alcohol) del Racemato en el paso A).

La hidrólisis del alcohol de la acilación IR en el paso b1) puede ocurrir por procedimientos generales, por ejemplo vía la conversión con una base. Las bases convenientes son por ejemplo álcali e hidróxidos y carbonatos alcalinotérreos, amoníaco, aminas, como Dimetilamina, Dietilamina, trimetilamina, tri etilamina y Diisopropilamina. preferiblemente se utiliza el hidróxido de sodio o de potasio como base para la hidrólisis. La hidrólisis se puede lograr en agua o en un solvente o en una mezcla del agua y del solvente. Los solventes convenientes son alcoholes, preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono, como el metanol, etanol, propanol o isopropanol, glicoles, en particular con 2 a 8 átomos de carbono, como el glicol etil, di y tri glicol etil, las mezclas de los solventes indicados así como sus mezclas con agua.

La racemización de las mezclas enantioméricas en el alcohol no totalmente separado del paso b) IR y por la hidrólisis del producto de la acilación produjo alcohol I-S, obtenido en el paso b1), puede ocurrir además por medio de procedimientos bien conocidos, por ejemplo vía la conversión con un ácido o preferiblemente vía la oxidación de la función alcohol a un grupo ceto y su reducción a la función alcohol. El medio conveniente para la oxidación es bien conocido por el especialista. Además por ejemplo la pirolusita, los sistemas activados de DM incluyendo el peróxido de hidrógeno, Wolframio(VI)óxido\cdotH_{2}O_{2}, (según Corey o Swern), los sistemas enzimáticos (deshidrogenasas) entre otras cosas. Los agentes de reducción convenientes especialmente añaden y cubren además por ejemplo borohidruro de sodio e hidrógeno (hidrogenación catalítica).

Los catalizadores convenientes para la reacción en el paso C) se eligen preferiblemente entre los catalizadores heterogéneos, que cubren por lo menos un metal del grupo transición vIII, o entre los catalizadores homogéneos, que cubren por lo menos un metal del grupo transición vIII y por lo menos un ligando que contiene fósforo.

Platino, paladio, níquel, rutenio y/o rodio como metales del grupo transición heterogéneos de del grupo vIII son preferidos como catalizadores, puesto que estos metales se pueden utilizar en forma elemental u oxidada.

El metal puede producir el aumento de la actividad y/o de la estabilidad en un portador. Los substratos convenientes cubren los materiales metálicos y no-metálicos, aunque éstos pueden ser porosos y no porosos. Los portadores metálicos consisten en preferiblemente en aceros de alto grado altamente aleados. Los portadores no-metálicos porosos consisten preferiblemente en carbón, silicatos, alúmina, alúminas o zeolitas activadas. Los portadores no-metálico porosos consisten preferiblemente en materiales no minerales, como minerales naturales o sintéticos, cristales y cerámicas(s), plásticos o una combinación de ambos. El contenido de metal en el catalizador heterogéneo de soporte asciende a generalmente 0.001 a 10% en peso, con frecuencia 0.1 a 7% en peso, con respecto a el peso del portador. El portador se elige preferiblemente entre los portadores no-metálicos porosos, en particular entre el carbón activado, especificado arriba, silicatos y alúmina.

Al usar los metales de no-soporte éstos, níquel en particular, se utilizan preferiblemente en la forma de esponjas del metal, pues los catalizadores heterogéneos preferidos son los catalizadores Raney.

Se prefieren paladio y níquel elementales, particularmente níquel y particularmente níquel Raney.

Los metales del grupo transición vIII de los catalizadores homogéneos preferiblemente elegidos son paladio, níquel, platino, rutenio y rodio y particularmente el rutenio y el rodio.

Entre los ligandos que contienen fósforo de los catalizadores homogéneos se citan ligandos de pF3, Fosfol, Fosfabenzol y 1-, 2 y Fosfina, Fosfinita, Fosfonita, Fosforamidita y Fosfito. El átomo del fósforo se substituye generalmente con por lo menos alquil-, Cicloalquil-, Heterocicloalquil-, aril-, el alquil aril-, el aril del hetero o el grupo alquil aril del hetero, que se pueden substituir con varios de estos grupos o con ligandos que contienen fósforo. Dos o varios grupos juntos pueden formar también una unidad de sustitución.

Los residuos alquil en el átomo de fósforo contienen en átomos de carbono en particular 1 a 20 y particularmente 1 a 8. pueden ser ramificados o normales. Ejemplos de ello son metilo, etilo, n-Propil, isopropil, n-butil, sec-butílico, isobutílico, tert butilo, n-Pentilo, 2 y 3-Pentil, 2 y 3 Metilbutil, neopentil, n-Hexil, 2-, 3 y 4-Hexil, 2-, 3 y 4-metilpentil, 2-Etilbutil, n-Heptil, n-Octil y 2-Etilhexil.

Con el grupo Cicloalquil actúa preferiblemente alrededor de un grupo tal como Ciclopentil, ciclohexil de C5-C7-Cicloalquil y Cicloheptil.

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El grupo Heterocicloalquil contiene generalmente 2 a 6 átomos de carbono así como 1 a 3. El heteroátomo, se elige entre el oxígeno, el azufre, del nitrógeno con sustitución simple y el silicio con doble substitución. Ejemplos de ello son tetrahidrofurano, di y el aril tetrahidropirano, dioxano, pirrolidina, piperidina, piperazina y Morfolina.

Representa por ejemplo fenilo, tolilo, Xililo, mesitilo, naftílico, Antranilo, Fenantril, Naftacenil, preferiblemente para el fenilo o naftílico y en particular para fenilo.

Heteroarilfenilo se refiere por ejemplo a pirrolilo, pirazolilo, Imidazolilo, Indolilo, Carbazolilo, piridilo, Chinolinilo, Acridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo.

Las observaciones y las preferencias antedichas se aplican por consiguiente a los sustitutos alquilo, arilo, alquilarilo y hetero.

Con ligandos polivalentes que contienen fósforo con por lo menos dos átomos de fósforo éstos son preferiblemente por encima de C1-C5, en particular por encima de unidades C2-C4-que pueden ser saturados o insaturados.

Ligandos con contenido de fósforo preferidos son tris(trifenilfosfin) y tris(tritolilfosfina).

Catalizadores homogéneos preferidos de tris(tritolilfosfin) son el cloruro del tris(trifenilfosfin) de rodio (RhCl(PPh3)3; Catalizador de Wilkinson) y dicloruro del bis(trifenilfosfin) de rutenio (RuCl2(PPh3)3.

Junto con los ligandos que contienen fósforo se consideran los ligandos que contienen uncomplejo del metal en caso de necesidad, además, e.g. de haluros, las aminas, carboxilato, sulfonato, hidruro, CO, olefinas, dienos, nitrilos, Heterociclos nitrogenados, compuestos aromáticos y éter.

El catalizador se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0.1 a 5% mol del metal, con respecto a la cantidad del alcohol asignado I-S.

El catalizador puede ser utilizado también como pre-catalizador, es decir el catalizador real es producido solamente in situ por la conversión del pre-catalizador con un ligando que contiene fósforo.

Con la hidrogenación en el paso C) se utiliza un catalizador heterogéneo, prefieriéndose particularmente preferiblemente níquel o un catalizador de paladio, aunque el paladio se utiliza preferiblemente junto con carbono, y en el níquel particular de Raney.

La reacción en el paso C) se logra preferiblemente en un medio solvente adecuado.

Solventes preferidos convenientes son alcoholes C1-C4-, como el metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o tert-Butanol, éteres acíclicos o cíclicos alifáticoso como Dietiléter, Dipropiléter, metíltertbutiléter, tetrahidrofurano o dioxano, el agua o sus mezclas.

La metilamina usada en el paso C) se puede utilizar en forma gaseosa o como solución acuosa, aunque sea utilizada preferiblemente como solución acuosa. Se utiliza preferiblemente en una cantidad de 1-100 mol equivalentes, particularmente de 10-20 mol equivalentes, con respecto a la cantidad del alcohol asignado I-S.

La reacción en el paso C) se logra preferiblemente con una presión de 1 a 250 bar, particularmente de preferencia de 10 a 200 bar, en particular de 50 a 150 bar. La temperatura de la reacción asciende preferiblemente a 25 a 140°C, preferible particularmente 40 a 100°C.

El proceso de la reacción puede ocurrir de forma general, por ejemplo, desactivando y luego separando el catalizador en caso de necesidad primero, el solvente después y aislando el II-S por ejemplo vía cristalización, destilación, extracción o cromatografía.

Con el procedimiento según la invención se obtiene el Metilaminopropanol II-S con un aumento del enantiómero (valor-ee) por lo menos de 98%, preferiblemente por lo menos de 99% y por lo menos de 99.4%.

La producción en el paso A) asignado a las mezclas Enantioméricas de los alcoholes I-S e IR tiene éxito en particular por ejemplo por la conversión de tiofeno-2-carbaldehído con el acetonitrilo en presencia de una base de acuerdo con el patrón siguiente:

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o por la abertura nucleófila del anillo

7

con la cianhidrina similar al método descrito en los US 5.136.078.

Como base para la condensación de tiofeno-2-carbaldehído con el acetonitrilo se utilizan preferiblemente alcalino de hidróxidos alcalinotérreos, como el hidróxido o el hidróxido del potasio, hidruros de metales alcalinos, como el hidruro de sodio, alcoholatos de metales alcalinos, como metanoato de sodio, etanoato de sodio, tert butilato de de sodio y tert butilato y de potasio, aminas como Dimetilamina, trietil amina, Dietilamina, o Diisopropilamina. Se utiliza particularmente de preferencia un tert butirato preferiblemente de forma particular se utiliza un terbutilato de sodio o potasio.

Como solventes se utilizan preferiblemente solventes polares apróticos, como el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, la dimetilformamida o Dimetilsulfóxido, aunque tHF sea particularmente preferido. Cuando se usan los hidróxidos de metales alcalinos como base debe sin embargo ser también posible trabajar en transferencia de la fase, condición por la cual se utiliza el éter acíclico preferiblemente alifático, como Dietiléter, en este caso tal como, diisopropiléter, Dipropiléter o de Metiltertbutiléter como solvente orgánico por lo cual se somete el hidróxido alcalino en la fase acuosa.

La conversión de los tiofeno-2-carbaldehídos se efectúa preferiblemente a una temperatura de reacción de -78°C al 50°C, se prefiere particularmente de -10°C a 30°C y particularmente a la temperatura ambiente. La ejecución es efectuada preferiblemente de la manera que se disuelve la base en el solvente, la cual se inicia por debajo de la temperatura de la reacción y luego sucesivamente se añaden acetonitrilo y tiofeno-2-carbaldehído. Es también posible añadir primer tiofeno-2-carbaldehído y luego acetonitrilo aunque sin embargo el primer procedimiento es el preferido. El proceso de la mezcla de reacción puede ocurrir de manera general, por ejemplo cambiando de puesto la mezcla de reacción con agua, la extracción de la fase acuosa con un solvente orgánico conveniente y la extracción del alcohol del extracto orgánico. para la extracción los solventes convenientes son por ejemplo un éter acíclico, preferiblemente con 4 a 8 átomos de carbono, como Dietiléter, Dipropiléter, diisopropiléter, metiltertbutiléter, el etiltertbutiléter y Dibutiléter, ésteres, preferiblemente con 3 a 8 átomos de carbono tales como acetato de metilo y etilo, hidrocarburos alifáticos, preferiblemente con 5 a 8 átomos de C, como pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, Ciclooctano, hidrocarburos aromáticas, como el benceno, el toluol, el Xilol, el clorbenzol, el diclorobenzol, y los hidrocarburos alifáticos halogenados, preferiblemente con 1 o 2 átomos de carbono, como Diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro del carbono, dicloroetano o tetracloroetano. preferiblemente se utiliza el éter especificado arriba, el dietiléter particular o el metiltertbutiléter.

Por el procedimiento según la invención se obtiene el aminoalcohol II-S sin los reactivos costosos y sin condiciones complejas de reacción, con una alta pureza óptica.

Los ejemplos siguientes constituyen una ilustración de la invención, pero se entiende que no representan ninguna limitación para la misma.

Ejemplos 1. La producción de las mezclas enantioméricas de los alcoholes IR y I-S 1.1 Reacción a 50°C

En un matraz con agitación mecánica y enfriamiento externo se añadieron 22.0 g (mmol 196.4) de tertbutanoato de potasio en 150 ml de tetrahidrofurano (THF) disueltos a enfriamiento a -50ºC y durante 10 minutos se añadieron 8.05 g de acetonitrilo (mmol 196.4). Después de una hora con agitación a -50°C se añadió 20.0 g (mmol 178.6) a tiofeno-2-carbaldehído. Se dejó temperar la mezcla a temperatura ambiente se añadieron 100 ml agua, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con 100ml de metiltertbutiléter. (MTBE). Los extractos orgánicos unidos fueron secados sobre sulfato de sodio y el solvente fue eliminado por destilación a presión reducida. Se obtuvieron 24.8 g (91% de la teoría) de las mezclas enantioméricas como un aceite amarillo pálido con una pureza (CG) de más de 95%. ^{1}H-NMR (400 megaciclos; CDCl3): 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.10 (Br s, 1H), 2.75 (D, 2H).

Reacción a temperatura ambiente

En un matraz con agitación mecánica y termómetro interior se dejó gotear tertbutanoato de sodio 260 g (2.71 mol) en tetrahidrofurano (THF) y se añadió acetonitrilo durante 30 minutos 110 g (2.71 mol). Se aseguró que la temperatura interior no excediera 35°C. Se agitó después de la adición durante 30 minutos a temperatura ambiente. posteriormente, se añadió tiofeno-2-carbaldehído a 280 g (2.5 mol) en el plazo de una hora. Se dejó después la mezcla en agitación por 2.5 horas a temperatura ambiente, se añadió entonces con 1.5 1 de agua y 1.5 1 éter metiltertbutílico (MTBE), separando la fase orgánica y extrayéndose la fase acuosa con 100 ml MTBE. Los extractos orgánicos unidos fueron secados sobre sulfato de sodio y el solvente fue eliminado a presión reducida. Se obtuvieron 389 g (100% de la teoría) de las mezclas crudas enantioméricas como un aceite marrón claro con una pureza (CG) de más de 97%.

2. Obtención de I-S Obtención de I-S por reacción en MTBE

La preparación de enzima con contenido de lipasa en pseudomonas spec DSM 8246 fue de similar manufactura al ejemplo descrito en 1.1 de EP-a 1.069.183, aunque la preparación enzimática se cambió para obtener por secado por aspersión de la fermentación.

5.00 g (mmol 32) de las mezclas enantioméricas del ejemplo 2 fueron disueltos en 20 ml de éter metiltertbutílico (MTBE) y con 19 mmol de medio de acilación con 0.1 g de lipasa que contiene la preparación enzimática de. pseudomonas spec. DSM 8246. La mezcla fue agitada por 6 horas a temperatura ambiente. posteriormente, la enzima fue filtrada, se separó elfiltrado y se sometió a cromatografía instantánea (sílicagel 60; hexano/Acetato de etilo 1:1). Se obtuvieron 2.40 g del alcohol I-S (48% de la teoría). Los medios de acilación y el incremento de enantiómeros obtenidos de tal modo se especifican en tabla siguiente. El aumento de Enanatiómeros es determinado por cromatografía de gases por medio de una columna quiral (columna: GTA de la compañía Quiraldex, 20 m x 0.25 milímetro; divisor de flujo; portador: helio a 70 kPa).

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Medio de acilación	Valor -ee [%]
Vinilhexanoato	994
Ácido ambárico	99.5
Vinilpropionato	99.6

\vskip1.000000\baselineskip

El aumento del enantiómero del alcohol de la acilación IR ascendió en cada caso a 98%.

Obtención de I-S por reacción sin solvente

El procedimiento de investigación correspondió al del ejemplo 2.1, aunque sin embargo no se utilizó ningún éter metiltertbutílico. Como medio para la acilación se utilizaron 19 mmol vinilhexanoato. La separación de la enzima se realizó a través de filtración. Se obtuvo el alcohol I-S en un rendimiento de 2.40 g (48% de la teoría) con un aumento de Enanatiómeros a partir de 99.6%.

2.3 Obtención de I-S en la presencia de otras enzimas y/o otros solventes

El procedimiento de investigación corresponde al del ejemplo 2.1, aunque se varía sin embargo la enzima y/o el solvente. Como medio de acilación se usa un anhídrido ácido succínico. La tabla siguiente muestra los valores-ee obtenidos para el alcohol obtenido I-S después de conversión del 50%.

Lipasa	Medio de solución	Valor ee[%]
Pseudomonas spec.1	Isooctan	92
Amano PS-C I2	MTBE4	88
Amano PS-C II2	MTBE4	92
Amano PS-D3	MTBE4	91
1 Pseudomonas spec. DSM 8246
2 Producto de Fa. Amano Pharmaceutical
Co., Tokyo, Japan: Enzima de Burkholderia cepacia;
Inmovilizada sobre cerámica
3 Producto de Fa. Amano Pharmaceutical
Co., Tokyo, Japan: Enzima de Burkholderia cepacia;
Inmoviliada sobre diatomáceas.
4 Metil-tert-butiléter

3. Preparación de aminoalcoholes II-S 3.1 Uso paladio en el carbono como catalizador

En un autoclave de laboratorio se disolvieron 2.40 g (mmol 15.7) del alcohol I-S con un valor-ee de 99.4% en 10 ml de metanol, se añadieron 10 mol equivalentes de metilaminas en solución acuosa (40% en agua) y 25 mg de paladio al 5% en carbono (de la compañía Degussa) y se hidrogenó la mezcla de reacción a 60°C con una presión de hidrógeno de 100 bars durante 24 horas. posteriormente, se filtró el catalizador, se evaporó el solvente al vacío y se recristalizó dese ciclohexano/isopropanol. Se obtuvieron 1.98 g (74% de la teoría) del aminoalcohol II-S como sólido incoloro. Rotación óptica: [\alpha]D = -12,14° a 28°C. Aumento de Enanatiómeros (para regulación véase 2.1): 99.5% de 1H-NMR (400 megaciclos, CDCl3): 7.2 (D, 1H); 6.9 (m, 1H); 5.1 (DD, 1H); 4.1 (Br s, 1H); 2.7 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.9 (m, 2H).

3.2 Uso del níquel Raney como catalizador

En un autoclave de laboratorio se disolvieron 28.8 g (0.19 mol) del alcohol I-S con un valor-ee de 99.4% en 120 ml de metanol, se añadieron 12 mol equivalentes de los metilaminas en solución acuosa (40% en agua) y con 0.6 g níquel Raney lavado (níquel W-02 Raney de la compañía Degussa) y se hidrogenó la mezcla de reacción a 65°C y con presión de hidrógeno de 50 bars por 24 horas. posteriormente, se filtró el catalizador, se evaporó el solvente al vacío y se recristalizó desde ciclohexano/isopropanol (10:1). Se obtuvieron 25.36 g (79% de la teoría) del aminoalcohol II-S como sólido incoloro. Rotación: [\alpha]D = -12,54° a 25°C.

Aumento de Enantiómeros (para regulación véase 2.1): 99.5%.

Punto de fusión: 69ºC.

Claims

1. Un proceso para la preparación de (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol enantioméricamente puro de fórmula II-S

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que abarca los pasos siguientes:

a) reacción de una mezcla del enantiómero de los alcoholes (S)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo y (R)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo de las fórmulas I-S e I-R con un agente acilante en la presencia de una lipasa, una mezcla del alcohol I-S esencialmente no acilado y del alcohol I-R esencialmente acilado obtenido;

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b) la separación del alcohol I-S de la mezcla obtenida en el paso a); y

c) la reacción del alcohol I-S con hidrógeno y metilamina en la presencia de un catalizador para dar (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol II-S.

2. El proceso según la reivindicación 1, donde la lipasa en el paso a) se selecciona entre de las lipasas de las bacterias de los géneros Burkholderia o pseudomona.

3. El proceso según la reivindicación 2, donde la lipasa es una lipasa del plantarii de Burkholderia cepacia, de Burkholderia glumae, de Burkholderia aeruginos, de pseudomonas fluorescens, de pseudomonas fragi, de pseudomonas luteola, de pseudomonas vulgaris, pseudomonas wisconsinensis, y pseudomonas spec. pseudomonas. DSM 8246.

4. El proceso según una de las reivindicaciones precedentes, siendo seleccionado el agente acilante entre vinilo, ésteres propenil o isopropenil de los ácidos monocarboxílicos alifáticos que tienen 3 a 12 átomos de carbono y de los ácidos dicarboxílicos alifáticos que tienen 3 a 12 átomos de carbono, los anhídridos ácidos de los ácidos monocarboxílicos alifáticos que tienen 2 a 12 átomos de carbono y los anhídridos ácidos de los ácidos dicarboxílicos alifáticos que tienen 4 a 12 átomos de carbono.

5. El proceso según una de las reivindicaciones precedentes, realizándose la reacción en el paso a) en un medio no acuoso de reacción.

6. El proceso según una de las reivindicaciones 1 a 4, realizándose la reacción en el paso a) en sustancia.

7. El proceso según una de las reivindicaciones precedentes, empleándose en el paso a) 1 a 1.5 mol equivalentes del agente acilante, con base en el contenido del alcohol I-R en la mezcla del enantiómero.

8. El proceso según una de las reivindicaciones precedentes, siendo la mezcla del enantiómero empleada en el paso a) el racemato de los alcoholes I-S e I-R.

9. El proceso según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual la mezcla de enantiómeros de los alcoholes I-R e I-S que se emplea en el paso a) es obtenida por la reacción de tiofeno-2-carbaldehído con acetonitrilo en presencia de una base.