ES2278590T3 - Criptatos y metodos para diagnostico y tratamiento. - Google Patents

Criptatos y metodos para diagnostico y tratamiento. Download PDF

Info

Publication number
ES2278590T3
ES2278590T3 ES00902480T ES00902480T ES2278590T3 ES 2278590 T3 ES2278590 T3 ES 2278590T3 ES 00902480 T ES00902480 T ES 00902480T ES 00902480 T ES00902480 T ES 00902480T ES 2278590 T3 ES2278590 T3 ES 2278590T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
formula
radionuclide
metal ion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00902480T
Other languages
English (en)
Inventor
Suzanne Virginia Smith
John M. Harrowfield
Nadine Marie Di Bartolo
Alan Mcleod Sargeson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Australian National University
Australian Nuclear Science and Technology Organization
Original Assignee
Australian National University
Australian Nuclear Science and Technology Organization
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Australian National University, Australian Nuclear Science and Technology Organization filed Critical Australian National University
Application granted granted Critical
Publication of ES2278590T3 publication Critical patent/ES2278590T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1063—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from stomach or intestines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1072—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from the reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes or prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto capaz de ser radiomarcado de fórmula general (I): en la cual n representa un número entero entre 2 y 4, donde cada R4 y R5 se selecciona independientemente entre -H, CH3, COOH, NO2, CH2OH, H2PO4, HSO3, CN, C(=O)NH2 y CHO; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en C-R, N, P y C-Z en donde R se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, nitroso, amino, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, ciano, -COOR'', COCOOR'', NH-COCH2Br, -NH-CO-CH=CH-COOR'' en donde R'' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde al menos uno de los grupos X e Y es C-Z; W se selecciona del grupo que consiste en NH, S y O; y Z es un grupo funcionalizado capaz de unir dicho compuesto de fórmula (I) a una unidad de reconocimiento molecular, seleccionada entre -NH-(CH2)p-Ar-NH2 y -NH-(CH2)p-Ar-NCS, donde p es un número entero entre 1 y 4 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, tiociano, alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, acilo, acilamino, aciloxi, carboxilo, alcoxicarboxilo, carbamoilo, piridoilamino, carboxialquilcarbamoilo, N-carboxilalquilcarbamoilo, sulfo, sulfamoilo, sulfamoilo mono o dialquilado o sulfamoilo fenilado que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes alquilo, alquilsulfonilo, alcoxisulfonilo, fenilsulfonilo que opcionalmente contenga hidroxi o fenoxisulfonilo; o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable.

Description

Criptatos y métodos para diagnóstico y tratamiento.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Campo técnico
La presente invención se refiere a criptatos útiles como quelantes. En particular, la presente invención se refiere a derivados funcionalizados de ciertos criptatos. Estos derivados funcionalizados son adecuados para usar en radiomarcado y aplicaciones similares. La presente invención también se refiere al uso de derivados funcionalizados de criptatos en un método para el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad.
Antecedentes de la invención
Los compuestos radiomarcados son útiles como radiofármacos, agentes de imaginología o similares, que son especialmente útiles, pero no exclusivamente, para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades inclusive el cáncer.
Jackson et al (Nucl Med. Biol. Vol. 18, Nº 8 pp. 855-858, 1991) divulgan un complejo de cromo tipo jaula del ligando (NH_{2})_{2}Sar como un posible medio de contraste de IRM (Imaginología por Resonancia Magnética) para aplicaciones diagnósticas. También divulgan el complejo de ^{57}Co de (NH_{2})_{2}Sar. WO 90/12050 divulga ligandos macrocíclicos, como DOTA, conjugados a moléculas que son el objetivo, y sus complejos metálicos, para usar en imaginología diagnóstica y radioterapia.
Los compuestos radiomarcados conocidos tienen la desventaja de que, cuando están en uso, el núclido radiomarcado puede separarse del compuesto portador causando problemas y posibles complicaciones en las aplicaciones diagnósticas y terapéuticas. Aún más, los radiofármacos conocidos tienden a ser inespecíficos en su biodistribución en todo el organismo de un sujeto.
La presente invención procura mejorar las desventajas mencionadas del estado anterior de la técnica proporcionando compuestos que sean capaces de ser radiomarcados más rápidamente, dirigidos específicamente a una determinada área de tejido o de un órgano en un sujeto y que sean más estables y menos tóxicos que los compuestos del estado anterior de la técnica. Aún más, los compuestos de la presente invención son característicamente adecuados para usar en formulaciones farmacéuticas. Otro objetivo típico de la presente invención es proporcionar un método de diagnóstico o tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
Resumen de la invención
De conformidad con una primera realización de la presente invención, se provee de un compuesto que es capaz de ser radiomarcado de fórmula general (I):
1
en la cual n representa un número entero entre 2 y 4,
donde cada R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre -H, CH_{3}, COOH, NO_{2},_{ }CH_{2}OH, H_{2}PO_{4}, HSO_{3}, CN, C(=O)NH_{2} y CHO;
X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en C-R, N, P y C-Z en donde R se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, nitroso, amino, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, ciano, -COOR', COCOOR', NH-COCH_{2}Br, -NH-CO-CH=CH-COOR' en donde R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde al menos uno de los grupos X e Y es C-Z;
W se selecciona del grupo que consiste en NH, S y O; y
Z es un grupo funcionalizado capaz de unir dicho compuesto de fórmula (I) a una unidad de reconocimiento molecular, seleccionada entre 2 -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NH_{2} y -NH-(CH_{2})p-Ar-NCS,
\global\parskip1.000000\baselineskip
donde p es un número entero entre 1 y 4 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, tiociano, alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, acilo, acilamino, aciloxi, carboxilo, alcoxicarboxilo, carbamoilo, piridoilamino, carboxialquilcarbamoilo, N-carboxilalquilcarbamoilo, sulfo, sulfamoilo, sulfamoilo mono o dialquilado o sulfamoilo fenilado que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes alquilo, alquilsulfonilo, alcoxisulfonilo, fenilsulfonilo que opcionalmente contenga hidroxi o fenoxisulfonilo;
o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable.
Se comprenderá que en toda esta especificación, el término "unidad de reconocimiento molecular" incluye un anticuerpo, una proteína, un péptido, un carbohidrato, un ácido nucleico, un oligonucleótido, un oligosacárido, un liposoma u otra molécula que pueda formar parte de un par de enlace específico.
Típicamente en un compuesto de fórmula (I), cada R^{4} y R^{5} es H; W es NH; y n es entre 2 y 4, más típicamente 2 ó 3, aún más típicamente 2.
Según se usa aquí, el término "arilo" hace referencia a residuos únicos, polinucleares, conjugados y fusionados de hidrocarburos aromáticos o sistemas heterocíclicos aromáticos. Algunos ejemplos de dichos grupos son fenilo, bifenilo, terfenilo, cuaterfenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo, fenantracenilo, fluorenilo, pirenilo, indenilo, azulenilo, crisenilo, piridilo, 4-fenilpiridilo, 3-fenilpiridilo, tienilo, furilo, pirrilo, indolilo, piridazinilo; pirazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, benzotienilo, purinilo, quinazolinilo, fenazinilo, acridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, heteroarilo, piridina y Het-CH=CH_{2}- y similares. Típicamente el arilo es fenilo, piridilo, naftilo, antracenilo o similares, y el heteroarilo es típicamente piridina y Het-CH=CH_{2}. Aún más típicamente, el arilo es fenilo.
Según se usa aquí, el término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos arilo según se definieron previamente. Algunos ejemplos de dichos grupos son bencilo, 2-feniletilo y 1-feniletilo.
Según se usa aquí, el término "opcionalmente sustituido" significa que la porción descrita como opcionalmente sustituida puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, tiociano, alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, acilo, acilamino, aciloxi, carboxilo, alcoxicarboxilo, carbamoilo, piridoilamino, carboxialquil-carbamoilo, N-carboxialquilcarbamoilo, sulfo, sulfamoilo, sulfamoilo mono o dialquilado o sulfamoilo fenilado que puede tener uno o más sustituyentes alquilo, alquilsulfonilo, alcoxisulfonilo, fenilsulfonilo que contenga opcionalmente hidrógeno o fenoxisulfonilo.
De conformidad con una segunda realización de la presente invención, también se provee de un compuesto de fórmula (I) según se describe en la primera realización de la presente invención que es acomplejado con un ion metálico.
El ión metálico se selecciona típicamente entre ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{99m}Tc, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti y el grupo de elementos lantánidos de la tabla periódica como Sm, Ho, Gd, Tb, Sc, Y, y los actínidos.
El ion metálico es además típicamente un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{99m}Tc, y los radionúclidos de In(III), Ga (III), Fe (III), Cu (II), Ti (IV) y otros radionúclidos de los lantánidos, Re, Sm, Ho e Y.
De conformidad con una tercera realización de la presente invención, también se provee de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se describe en la primera realización de la presente invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
De conformidad con una cuarta realización de la presente invención, también se provee de una formulación diagnóstica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se describe en la primera realización de la presente invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un reductor, en un portador farmacéuticamente aceptable.
De conformidad con una quinta realización de la presente invención, también se provee del uso de un compuesto de fórmula (I) o de un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un medicamento para el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
De conformidad con una sexta realización de la presente invención, también se provee de un compuesto de fórmula (I) según se describe en la primera realización de la presente invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste cuando se usa en el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
De conformidad con una séptima realización de la presente invención, también se provee de un compuesto conjugado que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según se describe en la primera realización de la presente invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste unido al menos a una unidad de reconocimiento molecular que puede ser un anticuerpo, una proteína, un péptido, un carbohidrato, un oligonucleótido, un oligosacárido, un liposoma o similares.
De conformidad con una octava materialización de la presente invención, se provee del uso de un compuesto conjugado según se describe en la séptima realización de la presente invención en la preparación de un medicamento para el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
De conformidad con una novena realización de la presente invención, se provee de un compuesto conjugado según se describe en la séptima realización de la presente invención cuando se usa en el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
De conformidad con una décima realización de la presente invención, se provee del uso de un compuesto de fórmula (I) o un complejo metálico, un complejo radiomarcado, un compuesto conjugado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un medicamento para imaginología en un sujeto.
De conformidad con una undécima realización de la presente invención, se provee de un compuesto de fórmula (I) o un complejo metálico, un complejo radiomarcado, un compuesto conjugado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste cuando se usa en imaginología en un sujeto.
De conformidad con una decimosegunda realización de la presente invención, se provee de un compuesto de fórmula (I) con la siguiente estructura:
3
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) comprenden los compuestos donde n representa un número entero entre 2 y 4, más típicamente 2 ó 3 y aún más típicamente 2. Al menos uno de los grupos X e Y es un grupo C-Z donde Z es según se definió previamente y p es entre 1 y 4, más típicamente entre 1 y 2 y aún más típicamente 1. Generalmente, uno de los grupos X es un grupo C-Z y el otro es un grupo C-R, donde R es según se definió previamente.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) es:
4
El grupo Z en un compuesto de fórmula (I) puede proporcionar un punto de unión de un compuesto de fórmula (I) a una unidad de reconocimiento molecular.
La unidad de reconocimiento molecular es típicamente un anticuerpo, una proteína, un péptido, un oligonucleótido o un oligosacárido. En particular, la unidad de reconocimiento molecular es típicamente un anticuerpo y más típicamente un anticuerpo monoclonal.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) proporcionan un método de unión de iones metálicos radionúclidos como In (III), Ga(III), Fe(III), Tc(IV) o Tc(V), Re(VII), Cu(II), Ti(IV), otros radionúclidos de los lantánidos, Renio, Samario, Holmio, Itrio y similares, a unidades de reconocimiento molecular como anticuerpos monoclonales, proteínas específicas de receptores, péptidos u oligonucleótidos, para imaginología y tratamiento in vivo.
Los compuestos de fórmula general (I) se preparan de manera característica por unión de un grupo funcional de enlace a un criptato adecuado. Los métodos de síntesis de criptatos útiles como precursores de los compuestos de fórmula (I) en los que W es NH se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4,497,737 a nombre de Sargeson et al, cuya divulgación se incorpora aquí para referencia. Otros criptatos donde W es S u O se pueden preparar por métodos análogos. Sargeson et al describen la síntesis de criptatos metálicos tipo jaula mediante la condensación de un complejo tris-(diamina) ion metálico según se describe en la columna 3 líneas 30 a 35 con formaldehído y un nucleófilo adecuado. Para obtener los compuestos de fórmula (I), se selecciona un nucleófilo apropiado de modo de obtener el grupo de enlace funcionalizado Z deseado según se define en la fórmula (I). En particular, se hace referencia a la columna 4 líneas 17 a 27 de la Patente de los Estados Unidos Nº 4,497,737. Alternativamente, se puede unir un grupo de enlace funcionalizado Z a un grupo funcional de un criptato preparado por los métodos enseñados por Sargeson et al (por ejemplo consulte Ejemplo 9 de la columna 9 línea 65 a la columna 12 línea 10 de Sargeson et al) mediante técnicas de síntesis corrientes. Si es necesario, se puede introducir un grupo protector dentro de la estructura del criptato para proteger la funcionalidad latente del grupo de enlace funcionalizado Z deseado según se define en la fórmula (I) durante la síntesis del precursor del criptato deseado. Se describen grupos protectores adecuados, por ejemplo en Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1981) y McOmie, J.F.W., Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, London, 1973).
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde dicho grupo Z comprende un grupo amino mono o disustituido y donde el sustituyente es alquilo opcionalmente sustituido, se preparan fácilmente tratando el compuesto amino con el alquilo halosustituido adecuado. De manera característica, el compuesto de fórmula (I) donde Z es -NH-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} se puede preparar tratando un compuesto de fórmula (I) donde R es NH_{2} con BrCH_{2}CH_{2}NH_{2} en presencia de NaHCO_{3} o similar con protección adecuada.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es -NCS haciendo reaccionar el compuesto amino con tiofosgeno (consulte WO87/12631), Kozak et al., Cancer Res. 49, 2639 (1989). Los compuestos de haluro de ácido sustituidos se producen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) donde R es NH_{2} con BrCH_{2}COBr a 4°C de acuerdo con el procedimiento de C J Mathias et al., Bioconjugate Chem., 1, 204 (1990). Los compuestos con una porción electrófila también se pueden preparar por métodos conocidos en el ambiente, como los de ACC Chem. Res. 17, 202-209 (1984). Se pueden formar compuestos con ésteres activos (CH)_{p}-C(O)-X mediante los procedimientos de Bodanszky M, The Peptide Analysis Synthesis Biology, Ed. E. Gross y J Meienhofer, Vol 1. pp 105-196, Academic Press, Inc., Orlando, FL. (1979) y Bodanszky M, Principles of Peptide Synthesis, pp 9-58, Springerverlag, New York, (1984). Se pueden preparar otros compuestos de fórmula (I) a partir de dichos compuestos mediante procedimientos corrientes como los descritos en Modern Synthetic Reactions, H O House, 2^{da} edición, Benjamin, Inc. Filipinas, 1972.
En una realización típica, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en los cuales X o Y es C-Z, donde el grupo Z es un grupo NH(CH_{2})_{p}R^{1} o NH(CH_{2})_{p}ArR^{1} mediante una reacción de condensación de base de Schiff de un compuesto de fórmula (I) (o un complejo metálico de éste) en el cual X o Y es NH_{2} con un aldehído de fórmula HC(O)(CH_{2})_{p-1}R^{1} o HC(O)(CH_{2})_{p-1}ArR^{1}. (Más típicamente, la reacción de condensación de base de Schiff se lleva a cabo de manera más apropiada entre un complejo de cobre de los compuestos de fórmula (I) en los cuales X o Y es NH_{2} con un aldehído de fórmula HC(O)(CH_{2})_{p-1}R^{1} o HC(O)(CH_{2})_{p-1}R^{1}). En una forma particular de esta realización, se obtiene un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de nitrobenzaldehído con el complejo de cobre de un aminocriptato como el descrito por Sargeson et al. La reacción se lleva a cabo típicamente en atmósfera de gas inerte y en presencia de solvente y diluyentes característicamente inertes para los reactivos. Los solventes adecuados comprenden hidrocarburos alifáticos, aromáticos o halogenados como benceno, tolueno, xilenos; clorobenceno, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno; éteres y compuestos etéreos como dialquiléter, etilenglicol mono o dialquiléter, THF, dioxano; alcanoles como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol; cetonas como acetona, metiletilcetona; nitrilos como acetonitrilo o 2-metoxipropionitrilo; amidas N,N-dialquiladas como dimetilformamida; dimetilsulfóxido, tetrametilurea; así como las mezclas de estos solventes entre sí. Si la amina o una sal de ésta es soluble en agua, entonces el medio de reacción puede ser agua a baja temperatura. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos conocidos.
De manera caracterísitica, para uso médico, las sales de los compuestos de la presente invención serán sales farmacéuticamente aceptables; aunque se pueden usar otras sales en la preparación del compuesto de la invención o de la sal farmacéuticamente aceptable de éste. Por sal farmacéuticamente aceptable se quiere dar a entender las sales que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni similares excesivas y que están de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el ambiente.
Se pueden preparar sales adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la presente invención mezclándolos con un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido oxálico, ácido carbónico, ácido tartárico o ácido cítrico. Por consiguiente las sales adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácido.
Por ejemplo, S. M. Berge et al describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfersulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato, undecanoato, valerato, sales y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario y amina atóxicos, incluidos pero no exclusivamente, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
El radiomarcado de los compuestos de fórmula (I) y sus sales se puede realizar usando procedimientos conocidos en el ambiente. Por ejemplo, el radiomarcado del quelante con ^{67}Cu se puede lograr agregando cobre en una solución acuosa de acetato a un compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa e incubando a temperatura ambiente.
Alternativamente, el radiomarcado de un compuesto de fórmula (I) con tecnecio, por ejemplo, se puede lograr agregando un reductor como las sales estannosas, generalmente cloruro estannoso, a una solución acuosa de un compuesto de fórmula (I), seguido de reacción con solución acuosa de pertecnetato de sodio (Na^{99m}TcO_{4}). Se cree que el orden de mezclado de estos tres componentes no es crítico. Sin embargo, típicamente el reductor se agrega al quelante de fórmula (I). Otros reductores adecuados comprenden ditionitos de metales alcalinos como ditionito de sodio, borohidruro de sodio, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, otros ditionitos solubles como ditionito de potasio o ditionito de amonio, un bisulfito o metabisulfito soluble como bisulfito de sodio, bisulfito de potasio, bisulfito de litio, bisulfito de amonio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, metabisulfito de litio o metabisulfito de amonio o una solución acuosa de dióxido de azufre.
Se puede obtener fácilmente Tecnecio-99m en forma de una solución acuosa de pertecnetato de sodio de generadores comerciales de molibdeno-99/tecnecio-99m o alternativamente, se puede usar ^{99m}Tc instantáneo. Cu-64 se puede comprar a Australian Nuclear Science & Technology Organisation y el ^{67}Cu se puede obtener del Departamento de Energía de los EE.UU. Brookhaven, EE.UU.
Los compuestos conjugados de la séptima realización de esta invención se pueden formar mediante la reacción de un complejo metálico radiomarcado de un compuesto de fórmula (I) junto con una unidad de reconocimiento molecular. Los radionúclidos útiles para formar complejos con los compuestos de fórmula (I) comprenden típicamente iones metálicos con al menos dos estados de oxidación, muy típicamente un estado de oxidación de +2 o +3. En una materialización típica, el complejo radiomarcado metálico se selecciona entre ^{64}Cu, ^{67}Cu y ^{99m}Tc, Sm, Ho, Re, Sc, Cu, Pd, Rh, e Y. Los iones metálicos más típicos comprenden ^{64}Cu, ^{67}Cu y ^{99m}Tc.
Estos complejos metálicos radiomarcados se hacen reaccionar después con una unidad de reconocimiento molecular. La unidad de reconocimiento molecular radiomarcada formada de este modo es útil para aplicaciones de diagnóstico, terapéuticas y de radioimaginología.
Alternativamente se puede preparar primero un conjugado de un compuesto de fórmula (I) y después radiomarcarlo.
Por lo tanto, el radiomarcado de las unidades de reconocimiento molecular como materiales proteicos usando compuestos de fórmula (I) se puede conducir de dos maneras, a saber:
(a) premarcando un compuesto de fórmula (I) con un radionúclido adecuado, seguido de la conjugación del compuesto radiocomplejado resultante con el material proteico u otro material
o
(b) conjugando el compuesto de fórmula (I) con el material proteico u otro material para su posterior radiomarcado.
La formación de un compuesto conjugado de fórmula (I) se logra generalmente mediante la reacción del grupo de enlace funcionalizado con un grupo tiol, amino, carboxilo, hidroxilo, aldehído, aromático o heteroaromático presente en la unidad de reconocimiento molecular. Por ejemplo, un grupo amino o hidroxi del grupo de enlace funcionalizado se puede hacer reaccionar con un grupo carboxilo libre de la unidad de reconocimiento molecular, o viceversa. De manera adecuada se puede emplear un agente de acoplamiento como una carbodiimida para facilitar la reacción de acoplamiento.
Los compuestos conjugados de acuerdo con la séptima realización de la presente invención pueden contener más de una molécula de un compuesto de fórmula (I) para cualquier unidad de reconocimiento molecular. La formación de complejos metálicos y el radiomarcado de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden realizar usando procedimientos conocidos en el ambiente. Por ejemplo, el radiomarcado de los compuestos conjugados con ^{64}Cu se puede lograr agregando una solución acuosa de acetato de ^{64}Cu al compuesto conjugado en una solución acuosa e incubando durante 5 minutos a temperatura ambiente. También se puede proporcionar a los radioquímicos, técnicos, radiofarmacéuticos, médicos o similares una preparación que comprenda un conjugado sin acomple-
jar de acuerdo con la invención en forma de un juego de reactivos para radiomarcado inmediatamente antes del uso.
En una forma típica de esta invención, el juego de reactivos comprende un primer envase que contiene un ion metálico de radiomarcado, generalmente en solución y un segundo envase que contiene un compuesto conjugado según se describe en la octava realización de la presente invención. El uso del juego de reactivos implica después la mezcla de los contenidos de dichos primero y segundo envases para obtener el compuesto conjugado radiomarcado.
Típicamente, los compuestos de fórmula (I) o el complejo metálico, el complejo radiomarcado o la sal farmacéuticamente aceptable de éste son útiles para marcar unidades de reconocimiento molecular que se van a usar en métodos de diagnóstico y tratamiento de enfermedades. En particular, las unidades de reconocimiento molecular radiomarcadas típicas, son anticuerpos monoclonales y fragmentos de éstos; péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos o liposomas o una parte de un par de enlace específico.
Las aplicaciones de las unidades de reconocimiento molecular radiomarcadas comprenden el diagnóstico, la imaginología y el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Tìpicamente, los compuestos de fórmula (I) y sus complejos metálicos y/o sales tienen un uso diagnóstico como agentes de imaginología in vitro e in vivo. El método de diagnóstico que usa los agentes de imaginología precitados resultará de la localización de los compuestos conjugados radiomarcados en órganos y tejidos específicos en un sujeto.
El método de diagnóstico incluirá de manera característica, primero la administración de una cantidad eficaz de un compuesto radiomarcado de fórmula (I) a un sujeto; y luego el control del sujeto después de un período adecuado para evaluar la presencia o ausencia por ejemplo de un cáncer como se evidenciaría por la localización del radiomarcador en un sitio particular en el sujeto. De manera característica, el paso de control proporcionará información con respecto a la ubicación de cualquier cáncer si estuviera presente. La cantidad o dosis eficaz del compuesto radiomarcado de fórmula (I) dependerá de la cantidad de radiactividad deseada necesaria para la aplicación diagnóstica en equilibrio con el requisito de seguridad de no exposición del sujeto, en particular de sus órganos y tejidos, a cantidades perjudiciales de radiación. Las dosis apropiadas para cualquier aplicación pueden ser determinadas por las personas especializadas en la materia basándose sólo en su experiencia de rutina, según lo que aquí se instruye.
El método de tratamiento incluirá típicamente compuestos de fórmula (I) o los complejos metálicos, los complejos radiomarcados y/o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos que sean útiles como agentes citotóxicos. En una realización típica, la terapia de la enfermedad comprende el tratamiento del cáncer, de los trastornos por células anómalas y el tratamiento de los tumores. En dichas aplicaciones, el compuesto radiomarcado de fórmula (I) se conjuga típicamente con una unidad de reconocimiento molecular que es capaz de unirse específicamente al tumor o la célula anómala. Ejemplos de dichas unidades de reconocimiento molecular comprenden una parte de los pares de enlace específicos que son conocidos por los expertos en la materia y comprenden típicamente pares antígeno/anticuerpo y similares.
El método de tratamiento incluirá típicamente la administración de una cantidad eficaz de un compuesto radiomarcado de fórmula (I) a un sujeto. La cantidad o dosis eficaz dependerá de la cantidad deseada de radiactividad necesaria para la aplicación diagnóstica en equilibrio con el requisito de seguridad de no exposición del sujeto, en particular de sus órganos y tejidos, a cantidades perjudiciales de radiación. Las dosis apropiadas para cualquier aplicación pueden ser determinadas por las personas especializadas en la materia basándose sólo con su experiencia de rutina, según lo que aquí se instruye.
Tipicamente el tratamiento duraría lo que durara la enfermedad y los tiempos de contacto tendrían la duración de la enfermedad.
Además, será obvio para cualquier experto en la materia que la cantidad óptima y el espaciamiento entre dosis individuales de un compuesto de la presente invención serán determinados por la naturaleza y la entidad de la enfermedad en tratamiento, la forma, la vía y el sitio de administración, y la naturaleza del vertebrado en particular que se esté tratando. Además, esas condiciones óptimas pueden ser determinadas por las técnicas convencionales.
Asimismo será obvio para una persona con la capacitación corriente en la materia que el ciclo óptimo de tratamiento, tal como, la cantidad de dosis del compuesto de la presente invención que se administre por día durante un número definido de días, puede ser evaluado por dichas personas usando las pruebas convencionales para la determinación del ciclo de un tratamiento.
También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los profármacos del compuesto de la invención. De manera característica, los profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización de la invención, los cuales se convierten fácilmente in vivo en el compuesto necesario para usar en la presente invención según se describe aquí. Los procedimientos típicos para la selección y la preparación de los profármacos son conocidos por los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en H. Bundgaard (Ed), Design of Prodrugs, Elsevier, 1985.
Cuando el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización de la invención o un complejo metálico un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se usan en el tratamiento de una enfermedad se pueden administrar solos. Sin embargo, en general es preferible que estos compuestos sean administrados conjuntamente con otros tratamientos quimioterápicos administrados convencionalmente a los pacientes para tratar enfermedades. Por ejemplo, un tumor se puede tratar convencionalmente con cirugía y el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización de la invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para prolongar la latencia de micrometástasis y para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual.
\newpage
Típicamente, cuando se usan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar con agentes quimioterápicos como: adriamicina, taxol, fluorouracilo, melfalán, cisplatino, alfa interferón, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etopósido mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PROMACE/MOPP (prednisona, metotrexato (profilaxis anticitotóxica con leucovorina)) doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisoa y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibidores, TNP-470, polisulfato de pentosán, factor plaquetario 4, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG y similares. Otros quimioterápicos incluyen agentes alquilantes como mostazas de nitrógeno incluidos mecloretamina, melfan, clorambucilo, ciclofosfamida e ifosfamida; nitrosoureas incluidas carmustina, lomustina, semustina y estreptozocina; alquilsulfonatos incluido busulfán; triazinas incluida dacarbazina; etileniminas incluidas tiotepa y hexametilmelamina; análogos del ácido fólico incluido metotrexato; análogos de la pirimidina incluido 5-fluorouracilo, arabinósido de citocina; análogos de la purina incluidas 6-mercaptopurina y 6-tioguanina; antibióticos antitumorales incluida actinomicina D; las antraciclinas incluidas doxorrubicina, bleomicina, mitomicina C y metramicina; hormonas y antagonistas de hormonas incluidos tamoxifeno y corticoesteroides y agentes misceláneos incluidos cisplatino y brequinar.
Cuando el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización de la invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se usan en el tratamiento de una enfermedad se pueden administrar solos. Sin embargo, en general es preferible que sean administrados como formulaciones farmacéuticas. En general las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por las personas con la capacitación corriente en la materia y consiguientemente pueden incluir un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
Estas formulaciones se pueden administrar por las vías corrientes. En general, las combinaciones se pueden administrar por vía tópica, transdérmica, intraperitoneal, intracraneal, intracerebroventricular, intracerebral, intravaginal, intrauterina, oral, rectal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraespinal, subcutánea o intramuscular). Además, el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización de la invención o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se pueden incorporar en polímeros biodegradables que permitan la liberación sostenida, los cuales se implantan en la proximidad del lugar donde se desea la liberación del fármaco, por ejemplo, en el sitio de un tumor o se implantan de modo que los agentes activos se liberen sistémicamente con lentitud. También se pueden usar minibombas osmóticas para proporcionar a través de cánulas una liberación controlada de altas concentraciones de los principios activos en el sitio de interés como, por ejemplo, directamente en un desarrollo metastásico o en el suministro vascular a ese tumor.
Los portadores, diluyentes y adyuvantes deben ser "aceptables" en términos de compatibilidad con los otros ingredientes de la formulación y ausencia de nocividad para el receptor.
Algunos ejemplos de portadores o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico y veterinario son agua desmineralizada o destilada; solución salina; aceites vegetales como aceite de maní, aceite de alazor, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceites de sésamo como aceite de maní, aceite de alazor, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de arachis o aceite de coco; aceites de silicona, incluidos polisiloxanos, como metilpolisiloxano, fenilpolisiloxano y metilfenilpolisiloxano; siliconas volátiles; aceites minerales como parafina líquida, parafina blanda o escualeno; derivados de celulosa como metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o hidroxipropilmetilcelulosa; alcanoles inferiores, por ejemplo etanol o isopropanol; arilalcanoles inferiores; polialquilenglicoles inferiores o alquilenglicoles inferiores, por ejemplo polietilenglicol, polipropilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol o glicerina; ésteres de ácidos grasos como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo u oleato de etilo; polivinilpirrolidona; agar; carragenina; goma tragacanto o goma de acacia y vaselina. Típicamente, el portador o portadores constituirán de 10% a 99,9% en peso de las preparaciones.
Para la administración como una solución o suspensión inyectable, los portadores o diluyentes atóxicos parenteralmente aceptables pueden incluir, solución de Ringer, solución salina isotónica, solución salina amortiguada con fosfato, etanol y 1,2 propilenglicol.
Los adyuvantes incluyen típicamente, emolientes, emulsionantes, espesantes, conservantes, bactericidas y amortiguadores del pH.
Los métodos para la elaboración de preparaciones que sean parenteralmente administrables son evidentes para los expertos en la materia y se describen más detalladamente, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Science, 15ava ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., que se incorpora aquí para referencia.
Las unidades de reconocimiento molecular radiomarcadas especialmente los anticuerpos radiomarcados son particularmente útiles en medicina, por ejemplo, en la localización de tipos de tejidos específicos y en el tratamiento de trastornos celulares. Los anticuerpos radiomarcados también se pueden usar para dirigir iones metálicos a un tipo de tejido específico, tanto in vivo como in vitro.
Un uso típico de los compuestos radiomarcados de fórmula (I) es el radiomarcado de anticuerpos monoclonales específicos para cáncer de colon, de ovario, linfoma, de mama y/o de vejiga, con radionúclidos emisores beta de metales como Sm, Ho, Re, Sc, Cu, Pd, Pb, Rh e Y para el tratamiento del cáncer mencionado precedentemente. Otro uso típico es en el radiomarcado de un anticuerpo monoclonal específico para metástasis del cáncer de colon con fines diagnósticos y de tratamiento.
En otra realización típica, el anticuerpo en el compuesto conjugado puede ser una molécula de anticuerpo completa o un fragmento de éste o un análogo de cualquiera de éstos, siempre que el anticuerpo comprenda una región de unión específica. Puede ser un anticuerpo monoclonal humanizado o un fragmento de éste. El anticuerpo también puede ser un anticuerpo recombinante. El anticuerpo puede ser específico para cualquier cantidad de determinantes antigénicos, pero en general es específico para un determinante antigénico.
En otra realización típica, se provee del radiomarcado de anticuerpos monoclonales con ^{67}Cu (emisor beta y gamma) y ^{64}Cu (emisor de positrones y beta), para radioinmunogammagrafía combinada (RIS) (SPECT (tomografía computada con emisión de fotón único y TEP tomografía por emisión de positrones) y radioinmunoterapia (RIT). Otros radionúclidos comprenden emisores Auger donde el compuesto de fórmula (I) se acopla al anticuerpo monoclonal y se marcan con isótopos que emiten auger como Fe-59 o Cu-64.
Aún en otra realización típica, se provee de una radioinmunoterapia predirigida en dos pasos en la que se inyecta en un sujeto un anticuerpo monoclonal con una primera molécula del marcador unida a él. Una vez que el anticuerpo dejó el sistema y se localizó en el tumor, se administra una segunda inyección al sujeto. Esta segunda inyección incluye típicamente el complejo radiomarcado de fórmula (I) unido a una segunda molécula del marcador que reconoce a la primera molécula del marcador en el anticuerpo dirigido. Alternativamente, la segunda inyección puede ser la segunda molécula del marcador sola y una vez que dejó el sistema, se administra al sujeto el complejo radiomarcado de fórmula (I) unido a la primera molécula del marcador. Ambos procedimientos producen amplificación del sitio que es el objetivo y reducen la exposición del complejo radiomarcado al tejido normal. Más típicamente, la primera molécula del marcador es biotina y la segunda molécula del marcador es avidina o estreptavidina. Aún más típicamente, la primera molécula del marcador es más pequeña que el anticuerpo dirigido.
La invención también proporciona un procedimiento en dos pasos que incluye la administración de un conjugado anticuerpo-ADN o anticuerpo-oligonucleótido seguida del marcado dirigido con un ADN complementario u oligonucleótido complementario radiomarcados. Este procedimiento también proporciona amplificación del sitio que es el objetivo y reduce la exposición del complejo radiomarcado al tejido normal.
La invención también proporciona un uso de los compuestos de fórmula (I) o los complejos metálicos, los complejos radiomarcados, los compuestos conjugados o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos como agentes de Imaginología por Resonancia Magnética (IRM). En esta forma de la invención; se forma de manera típica un complejo del compuesto de fórmula (I) o un conjugado de la séptima realización, con un ion metálico paramagnético, en general Fe (III), Mn(II). que puede usarse como un agente de contraste para mejorar imágenes. Además, este tipo de complejos se puede emplear en forma de una formulación farmacéutica donde el complejo esté presente con un portador, excipiente o vehículo de ésta farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas descritas para las diferentes realizaciones de esta invención comprenden típicamente una formulación en forma de una suspensión, solución u otra formulación adecuada. Se puede usar un medio de suspensión fisiológicamente aceptable con o sin adyuvantes. Más típicamente, las formulaciones farmacéuticas están en una forma farmacéutica líquida y todavía más típicamente en una forma inyectable. Aún más típicamente, las formulaciones inyectables se disuelven en portadores adecuados fisiológicamente aceptables conocidos en el ambiente.
El uso industrial de los compuestos de fórmula (I) comprende además su unión a superficies sólidas como polímeros para usar en la concentración de iones metálicos y purificación del agua, o su unión a la superficie de un electrodo para la detección de iones metálicos específicos.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se ilustrará más a fondo, únicamente a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas; en donde:
Las figuras 1a y 1b son representaciones gráficas de la estabilidad sérica del complejo de ^{67}Cu del compuesto (4) a los días 0 y 7 respectivamente;
La figura 2 es una representación gráfica del efecto del pH en la complejación del ^{64}Cu con el compuesto (3);
La figura 3 es una representación gráfica de la biodistribución de un complejo de ^{64}Cu del compuesto (4);
La figura 4 es una representación gráfica de la biodistribución de un complejo de ^{64}Cu del compuesto (1);
La figura 5 es una representación gráfica de la biodistribución de un complejo de ^{64}Cu del compuesto (3); y
La figura 6 es una representación gráfica de la biodistribución del compuesto conjugado de B72.3 marcado con ^{64}Cu conjugado con el compuesto (3) en ratones atímicos portadores de un tumor.
La figura 7 es una representación gráfica del efecto radioterapéutico de 30 MBq del compuesto conjugado de B72.3 marcado con ^{64}Cu conjugado con el compuesto (3) en ratones atímicos portadores de tumor.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes sirven sólo para ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitantes de la generalidad de la descripción anterior.
Ejemplo 1 Preparación del compuesto (3)
5
La preparación del compuesto (3) se ilustra en los esquemas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
Reacción de condensación de base de Schiff del compuesto (1) con p-nitrobenzaldehído
6 
\newpage
Esquema 2
Reducción del compuesto (2) a compuesto (3)
7
A. Preparación del compuesto (2)
El compuesto (2) se prepara por reacción de base de Schiff del compuesto (1) con p-nitrobenzaldehído. La síntesis del compuesto (1) se describe en Aust, J. Chem (1994) 47, 143-179. Se disuelve un complejo de cobre del compuesto (1) en etanol seco (2,4 mmoles en 100 ml) y se agrega p-nitrobenzaldehído (2,2 mmoles). La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y se reconstituye (con etanol seco) dos veces para eliminar toda el agua. La mezcla de reacción se vuelve a reconstituir en etanol seco y se agita durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. Se agregan cianoborohidruro de sodio (25 mmoles), ácido acético glacial (2 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A} activados y la reacción se deja en agitación durante toda la noche. La mezcla se filtra, se evapora hasta sequedad y se extrae con cloroformo y agua (100 ml:200 ml). La capa de agua se diluye a 2 L, se sorbe sobre SP Sephadex C25 y se eluye con acetato de sodio 0,3 M. (Esquema 1).
B. Preparación del compuesto (3)
Al catalizador de paladio/C (20 mg) en agua (0,5 ml) se le agrega borohidruro de sodio (50 mg) en agua (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después a esta mezcla se le agrega compuesto (2) (30 mg) disuelto en hidróxido de sodio aproximadamente 0,1 M (0,5 ml). La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante otros 30 min o hasta que la solución se vuelva transparente. Se enfría un vial de vidrio de 2 ml en hielo. La mezcla se filtra a través de un filtro de 0,22 mm y se introduce en el vial enfriado para eliminar el catalizador de paladio/C en suspensión. A este filtrado enfriado se le agrega ácido clorhídrico concentrado gota a gota hasta que todo el borohidruro de sodio en exceso se enfríe (es decir hasta que cese el desprendimiento de gas al agregar ácido). La cantidad de producto se determina mediante titulación con una concentración conocida de ^{64}Cu según se describe en el Ejemplo 2. El producto se almacena congelado a pH < 1 en un vial con tapón de goma en atmósfera de nitrógeno. Rendimiento: > 95% (Esquema 2). El producto final se caracteriza por ^{1}H-NMR en D_{2}O a 298 K (Bruker Avance DPX 400). ^{1}H NMR 3,28 ppm, m, 6H, CH_{2} (jaula); 3,39 ppm, m, 6H, CH_{2} (jaula); 3,59 ppm, s, 6H, CH_{2} (jaula); 3,71 ppm, s, 6H, CH_{2} (jaula); 4,45 ppm, s, 2H, CH_{2}, 7,51 ppm, d, 2H, Ar; 7,70 ppm, d, 2H, Ar.
Ejemplo 2 Complejación del ^{64}Cu por el compuesto (3)
Se investigó el efecto del pH en la complejación del ^{64}Cu por el compuesto (3). El compuesto (3) se diluyó en soluciones amortiguadoras de pH 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 7,0; 8,0 y 9,0. Se agregó una cantidad suficiente de ^{64}Cu y la tasa de complejación se controló a (t = 1; 2,5; 5; 10; 60 y 90 min) (consulte el método a continuación) por Cromatografía en Capa Fina Instantánea (ITLC-SG). La complejación completa (> 98%) se logró en el plazo de 1 min para todos los pH > 4,0. La tasa de complejación a pH 3,0 fue más lenta. (Figura 2).
Control de la complejación por ITLC-SG
Se cargaron las tiras de ITLC-SG (10 cm X 0,8 cm) con \sim 1 mL de la mezcla de reacción a 1 cm de la parte inferior de la tira (origen) y se desarrollaron en un solvente que contenía acetato de sodio 0,1 M (pH 4,5):etanol 9:1. El complejo ^{64}Cu-compuesto (3) permanece en el origen (R_{f} = 0,0), y el ^{64}Cu "libre" aparece con el frente del solvente (R_{f} = 1,0).
Un método típico de radiomarcado del ligando se logra ajustando el pH de una solución acuosa del ligando a pH 5,0. Se agrega suficiente volumen de solución de ^{64/67}Cu (generalmente en HCl 0,02 M o diluido en solución amortiguadora de acetato de sodio 0,1 M de pH 5,0) como para formar un complejo 1:1. La eficacia del marcado se determina por ITLC-SG como se describió antes. Se observa una especie radioquímica principal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Estabilidad sérica del complejo de ^{67}Cu del compuesto (4)
Se llevaron a cabo estudios de estabilidad sérica incubando un complejo de ^{67}Cu de las especies relacionadas (4) en plasma humano a 37°C.
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
A diversos intervalos, el complejo se separó del plasma por cromatografía de exclusión por tamaño y se evaluó la ruptura del complejo. Los resultados indicaron que no más de 2% del cobre se pierde del quelante durante las primeras 174 horas en 37°C. (Figura 1a y 1b).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Síntesis de B72.3 conjugado con (3) usando 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (EDC)
Un método típico de radiomarcado de un anticuerpo (como B72.3) es incubar el anticuerpo con el ligando (como el compuesto (3)) en presencia de EDC a pH 5,0 durante 30 min a 37°C. El ligando y los subproductos de EDC sin reaccionar se eliminan mediante el lavado con solución amortiguadora (pH 5,0) en una membrana de exclusión por tamaño de ultrafiltración. El inmunoconjugado purificado se expone a un ligero exceso de ^{64/67}Cu. La reacción se deja proceder a temperatura ambiente, y el marcado se completa en menos de 5 min. El exceso de ^{64/67}Cu se elimina por lavado con EDTA en PBS 0,1 M (pH 7,2) en una membrana de exclusión por tamaño de ultrafiltración o mediante separación en una columna de exclusión por tamaño (Sephadex G25, eluido con PBS pH 7,2). (Esquema 3).
Se optimizaron las condiciones para el radiomarcado de B72.3 con respecto al tiempo de incubación (30 min), el pH de la reacción (5,0), la concentración de B72.3 (5 mg/ml) y la relación molar B72.3:EDC:ligando (1:1000:250).
\newpage
Esquema 3
Síntesis de proteína conjugada con compuesto (3) usando EDC
8
Ejemplo 5 Biodistribución de los complejos Cu de (1), (3) y (4) en ratones Balb/C
Se evaluó la biodistribución de los complejos de ^{64}Cu de los compuestos (1), (3) y (4) (inyección intravenosa de 0,10 ml) en ratones balb/c (5 animales por cada tiempo correspondiente a la toma de datos) a intervalos de 3, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos. Los estudios de biodistribución se realizaron por duplicado. La biodistribución del radiomarcador se presenta en las tablas 1, 2 y 3, y se ilustra diagramáticamente en las figuras 3, 4 y 5.
Ejemplo 6 Evaluación del conjugado de B72.3 marcado con ^{64}Cu con el compuesto (3) en ratones atímicos portadores de un tumor
El anticuerpo B72.3 reconoce al antígeno TAG-72 que se expresa en tumores colorrectales y ováricos. El modelo animal usado en este estudio usa células LS174t que también expresan el antígeno TAG-72. La biodistribución del inmunoconjugado marcado con ^{64}Cu (inyección intravenosa de 0,10 ml) se evaluó en ratones atímicos portadores de un tumor LS174t (5 animales por cada tiempo correspondiente a la toma de datos) a intervalos de 1, 3, 5, 24 y 48 horas. Los estudios de biodistribución se realizaron por duplicado. La biodistribución del radiomarcador se presenta en la tabla 4 y se ilustra diagramáticamente en la figura 6a; la biodistribución del complejo de los compuestos (1) (2) y (3) muestra que si el ligando realmente se separa del anticuerpo de alguna manera saldrá rápidamente del sistema y no liberará el ^{64}Cu.
Leyenda para las tablas
100
101
102
9
10
11
12
13
14 
\newpage
Se comprenderá que el término "SarAr" como se usa en las tablas y las descripciones siguientes se refiere al compuesto (3) según se muestra en el ejemplo 1.
TABLA 7
15
TABLA 8
16
Contribución de la actividad en el tumor a la dosis del órgano
Se supone que el tumor es una fuente pequeña ubicada en el tronco inferior que hará una contribución a todas las otras dosis de los órganos. Para que se pueda usar el programa de computación conocido como MIRDOSE 3, se supone que la actividad estará localizada en los ovarios. La dosis del ovario indicada precedentemente se calculó por separado. No es la dosis tumoral.
\newpage
Tiempo de residencia en la vejiga - La actividad excretada por la vejiga es casi insignificante. El total de los tiempos de residencia en vejiga y orina de la tabla 5 se usó como la actividad en orina en el cálculo de la dosis. No se usó ningún modelo de excreción ni tiempo presupuesto de evacuación.
TABLA 9
17
Contribución de la actividad en el tumor a la dosis del órgano
Se supone que el tumor es una fuente pequeña ubicada en el tronco inferior que hará una contribución a todas las otras dosis de los órganos. Para que se pueda usar el programa de computación conocido como MIRDOSE 3, se supone que la actividad está ubicada en los ovarios. La dosis del ovario indicada precedentemente se calculó por separado. No es la dosis tumoral.
Tiempo de residencia en la vejiga: La actividad excretada por la vejiga es casi insignificante. El total de los tiempos de residencia en vejiga y orina de la tabla 5 se usó como la actividad en orina en el cálculo de la dosis. No se usó ningún modelo de excreción ni tiempo presupuesto de evacuación.
TABLA 10
18
19
TABLA 11
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio radioterapéutico
El estudio radioterapéutico se realizó en dos partes.
Parte A donde se calcularon las dosis teóricas para los órganos que son el objetivo y que no lo son para los radioinmunoconjugados análogos.
Parte B donde se inyectaron los diversos niveles radiactivos de ^{64}Cu-SarAr-B72.3 en ratones atímicos portadores de un tumor y se controló el efecto terapéutico del producto como una prolongación del tiempo de supervivencia del animal.
Estudio radioterapéutico - Parte A
Se realizaron estudios de biodistribución de B72.3 radiomarcado con ^{123}I y ^{111}In en ratones atímicos portadores de un tumor LS174t (consulte las tablas 5 y 6). Se realizaron cálculos estándar usando el programa de computación MIRDOSE 3 para comparar la dosis en los órganos que son el objetivo con la dosis en los órganos que no lo son de sus contrapartes terapéuticas análogas (^{90}Y y ^{131}I respectivamente) con ^{64}Cu-SarAr-B72.3 (consulte las tablas 7, 8 y 9).
Se calculó la dosis máxima acumulada teórica (que es equivalente a 10 veces la vida media de desintegración) para cada radioinmunoconjugado. La dosis corporal total de ^{64}Cu-SarAr-B72.3 fue significativamente inferior (0,09 rad/mCi) que la de los productos análogos (^{131}I-B72.3, 2,64 rad/mCi; ^{90}Y-B72.3, 2,387 rad/mCi). Se calcularon dosis máximas comparativas para tumores de diversos tamaños. Las dosis para ^{131}I-B72.3 y ^{90}Y-B72.3 parecen ser mejores que para ^{64}Cu-SarAr-B72.3. Sin embargo, la falta de estabilidad del radioinmunoconjugado en el sitio del tumor en los sistemas biológicos reales evita que el tumor reciba la dosis acumulada máxima.
En consecuencia las dosis para los órganos que son el objetivo y que no los son se recalcularon suponiendo que los radioinmunoconjugados (^{131}I e ^{90}Y) eran estables durante aproximadamente 24 horas en el sitio del tumor y los órganos que no eran el objetivo se dosificaron durante 7 días como máximo permitiendo la depuración biológica natural. Se uso MIRDOSE 3 para recalcular la dosis para diversos órganos en estas condiciones (ver tablas 10 y 11). Las relaciones órgano que es el objetivo/órgano que no es el objetivo resultantes más importantes se muestran en la tabla 12.
TABLA 12
21
* Se usó MIRDOSE 3 para calcular las dosis en órganos humanos suponiendo que los tiempos de residencia en el hombre son los mismos que en el modelo animal. Se reconoce que esto afecta a la exactitud de los cálculos de las dosis.
Estudio radioterapéutico - Parte B
Para evaluar el efecto terapéutico del ^{64}Cu, en un sistema biológico real, se inyectaron a ratones atímicos portadores de un carcinoma colorrectal LS174t diversas dosis (0, 10, 20, 30, 40 MBq) de ^{64}Cu-SarAr-B72.3.
Los resultados se muestran en la tabla 13 y un perfil típico de un estudio en la figura 1. Para todos los niveles de actividad superiores a 20 MBq se logró una prolongación significativa en la vida de los ratones. Siguen los detalles experimentales.
TABLA 13
22 
\hskip4cm
^{1}Más del 30% de los animales; ^{2}Más de 50 animales de control;
Figura 1. Efecto radioterapéutico de 30 MBq de ^{64}Cu-SarAr-B72.3 en ratones atímicos portadores de un tumor.
Parte experimental del estudio radioterapéutico - Parte B
Modelo animal: Se trasplantó tejido tumoral LS174t de ratones atímicos a ratones atímicos para cada experimento.
Selección de animales: Sólo se seleccionaron animales con tumores de 3,5-5,5 mm 7 días después del trasplante para cada estudio. Hasta 10 animales por dosis.
Inyección: El producto se inyectó en ratones atímicos el día 7 después del trasplante del tejido tumoral.
Dosis: Se inyectaron diversas actividades de Cu-64-SarAr-B72.3 en los ratones. Los animales de control recibieron sólo anticuerpo.
Control de los animales: Los animales se controlaron para detectar cambios en el tamaño del tumor
Masa del animal
Anomalías en el comportamiento y físicas
(por ejemplo, movimiento/marcha, consumo de alimentos y encorvado)
(Para cualquiera de las características anteriores, aumentó la frecuencia de pesaje)
Histología, hematología y bioquímica:
Los animales se sacrificaron en momentos preestablecidos (2 días, 1, 2, 3, 4 semanas, 2, 3, 4, 5 y 6 meses).
Se controlaron los efectos radiotóxicos.
(lo que fue realizado por patólogos externos del Departamento de Anatomía y Patología Veterinaria, de la Universidad de Sydney)
Punto final del estudio:
1) Pérdida de peso corporal > 20%.
2) Rápida pérdida de peso > 10% de un día para otro.
3) Ulceración del tumor
4) Limitación del comportamiento normal (por ejemplo, capacidad para alimentarse o beber).
5) Tamaño tumoral 10 x 10 mm (Cancer Council Reino Unido).
Ejemplo 7
De conformidad con la descripción de la invención proporcionada precedentemente, se pueden elaborar preparaciones farmacéuticas específicas preferidas de la presente invención, cuyos ejemplos se proporcionan a continuación. Las siguientes formulaciones específicas se interpretarán como ejemplos meramente ilustrativos de las formulaciones y de ninguna manera como una limitación del alcance de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (I) se puede administrar solo, aunque es preferible que se administre como una formulación farmacéutica.
Ejemplo 7(a)
Preparación para la administración parenteral
Una preparación farmacéutica de la presente invención para inyección intramuscular se podría elaborar de modo que contenga 1 mL de solución salina isotónica estéril y 1 mg del compuesto de fórmula (I).
De la misma manera, una preparación farmacéutica para infusión intravenosa puede comprender 250 ml de solución de Ringer estéril, y 5 mg del compuesto de formula (I).
\newpage
Ejemplo 7(b)
Preparación parenteral inyectable
Una preparación farmacéutica de esta invención en una forma adecuada para administración mediante inyección se puede preparar mezclando 1% en peso del compuesto de fórmula (I) en 12% en volumen de propilenglicol y solución salina isotónica. La solución se esteriliza por filtración.
Se considera que las modificaciones y variaciones como las que resultarían evidentes para un experto se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se comprenderá que la presente invención no debe estar limitada a la realización o realizaciones particulares descritas precedentemente.
Se entenderá que en toda la especificación, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, las palabras, "comprender", "comprende", "que comprende" u otras variaciones, significan que el número entero declarado está incluido y que no excluye a otros números enteros de estar presentes aunque esos otros números enteros no se declaren explícitamente.

Claims (35)

1. Un compuesto capaz de ser radiomarcado de fórmula general (I):
23
en la cual n representa un número entero entre 2 y 4,
donde cada R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre -H, CH_{3}, COOH, NO_{2},_{ }CH_{2}OH, H_{2}PO_{4}, HSO_{3}, CN, C(=O)NH_{2} y CHO;
X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en C-R, N, P y C-Z en donde R se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, nitroso, amino, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, ciano, -COOR', COCOOR', NH-COCH_{2}Br, -NH-CO-CH=CH-COOR' en donde R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde al menos uno de los grupos X e Y es C-Z;
W se selecciona del grupo que consiste en NH, S y O; y
Z es un grupo funcionalizado capaz de unir dicho compuesto de fórmula (I) a una unidad de reconocimiento molecular, seleccionada entre 24 -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NH_{2} y -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NCS,
donde p es un número entero entre 1 y 4 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, tiociano, alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, acilo, acilamino, aciloxi, carboxilo, alcoxicarboxilo, carbamoilo, piridoilamino, carboxialquilcarbamoilo, N-carboxilalquilcarbamoilo, sulfo, sulfamoilo, sulfamoilo mono o dialquilado o sulfamoilo fenilado que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes alquilo, alquilsulfonilo, alcoxisulfonilo, fenilsulfonilo que opcionalmente contenga hidroxi o fenoxisulfonilo;
o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es NH.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde Z es -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NCS, y p es 1 ó 2.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es NH y Z es -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NH_{2}.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es NH y Z es -NH-(CH_{2})_{p}-Ar-NCS.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, donde Ar es fenilo.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es
25
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la unidad de reconocimiento molecular se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, una proteína, un péptido, un carbohidrato, un ácido nucleico, un oligonucleótido, un oligosacárido y un liposoma.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde la unidad de reconocimiento molecular es un anticuerpo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho compuesto es acomplejado con un ión metálico que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg y Ti.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el ión metálico se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, Ga, In, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg y Ti.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, donde el ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, In, Ga, Fe, Ti y Re.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, donde el radionúclido se selecciona entre ^{64}Cu y ^{67}Cu.
14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde n es 3 ó 4 y el compuesto es acomplejado con un ión metálico que se selecciona entre los elementos del grupo de los lantánidos de la Tabla Periódica de los elementos.
15. Una preparación farmacéutica para radioimaginología o diagnóstico que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo metálico o un complejo radiomarcado de éste junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un complejo radiomarcado de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de una sal de éste farmacéuticamente aceptable para fabricar un medicamento para el diagnóstico de una enfermedad, la obtención de imágenes radiológicas o la radioterapia de una enfermedad.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicha enfermedad es cáncer.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17, donde dicho medicamento es para diagnosticar una enfermedad y el ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg y Ti.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, donde el ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, In, Ga, Fe, Ti y Re.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el radionúclido se selecciona entre ^{64}Cu y ^{67}Cu.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17, donde dicho medicamento es para obtener imágenes radiológicas de una enfermedad y dicho ión metálico es un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en Cu, Tc, Ga, In, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg y Ti.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde el ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, In, Ga, Fe, Ti y Re.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde el radionúclido se selecciona entre ^{64}Cu y ^{67}Cu.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17, donde dicho medicamento es para radioterapia de una enfermedad, donde dicho ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Pt, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg y Ti.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, donde el ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, In, Ga, Fe, Ti y Re.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, donde el radionúclido se selecciona entre ^{64}Cu y ^{67}Cu.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde n es 3 ó 4 y el compuesto es acomplejado con un ión metálico radiomarcado que se selecciona entre los elementos del grupo de los lantánidos de la Tabla Periódica de los elementos.
28. Un compuesto conjugado que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un complejo metálico, un complejo radiomarcado o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, unido al menos a una unidad de reconocimiento molecular que puede ser un anticuerpo, una proteína, un péptido, un carbohidrato, un oligonucleótido o un oligosacárido.
29. Un compuesto conjugado de acuerdo con la reivindicación 28, donde la unidad de reconocimiento molecular es un anticuerpo.
30. Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto conjugado o un complejo metálico de éste de acuerdo con la reivindicación 28 ó 29, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
31. El uso de un complejo metálico radiomarcado de un compuesto conjugado de acuerdo con la reivindicación 28 ó 29, o de una sal de éste farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el diagnóstico de una enfermedad, la obtención de imágenes radiológicas o la radioterapia de una enfermedad.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, donde dicha enfermedad es cáncer.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32, donde dicho medicamento es para diagnosticar una enfermedad y dicho ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Pb, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg y Ti.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, donde el ión metálico es un radionúclido que se selecciona del grupo que consiste en Cu, Tc, In, Ga, Fe, Ti y Re.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, donde el radionúclido se selecciona entre ^{64}Cu y ^{67}Cu.
ES00902480T 1999-01-05 2000-01-05 Criptatos y metodos para diagnostico y tratamiento. Expired - Lifetime ES2278590T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP8038/99 1999-01-05
AUPP8038A AUPP803899A0 (en) 1999-01-05 1999-01-05 Cryptate compounds and methods for diagnosis and therapy.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2278590T3 true ES2278590T3 (es) 2007-08-16

Family

ID=3812244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00902480T Expired - Lifetime ES2278590T3 (es) 1999-01-05 2000-01-05 Criptatos y metodos para diagnostico y tratamiento.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6869589B1 (es)
EP (1) EP1147111B1 (es)
AT (1) ATE348830T1 (es)
AU (1) AUPP803899A0 (es)
DE (1) DE60032460T2 (es)
ES (1) ES2278590T3 (es)
WO (1) WO2000040585A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981883B (en) * 1997-03-07 1998-09-01 Univ Kansas Catalysts and methods for catalytic oxidation
US20050187126A1 (en) * 2002-08-27 2005-08-25 Busch Daryle H. Catalysts and methods for catalytic oxidation
CN102300866B (zh) * 2008-12-02 2015-08-26 墨尔本大学 作为放射性药物的含氮大环共轭物
US9403875B2 (en) * 2009-01-27 2016-08-02 University Of Southern California Cage-like bifunctional chelators, copper-64 radiopharmaceuticals and PET imaging using the same
US10717741B2 (en) * 2011-07-07 2020-07-21 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Cryptate compounds
US10583206B2 (en) 2014-04-07 2020-03-10 Kyungpook National University Industry-Academic, Cooperation Foundation Radioactive probe for detecting hydrogen sulfide
CN110914274B (zh) * 2017-06-06 2022-08-26 透明医药有限公司 放射性药物、放射成像剂及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4741900A (en) * 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
WO1995031202A1 (en) * 1994-05-17 1995-11-23 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Cage compounds, processes for their preparation and their use as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE348830T1 (de) 2007-01-15
WO2000040585A1 (en) 2000-07-13
DE60032460T2 (de) 2007-11-15
EP1147111A4 (en) 2002-05-02
EP1147111B1 (en) 2006-12-20
AUPP803899A0 (en) 1999-01-28
EP1147111A1 (en) 2001-10-24
DE60032460D1 (de) 2007-02-01
US6869589B1 (en) 2005-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250057993A1 (en) Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers
JP7376481B2 (ja) 鉛またはトリウム放射性核種に連結されたｐｓｍａ標的化化合物を含む錯体
Sharma et al. A systematic evaluation of antibody modification and 89Zr-radiolabeling for optimized immuno-PET
ES2736134T3 (es) Derivado peptídico de tiourea, compuesto marcado con radioisótopos que contiene el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para tratar o diagnosticar el cáncer de próstata
ES2977715T3 (es) Inhibidores marcados de antígeno prostático específico de membrana (psma), su uso como agentes formadores de imágenes y agentes farmacéuticos para el tratamiento de cáncer de próstata
Kang et al. Synthesis and preclinical evaluation of bifunctional ligands for improved chelation chemistry of 90Y and 177Lu for targeted radioimmunotherapy
CN103608043B (zh) α‑放射性络合物
US10821195B2 (en) Compositions for therapeutics, targeted PET imaging and methods of their use
PT2437785E (pt) Método de identificação de sítios para conjugação de igg
CN116217505B (zh) 用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶向剂
Chong et al. Rational design and generation of a bimodal bifunctional ligand for antibody-targeted radiation cancer therapy
JP2024532521A (ja) ペプチド－尿素誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用
US20230398240A1 (en) Therapeutic radiolabelled conjugates and their use in therapy
EP1147111B1 (en) Cryptate compounds and methods for diagnosis and therapy
US9365599B2 (en) N3S1 chelator-folate derivatives, preparation method thereof and composition for diagnosis or treatment of cancer containing the same as an active ingredient
Lee et al. Synthesis and application of a novel cysteine-based DTPA-NCS for targeted radioimmunotherapy
HUP0203743A2 (en) Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy
US11426395B2 (en) PSMA inhibitor derivatives for labelling with 99mTc via HYNIC, a radiopharmaceutical kit, radiopharmaceutical preparations and their use in prostate cancer diagnostics
Borchardt et al. Indium-111-and yttrium-90-labeled human monoclonal immunoglobulin M targeting of human ovarian cancer in mice
AU780635B2 (en) Cryptate compounds and methods for diagnosis and therapy
EP0590766B1 (en) Hydroxylaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
HK40120870A (en) Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers
AU2026201506A1 (en) Dosage regimen for short-lived radioisotope