ES2278819T3 - Nuevos derivados del carbapenem. - Google Patents

Nuevos derivados del carbapenem. Download PDF

Info

Publication number
ES2278819T3
ES2278819T3 ES01997496T ES01997496T ES2278819T3 ES 2278819 T3 ES2278819 T3 ES 2278819T3 ES 01997496 T ES01997496 T ES 01997496T ES 01997496 T ES01997496 T ES 01997496T ES 2278819 T3 ES2278819 T3 ES 2278819T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
methyl
compound
amino
carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01997496T
Other languages
English (en)
Inventor
Yuko c/o Pharmaceutical Research Center KANO
Yasuo Pharmaceutical Research Center Yamamoto
Takahisa Pharmaceutical Research Center Maruyama
Takehiko Pharmaceutical Research Center Sawabe
Eiki c/o Pharmaceutical Research Center SHITARA
Kazuhiro Pharmaceutical Research Center Aihara
Kunio c/o Pharmaceutical Research Center ATSUMI
Takashi C/O Pharmaceutical Research Center Ida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2278819T3 publication Critical patent/ES2278819T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: donde: R1 representa metilo; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N, N-dialquilamino inferior, o N-carbamoil alquilo inferior-N, N-dialquilamonino; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior; o formilo; n es 0 y Hy representa piridin-3-il, piridinio-3-il o (2S)-pirrolidin-2-il, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino; N, N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente sustituido por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N, N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; N''-(N, N-dialquilamino inferior)sulfonil-N''-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinil; y cian; alquiltio inferior en el que unoo más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonil inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, 1-iminoetilamino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N, N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N, N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N, N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo.

Description

Nuevos derivados del carbapenem.
Antecedentes del invento Ámbito del invento
El presente invento hace referencia a los compuestos de carbapenem, que presentan una excelente actividad antibiótica y un amplio espectro antimicrobiano. Más específicamente, el presente invento hace referencia a nuevos derivados del carbapenem que tienen un grupo imidazo[5,1]tiazol sustituido en la posición 2 del anillo de carbapenem o de la sal del mismo.
Técnica relacionada
Los derivados del carbapenem presentan una potente actividad antibiótica y un amplio espectro antimicrobiano, lo que explica que hayan sido objeto de extensos estudios como agente \beta-lactámico de gran utilidad, habiéndose probado también clínicamente imipenem, panipenem y meropenem.
En la actualidad, sin embargo, tanto imipenem como panipenem se utilizan combinados, debido a la inestabilidad contra la dehidropeptidasa-1 renal (en adelante, "DHP-1") que muestra imipenem y también con el fin de reducir la nefrotoxicidad en el caso de panipenem. Por otro lado, meropenem, debido a la presencia de un grupo metilo en la posición 1\beta, presenta una mayor estabilidad a DHP-1, por lo que puede utilizarse sólo. La estabilidad de meropenem a DHP-1, sin embargo, sigue siendo poco satisfactoria. Además, no siempre es satisfactoria su actividad antibiótica contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (en adelante, "SARM") que recientemente ha dado lugar a graves problemas clínicos, contra Streptococcus pneumoneae resistente a penicilina (en adelante, "SPRP") y contra Pseudomonas aeruginosa, enterococci y el virus Influenza resistentes. En la técnica actual se buscan fármacos efectivos contra estas bacterias productoras de enfermedades infecciosas.
Así, por ejemplo, los derivados de carbapenem en los que el átomo de carbono del grupo imidazo[5,1-b]tiazol está unido a la posición 2 del anillo de carbapenem se describen en WO 98/32760, WO 00/06581, WO 01/55155 y WO 01/55154.
Resumen del invento
Los inventores de la presente patente han descubierto que un determinado grupo de los derivados de carbapenem que poseen el grupo imidazo[5,1-b]tiazol presentan una elevada actividad antibiótica contra un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas y, al mismo tiempo, una elevada actividad antibiótica contra SARM, SPRP, virus Influenza y bacterias productoras de \beta-lactamasa, además de mostrar una alta estabilidad a DHP-1. El presente invento se basa en estos hallazgos.
En consecuencia, constituye un objeto del presente invento proporcionar derivados de carbapenem que presenten una alta actividad antibiótica también contra SARM, SPRP, virus Influenza y bacterias productoras de \beta-lactamasa y se muestren estables a DHP-1.
De acuerdo con el presente invento, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
Donde R^{1} representa metilo; R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo inferior sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior o N-carbamoil alquilo inferior-N,N-dialquilamonino inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior, carbamoil; arilo; alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior puede ser sustituida opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior o formilo; n es 0 y Hy representa piridin-3-il, piridinio-3-il o (2S)-pirrolidin-2-il; el grupo heterocíclico representado por Hy puede sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior pueden sustituirse opcionalmente por grupos seleccionados de entre los grupos que constan de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino; N,N-dialquilamino inferior; arilo sustituido opcionalmente por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente por aminosulfonilo o carboxilo, preferentemente un grupo heterocícliclo no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez miembros o monocícliclo de entre cuatro y siete miembros que contenga de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente piridinilo, morfilinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-dialquilamino)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinilo; y cian; alquiltio inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, 1-iminoetilamino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N-N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico bicíclico o monocícliclo que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre sustituidos opcionalmente por aminosulfonilo o carboxilo, preferente y opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez miembros o monocícliclo de entre cuatro y siete miembros que contenga de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los compuestos de conformidad con el presente invento poseen una alta actividad antibiótica frente a un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas. En especial, los compuestos de conformidad con el presente invento poseen una elevada actividad antibiótica también contra SARM, SPRP, virus Influenza y bacterias productoras de \beta-lactamasa. En consecuencia, los compuestos de conformidad con el presente invento son útiles como preparados antibióticos.
Además, de conformidad con el presente invento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con el presente invento como principio activo. Este compuesto farmacéutico tiene utilidad para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades infecciosas.
Además, de conformidad con el presente invento, se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente invento para la fabricación del compuesto farmacéutico que responde al presente invento.
Además, de conformidad con el presente invento se proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades infecciosas que comprende la fase de administración de cierta cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz del compuesto descrito en el presente invento a mamíferos, incluyendo los humanos.
Descripción detallada del presente invento
El término "alquilo inferior" y el término "alcoxi inferior" según se utilizan en el presente documento en el sentido de grupo o parte de un grupo, respectivamente, significan un alquilo o un alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, con un número de átomos de carbono situado entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4.
Entre los ejemplos de alquilos inferiores se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Entre los ejemplos de alcoxi inferiores se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi y t-butoxi.
El término "cicloalquilo inferior" significa alquilo monocícliclo con un número de átomos de carbono entre 3 y 6, preferentemente ciclopropilo.
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo", como grupo o parte de un grupo, significa un anillo carbocíclico monocíclico aromático de entre cinco y siete miembros y un anillo carbocíclico bicíclico aromático de entre nueve y doce miembros, preferentemente fenilo o naftilo, y más preferentemente aún fenilo.
El término "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico con uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", significa preferentemente un grupo heterocíclico no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez miembros o monocíclico de entre cuatro y siete miembros que contenga entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el grupo heterocíclico contiene una pluralidad de heteroátomos, los heteroátomos podrían ser idénticos o distintos.
Entre los grupos heterocíclicos representados por Hy se encuentran piridin-3-il, piridinio-3-il y (2S)-pirrolidin-2-il.
El sustituyente en los grupos alquilo inferior representado opcionalmente por R^{2} y R^{3} es preferentemente hidroxilo, alcoxi inferior, N,N-dialquilamino inferior o N-carbamoil alquilo inferior-N,N-dialquilamonio inferior.
El sustituyente en el grupo alquiltio inferior representado opcionalmente por R^{2} y R^{3} es preferentemente amino, hidroxilo o azida.
El sustituyente en el grupo heterocíclico representado por Hy es preferentemente un alquilo inferior opcionalmente sustituido por carbamoil sustituido por carboxilmetilo, carbamoil, fenilo, aminofenilo, N,N-dialquilamino inferior, amino, hidroxilo, morfolinilo, pirrolidinilo, carboxilo, imino, amino alquiltio inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminosulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior, (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino, N'-(N,N-dialquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, N-aminosulfonilpiperidinilo, o cian; carbamoil; piridinilo; N-aminosulfonilpirrolidinilo; 2-carboxipirrolidinilo; fenilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior sustituido por un átomo de halógeno; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; amino; carboxilo; alquiltio inferior sustituido opcionalmente por amino; amino alquiltio inferior; amino alquilsulfonilo inferior; o 1-iminoetilamino alquilsulfonilo inferior. Son preferibles alquilo inferior sustituido por un grupo seleccionado de entre el que grupo compuesto por carbamoil, carboxilo y aminosulfonilamino; y alquiltio inferior sustituido por amino.
El grupo heterocícliclo representado por Hy podría estar unido a carbonilo, -CH(-OH), o C_{1-4} alquileno en cualquier posición en el anillo heterocíclico. Cuando Hy representa piridinilo, es preferible la unión en la posición 3. Cuando Hy representa pirrolidinilo, es preferible la unión en la posición 2.
Cuando el grupo heterocíclico representado por Hy tiene un átomo de nitrógeno en su anillo, dicho átomo de nitrógeno podría tener un sustituyente para formar un átomo de amonio cuaternario. Entre los sustituyentes preferentes que pueden utilizarse en este caso se incluyen carbamoilmetilo, carboxilmetilo y aminosulfonilaminoetilo.
R^{1} representa metilo;
R^{2} y R^{3} son preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoil, arilo, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, morfolinilo, formilo, o alquilsulfonilo inferior, y más preferentemente un átomo de hidrógeno; n es 0 (cero); Hy representa (piridin-3-il) opcionalmente sustituido, (piridinio-3-il) opcionalmente sustituido; o ((2S)-pirrolidin-2-il).
Un grupo de compuestos preferentes representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo; R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; o alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior está sustituida opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior, n es 0 (cero) y Hy representa el grupo heterocícliclo representado por Hy opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo inferior están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un grupo heterocíclico no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez miembros o monocíclico de entre cuatro y siete miembros que contenga entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilosulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior) sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un grupo opcionalmente sustituido heterocíclico no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez miembros o monocíclico de entre cuatro y siete miembros que contenga entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
\newpage
Otro grupo de compuestos preferentes representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo; R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior o N-carbamoil alquilo inferior-N,N-dialquilamonino inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; alquiltio inferior, en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior, o formilo; n es 0 (cero) y Hy representa un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por piridin-3-il opcionalmente sustituida, piridinio-3-il opcionalmente sustituido, y (2S)-pirrolidin-2-il opcionalmente sustituida; el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino; N,N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente sustituido por amino; un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituidos por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinilo; y cian; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, 1-iminoetilamino, y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente por aminosulfonilo o carboxilo.
Otro grupo de compuestos preferentes representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoil, arilo o alquiltio inferior en el que la porción de alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior, n es 0 (cero) y Hy representa un grupo seleccionado de entre el grupo formado por opcionalmente sustituido piridin-3-il, opcionalmente sustituido piridinio-3-il y opcionalmente sustituido (2S)-pirrolidinil-(2)-il; el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsufonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-dialquilamino inferior)-sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Un grupo de compuestos más preferente representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo; R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridinio-3-il, con carbamoilmetilo en su posición 1.
Otro grupo de compuestos preferentes representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno.
Otro grupo de compuestos más preferentes representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero), y Hy representa piridinio-3-il, que opcionalmente tiene alquilo inferior carbamoil, alquilo inferior carboxilo o aminosulfonilamino alquilo inferior en su posición 1 y amino alquiltio inferior en una posición distinta de 1.
Otro grupo más de compuestos preferentes representados por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridin-3-il.
Entre los compuestos especialmente preferentes representados por la fórmula (I) se encuentran los compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero), y Hy representa 1-carbamoilmetilpiridinio-3-il; aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-carbamoilmetil-5-fenilpiridinio-3-il; aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa (2S)-pirrolidin-2-il; aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-carboximetilpiridinio-3-il, y aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero), y Hy representa 1-(2-aminosulfonilaminoetil)piridinio-3-il.
Los compuestos de conformidad con el presente invento pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Entre algunos ejemplos de dichas sales se incluyen: sales inorgánicas como las sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio o sales de magnesio; sales de amonio; sales básicas orgánicas como las sales de trietilamina o diisopropilelitilamina; sales de ácidos minerales como las sales de ácido clorhídrico; sales de ácido sulfúrico, sales de ácido fosfórico, sales de ácido nítrico; y sales de ácidos orgánicos como las sales de ácido acético, sales de ácido carbónico, sales de ácido cítrico, sales de ácido málico, sales de ácido oxálico o sales de ácido metanosulfónico. Entre las preferentes se encuentran las sales intramoleculares, las sales de sodio, las sales de potasio y las sales de ácido clorhídrico.
Algunos ejemplos específicos de derivados de carbapenem representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente invento incluyen los compuestos del 1 al 175 que se describen en los ejemplos de trabajo siguientes.
Los compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente invento se producen preferentemente de la forma descrita en el esquema 1.
Esquema 1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
En el esquema anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Hy se definen en la fórmula (I); R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo t-butildimetilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo; R^{5} representa un grupo protector de carboxilo, por ejemplo 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, t-butildimetilsililo o alilo; R^{6} representa alquilo inferior, preferentemente n-butilo o metilo; R^{7} y R^{8} tienen el mismo significado que R^{2} y R^{3} o representan un grupo formado al proteger un grupo funcional contenido en R^{2} y R^{3}, por ejemplo hidroxilo, amino o carboxilo, mediante un grupo protector convencional; y Hy' tiene el mismo significado que Hy o representa un grupo formado al proteger un grupo funcional contenido en Hy, por ejemplo hidroxilo, amino o carboxilo, mediante un grupo protector convencional. El grupo protector convencional se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green, Peter G.M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc.).
El compuesto de la fórmula (III) de la primera fase mostrada en el esquema puede sintetizarse utilizando un método convencional, y el compuesto de estaño de la fórmula (V) de la segunda fase mostrada en el esquema puede sintetizarse siguiendo el método descrito en WO 98/32760.
En la primera fase, el compuesto de la fórmula (III) puede convertirse en el compuesto de la fórmula (IV) según el método siguiente. Específicamente, el compuesto de la fórmula (IV) puede prepararse por reacción del compuesto de la fórmula (III) con una cantidad (1) igual o superior de anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base orgánica, preferentemente diisopropiletilamina, con una cantidad (1) igual o superior a la del anhídrido trifluorometanosulfónico en un solvente inerte, como acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno o un solvente mixto compuesto por dos o más de estos solventes inertes a una temperatura de entre -50º y +50º durante un tiempo de entre 10 minutos y 24 horas, sometiendo a continuación la mezcla de reacción a un procedimiento convencional de separación y purificación.
En la segunda fase, el compuesto de la fórmula (IV) puede convertirse en el compuesto de la fórmula (VI) según el método siguiente. Específicamente, el compuesto de la fórmula (VI) puede prepararse por reacción del compuesto de la fórmula (IV) con una cantidad (1) equivalente o superior a la del compuesto de la fórmula (V) en presencia de entre 0,001 y un (1) equivalente de un catalizador de paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), o un aducto tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo, entre 0,01 y un (1) equivalente de ligando de fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-2-furilfosfina, tri-2-tienilfosfina, o tris(2,4,6-trimetoxifenil)fosfina, y de 1 a 10 equivalentes de un aditivo, por ejemplo, cloruro de zinc, cloruro de litio o fluoruro de cesio, ya sea solo o combinado, en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, acetona, etanol, dimetil sulfóxido, sulfolano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, o triamida hexametilfosfórica, o un solvente mixto compuesto por dos o más de estos solventes inertes a una temperatura de entre 0ºC y 100ºC durante un tiempo de entre 10 minutos y 7 días y sometiendo posteriormente la mezcla de reacción a postprocesamiento convencional.
Finalmente, en la tercera fase, el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con el presente invento puede prepararse desprotegiendo el compuesto de la fórmula (VI) mediante una reacción desprotectora en una fase o en varias fases, dependiendo de las clases de grupos protectores.
En este caso, las reacciones desprotectoras, que pueden variar dependiendo de las clases de grupos protectores utilizados, pueden llevarse a cabo según los métodos convencionales conocidos en la técnica actual. Cuando alguno o todos los grupos protectores pueden eliminarse bajo unas condiciones de acidez, por ejemplo, suele utilizarse un ácido mineral como el ácido clorhídrico, un ácido orgánico como el ácido fórmico, el ácido acético o el ácido cítrico, o un ácido de Lewis como el cloruro de aluminio. Cuando los grupos protectores se eliminan bajo condiciones de reducción, puede utilizarse reducción catalítica con una gran variedad de catalizadores, o un agente de reducción metálica como el zinc o el hierro. Cuando R^{4} representa un grupo protector de tipo sililo, por ejemplo un grupo t-butildimetilsililo, un grupo trimetilsililo o un grupo trietilsililo, el grupo protector puede eliminarse fácilmente utilizando un reactivo de iones de flúor, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio. Cuando R^{4} representa aliloxicarbonilo y R^{5} representa alilo, los grupos protectores pueden eliminarse fácilmente utilizando una variedad de complejos de paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
El compuesto de la fórmula (I) obtenido de esta forma puede aislarse y purificarse, por ejemplo mediante cristalización o cromatografía con resina macroporosa aniónica, filtración de gel con Sephadex o un tipo parecido, o cromatografía de columna de gel de sílice en fase invertida.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que Hy tiene un átomo de amonio cuaternario, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 2.
\newpage
Esquema 2
4
5
En el esquema anterior, R^{1} y n se definen en la fórmula (I); R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y Hy' se definen en el esquema 1, R^{9} representa el alquilo inferior opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo residual adecuado, por ejemplo Cl, Br, I, -OSO_{2}CF_{3,} -OSO_{2}CH_{3,} o -OSO_{2}PhCH_{3}.
Específicamente, el compuesto de la fórmula (VII) puede prepararse incorporando una cantidad (1) igual o superior de R^{9}-Y, por ejemplo yoduro de metilo, yoduro de carbamoilmetilo, trifluorometanosulfonato de metilo, bromuro de bencilo o 3-azidopropiltrifluorometanosulfonato, al compuesto de la fórmula (VI) en ausencia o presencia de un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, ya sean solos o en combinación con dos o más solventes inertes, y permitiendo que se produzca una reacción a una temperatura de entre -80ºC y +60ºC durante un tiempo de entre 15 minutos y una semana, sometiendo posteriormente la mezcla de reacción a postprocesamiento convencional.
El compuesto de la fórmula (VII) puede dar lugar al compuesto de la fórmula (I) de la misma forma que en el compuesto de la fórmula (VI).
Los compuestos de la fórmula (II) (que no se corresponden con el presente invento) pueden producirse según el esquema 3.
Esquema 3
6
En el esquema anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Hy coinciden con lo definido en la fórmula (I), mientras que R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y Hy' coinciden con lo definido en el esquema 1.
Específicamente, el compuesto de la fórmula (II), que no se corresponde con el presente invento, puede prepararse, dependiendo del tipo de Hy, desprotegiendo el compuesto de la fórmula (VI) mediante una reacción desprotectora en una o varias fases según las clases de grupos protectores, de igual forma a la descrita anteriormente.
El compuesto de la fórmula (II) obtenido de esta forma puede aislarse y purificarse, por ejemplo, mediante cristalización o mediante cromatografía con resina macroporosa aniónica, filtración de gel con Sephadex o parecido, o cromatografía de columna de gel de sílice en fase invertida.
Los compuestos de conformidad con el presente invento poseen una elevada actividad antibiótica contra un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas y, al mismo tiempo, una elevada actividad antibiótica contra SARM, SPRP, virus Influenza y bacterias productoras de \beta-lactamasa. Por otro lado, su toxicidad es escasa y se muestran estables a DHP-1. En consecuencia, los compuestos de conformidad con el presente invento pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por varias bacterias patógenas en animales, incluyendo los humanos. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con el presente invento o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo pueden administrarse oralmente o por vía parenteral, por ejemplo mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, o en administración rectal o percutánea a animales, ya sean humanos o de otro tipo.
La composición farmacéutica que incluye el compuesto de conformidad con el presente invento como principio activo podría formularse en dosis adecuadas para las distintas vías de administración. Específicamente, los compuestos de conformidad con el presente invento podrían formularse principalmente, por ejemplo, en inyecciones de tipo intravenoso o intramuscular; preparados orales como cápsulas, tabletas, gránulos, polvos, píldoras, pastillas masticables de pequeñas dimensiones, preparados para administración rectal y supositorios oleaginosos.
Estos preparados pueden producirse utilizando métodos convencionales con adyuvantes de uso común para este tipo de preparados, por ejemplo excipientes, diluentes, aglutinantes, humidificadores, desintegradores, agentes activos superficiales, lubricantes, dispersantes, tamponadores, conservantes, coadyuvantes de la disolución, antisépticos, agentes aromatizantes, agentes analgésicos y estabilizadores.
Entre los adyuvantes no tóxicos que pueden utilizarse se incluyen, por ejemplo, lactosa, fructosa, glucosa, almidón, gelatina, carbonato de magnesio, silicato de magnesio sintético, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa o sales de la misma, goma arábiga, polietilenglicol, jarabe, vaselina, glicerina, etanol, propilenglicol, ácido cítrico, cloruro sódico, sulfato sódico y fosfato sódico.
La dosis puede establecerse adecuadamente para las distintas afecciones, por ejemplo para fines terapéuticos o preventivos o según la edad o el sexo de los pacientes o la gravedad de su afección. La dosis para el tratamiento de las enfermedades infecciosas se sitúa por lo general entre 25 y 2.000 mg, preferentemente entre 50 y 1.000 mg al día para adultos. Esta dosis puede administrarse en una sola toma diaria o repartida en varias tomas a lo largo del día.
Ejemplos
El presente invento se ilustrará en los ejemplos de síntesis, los ejemplos y los ejemplos de prueba siguientes, que no deben entenderse en un sentido limitativo del invento.
Ejemplo de síntesis 1
7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(piridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se enfrió con hielo una solución de 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol en 50 ml de THF seco y se incorporaron 11,3 ml de una solución de 0,93 M bromuro de metilmagnesio/THF a la solución enfriada, en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó bajo la misma temperatura durante 20 minutos. A continuación se le añadió piridin-3-aldehído (1,04 ml), agitándose posteriormente la mezcla bajo la misma temperatura durante 40 minutos, después de lo cual se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se incorporó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo cinco veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y se concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener 1,925 g de 7[(piridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 6,05 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,8 - 7,9 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,55 - 8, 65 (1H, m), 8,7 - 8, 75 (1H, m)
\newpage
b) 7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se añadió dióxido de manganeso (1,0 g) a una solución de 1,02 g de 7-[(piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol en 40 ml de diclorometano, y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se filtró mediante Celite, después de lo cual se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 1,10 g de 7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,75 - 8,85 (2H, m), 9,7 - 9,75 (1H, m)
c) 7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
Se añadieron cloruro de tri-n-butilestannil (0,841 ml) y 2,95 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF a una solución de 520 mg de 7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol en 25 ml de THF a -60ºC bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La temperatura de la mezcla se elevó a -50ºC, se le añadió una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla se elevó a -40ºC, se le añadió una solución de 0,5 ml de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se incorporó una solución de cloruro de amonio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato etílico, lavándose posteriormente con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó a continuación mediante destilación, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:acetato etílico = 2:1 \rightarrow sólo acetato etílico) para obtener 712 mg del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0.92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,55 - 1,65 (6H, m), 7,36 (1H, s), 7,4 - 7,45 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,75 - 8,85 (2H, m), 9,65 - 9,7 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 2
7-(piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[(piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol (1,32 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,l-b]tiazol y 1,05 ml de piridin-4-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 5,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,19 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H, s), 8,5 - 8,55 (2H, m)
b) 7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (1,16 g) de igual forma que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 1,32 g de 7-[(piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,3 - 8,35 (2H, m), 8,8 - 8,85 (2H, m)
c) 7-(piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (1,78 g) se preparó de igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 1,03 g de 7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,5 Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,55 - 1,65 (6H, m), 7,37 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,25 - 8,3 (2H, m), 8,8 - 8,85 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 3
7-(4-metiltiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol
Se enfrió con hielo una solución de 1,75 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol en 35 ml de THF seco, y se añadieron 8,56 ml de una solución de 0,9 M bromuro de metilmagnesio/THF a la solución enfriada bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó bajo esa misma temperatura durante 20 minutos y se le añadieron 923 mg de 4-metiltiazol-5-aldehído. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos y, posteriormente, a temperatura ambiente durante 1 hora. Se incorporó agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo cinco veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 35 ml de diclorometano para preparar una solución. Se añadió dióxido de manganeso (2,1 g) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se filtró con Celite, después de lo cual se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de diclorometano-hexano para obtener 1,50 g de 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,88 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (1H, s), 8,81 (1H, s)
b) 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (254 mg) se preparó básicamente de igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 502 mg de 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol, 0,598 ml de tri-n-butilestannil cloruro y 4,0 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,18 (6H, m), 1,24 (6H, m), 1,34 (6H, m), 2,93 (3H, s), 7,31 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,84 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 4
7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol (2,21 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 2,32 g de (2S)-1-4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,7 - 2,3 (4H, m), 3,4 - 3,6 (2H, m), 4,15 - 4,25 (1H, m), 4,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,30 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz)
b) 7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (1,79 g) de igual forma que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,21 g de 7-[[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,9 - 2,5 (4H, m), 3,55 - 3,85 (2H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m), 5,45 - 5,55 (1H, m), 7,05 - 7,6 (4H, m), 7,9 - 8,25 (3H, m)
c) 7[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (1,82 g) se preparó de igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,15 g de 7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 1,9 - 2,5 (4H, m), 3,55 - 3,85 (2H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m), 5,45 - 5,55 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m), 7,9 - 8,25 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 5
7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]-tiazol
Se disolvió 5-bromopirimidina (1,11 g) en una solución de 7 ml de tetrahidrofurano y 14 ml de éter dietílico para preparar una solución. Bajo una atmósfera de argón, se añadió a esta solución, gota a gota, una solución (4,56 ml) de 1,6 N n-butilitio/n-hexano, a -78ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación se incorporaron, gota a gota, 7-formilimidazo[5,1-b]tiazol (608 mg)/tetrahidrofurano (16 ml), a -78ºC, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Se incrementó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se añadieron 70 ml de acetato etílico. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera semisaturada y una vez con salmuera saturada. La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y se filtró a continuación. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 40/1 \rightarrow 25/1 \rightarrow 10/1) para obtener 398 mg de 7-[(pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 5,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,33 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,11 (1H, s), 8,79 (2H, s), 9,09 (1H, s)
b) 7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó un compuesto de acetona (217 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 398 mg de 7-[(pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol y 400 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales.
Se preparó 7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol (68 mg) de forma esencialmente igual a la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 46 mg del compuesto de acetona, 0,124 ml de cloruro de tri-n-butilestannil, y 0,900 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 - 1,33 (6H, m), 1,36 - 1,49 (6H, m), 1,53 - 1,62 (6H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,04 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,78 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 6
7-(tiofen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (1,37 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 3, exceptuando que se utilizaron 1,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 0,561 ml de tiofen-2-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 6,98 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,05 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,53 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,50 (1H, m)
b) 7-(tiopen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (923 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 550 mg de 7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol, 0,701 ml de cloruro de tri-n-butilestannil, y 3,6 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (6H, m), 1,11 (6H, m), 1,42 (6H, m), 7,03 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,47 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 7
7-[5-(t-butildimetilsilil-oximetil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[[5(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]-hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se enfrió una solución de 2,49 g de 5-bromo-3-(t-butildimetilsililoximetil)piridina en 25 ml de éter dietílico seco a -85º bajo una atmósfera de argón y se añadieron, gota a gota, 5,56 ml de una solución de 1,57 N n-butilitio/hexano a la solución enfriada durante un tiempo de 10 minutos. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, añadiéndosele posteriormente una solución de 881 mg de 7-formilimidazo[5,1-b]tiazol en 20 ml de THF seco, después de lo cual se siguió mezclando a la misma temperatura durante 30 minutos. Se incorporó agua a la solución de reacción. La mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato etílico:metanol = 10:1) para obtener 803 mg de 7-[[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,07 (6H, s), 0,99 (9H, s), 4,76 (2H, s), 6,02 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,61 (1H, m)
b) 7-[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se añadió dióxido de manganeso (1,43 g) a una solución de 803 mg de 7-[[5-(t-butildimetilsililoximetil)-piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol en 10 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se filtró con Celite, después de lo cual se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 712 mg de 7-[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 4,85 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 4,00 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,08 (1H, s), 8,72 (1H, m), 8,76 (1H, m), 9,60 (1H, m)
c) 7-[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]-carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (926 mg) se preparó esencialmente de igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 712 mg de 7-[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol, 0,572 ml de tri-n-butilestannil cloruro, y 2,9 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (6H, s), 0,98 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,00 (9H, s), 1,18 (6H, m), 1,32 (6H, m), 1,54 (6H, m), 4,85 (2H, s), 7,31 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,72 (2H, m), 9,58 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 8
7-(6-metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol
Se preparó 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol (885 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 3, exceptuando que se utilizaron 1,10 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 532 mg de 2-metilpiridin-5-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,51 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,18 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,97 (1H, s), 8,61 (1H, m), 9,48 (1H, m)
b) 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (606 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 447 mg de 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol, 0,552 ml de tri-n-butilestannil cloruro, y 3,2 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 (6H, m), 1,20 (6H, m), 1,43 (6H, m), 2,46 (3H, s) 7,16 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,57 (1H, m), 9,40 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 9
7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(5-metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[(5-metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazol (119 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 5, exceptuando que se utilizaron 204 mg de 3-bromo-5-metiltiopiridina, 0,656 ml de una solución de 1,6 N n-butilitio/n-hexano, y 102 mg de 7-formilimidazo[5,1-b]tiazol como materiales iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (3H, s), 5,78 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,13 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,36 (2H, s)
b) 7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó un compuesto de acetona (408 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 430 mg de 7-[(5-metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol y 320 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se preparó 7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol (179 mg) de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 138 mg del compuesto de acetona, 0,300 ml de cloruro de tri-n-butilestannil y 2,25 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 - 1,23 (6H, m), 1,27 - 1,35 (6H, m), 1,56 - 1,64 (6H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, s), 8,64 (2H, s), 9,51 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 10
7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[(quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol (203 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 0,25 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol, 1,17 ml de una solución de 0,93 M bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano y 173 mg de 3-quinolinacarboxialdehído como materiales iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 6,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,26 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,90 (1H, s)
b) 7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó un compuesto de acetona (327 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 577 mg de 7-[(quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol y 421 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se preparó 7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol (73 mg) de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 64 mg de compuesto de acetona, 0,140 ml de cloruro de tri-n-butilestannil y 1,50 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,14 - 1,24 (6H, m), 1,33 - 1,42 (6H, m), 1,61 - 1,68 (6H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,57 (1H, s), 9,84 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 11
7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazol (2,77 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol, 12,2 ml de una solución de 0,93 M bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano y 2,05 g de 3-bromo-5-formilpiridina como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,86 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,62 (2H, s)
b) 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol
Se preparó un compuesto de acetona (1,96 g) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,77 g de 7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol y 2,00 g de dióxido de manganeso como materiales iniciales. El compuesto de acetona (616 mg) se disolvió en 20 ml de N,N-dimetilformamida para preparar una solución. Se añadieron dietil(3-piridil)borano (588 mg), 232 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y 552 mg de carbonato potásico a la solución, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 90ºC durante 2,5 horas. Se añadió acetato etílico (200 ml) a la solución de reacción, y la capa orgánica se lavó cuatro veces con 80 ml de agua y una vez con salmuera saturada. La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y se filtró. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1 \rightarrow 10/1) para obtener 428 mg de 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,45 (1H, m) 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,68 (1, d, J = 4,9 Hz), 8,95 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,08 (1H, s), 9,76 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 12
7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol
Se preparó un compuesto de acetona (1,96 g) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,77 g de 7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol y 2,00 g de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se preparó 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (285 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 11, exceptuando que se utilizaron 308 mg del compuesto de acetona, 240 mg de ácido fenilborónico, 116 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y 276 mg de carbonato potásico como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,45 - 7,53 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,65 - 7,70 (2H, m), 8,10 (1H, s), 9,01 (2H, s), 9,72 (1H, s)
b) 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol (297 mg) de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 275 mg de 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol, 0,330 ml de tri-n-butilestannil cloruro, y 1,80 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 - 1,22 (6H, m), 1,28 - 1,34 (6H, m), 1,59 - 1,64 (6H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,45 (3H, m), 7,67 - 7,70 (2H, m) 8,03 (1H, s), 8,99 (2H, m), 9,69 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 13
7-(tiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (187 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 3, exceptuando que se utilizaron 265 mg de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 119 mg de tiazol-5-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,18 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,10 (1H, s), 9,03 (1H, s), 9,33 (1H, s)
b) 7-(tiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (260 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 187 mg de 7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol, 0,235 ml de tri-n-butilestannil cloruro y 1,2 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,22 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,58 (6H, m), 7,38 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,28 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 14
7-[(2S,4R)-4-t-butildimetil-sililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imida- zo[5,1-b]tiazol a) 7-[[2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tia- zol
Se preparó 7-[[2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo
[5,1-b]tiazol (4,18 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 3,39 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 4,61 g de (2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,7 - 2,3 (2H, m), 3,35 - 3,7 (2H, m), 4,1 - 4,2 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,85 - 4,95 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,45 - 5,5 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,1 Hz)
b) 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]
tiazol (3,89 g) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 4,18 g de 7-[[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,45 - 4,55 (1H, m), 4,85 - 5,35 (2H, m), 5,5 - 5,7 (1H, m), 7,1 - 7,15 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m), 7,85 - 8,2 (3H, m)
c) 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil) imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (707 mg) se preparó de igual forma que en el paso c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 725 mg de 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,07 (6H, s), 0,8 - 1,0 (18H, m), 1,1 - 1,4 (12H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 2,1 - 2,25 (1H, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,45 - 3,6 (1H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,5 - 4,6 (1H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m), 5,5 - 5,7 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m), 7,8 - 8,25 (3H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 15
7-[[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]-tiazol
Se preparó 7-[[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol (384 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 5, exceptuando que se utilizaron 1,05 g de 4-(5-bromopiridin-3-il)metilmorfolina, 2,70 ml de una solución de 1,59 N n-butilitio/n-hexano, y 426 mg de 7-formilimidazo[5,1-b]tiazol como materiales iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 2,46 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,69 (4H, t, J = 4,6 Hz), 6,05 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,85 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,61 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 16
7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol
Se preparó 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (667 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 3, exceptuando que se utilizaron 650 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 570 mg de 3-(2-azidoetiltio)piridin-5-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,56 (1H, m)
b) 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
El compuesto del título (857 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 667 mg de 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol, 0,603 ml de tri-n-butilestannil cloruro, y 3,7 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, m), 1,38 (6H, m), 1,58 (6H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,76 (1H, m), 8,86 (1H, m), 9,56 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 17
7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se disolvió 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol (1,15 g) en 10 ml de una solución de 1,6 N ácido clorhídrico/metanol para preparar una solución que se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se añadió una solución de carbonato potásico acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano, después de lo cual se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y a continuación se eliminó el solvente mediante destilación para obtener 853 mg de 7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,90 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,52 (1H, m), 3,66 - 3,78 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,59 (1H, br s) 4,88 - 5,31 (2H, m), 5,66 - 5,72 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,22 - 7,57 (1H, m), 7,91 - 8,23 (1H, m)
b) 7-[(2S,4R)-4-metanosulfoniloxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se disolvió 7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (850
mg) en 20 ml de diclorometano y 7 ml de DMF bajo enfriamiento con hielo para preparar una solución. Se añadió trietilamina (0,425 ml) y 0,19 ml de cloruro de metanosulfonilo a la solución, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano, después de lo cual se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y el solvente se eliminó a continuación mediante destilación para obtener 734 mg de producto crudo de 7-[(2S,4R)-4-metanosulfoniloxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
c) 7-[(2S,4S]-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
Se añadió azida sódica (87 mg) a una solución de 552 mg de 7-[(2S,4R)-4-metanosulfoniloxi-1-(4-nitrobenciloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol en 5 ml de DMF, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 13 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato etílico, después de lo cual se lavó tres veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y a continuación se eliminó el solvente por destilación, para obtener 474 mg de producto crudo de 7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
d) 7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b] tiazol
El compuesto del título (321 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 585 mg de 7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol, 0,396 ml de tri-n-butilestannil cloruro y 2,8 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,56 (6H, m), 2,31 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,95 - 5,31 (2H, m), 5,39 - 5,52 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,23 (1H, m)
Ejemplo 1 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3- carboxilato sódico (compuesto nº 1) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Bajo una atmósfera de argón a -30ºC, se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,343 ml) a una solución de 474 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato en 13 ml de acetonitrilo seco, y a continuación se le añadieron, gota a gota, 0,218 ml de ácido trifluorometanosulfónico anhídrico. La mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le incorporó acetato etílico (30 ml), después de lo cual se lavó con salmuera semisaturada, una solución mixta (pH 1,1) compuesta por salmuera semisaturada y una solución de 1 N ácido clorhídrico acuoso, una solución mixta (pH 8,9) compuesta por salmuera semisaturada y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera semisaturada, en ese orden. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de magnesio anhídrico y se filtró. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 6 ml de N-metilpirrolidinona seca para preparar una solución. Se añadieron a la solución tri-2-furilfosfina (37 mg), 343 mg de cloruro de zinc, 37 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y 712 mg de 7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol, y la mezcla se agitó a 50ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. Se añadieron a la solución de reacción acetato etílico (30 ml) y 15 ml de una solución de bicarbonato sódico acuoso semisaturada; se agitó la mezcla y se eliminaron las partículas no solubles mediante filtración. La capa orgánica se separó del filtrado, se lavó tres veces con 20 ml de salmuera semisaturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1 \rightarrow 10:1) para obtener 388 mg de 4-nitrobencil(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,7 - 3,85 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,68 (1H, dd, J_{1} = 9,9 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,47 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,65 - 8,75 (1H, m), 8,75 - 8,8 (1H, m), 9,55 - 9,6 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico
Se disolvió 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (128,5 mg) en 6,7 ml de THF y 6,7 ml de 1/15 M de tampón de fosfato sódico (pH 6,6) para preparar una solución, y se añadieron 130 mg de 10%Pd-C a la solución. El aire del depósito de reacción se sustituyó por hidrógeno, y el contenido del depósito de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración mediante Celite, tras lo cual se lavó con agua. El filtrado se lavó con acetato etílico y se concentró entonces bajo presión reducida hasta un volumen de unos 2 ml. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna en Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso al 5%) para obtener 40,9 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,35 - 7,45 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,25 - 8,3 (1H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m), 8,85 - 8,9 (1H, m).
Los compuestos números 33, 36, 37, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 56, 57, 65, 66, 71, 73, 74, 88, 89, 96, 97, 98, 101, 107, 115, 118, 119, 124, 160, 165 y 172 se sintetizaron de forma idéntica a la del ejemplo 1. Los compuestos números 33, 47, 50, 56, 65, 71, 73, 88, 89, 101, 124, 160 y 172 no son de conformidad con el presente invento.
Ejemplo 2 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1- carbapen-2-em-3-carboxilato(sal intramolecular) (compuesto nº 2) a) Yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó una suspensión de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (105,5 mg) en 2 ml de acetonitrilo. Se añadió 2-yodoacetamida (340 mg) a la suspensión, y se agitó la mezcla a 50ºC durante 6 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadieron 5 ml de acetato etílico al concentrado y las partículas no solubles se recogieron mediante filtración para obtener 157 mg de yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,47 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,3 Hz), 3,75 - 3,85 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 10,2 Hz, J_{2} = 3,3 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,5 - 5,6 (3H, m), 7,7 - 7,8 (3H, m), 8,08 (1H, br s), 8,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,57 - (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,15 - 9,2 (1H, m), 9,55 - 9,6 (1H, m), 9,76 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
El compuesto del título (31,5 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 145 mg de yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,16 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,4 - 3,55 (2H, m), 4,15 - 4,35 (2H, m), 5,65 (2H, s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,1 - 8,2 (1H, m), 8,85 - 8,95 (1H, m), 9,15 - 9,2 (1H, m), 9,58 (1H, s).
Los compuestos números 38, 42, 44, 52, 75, 76, 77, 78, 84, 108, 116, 120, 122, 128, 138, 139, 140, 145, 153, 166, 167 y 168 se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 2. Los compuestos 38, 52, 75, 78, 84, 122, 166 y 168 no se corresponden con el presente invento.
Ejemplo 3 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-bencilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 3) a) Bromuro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-(bencilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó una suspensión de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (78,1 mg) en 1,5 ml de acetonitrilo. Se añadió bromuro de bencilo (0,032 ml) a la suspensión, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener bromuro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-bencilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,45 - 3,5 (1H, m), 3,75 - 3,9 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,15 - 5,2 (1H, m), 5,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,01 (2H, s), 7,25 - 7,65 (5H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,3 - 9,4 (1H, m), 9,45 - 9,55 (1H, m), 9,98 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-bencilpiridinio-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1- carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
El compuesto del título (5,6 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizó toda la cantidad de bromuro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-bencilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato preparado en la fase a) descrita anteriormente como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,0 - 1,15 (3H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,35 - 3,5 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m), 5,86 (2H, s), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,85 - 8,1 (3H, m), 8,8 - 9,0 (2H, m), 9,6 - 9,7 (1H, m)
Ejemplo 4 (1S, 5R, 6S]-2-[7-[1-(3-aminopropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro) (compuesto nº 4) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1(3-azidopropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato
Bajo una atmósfera de argón, se disolvieron 60 mg de 3-azido-1-propanol en 3 ml de diclorometano para preparar una solución que posteriormente se enfrió a -60ºC. Se añadieron a la solución enfriada 2,6-lutidina (0,076 ml) y 0,015 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico, agitándose posteriormente la mezcla durante 20 minutos. Se incorporó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano, después de lo cual se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y las partículas no solubles se eliminaron por filtración. Se añadió al filtrado 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (310 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron a la solución de reacción, gota a gota, 30 ml de éter dietílico, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para obtener 452 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1]-(3-acidopropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato.
NMR (acetona-d_{6}) \delta: 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,52 (2H, m), 3,47 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,47 (1H, dd, J_{1} = 10,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,47 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,39 (1H, m), 9,64 (1H, m), 10,15 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)piridinio-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro)
Se llevó a cabo una reacción de igual forma que la descrita en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 450 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato como compuesto inicial. El producto de la reacción se sometió a cromatografía de columna en Cosmosil 40C_{18}-PREP (10% solución de metanol acuoso). La fracción, que había sido eluida previamente, se recogió y se sometió a intercambio iónico mediante cromatografía de columna (agua) en Amberlyst (A-26) para obtener 38 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,46 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,32 - 3,41 (2H, m), 4,06 (1H, dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 4,13 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, m), 8,98 (1H, m), 9,12 (1H, m), 9,67 (1H, s)
Los compuestos números 32, 62, 64 (que no es de conformidad con el invento), 70, 82, 86, 87, 90, 91, 99, 103 (que no es de conformidad con el invento), 121, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 141, 142, 144 (que no es de conformidad con el invento), 146, 147, 149 y 150 (ambos sin concordar con el invento), 151, 152, 154, 155, 156, 157, 158, 159 (que no es de conformidad con el invento), 161, 162, 163, 164 (que no es de conformidad con el invento), 170, 171, 174 y 175 se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 4.
Ejemplo 5 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi- droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (compuesto nº 5) (no es de conformidad con el invento)
En la cromatografía de columna en Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso al 10%) de la fase b) del ejemplo 4, se recogió la fracción, que había sido eluida posteriormente, para obtener 14 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,78 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,38 - 3,50 (2H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,25 (1H, s)
Ejemplo 6 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen- 2-em-3-carboxilato (sal intramuscular) (compuesto nº 6) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tia- zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato
Se preparó una suspensión con 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (240 mg) en 10 ml de diclorometano. Se añadió a la suspensión trifluorometano de metilo (0,047 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 333 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo-(5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,47 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,79 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 4,47 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,32 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,16 (1H, m), 9,47 (1H, m), 9,78 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-1(-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3 carboxilato (sal intramolecular)
El compuesto del título (36 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 333 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,33 - 3,41 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,14 (1H, m), 4,40 (3H, s), 7,87 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,51 (1H, s)
Los compuestos números 39, 41, 51, 59, 112 y 127 se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 6.
Los compuestos números 51, 59 y 112 no son de conformidad con el presente invento.
Ejemplo 7 (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3 carboxilato sódico (compuesto nº 7) (no es de conformidad con el presente invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tia-
zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,23 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,33 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 2,00 g de 7-(piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butanil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,2), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,5 - 3,6 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,35 (2H, m), 8,57 (1H, s), 8,8 - 8,85 (2H, m)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (74,4 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 290 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,5 - 8,6 (2H, m)
Ejemplo 8 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)(hidroxi)metilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (una mezcla de diastereómeros) (compuesto nº 8) (no es de conformidad con el presente invento) a) Yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (426 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 327 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,7 - 3,9 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,42 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,55 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,7 - 7,8 (3H, m), 8,08 (1H, s), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,8 - 8,9 (2H, m), 9.1 - 9,2 (2H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)-(hidroxi)metilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxie- til)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (una mezcla de diastereómeros)
Se llevó a cabo una reacción de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 426 mg de yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial. El producto de la reacción se sometió a cromatografía de columna en Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso al 5% - 20%). La fracción, que se había eluido previamente, se recogió para obtener 67,6 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,1 - 1,25 (3H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,3 (2H, m), 5,51 (2H, s), 6,28 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,1 - 8,2 (2H, m), 8.75 - 8,85 (2H, m)
Ejemplo 9 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-1- carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 9) (no es de conformidad con el presente invento)
En la cromatografía de columna Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso al 5% - 20%), de la fase b) del ejemplo 8, se recogió la fracción, que había sido eluida previamente, para obtener 29,1 mg del compuesto del título.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,1 - 1,25 (6H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m), 3,45 - 3,6 (1H, m), 3,9 - 4,0 (1H, m), 4,05 - 4,15 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,5 - 5,7 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,98 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,26 (2H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 10 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 10) (no es de conformidad con el presente invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (92 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 112 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 165 mg de 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,76 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,22 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carba- pen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (21 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 57 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,05 (3H, d, J = = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,49 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,42 (1H, m), 4,13 - 4,22 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,71 (1H, s)
Ejemplo 11 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-((2S)-pirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 11) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il] carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,40 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 926 mg de 4 nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,85 g de 7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo-[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDC_{3}) \delta: 1,25 - 1,35 (3H, m), 1,35 - 1,45 (3H, m), 1,85 - 2,5 (4H, m), 3,35 - 3,8 (4H, m), 4,25 - 4,5 (2H, m), 4,8 - 5,6 (5H, m), 7,2 - 8,3 (1H, s) (9H, m), 8,50 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-((2S)-pirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carba- pen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (169 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 451 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,5 - 2,2 (3H, m), 2,6 - 2,75 (1H, m), 3,4 - 3,65 (4H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 5,05 - 5,2 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s)
Ejemplo 12 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 12) (no es de conformidad con el presente invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (144 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 180 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 176 mg de 7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,56 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, d), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,58 (1H, s), 9,37 (1H, s), 9,81 (2H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (6,9 mg) se preparó esencialmente de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 57,4 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,24 (1H, m), 3,56 (1H, m) 3,92 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,02 (1H, br s), 8,37 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,31 (1H,s), 9,56 (2H, s); MS (m/z) 440 (M+H)^{+}
Ejemplo 13 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 13) (no es de conformidad con el invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (815 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 640 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 923 mg de 7-(tiopen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,43 (1H, dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 3 Hz), 3,75 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d J = 13,9 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,28 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, m), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s), 8,60 (1H, m).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (95 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 170 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,01 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,27 - 3,36 (2H, m), 4,06 - 4,18 (2H, m), 6,93 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,87 (1H, m)
Ejemplo 14 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 14) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butildimetil-sililoximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butilestannil-sililoximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tia-
zol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (707 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 509 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 926 mg de 7-[5-(t-butildimetisililoximetil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,42 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 4,73 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,61 (1H, m), 8,66 (1H, m), 9,49 (1H, m)
b) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una solución de 0,092 ml de ácido acético y 0,799 ml de 1 M fluoruro de tetra-n-butilamonio/THF a una solución de 563 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5(t-butildimetilsililoxi-metil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato en 8 ml de THF, y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato etílico, después de lo cual se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, antes de eliminar el solvente por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (diclorometano:metanol = 1:1) sobre Sephadex LH-20 para obtener 435 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,3), 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,45 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,66 (1H, m), 8,71 (1H, m), 9,47 (1H, m)
c) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-me- til-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (15 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 48 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 (1H, m), 3,47 (1H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,78 (1H, s)
Ejemplo 15 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol -2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 15) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (499 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 398 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 923 mg de 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,76 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,44 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,63 (1H, m), 9,48 (1H, m)
\global\parskip0.930000\baselineskip
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (23 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 75 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,37 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,14 - 4,21 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,82 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,08 (1H, m), 8,68 (1H, s)
Ejemplo 16 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 16) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (100 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 169 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 179 mg de 7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,60 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 3,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,2, Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,30 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (11,6 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 93 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,60 (3H, s), 3,15 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J_{1} = 6,7 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (m/z) 507 (M+Na+H)^{+}
Ejemplo 17 (1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3- carboxilato sódico (compuesto nº 17) (no es de conformidad con el presente invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (86 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 180 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 185 mg de 7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,58 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,61 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,84 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (6,5 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 84 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,14 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,02 (1H, br, s), 7,71 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,90 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, s)), 8,37 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,73 (1H, s); MS (m/z) 511 (M+Na+H)^{+}
Ejemplo 18 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 18) a) Yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó producto crudo (119 mg) de yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de igual forma que en la fase a) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 112 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 495 mg de 2-yodoacetamida como compuestos iniciales.
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
El compuesto del título (23 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 119 mg del producto crudo de yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,68 (3H, s), 3,23 - 3,35 (2H, m) 4,03 (1H, m), 4,13 (1H, m), 5,47 (2H, s), 7,69 (1H, s), 7,80 - 7,84 (2H, m), 8,84 (1H, m), 9,34 (1H, s)
Ejemplo 19 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 19) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tia- zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se sintetizó 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 263 mg de 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol, 0,316 ml de cloruro de tri-n-butilestannil y 1,72 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como compuestos iniciales y, debido a la naturaleza inestable del compuesto de estaño, no se llevó a cabo purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]1-carbapen-2-em-3-carboxilato (80 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 270 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz), J_{2} = 3,0 Hz), 5,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,52 (1H, m), 7,69 (2H, t, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,67 (1H, m), 8,92 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,07 (1H, s), 9,71 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-car- bapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (16,7 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 47 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (6H, d, J = 7,3 Hz), 3,23 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,15 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,46 - 7,57 (3H, m), 7,79 (1H, br s), 7,82 (1H, br s), 8,40 (1H, br, s), 8,95 (1H, br s), 9,08 (1H, br s), 9,49 (1H, br s); MS (m/z) 538 (M+Na+H)^{+}
Ejemplo 20 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 20) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (47 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 270 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 293 mg de 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo-[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,45 - 7,55 (3H, m), 7,68 - 7,73 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,55 (1H, s), 8,97 - 9,02 (2H, m), 9,65 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (29,7 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 80 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,14 (1H, dd, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,45 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J_{1} = 9,4 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,79 - 7,83 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,94 (1H, br s), 9,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,48 (1H, d, J = 2,0 Hz); MS (m/z) 537 (M+Na+H)^{+}
Ejemplo 21 (1S,5R,6S)-6-((1-R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3- carboxilato sódico (compuesto nº 21) (no es de conformidad con el invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1- carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (244 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 179 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 260 mg de 7-(tiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,43 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,76 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s), 8,62 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,40 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiazol-5-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (47 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 114 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil]-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,06 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,1 H, J_{2} = 2,9 Hz), 3,43 (1H, m), 4,14 - 4,22 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,98 (1H, s)
Ejemplo 22 (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 22) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato
Bajo enfriamiento con hielo, se disolvieron 92 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato en 4 ml de diclorometano para preparar una solución, y se añadieron 0.018 ml de trifluorometanosulfato de metilo a la solución. La mezcla se agitó bajo esa temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró entonces bajo presión reducida para obtener 110 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,86 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,38 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,88 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, s); 8,65 (1H, s), 9,33 (1H, m), 9,76 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
Se preparó el compuesto del título (16 mg) de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 110 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,73 (3H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,07 - 4,18 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,78 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,77 (1H, m), 9,40 (1H, m)
Ejemplo 23 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (compuesto nº 23) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butil-dimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (369 mg) de
igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 312 mg de 4-nitrobencil (1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 707 mg de 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDDl_{3}) \delta: 0,07, 0,08 (total 6H, s cada uno), 0,88. 0,89 (total 9H, s cada uno), 1,25 - 1,35 (3H, m), 1,35 - 1,45 (3H, m), 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,35 - 3,6 (3H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,25 - 4,6 (3H, m), 4,8 - 5,6 (5H, m), 7,2 - 8,3 (9H, m), 8,48, 8,50 (total 1H, s cada uno)
b) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se añadieron ácido acético (0,219 ml) y 1,27 ml de una solución de 1 M fluoruro de tetra-n-butilamonio/THF a una solución de 369 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-(nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R))-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato en 10 ml de THF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió salmuera a la solución de reacción. El pH de la mezcla se ajustó a 8,2 mediante la adición de una solución de hidrogencarbonato sódico saturada y se extrajo a continuación dos veces con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron posteriormente sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó entonces mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener 239 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 - 1,35 (3H, m), 1,35 - 1,45 (3H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,45 - 2,55 (1H, m), 3,35 - 3,9 (4H, m), 4,3 - 4,65 (3H, m), 4,8 - 5,6 (5H, m), 7,2 - 8,3 (9H, m), 8,47, 8,50 (total 1H, s cada uno)
c) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
El compuesto del título (76,3 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 239 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 - 2,25 (1H, m), 2,65 - 2,75 (1H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 4,7 - 4,8 (1H, m), 5,2 - 5,3 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,08 (1H, s)
Ejemplo 24 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilquinolinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carba- pen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 24) (no es de conformidad con el presente invento)
Se disolvió 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (93 mg) en acetonitrilo (2,25 ml)/cloroformo (0,75 ml) para preparar una solución. Se añadió yoduro de metilo (0,063 ml) a la solución, a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40ºC durante 3 días. La solución de reacción se vertió sobre éter dietílico para producir una sustancia en polvo que se filtró para obtener un compuesto N-cuarternizado. El compuesto del título (7,7 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizó el compuesto anterior como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (3H, d, J = 8,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,13 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 4,75 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,31 (1H, s), 8,39 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,71, d, J = 7,6 Hz), 10,15 - 10,28 (2H, m); MS (m/z) 503
(M+H)^{+}
Ejemplo 25 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2- il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 25) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó [7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol (312 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 384 mg de 7-(hidroxi)[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]metilimidazo[5,1-b]tiazol y 200 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se sintetizó un compuesto de estaño correspondiente de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 407 mg de este compuesto, 0,450 ml de cloruro de tri-n-butilestannil y 2,46 ml de una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales iniciales y, debido a la naturaleza inestable del compuesto de estaño, no se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (250 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 400 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y el compuesto de estaño como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (4H, br s), 3,40 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 2,9 Hz), 3,56 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,72 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, br s), 8,73 (1H, br s), 9,65 (1H, br s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tia- zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (40,4 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 101 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)-metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (4H, br s), 3,14 (1H, dd, J_{1} = 7,1 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,43 (1H, m), 3,52 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,94 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, s); MS (m/z) 560 (M+Na+H)^{+}
Ejemplo 26 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metil-5-fenilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 26)
Se preparó un compuesto n-cuarternizado (84 mg) de forma esencialmente igual que en el ejemplo 24, exceptuando que se utilizaron 97 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]carbapen-2-em-3-carboxilato y 0,063 ml de yoduro de metilo como compuestos iniciales. El compuesto del título (20,3 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizó este compuesto como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,13 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,46 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,59 - 7,68 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 9,57 (1H, br s), 9,70 (2H, br s); MS (m/z) 529 (M+H)^{+}
Ejemplo 27 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-5-fenilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 27)
Se preparó un compuesto N-cuarternizado (91 mg) de forma esencialmente igual que en el ejemplo 24, exceptuando que se utilizaron 97 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 185 mg de 2-yodoacetamida como compuestos iniciales. El compuesto del título (16,7 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizó este compuesto como compuesto inicial.
\newpage
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,14 (1H, dd, J_{1} = 7,2 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,37 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,58 (2H, s), 7,62 - 7,69 (3H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,31 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,57 (1H, br s), 9,69 (1H, br s), 9,82 (1H, br s); MS (m/z) (M+H)^{+}
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 28 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1- carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 28) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (370 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 485 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 857 mg de 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,52 - 3,60 (3H, m), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,78 (1H, m), 8,90 (1H, m), 9,56 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetiltio)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se preparó el compuesto del título (40 mg) de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 128 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,02 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,18 (4H, m), 3,30 - 3,37 (2H, m), 4,06 - 4,16 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,50 (1H, s)
Ejemplo 29 (1S,5R,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-aminopirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R-1-hidroxi-etil)-1-metil-1- carbapen-2-em-3-carboxilato (compuesto nº 29) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo [5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó un compuesto crudo (261 mg) de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de igual forma que en el ejemplo, exceptuando que se utilizaron 157 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 321 mg de 7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]-carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
b) (1S,5R,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-aminopirrolidin-2-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
El compuesto del título (23 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 130 mg del compuesto crudo de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,13 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,17 (2H, m), 4,92 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,06 (1H, s)
Ejemplo 30 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetanosulfonil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 30) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetanosulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 123 mg de ácido m-cloroperbenzoico a 5 ml de una solución de 112 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxi-etil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato en diclorometano, y la mezcla se agitó durante 4 horas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y el solvente se eliminó posteriormente mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (diclorometano:metanol = 1:1) sobre Sephadex LH-20 para obtener 70 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetanosulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il[-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,59 (1H, m), 3,81 - 3,89 (3H, m), 4,23 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0), 8,14 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (1H, s), 9,27 (1H, m), 9,44 (1H, m), 9,92 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetanosulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxie- til)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (10 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 69 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetanosulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 - 3,50 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 - 4,22 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,83 (1H, m), 9,04 (1H, m), 9,26 (1H, m)
Ejemplo 31 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi- droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro) (compuesto nº 31) a) Yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonil-imidazo [5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (140 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 114 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 312
mg de 2-yodoacetamida como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,46 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3, 78 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J_{1} = 10,0 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,41 (1H, d, J ) 13,6 Hz), 5,48 (2H, s), 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,71 - 7,77 (3H, m), 8,04 (1H, br, s), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,21 (1H, m), 9,46 (1H, m), 9,51 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro)
El compuesto del título (13 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 140 mg de yoduro de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,29 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,33 - 3,55 (4H, m), 4,05 (1H, m), 4,13 (1H, m), 5,49 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,30 (1H, s)
Ejemplo 32 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 34) (no es de conformidad con el presente invento)
Se sintetizó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 324 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 358 mg de 7-(isoquinolin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales. El compuesto del título (22,3 mg) se sintetizó a partir de 72,8 mg de este compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, dd, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,36 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 4,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, m), 8,16 - 8,19 (3H, m), 8,21 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,39 (1H, s)
Ejemplo 33 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-dihidroisoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 35) (no es de conformidad con el presente invento)
El compuesto del título (19,9 mg) se sintetizó de forma esencialmente igual que en el ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 93,0 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,51 (2H, s), 6,96 (1H, m), 6,98 (1H, 7,22 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,06 - 8,23 (3H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,11 (1H, s)
Ejemplo 34 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-5-metiltiopiridio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 40)
El compuesto del título (38,0 mg) se sintetizó de forma esencialmente igual que en el ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 155 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-metiltiopiridin-3-il)-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09 (3H, d, J = 7,0), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,43 (2H, s), 7,67 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), 8,23 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,99 (1H, br s), 9,30 81H, br s), 9,41 (1H, br s)
Ejemplo 35 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-amino-2-hidroxipropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro) (compuesto nº 48) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato
Se preparó un compuesto crudo (398 mg) de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato de igual forma que en la fase a) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 255 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y (2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropanol como compuestos iniciales.
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-amino-2-hidroxipropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro)
El producto crudo (398 mg) de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato se disolvió en 12 ml de THF y 12 ml de agua para preparar una solución. El pH de la solución se ajustó a 2,2 adicionándole 1 N de ácido clorhídrico y agitándola durante 24 horas. El pH de la solución se ajustó a 5 adicionándole una solución de hidrogencarbonato sódico acuoso al 5% y la reacción se llevó a cabo de igual forma que en la fase b) del ejemplo 4. De esta forma se obtuvieron 56 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,08 (1H, m), 3,23 - 3,39 (3H, m), 4,02 (1H, dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 4,13 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,94 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,08 (1H, m), 8,89 (1H, m), 9,18 (1H, m), 9,58 (1H, s)
Ejemplo 36 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piperidin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 53) (no es de conformidad con el presente invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,16 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 938 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,91 g de 7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,7 - 2,1 (4H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,35 - 3,4 (1H, m), 3,4 - 3,6 (1H, m), 3,6 - 3,7 (1H, m), 4,2 - 4,4 (3H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,9 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,24 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,51 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piperidin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se preparó el compuesto del título (142 mg) de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 344 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,05 - 2,2 (2H, m), 3,1 - 3,25 (2H, m), 3,25 - 3,6 (5H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s)
Ejemplo 37 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetil)tio-1-carboxilmetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 54)
El compuesto del título (12 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que 3-azido-1-propanol y 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato utilizado en la fase a) del ejemplo 4 se sustituyó por 63 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato y 168 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiopiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato, respectivamente.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,25 - 3,37 (4H, m), 3,45 (2H, m), 4,04 (1H, dd, J_{1} = 9,4 Hz, J_{2} = 2,3 Hz), 4,13 (1H, m), 5,18 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,19 (1H, s)
Ejemplo 38 (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 58) a) 4-nitrobencil (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (469 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 400 mg de 4-nitrobencil (3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 700 mg de 7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,34 - 3,46 (3H, m), 4,29 - 4,43 (2H, m), 5,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,45 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 - 8,85 (2H, m), 8,75 - 8,85 (1H, m), 9,72 (1H, m)
b) (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (50 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 89 mg de 4-nitrobencil (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,95 (2H, m), 3,24 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,09 (1H, m), 7,24 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,13 (1H, m), 8,36 (1H, m), 8,77 (1H, m)
Ejemplo 39 (5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 60) (no es de conformidad con el presente invento)
El compuesto del título (32 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 111 mg de 4-nitrobencil (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato en lugar de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato en la fase a) del ejemplo 2.
\newpage
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,09 (1H, m), 5,50 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, m), 8,78 (1H, m), 9,06 (1H, m), 9,51 (1H, s)
Ejemplo 40 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-carboxilmetilpiridinio-3-il)[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3- carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 63)
El compuesto del título (25 mg) se preparó de igual forma que en los pasos a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 185 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 95 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (1H, m), 3,49 (1H, m), 4,12 - 4,22 (2H, m), 5,24 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,09 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,82 (1H, m), 9,10 (1H, m), 9,52 (1H, s)
Ejemplo 41 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3- carboxilato sódico (compuesto nº 67) (no es de conformidad con el invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-(7-cloroacetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-cloroacetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-
carbapen-2-em-3-carboxilato (1,01 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 2,85 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,66 g de 7-cloroacetil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,4 - 3,45 (1H, m), 3,7 - 3,8 (1H, m), 3,95 - 4,1 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,92 (2H, s), 5,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1H, s), 8,60 (1H, s)
b) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se disolvió 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-(7-cloroacetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (161 mg) en 5 ml de acetona para preparar una solución. Se añadió yoduro sódico (67 mg) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió salmuera a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato etílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó mediante destilación y el residuo se disolvió en 5 ml de N,N-dimetilformamida para preparar una solución. Se incorporó pirrolidina (0,03 ml) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió salmuera a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato etílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó mediante destilación y el residuo se lavó con éter dietílico para obtener 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 - 1,25 (6H, m), 1,7 - 1,8 (4H, m), 2,6 - 2,75 (4H, m), 3,4 - 3,45 (1H, m), 3,7 - 3,8 (1H, m), 3,85 - 4,1 (2H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 5,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,32 (1H, s), 8,54 (1H, s)
c) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2- em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (41,7 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 200 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 - 2,2 (4H, m), 3,4 - 3,7 (6H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 4,7 - 4,8 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,14 (1H, s)
Los compuestos números 55, 61, 72, 93, 95, 111 y 113 (ninguno de ellos de conformidad con el presente invento) se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 41.
Ejemplo 42 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetil)tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-me- til-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 68) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)-tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5-1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)-tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (457 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 461 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 856 mg de [7-[5-(2-azidoetil)tiometilpiridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,57 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,74 (1H, m), 8,81 (1H, m), 9,63 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetil)tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (19 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 96 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0,99 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,28 - 3,35 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,05 - 4,16 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,49 (1H, s)
Ejemplo 43 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetil)tiometil-1-carboximetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1- hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 96)
El compuesto del título (9 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 105 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 45 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 - 3,49 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,10 - 4,17 (2H, m), 5,19 (2H, s), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,38 (1H, s)
Ejemplo 44 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2- il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 80) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (172 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 337 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 780 mg de 7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,45 (4H, m), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,54 (5H, m), 3,66 (2H, s), 4,33 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,23 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,57 (1H, s), 8,69 (1H, dd, J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,67 (1H, d, J = 2,0 Hz)
\newpage
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(piperazin-1-il)metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tia- zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (59 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 172 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,66 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,33 - 3,43 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,09 - 4,16 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,66 (1H, m)
Ejemplo 45 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetil)tiometil-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)- 1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro) (compuesto nº 81)
El compuesto del título (9 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 114 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,10 - 4,15 (2H, m), 5,51 (2H, s), 7,98 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Ejemplo 46 (1S,5R,6S)-2-[7-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propionil]imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carba- pen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 83) (no es de conformidad con el presente invento)
Se sintetizó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[3-(tiomorfolin-4-il)propionil]-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 2,52 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 2,30 g de 7-[3-(tiomorfolin-4-il)propionil]-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales. Este compuesto se procesó con mCPBA y, posteriormente, con etilpiperazina para sintetizar 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propionil]imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato. El compuesto del título (33,4 mg) se sintetizó a partir de 164,9 mg de este compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,99 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,43 - 2,60 (8H, m), 2,68 (4H, br s), 2,96 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,08 (1H, s), 8,15 (1H, s)
Los compuestos números 46 y 85 (que no son de conformidad con el presente invento) se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 46.
Ejemplo 47 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-aminopropil)tio-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1- hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro) (compuesto nº 92)
El compuesto del título(10 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 141 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-azidopropil)tiopiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,09 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,35 - 3,47 (2H, m), 4,07 - 4,17 (2H, m), 5,46 (2H, s), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,28 (1H, s)
Ejemplo 48 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 94)
Se sintetizó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 480 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 417 mg de 5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales. El compuesto del título (48,0 mg) se sintetizó a partir de 97,0 mg de este compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,09 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,45 (1H, m), 7,52 - 7,55 (3H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,59 (1H, s)
Ejemplo 49 (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 100) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (712 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 474 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 730 mg de 5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,57 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,46 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,34 (1H, s), 8,77 - 8,84 (2H, m), 9,68 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (49 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 91 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0,97 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,26 - 3,37 (2H, m), 4,07 - 4,17 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,08 (1H, m) 8,37 (1H, m), 8,73 (1H, m)
Ejemplo 50 (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1- metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 102)
El compuesto del título (76 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 185 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0.89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 - 3,23 (2H, m), 3,91 (1H, m), 4,05 (1H, m), 5,39 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,82 (1H, m), 8,66 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,14 (1H, s)
Ejemplo 51 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carboximetilpiridio-3-il)carbonil-5-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 104)
El compuesto del título (47,0 mg) se sintetizó de forma esencialmente igual que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 130 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,06 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,11 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} =2,4 Hz), 3,65 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,49 - 7,58 (3H, m), 7,77 (1H, br s), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,44 (1H, br s), 9,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,95 (1H, s)
Ejemplo 52 (1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 105) (no es de conformidad con el presente invento)
Se sintetizó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-
il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 486 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 348 mg de 5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales. El compuesto del título (44,0 mg) se sintetizó a partir de 104 mg de este
compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,94 (6H, s), 3,09 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,59 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, m), 8,70 - 8,72 (2H, m), 9,59 (1H, s)
Ejemplo 53 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridio-3-il)carbonil-5-(4-dimetilaminofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 106) (no es de conformidad con el presente invento)
El compuesto del título (35,0 mg) se sintetizó de forma esencialmente igual que en el ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 138 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,01 (6H, s), 3,11 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,59 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,99 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82 (2H, s), 7,78 (1H, br s), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, s), 8,53 (1H, br s), 9,13 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,98 (1H, s)
Ejemplo 54 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil- 1-carbapen-2-em-3-ácido carboxílico (hidrocloruro) (compuesto nº 109) (no es de conformidad con el presente invento) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1- hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (862 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 658 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,16 g de 7-[1-(3-azidopropil)piperidin-4-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,78 - 2,02 (6H, m), 2,14 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,37 - 3,56 (3H, m), 4,32 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,51 (1H, S)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)piperidin-4-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-ácido carboxílico (hidrocloruro)
El compuesto del título (94 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 862 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,79 (2H, m), 2,06 (4H, m), 2,95 - 3,20 (6H, m), 3,36 - 3,65 (5H, m), 4,15 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 7,86 (1H, s), 7,96 (1H, s)
Ejemplo 55 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 110) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carba-pen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,78 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,10 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,88 g de 5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
\newpage
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,75 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J_{1} = 6,5 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,57 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4
Hz), 7,46 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,76 -8,84 (2H, m),9,83 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1- carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (37 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 108 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol]-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,28 - 3,39 (2H, m), 4,10 - 4,19 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,87 (1H, m)
Ejemplo 56 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonil-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 114)
El compuesto del título (9 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 162 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilo-midazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,66 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,60 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,20 (1H, s); 7,74 (1H, s), 8,34 (1H, m), 8,45 (1H, s), 9,14 (1H, m), 9,50 (1H, m), 9,87 (1H, s)
Ejemplo 57 (1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il) carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 117) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi-
droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,12 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,04 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,56 g de 5-formil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,69 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,51 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,82 - 8,89 (2H, m), 8,92 (1H, s), 9,83 (1H, m), 9,88 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (54 mg) se preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 209 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,01 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 - 3,45 (2H, m), 4,10 - 4,19 (2H, m), 7,34 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,31 (1H, m), 8,48 (1H, m), 8,98 (1H, s), 9,40 (1H, s)
Ejemplo 58 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)-5-carboxipiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxie- til)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro) (compuesto nº 123) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (97,2 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 98 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 198 mg de 7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,5 - 3,65 (1H, m), 4,25 - 4,4 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,54 (2H, s), 7,6 - 7,75 (4H, m), 8,11 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,57 (1H, m), 9,4 - 9,5 (2H, m), 9,9 - 9,95 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)-5-carboxipiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi- droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, hidrocloruro)
El compuesto del título (11,5 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 97,2 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 27,0 mg de 3-azido-1-propanol como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,07 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,5 - 2,7 (2H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 4,0 - 4,3 (2H, m), 4,8 - 5,9 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,15 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,69 (1H, s)
Ejemplo 59 (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen- 2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 125) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (112 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 269 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 437 mg de 5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 - 1,25 (6H, m), 2,68 (3H, s), 3,45 - 3,5 (1H, m), 3,8 - 3,95 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,38 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,6 - 7,75 (3H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,75 - 8,9 (3H, m), 9,6 - 9,65 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxiletil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título (18,8 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 112 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,01 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,33 (3H, s), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,25 - 8,3 (1H, m), 8,45 - 8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
Ejemplo 60 (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 126)
El compuesto del título (1,5 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 52,1 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,00 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,47 (3H, s), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,0 - 4,3 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,94 (1H, s), 8,15 - 8,25 (1H, m), 8,9 - 9,0 (1H, m), 9,3 - 9,4 (1H, m), 9,52 (1H, s)
Ejemplo 61 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-[1-(3-sulfamoilaminopropil)-piridinio-3-il)]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 132)
El compuesto del título (41 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 222 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 166 mg de 3-(4-nitrobenciloxicarbonil-aminosulfonil)aminopropanol como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,00 (3H, d, J =7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,14 - 2,27 (4H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,23 - 3-35 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,65 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, m), 8,83 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,51 (1H, s)
Ejemplo 62 (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-[1-(3-sulfamoilaminopropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi- droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 133)
El compuesto del título (64 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 218 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 160 mg de 3-(4-nitrobenciloxicarbonilaminosulfonil)aminopropanol como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,24 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,29 - 3,41 (2H, m), 4,05 - 4,17 (2H, m), 4,72 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,00 (1H, m), 9,41 (1H, s)
Ejemplo 63 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carboximetilpiridio-3-il)carbonil-5-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 134)
El compuesto del título (19,0 mg) se sintetizó de forma esencialmente igual que en el ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 115 mg de nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,14 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,71 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,05 (2H, s), 7,51 - 7,59 (3H, m), 8,05 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,23 (1H, m), 8,44 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,70 (1H, s)
Ejemplo 64 (1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(1-carbamoil-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 143) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (239 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 210 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 342 mg de 5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 - 1,25 (6H, m), 3,45 - 3,5 (1H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (1H, br s), 8,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (1H, br s), 8,8 - 8,85 (1H, m), 8,95 - 9,0 (1H, m), 9,65 - 9,7 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(1-carbamoilmetilpiridi-nio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
El compuesto del título (8,6 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que se utilizaron 95 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 0,9 - 1,1 (3H, m), 1,25 - 1,35 (3H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,0 - 4,3 (2H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,0 - 8,2 (1H, m), 8,8 - 9,0 (1H, m), 9,2 - 9,4 (2H, m), 9,4 - 9,5 (1H, m)
Ejemplo 65 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(2-sulfonilaminoetil)piridinio-3-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato(sal intramolecular) (compuesto nº 148)
El compuesto del título (101 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 572 mg de 2-(4-nitrobenciloxicarbonil-aminosulfonil)aminoetanol en lugar de 3-azido-1-propanol en la fase a) del ejemplo 4 y 585 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 - 1,21 (6H, m), 3,16 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 3,42 - 3,57 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,84 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,80 (2H, s), 7,29 (1H, brs), 8,27 (1H, s), 8,32 (1H, m), 8,35 (1H, s), 9,14 (1H, m), 9,52 (1H, s), 9,78 (1H, s)
Ejemplo 66 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-aminoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1- carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto nº 173) a) 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi- droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
Se preparó 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (853 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 910 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,59 g de 5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,57 (1H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,47 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,76 - 8,8 (2H, m), 9,78 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[5-(2-aminoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
El compuesto del título(42 mg) se preparó de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 110 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato como compuesto inicial.
NMR(D_{2}O)\delta(HOD = 4,65 ppm): 0,98 (3H, d,J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz),3,33 -3,44 (6H, m),4,13-4,22 (2H, m),7,25 (1H, m),7,70 (1H, s),8,10 (1H, m),8,19 (1H, m),8,82 (1H, m)
Ejemplo 67 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-aminoetil)tio-7-(1-carboximetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)1-hi- droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (compuesto nº 169)
El compuesto del título (63 mg) se preparó de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 220 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-2-[5-2-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y 85 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,06 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,32 - 3.46 (6H, m), 4,10 - 4,19 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, m), 8,79 (1H, m), 8,98 (1H, m), 9,64 (1H, s)
Los compuestos números 1 al 175 presentan las estructuras químicas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
7
8 
\newpage
(Continuación)
9 
\newpage
(Continuación)
10 
\newpage
(Continuación)
11 
\newpage
(Continuación)
12 
\newpage
(Continuación)
13 
\newpage
(Continuación)
14
(Continuación)
15 
\newpage
(Continuación)
16 
\newpage
(Continuación)
17 
\newpage
(Continuación)
18 
\newpage
(Continuación)
19 
\newpage
(Continuación)
20 
\newpage
(Continuación)
21 
\newpage
(Continuación)
22 
\newpage
(Continuación)
23
24 
\newpage
(Continuación)
25 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 1
Preparación para inyección
El compuesto del ejemplo 1 se dispensó asépticamente en viales, en un volumen de 1.000 mg (titulación) por vial para preparar inyecciones.
Ejemplo de preparación 2
Cápsulas blandas para administración rectal
Aceite de oliva 160 partes (titulación)
Éter laurílico de polioxietileno 10 partes (titulación)
Hexametano sódico 5 partes (titulación)
El compuesto del ejemplo 1, en un volumen de 250 partes (titulación), se añadió a una base homogénea consistente en los ingredientes anteriores y se mezcló antes de utilizarla para llenar con ella unas cápsulas blandas de 250 mg (titulación) cada una para preparar cápsulas aptas para administración rectal.
Ejemplo de prueba 1
Actividades antibióticas
Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC, \mug/ml) de compuestos representativos entre los nuevos derivados de carbapenem de conformidad con el presente invento frente a varias bacterias patógenas se midieron según el método descrito en CHEMOTHERAPY, vol. 16, nº 1, 99, 1968. Los resultados se muestran en la tabla 1. El medio de cultivo para la medición fue el disco de sensibilidad de agar-N + 5% de sangre de caballo, y el volumen de inoculantes era de 10^{6} CFU/ml.
TABLA 1
26
Compuesto A: (1S,5R,6S)-2-(7-acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto de ejemplo 134 en WO 98/32760)
Compuesto B: (1S,5R,6S)-2-(7-benzoilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (compuesto del ejemplo 37 en WO 00/06581)
Compuesto C: imipenem
Los derivados de carbapenem que son compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente invento muestran una potente actividad antibiótica contra varias bacterias patógenas, incluyendo SARM, SPRP, virus Influenza y bacterias productoras de \beta-lactamasa.
Los derivados de carbapenem que son compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente invento son claramente superiores al compuesto A y al compuesto B, que son derivados de carbapenem propuestos en la solicitud anterior, especialmente por su actividad antibiótica contra Staphylococcus aureus hiperresistente a meticilina.
Ejemplo de prueba 2
Efecto terapéutico
El efecto terapéutico de los compuestos representativos entre los nuevos derivados de carbapenem de conformidad con el presente invento se ensayó en ratones sometidos a una infección general con SARM, según el método siguiente, y los resultados se muestran en la tabla 2. Concretamente, se administró ciclofosfamida (200 mg/kg) intraperitonealmente a ratones (n = 8), y cuatro días después de la administración de ciclofosfamida se inoculó Staphylococcus aureus MF126 (SARM) intraperitonealmente para infectar a los ratones con SARM. Se administraron subcutáneamente cilastanina (1 mg/ratón) y el compuesto de carbapenem, en el volumen indicado, dos horas y cuatro horas después de la infección. Se calculó ED_{50} tomando como base la tasa de supervivencia al séptimo día después de la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
260
Los derivados de carbapenem que son compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente invento muestran un efecto terapéutico considerablemente superior en vivo que vancomicina como agente para el tratamiento convencional de SARM.
Ejemplo de prueba 3
Prueba de toxicidad aguda
El compuesto del ejemplo 1 se administró por vía intravenosa a ratones (ICR, machos, cada grupo formado por tres ratones) en un volumen de 2.000 mg/kg. Como resultado, todos los ratones sobrevivieron.
Ejemplo de prueba 4
Prueba de toxicidad aguda
El compuesto del ejemplo 2 se administró por vía intravenosa a ratones (ICR, machos, cada grupo formado por tres ratones) en un volumen de 1.000 mg/kg. Como resultado, todos los ratones sobrevivieron.

Claims (18)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
27
donde: R^{1} representa metilo; R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior, o N-carbamoil alquilo inferior-N,N-dialquilamonino; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior; o formilo; n es 0 y Hy representa piridin-3-il, piridinio-3-il o (2S)-pirrolidin-2-il, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino; N,N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente sustituido por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinil; y cian; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonil inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, 1-iminoetilamino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; o alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior, n es 0 y Hy representa piridin-3-il, piridinio-3-il o (2S)-pirrolidin-2-il, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-d-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, morfilamina, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior o N-carbamoil alquilo inferior-N, N-dialquilamonino inferior; cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoil, arilo, alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior, morfolinilo, alquilsulfonilo inferior o formilo, n es 0 y Hy representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de piridin-3-il opcionalmente sustituida, piridinio-3-il opcionalmente sustituido y (2S)-pirrolidin-(2)-il opcionalmente sustituido, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino; N,N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente sustituido por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino inferior; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinilo y cian; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, 1-iminoetilamino, y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoil, arilo o alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior, n es 0 y Hy representa piridin-3-il, piridinio-3-il o (2S)-pirrolidin-2-il, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N,N-dialquilamino inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; formilamino; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el sustituyente opcional del grupo alquilo inferior representado por R^{2} y R^{3} es hidroxilo, alcoxi inferior, N,N-dialquilamino inferior, o N-carbamoil alquilo inferior-N,N-di-alquilamonino inferior, el sustituyente opcional del grupo alquiltio inferior representado por R^{2} y R^{3} es amino, hidroxilo, o azida, y el sustituyente del anillo heterocíclico representado por Hy es alquilo inferior opcionalmente sustituido por carbamoil sustituido por carboxilmetilo, carbamoil, fenilo, aminofenilo, N,N-dialquilamino inferior, amino, hidroxilo, morfolinilo, pirrolidinilo, carboxilo, imino, amino alquiltio inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminosulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior, (N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino, N'-(N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino-N'-alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, N-aminosulfonilpiperidinilo, o cian; carbamoil; piridinilo; N-aminosulfonilpirrolidinilo; 2-carboxipirrolidinilo; fenilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; amino; carboxilo; alquiltio inferior opcionalmente sustituido por amino; amino alquiltio inferior; amino alquilsulfonilo inferior; o 1-iminoetilamino inferior alquilsulfonilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridinio-3-il teniendo carbamoiletilo en su posición 1.
7. El compuesto de conformidad con a la reivindicación 1 en el que R^{1} representa metilo y R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa pridinio-3-il que opcionalmente tiene alquilo carbamoil inferior, alquilo carboxilo inferior o aminosulfonilamino alquilo inferior en su posición 1 y amino alquiltio inferior en una posición distinta de la posición 1.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa piridin-3-il.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-carbamoilmetilpiridinio-3-il.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-carbamoilmetil-5-fenilpiridinio-3-il.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa (2S)-pirrolidin-2-il.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-carboximetilpiridinio-3-il.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa 1-(2-aminosulfonilaminoetil)piridinio-3-il.
15. Una composición farmacéutica que consta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y de un portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 que comprende además aditivos para las preparaciones.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 o 16, para utilizarla en preparados antibióticos.
18. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 15 a 17.
ES01997496T 2000-11-24 2001-11-22 Nuevos derivados del carbapenem. Expired - Lifetime ES2278819T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000356997 2000-11-24
JP2000-356997 2000-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2278819T3 true ES2278819T3 (es) 2007-08-16

Family

ID=18829133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01997496T Expired - Lifetime ES2278819T3 (es) 2000-11-24 2001-11-22 Nuevos derivados del carbapenem.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6908913B2 (es)
EP (1) EP1336612B1 (es)
JP (1) JP3878131B2 (es)
KR (1) KR100841125B1 (es)
CN (1) CN1275970C (es)
AU (2) AU2002224088B2 (es)
BR (1) BR0115615A (es)
CA (1) CA2429675A1 (es)
DE (1) DE60126125T2 (es)
DK (1) DK1336612T3 (es)
ES (1) ES2278819T3 (es)
HU (1) HUP0400652A2 (es)
IL (2) IL155990A0 (es)
MX (1) MXPA03004331A (es)
PL (1) PL362694A1 (es)
PT (1) PT1336612E (es)
RU (1) RU2276154C2 (es)
WO (1) WO2002042312A1 (es)
ZA (1) ZA200303558B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU771876B2 (en) * 1998-07-27 2004-04-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
EP1251133B1 (en) * 2000-01-26 2004-10-13 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
WO2004055027A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. ２−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法
US20070265242A1 (en) * 2004-09-03 2007-11-15 Makoto Sunagawa Novel Carbapenem Compound
US20090036685A1 (en) 2005-07-22 2009-02-05 Dai Kubota Process for Producing Imidazothiazole Derivatives
JP2010013356A (ja) * 2006-10-26 2010-01-21 Meiji Seika Kaisha Ltd 結晶性カルバペネム化合物
MX2009007291A (es) * 2007-01-05 2009-07-14 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminopirrolidina sustituido fusionado.
CN102133527A (zh) * 2010-12-23 2011-07-27 西安凯立化工有限公司 一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法
CA2904387C (en) 2013-03-15 2021-12-07 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
BR9807647A (pt) * 1997-01-28 2000-03-21 Meiji Seika Kaisha Composto, composição farmacêutica, processo para o tratamento de doenças infecciosas, e, uso do composto.
AU771876B2 (en) 1998-07-27 2004-04-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
EP1251133B1 (en) * 2000-01-26 2004-10-13 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
EP1251134A4 (en) * 2000-01-26 2003-01-29 Meiji Seika Kaisha NEW CARBAPENEM DERIVATIVES OF THE QUATERNARY SALT TYPE

Also Published As

Publication number Publication date
US20040038967A1 (en) 2004-02-26
KR20040029310A (ko) 2004-04-06
HUP0400652A2 (hu) 2004-06-28
PT1336612E (pt) 2007-04-30
IL155990A (en) 2009-09-22
CA2429675A1 (en) 2002-05-30
DE60126125D1 (de) 2007-03-08
WO2002042312A1 (en) 2002-05-30
AU2002224088B2 (en) 2007-06-14
JP3878131B2 (ja) 2007-02-07
EP1336612A1 (en) 2003-08-20
AU2408802A (en) 2002-06-03
BR0115615A (pt) 2004-02-03
ZA200303558B (en) 2004-09-06
KR100841125B1 (ko) 2008-06-24
EP1336612B1 (en) 2007-01-17
JPWO2002042312A1 (ja) 2004-03-25
IL155990A0 (en) 2003-12-23
CN1275970C (zh) 2006-09-20
DK1336612T3 (da) 2007-05-07
MXPA03004331A (es) 2003-08-19
DE60126125T2 (de) 2007-11-15
US6908913B2 (en) 2005-06-21
RU2276154C2 (ru) 2006-05-10
PL362694A1 (en) 2004-11-02
EP1336612A4 (en) 2004-03-03
CN1486322A (zh) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6458780B1 (en) Carbapenem derivatives
US6825187B2 (en) Carbapenem derivatives of quarternary salt type
KR100589030B1 (ko) 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물
EP1336612B1 (en) Novel carbapenem derivatives
JP4233610B2 (ja) 新規カルバペネム誘導体
KR100530478B1 (ko) 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물
JPWO1998032760A1 (ja) 新規カルバペネム誘導体
US6680313B2 (en) Carbapenum derivatives
HK1029590B (en) New carbapenem derivatives
JPWO2001055155A1 (ja) 新規四級塩型カルバペネム誘導体
JPWO1996028455A1 (ja) 新規カルバペネム誘導体