ES2279201T3 - Nuevas moleculas derivadas de la noraporfina. - Google Patents
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Abstract
Composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas que comprenden uno o varios compuestos que responden a la fórmula I: en la cual: los grupos R1, R2, R3, R4 y R5, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, acilo-sulfonilo, o azúcar, y su sal con un ácido cosméticamente aceptable, en forma de su isómero óptimamente puro o de una mezcla de isómeros, solos o en asociación, y un excipiente cosméticamente aceptable.
Description
Nuevas moléculas derivadas de la
noraporfina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos derivados de la noraporfina, a las composiciones
cosméticas y dermofarmacéuticas que comprenden uno o varios de
estos compuestos, solos o en asociación con un extracto de planta,
particularmente un extracto de glaucium flavum, y a la
utilización de estas composiciones para el cuidado del cuerpo y de
la piel, en particular con el objetivo de reducir la
hiperpigmentación, tener un efecto
anti-envejecimiento, o de un adelgazamiento.
La pigmentación natural de la piel se debe a un
mecanismo hoy en día bien descrito: los melanocitos presentes en la
capa basal de la epidermis producen pigmentos de melanina,
realizándose la síntesis en el seno de los melanosomas. La síntesis
de la melanina (melanogénesis) aumenta bajo la acción de la
radiación ultravioleta. La función fisiológica del bronceado que
resulta es por consiguiente proteger la piel contra las radiaciones
ultravioleta.
Diversos disfuncionamientos del mecanismo de
producción de la melanina (debidos a un exceso de agresiones
exteriores, a las perturbaciones hormonales o al envejecimiento)
provocan la aparición de manchas pardas, particularmente en formas
de efélides (pecas), manchas solidarias o de manchas de
senescencia.
Modificar la pigmentación natural de la piel es
un deseo ampliamente compartido por las mujeres europeas,
asiáticas, americanas, aunque con diversos títulos: blancura del
color, pues se trata de la belleza para unas, o atenuación de las
manchas pigmentarias de senescencia reveladoras de la edad para
otras. En Asia como en Europa y América, el dominio de la
pigmentación es por consiguiente un sujeto sensible y el objeto de
una fuerte demanda.
Tres enzimas claves están implicadas en la
melanogénesis: la tirosinasa y las proteínas relacionadas con la
tirosina (TRP-1 y TRP-2), las tres
son glicoproteínas localizadas en la membrana de los melanosomas. De
las tres, la tirosinasa es la enzima limitante catalizando las dos
primeras etapas de la formación del pigmento:
orto-hidroxilación de la tirosina en
L-DOPA, luego oxidación de esta última en
dopaquinona. TRP-1 y TRP-2
intervendrían en parte por una estabilización de la tirosina
hidroxilasa [PARK & GILCHREST, 1999].
Por otra parte, el estímulo de la melanogénesis
pasa por un aumento de los porcentajes intracelulares en AMPc, que
regulan a su vez una actividad proteína quinasa
PKC-b cuya capacidad de fosforilar la tirosinasa
será determinante para la síntesis melánica [PARK & GILCHREST,
1999]. En apoyo de este mecanismo se observará que la irradiación
ultravioleta aumenta muy significativamente la PKC-b
sobre melanocitos en cultivo.
Por último, el papel jugado por el calcio
intracelular en el metabolismo del melanocito hay sin duda también
que tenerlo en cuenta.
Para actuar sobre la pigmentación de la piel, es
por consiguiente posible considerar degradar la melanina, proponer
inhibidores de la melanogénesis que interactúen sobre los diversos
blancos descritos más arriba, incluso inhibir la distribución de
melanina en las capas de células epidérmicas.
Sin embargo, el blanco más corrientemente
elegido es desde luego la tirosina hidroxilasa ya que constituye una
etapa limitante del proceso.
Hace tiempo, la despigmentación o el
aclaramiento de la piel han sido tratados mediante productos muy
potentes tales como la hidroquinona, los compuestos fenólicos
azufrados o no, el ácido ascórbico, pero no desprovistos de efectos
irreversibles de hipopigmentación y de irritación. Todos estos
productos se utilizan dentro de un contexto de eficacia/tolerancia
no adaptado a la cosmética.
En cosmética, el problema ha sido abordado
mediante la utilización de los derivados retinoides, las AHA, el
ácido cojico, la arbutina. Los buenos resultados obtenidos in
vitro sobre cultivos celulares son raramente reproducidos en la
utilización in vivo.
La hidroquinona, la arbutina y el ácido cojico
han sido desarrollados para la inhibición competitiva de la
tirosinasa [Arbutine, MAEDA 1996] o inhibición de la actividad
catalítica por quelación del ión de cobre indispensable para su
funcionamiento [THIOLY y col., 1996]. Pero su utilización es
delicada y puede producir efectos secundarios. Productos cosméticos
innovadores, eficaces in vivo, y no tóxicos son por
consiguiente fuertemente deseados.
Aumentar el porcentaje de AMPc intracelular es
también el objetivo de los agentes activos adelgazantes. En efecto
el AMPc intracelular es indispensable para activar la liberación de
glicerol por medio de la lipasa (LHS) adipocitaria: por este medio,
se produce un desalmacenado de material lipídico celular, y por
consiguiente, una disminución del volumen de la célula.
Después de la generación de los agentes activos
adelgazantes basados en una activación directa de la lipólisis por
medio de la inhibición de la fosfodiesterasa (cafeína por ejemplo),
se ha visto el surgimiento de productos más sofisticados que se
dirigen bien sea al estímulo de los receptores membranares y a sus
sistemas de transducción intracelular (proteína G), o a su
inhibición (receptores \alpha y neuropéptido y). Todos estos
intentos tratan de aumentar el porcentaje de AMPc intracelular.
Ahora bien puede existir una vía alternativa
original e incluso opuesta al sistema que favorece el aumento del
conjunto intracelular de AMPc con el fin de estimular la
lipólisis.
El papel central jugado por el calcio
intracelular en el metabolismo del pre-adipocito y
del adiposito maduro es un fenómeno bien documentado y está claro
que el Ca^{++} interviene de varios modos diferentes en la
instalación de la masa grasa. Mientras que este, por un flujo
entrante, inhibe la diferenciación inicial de los
pre-adipocitos diminuyendo el almacenado de los
triglicéridos, juega un papel contrario en la fase terminal de
diferenciación así como en el adipocito maduro favoreciendo la
lipogénesis. Para comprender este fenómeno es preciso saber que
existe un enlace estructural y funcional entre los emplazamientos
membranares de la entrada cálcica y el adenilato ciclasa.
Bloqueando la entrada del calcio, se favorece la
fase inicial de diferenciación pues se levanta entonces la
inhibición de post-mitosis
calcio-dependiente, y se desfavorece la fase
terminal de diferenciación bloqueando la lipogénesis.
Es bien sabido en farmacología que un flujo
entrante de calcio favorecido por la norepinefrina (agonista
\alpha-adrenérgico) puede bloquearse por
antagonistas \alpha_{1} tales como la prazosina y en menor
medida por antagonistas \beta_{1}-adrenérgicos.
Se sabe por otro lado, que dentro de una población adipocitaria, más
de un 60% de las células expresan los receptores \alpha_{1} y
\beta_{1}-adrenérgicos. Este bloqueo por
antagonistas adrenérgicos se traduce a nivel del
pre-adipocito y del adipocito, por una disminución
de los marcadores de diferenciación que son la
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa
(G-3-PDH) y el "peroxisome
proliferator-activated receptor gamma"
(PPAR\gamma), así como para la disminución del almacenado de los
triglicéridos.
Para luchar eficazmente contra los pliegues
redondeados y acolchados, las consumidoras incitan a la industria
cosmética al desarrollo de agentes activos que sean cada vez más
eficaces.
Se ha descubierto de forma completamente
sorprendente que moléculas que contienen un núcleo
1,2,9,10-tetrahidroxi-noraporfina
en su estructura presentan a la vez un fuerte poder de inhibición de
la melanogénesis, un efecto anti-oxidante, así como
una actividad notable contra la lipogénesis.
La invención objeto de esta solicitud reside en
el hecho de que hemos descubierto y demostrado que los compuestos
derivados de la
1,2,9,10-tetrahidroxi-noraporfina de
fórmula general I reducen la producción de melanina de forma eficaz
y no tóxica, bloquean la lipogénesis, y presentan una actividad
anti-oxidante. Los nuevos derivados de la
1,2,9,10-tetrahidroxi-noraporfina
objetos de la presente solicitud presentan igualmente un interés
por su buena biodisponibilidad, solubilidad, actividad, estabilidad,
y perfil toxicológico.
La presente invención se refiere por
consiguiente a composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas que
comprenden uno o varios compuestos de fórmula general I, derivados
de la
1,2,9,10-tetrahidroxi-noraporfina:
en la cual los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, arilo, aralquilo, acilo-sulfonilo, o
azúcar.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención pueden existir en su forma libre, o en forma de una sal
con un ácido cosméticamente aceptable. La presente invención
comprende también las formas libres o sal de estos compuestos.
Por el término "ácido cosméticamente
aceptable" se entiende en el sentido de la presente invención
todo ácido no tóxico, comprendidos en ellos los ácidos orgánicos o
inorgánicos. Tales ácidos incluyen los ácidos acético,
p-amino-benzoico, ascórbico,
aspártico, benceno-sulfónico, benzoico,
bis-metilén-salicílico, bromhídrico,
clorhídrico, cinámico, citracónico, cítrico,
etano-disulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
glicónico, itacónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metano-sulfónico, múcico, nítrico, oxálico,
palmítico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, salicílico,
esteárico, succínico, sulfámico, sulfúrico, tartárico y
paratolueno-sulfónico. Los ácidos clorhídrico y
acético son particularmente preferidos.
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Por el térmico "grupo alquilo", se entiende
en el sentido de la presente invención todo grupo alquilo de 1 a 20
átomos de carbono lineal o ramificado, sustituido o no
(particularmente por un alcohol, un ácido carboxílico, una amina),
saturado o insaturado. En particular un grupo alquilo es el grupo
metilo.
Por el término "grupo arilo", se entiende
en el sentido de la presente invención uno o varios ciclos
aromáticos que tienen cada uno de 5 a 8 átomos de carbono, pudiendo
ser juntados o fusionados, sustituidos o no. En particular, los
grupos arilo pueden ser grupos fenilo, o naftilo y los sustituyentes
átomos de halógeno, grupos alcoxilo tales como los definidos
anteriormente, grupos alquilo tales como los definidos anteriormente
o el grupo nitro.
Por el termino "grupo aralquilo", se
entiende en el sentido de la presente invención todo grupo arilo tal
como se ha definido anteriormente, unido por mediación de un grupo
alquilo tal como se ha definido anteriormente. En particular un
grupo aralquilo es el grupo bencilo.
Por el término "grupo acilo", se entiende
en el sentido de la presente invención todo grupo -C=OR^{6} donde
R^{6} puede ser un grupo alquilo, arilo, aralquilo, amina, tales
como se han definido anteriormente. En particular, un grupo acilo
es el grupo acetilo (R^{6} = -CH_{3}).
Por el término "grupo amina", se entiende
en el sentido de la presente invención todo grupo -NR^{7}R^{8}
donde R^{7} y R^{8}, que pueden ser idénticos o diferentes,
representan cada uno un átomo de hidrógeno un grupo alquilo, arilo,
aralquilo, acilo, sulfonilo, azúcar, tales como se han definido
anteriormente.
Por el término "grupo sulfonilo", se
entiende en el sentido de la presente invención todo grupo
-SO_{2}R^{9} donde R^{9} puede ser un grupo alquilo, arilo,
aralquilo, alcoxilo, amina, tales como se han definido
anteriormente. En particular, los grupos sulfonilos son los grupos
mesilo (R^{9} = -CH_{3}), triflilo (R^{9} = -CF_{3}), o
tosilo (R^{9} = -Ph-CH_{3}). Por el término
"grupo alcoxilo", se entiende en el sentido de la presente
invención todo grupo -OR^{10} donde R^{10} puede ser un grupo
alquilo, arilo, aralquilo, acilo, sulfonilo, azúcar, tales como se
han definido anteriormente. Por el término "grupo azúcar" se
entiende en el sentido de la presente invención todo grupo hexosa,
osas y osidas. En particular, los grupos azúcar son los grupos
glucosa, arabinosa, fructosa, galactosa, manosa, maltosa, lactosa,
sacarosa, celobiosa.
Los compuestos utilizados en las composiciones
cosméticas y/o dermofarmacéuticas según la invención pueden tener
un centro asimétrico y pueden por consiguiente existir en forma de
isómeros ópticos. La presente invención comprende también estos
isómeros bien sea por separado o en mezcla.
Compuestos particularmente ventajosos según la
invención son la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula II = fórmula I donde R^{1} = R^{4} = -COCH_{3},
R^{2} = R^{3} = CH_{3}, R^{5} = CH_{3}).
así como la
1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I donde R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} =
CH_{3}).
Para obtener los efectos descritos en esta
patente, los compuestos de fórmula general I utilizables en las
composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas, pueden ser obtenidos
a partir de toda fuente de aprovisionamiento, en particular por vía
de síntesis química, enzimática, por una de las numerosas
metodologías de la biotecnología, por extracción vegetal o por
cualquier otro medio utilizable que permita su obtención a costes
razonables en el producto acabado para poder ser utilizados
industrialmente.
En el caso de una obtención de origen vegetal,
es evidente que toda especie vegetal puede ser adecuada a partir
del momento en que el extracto, obtenido a partir de una parte
cualquiera del organismo vegetal, contenga el o los compuestos que
se derivan de la fórmula general I. En particular, una planta que
contiene alcaloides de la familia de fórmula general I, y en
particular la
1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I, R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} =
CH_{3}), es el glaucium flavum.
Glaucium flavum, de la familia de las
papaveráceas, es una planta europea de tamaño medio (0,5 metros
aproximadamente), de crecimiento lento y de flores hermafroditas
amarillas. Florece de Junio a Agosto, y sus semillas maduran de
Agosto a Septiembre.
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Los disolventes de extracción pueden ser
elegidos entre el agua, el propilén-glicol, el
butilén-glicol, la glicerina, el
polietilén-glicol, los éteres metílicos y/o etílicos
de los diglicoles, los polioles cíclicos, los diglicoles etoxilados
o propoxilados, los alcoholes (metanol, etanol, propanol, butanol),
o cualquier mezcla de estos disolventes.
Por otro lado, es posible realizar extractos de
glaucium flavum por otros procedimientos como, por ejemplo,
la maceración, la simple decocción, la lixiviación, la extracción de
subreflujos, la extracción supercrítica, la extracción por medio de
ultrasonidos o de micro-ondas o por último por medio
de técnicas a contra corriente, sin que esta lista sea
limitativa.
Algunos derivados de la noraporfina han sido
sintetizados y descritos en las patentes
US-A-4.120.964 y
US-A-4.202.980 como sustancias que
actúan sobre el sistema cardiovascular, para el tratamiento de la
hipertensión, administrados en forma oral o por inyección. Estas
sustancias nunca han sido descritas como ingredientes activos de
cualquier composición cosmética o dermofarmacéutica.
La presente invención se refiere por
consiguiente igualmente a las composiciones cosméticas y
dermofarmacéuticas que contienen uno o varios de los compuestos
indicados anteriormente de fórmula general I, que comprenden la
2,9-dihidroxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I, R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = CH_{3}, R^{4} = H,
R^{5} = CH_{3}), la
1,2,10-trimetoxi-9-hidroxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I, R^{1} = R^{2} = R^{3} = CH_{3}, R^{4} = H,
R^{5} = CH_{3}) y la
1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I, R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} =
CH_{3}), solos o en asociación, y un excipiente cosméticamente
aceptable. Estas tres últimas moléculas, a saber la
2,9-dihidroxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina,
la
1,2,10-trimetoxi-9-hidroxi-6-metil-noraporfina
y la
1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina
pueden ser obtenidas bien sea por síntesis, o por extracción
vegetal.
El o los compuestos de fórmula general I se
utilizan en las composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas
conformes a la invención en concentraciones que pueden variar entre
0,0001% (p/p) y 50% (p/p), preferentemente entre 0,001% (p/p) y 20%
(p/p).
En las composiciones cosméticas y
dermofarmacéuticas, puede ser ventajoso asociar uno o más compuestos
derivados de la fórmula general I con un extracto de planta, y en
particular un extracto de glaucium flavum tal como se ha
definido anteriormente.
El extracto de glaucium flavum puede ser
utilizado bien sea en forma líquida, o en forma seca obtenida por
precipitación, atomización, evaporación o liofilización. La cantidad
de extracto de glaucium flavum a incorporar a las
preparaciones cosméticas o dermofarmacéuticas se encuentra
comprendida entre 0,01 y 100% (p/p), preferentemente entre 0,1 y
10% en peso de la composición total final.
La incorporación de los extractos de glaucium
flavum de la procedencia que sea, a las composiciones cosméticas
se realiza por cualquier tipo de procedimiento clásicamente
utilizado en cosmetología y en dermofarmacia.
Las composiciones son por ejemplo lociones,
leches o cremas emolientes, leches o cremas para los cuidados de la
piel o de los cabellos, cremas, lociones o leches desmaquillantes,
bases de maquillaje de fondo, lociones, leches o cremas solares,
lociones, leches o cremas de bronceado artificial, cremas o espumas
de afeitado, lociones para después del afeitado, champúes, rojos de
labios, máscaras o esmaltes de uñas. Estas composiciones pueden
igualmente presentarse en forma de barras para los labios destinadas
bien sea para colorearlos, o para evitar las grietas o productos de
maquillaje para los ojos o pinturas y maquillajes de fondo para la
cara.
Cuando las composiciones según la invención se
presentan en forma de emulsiones de tipo
agua-en-aceite o
aceite-en-agua, la fase grasa está
esencialmente constituida por una mezcla de cuerpos grasos de
extracción o de síntesis, con al menos un aceite, y eventualmente
otro cuerpo graso. La fase grasa de las emulsiones puede constituir
de un 5 a un 60% del peso total de la emulsión.
La fase acuosa de las indicadas emulsiones
constituye de preferencia de 30 a 85% del peso total de la emulsión.
La proporción del agente emulsionante puede estar comprendida entre
1 y 20%, y de preferencia entre 2 y 12% del peso total de la
emulsión. Cuando las composiciones según la invención se presentan
en forma de lociones aceitosas, oleoalcohólicas o hidroalcohólicas,
pueden constituir, por ejemplo, lociones antisolares que contienen
un filtro que absorbe los rayos UV, lociones suavizantes para la
piel; las lociones aceitosas pueden además constituir aceites
espumantes que contienen un agente tensioactivo oleosoluble, aceites
para el baño, etc.
Entre los principales adyuvantes que pueden
estar presentes en las composiciones según la invención, se pueden
citar los disolventes orgánicos o hidroglicólicos, comprendido el
MP-diol y las poliglicérinas, los cuerpos grasos de
extracción o de síntesis, los espesantes iónicos o no iónicos, los
suavizantes, opacificantes, estabilizantes, emolientes, las
siliconas, \alpha- ó \beta-hidroxi-ácidos, los
agentes anti-espuma, los agentes hidratantes, las
vitaminas, perfumes, conservantes, secuestrantes, colorantes, los
polímeros gelificantes y viscosos, los agentes tensioactivos y
emulsionantes, los demás principios activos hidro- o liposolubles,
los extractos vegetales, extractos titulares, extractos marinos,
filtros solares, los antioxidantes.
Los mono- ó poli-alcoholes más
particularmente preferidos son elegidos entre el etanol, el
isopropanol, el propilén-glicol, el glicerol y el
sorbitol.
A titulo de cuerpos grasos, entre los aceites
minerales, se puede citar el aceite de vaselina; entre los aceites
animales, los aceites de ballena, tiburón, foca, de pescado
(Brevoortia tyrannus), de hígado de fletán, de bacalao, de
atún, tortuga, pata de buey, pata de caballo, pata de oveja, de
visón, nutria, marmota, etc.; entre los aceites vegetales, los
aceites de almendra, de gérmenes de trigo, de jojoba, sésamo,
girasol, palma, nuez, caridad, "shoréa", de macadamia, de
pepitas de grosella y similares.
Entre los ésteres de ácidos grasos, se pueden
utilizar ésteres de ácido C_{12} a C_{22} saturados o
insaturados y de alcoholes inferiores como el isopropanol o el
glicerol o alcoholes grasos de C_{8} a C_{22}, lineales o
ramificados, saturados o insaturados o también de
1,2-alcanodioles de
C_{10}-C_{22}. Se pueden igualmente citar como
cuerpos grasos, la vaselina, la parafina, la lanolina, la lanolina
hidrogenada, el sebo, la lanolina acetilada, los aceites de
silicona.
Entre las ceras, se pueden citar la cera de
Sipol, la cera de lanolina, la cera de abeja, la cera de Candelila,
la cera monocristalina, la cera de Carnauba, el esperma de ballena,
la manteca de cacao, la manteca de caridad, las ceras de silicona,
los aceites hidrogenados sólidos a 25º, los sucroglicéridos, los
oleatos, miristatos, linoleatos y estearatos de calcio, magnesio y
aluminio.
Entre los alcoholes grasos, se pueden citar los
alcoholes láurico, cetílico, mirístico, esteárico, palmítico,
oleico, y los alcoholes de GUERBET como el
2-decil-tetradecanol o el
2-hexil-decanol. A título de
emulsionantes, entre los alcoholes grasos
polioxi-etilenados, se pueden citar los alcoholes
láurico, cetílico, estearílico y oleico que comprenden de 2 a 20
moles de óxido de etileno y entre los alquil-éteres de glicerol, los
alcoholes de C_{12}-C_{18} que comprenden de 2
a 10 moles de glicerol. También puede resultar útil utilizar
espesadores tales como los derivados de celulosa, los derivados del
ácido poliacrilico, las gomas de guar o de algarroba o la goma de
xantano.
Las composiciones según la invención pueden
incluir otros ingredientes variados y adicionales, convencionales o
no. Desde luego la decisión de incluir un ingrediente y la elección
de un agente específico e ingredientes adicionales depende de la
aplicación específica y de la formulación del producto. La línea de
demarcación entre un ingrediente "activo" y un ingrediente
"adicional" es por consiguiente artificial y depende de la
aplicación específica y del tipo de producto. Una sustancia que es
un ingrediente "activo" en una aplicación o un producto puede
ser un ingrediente "adicional" o "funcional" en otra, y
viceversa.
Las composiciones según la presente invención
pueden por consiguiente incluir uno o varios ingredientes activos,
que aportarán una cierta ventaja al objeto de la aplicación de la
composición, por ejemplo la piel o los cabellos. Estos ingredientes
activos pueden incluir una o varias sustancias como agentes de
limpieza, agentes de cuidado capilar, agente de cuidado para la
piel, agente de peinado, agente antipelicular, agente de crecimiento
del cabello, perfumes, protectores solares, pigmentos, hidratantes,
agentes filmógenos, colorantes capilares, maquillajes, detergentes,
agentes espesantes, emulsionantes, agentes antisépticos, agentes
activos desodorantes y agentes superficiales activos,
propulsores.
La elección del agente activo o de los agentes
activos depende de la naturaleza del producto cosmético o de
tratamiento a formular. Por ejemplo, los filtros solares pueden ser
utilizados en lociones anti-solares, en champúes,
en lociones de tratamiento capilar, y así sucesivamente. Para cada
tipo de agente activo, uno o varios ingredientes pueden estar
presentes. De igual modo, más de un tipo de agente activo puede
estar presente en una composición.
El CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Ninth
Edition (2002) relaciona muchos ingredientes cosméticos
habitualmente utilizados en la industria cosmética, que son
adecuados para ser utilizados en las composiciones según la
presente invención. Ejemplos de clases de ingredientes incluyen: los
agentes abrasivos, los absorbentes, los aceites esenciales, los
astringentes, los agentes anti-aglomerantes, los
agentes anti-espuma, los agentes
anti-microbianos, los antioxidantes, los ligantes,
los aditivos biológicos, los tampones, los agentes de volumen, los
agentes quelatantes, los aditivos químicos, los colorantes, los
astringentes cosméticos, los biocidas cosméticos, los
desnaturalizantes, los astringentes de medicamentos, los analgésicos
externos, los agentes filmógenos, los agentes opacificantes, los
ajustadores de pH, los propelentes, los agentes de reducción, los
secuestrantes, los agentes de tratamiento de la piel (por ejemplo
los humectantes), los agentes de tratamiento de la piel, los
espesantes, pero también los agentes activos tomados entre el grupo
que consiste en agentes activos de desescamación, los agentes
activos anti-acné, la vitamina C y sus derivados,
las vitaminas B1 a B12 sus derivados, la vitamina E y sus
derivados, la vitamina H, la vitamina K, la vitamina A y los
retinoides, los péptidos, los hidroxi-ácidos, los
anti-oxidantes, los atrapadores de radicales, los
quelatantes, los agentes activos
anti-inflamatorios, los agentes activos bronceantes,
los agentes activos aclaradores de la piel, los agentes activos
anti-celulitis, los agentes activos
anti-microbianos, los agentes activos
anti-arrugas, los agentes activos estimuladores de
la lipólisis, los agentes activos que estimulan la lipogénesis, los
agentes anti-estrés, los inhibidores de la
proteolisis, en particular los inhibidores de la MMP, los enzimas,
las ceramidas y sus análogos, los anti-irritantes y
los agentes activos que suavizan la piel, los agentes activos
anti-contaminantes, los agentes activos
cicatrizantes, los hidratantes, los emolientes, los agentes activos
de protección anti-solar, los protectores solares y
filtros UV, los agentes activos reafirmantes, los liposomas.
En particular, los ingredientes de tratamiento
capilares que pueden combinarse en las composiciones según la
presente invención pueden encontrarse en www.sederma.fr o en
los párrafos que siguen.
Las composiciones según la presente invención
pueden igualmente contener una cantidad suficiente de agentes
activos anti-acné. Ejemplos de agentes activos
anti-acné incluyen la composición denominada ac.net®
(comercializada por SEDERMA, Francia) y sus componentes
individuales (ácido nordihidroguayarética, ácido oleanólico), y
también el resorcinol, el azufre, el ácido salicílico, el peróxido
de benzoilo, la eritromicina, el zinc, etc. Otros ejemplos de
agentes activos anti-acné se describen con detalle
en la patente U.S. Pat. No. 5 607.980, concedida a McAtee y col., el
4 de Marzo 1997.
Las composiciones según la presente invención
pueden igualmente contener una cantidad suficiente de uno o varios
agentes activos anti-arrugas. Ejemplos de agentes
activos anti-arrugas que son adecuados para la
utilización en las composiciones según la presente invención
incluyen los \alpha-hidroxi-ácidos como el ácido
láctico y el ácido glicólico o los
\beta-hidroxi-ácidos como el ácido salicílico y
sus derivados, las vitaminas, en particular la vitamina B3 y todos
los retinóides. Las isoflavonas y los fitoesteroles son también
adecuados particularmente.
Los péptidos, y particularmente los di-, tri-,
tetra-, y penta-péptidos y sus derivados pueden ser
incluidos en las composiciones según la presente invención en
cantidad suficiente. Los péptidos pueden ser naturales o
sintéticos. Los dipéptidos pueden ser, sin estar limitados a esta
lista, Tyr-Arg, Val-Trp,
Asn-Phe, Asp-Phe,
\beta-Ala-His (Carnosina),
N-palmitoil-\beta-Ala-His,
Tyr-Arg-hexadecil-éster, y sus
derivados. Los tripéptidos incluyen
Gly-His-Lys,
Arg-Lys-Arg,
His-Gly-Gly,
Lys-Phe-Lys,
Lys-Phe-Lys y sus análogos de
sustitución conservadora,
Gly-His-Lys,
Gly-Lys-His,
Arg-Lys-Arg-NH_{2},
y sus derivados. Los tetrapéptidos incluyen
Gly-Gln-Pro-Arg
(Rigin),
Thr-Lys-Pro-Arg
(Tuftsin)
Lys-Asn-Pro-Tyr,
Lys-Asn-Gly-Tyr,
Lys-Asn-(D-Pro)-Tyr,
Lys-Asn-Pro-Phe,
(D-Lys)-Asn-Pro-Tyr,
Lys-Gln-Pro-Tyr,
Gly-Asn-Pro-(D-Arg),
Gly-Asn-Pro-Tyr,
(D-Lys)-Asn-Gly-Tyr,
(D-Lys)-Gln-Pro-Tyr
y
(D-Lys)-Asn-Pro-Phe
y sus derivados y análogos mediante sustitución conservadora. Los
pentapéptidos y hexapéptidos pueden ser, sin estar limitados por
esta lista,
Lys-Thr-Thr-Lys-Ser,
Tyr-Gly-Gly-Phe-X
con X = Met o Leu o mezclas,
Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly
y sus derivados. Estos péptidos se utilizarán bajo sus formas libres
o N-aciladas. En particular, un dipéptido preferido
es el
N-Ac-Tyr-Arg-hexadecil-éster
(CALMOSENSINE® de SEDERMA, Francia). Un tripéptido preferido es el
N-palmitoil-Gly-His-Lys
(BIOPEPTIDE CL de SEDERMA, Francia), el Péptido CK
(Arg-Lys-Arg) y la Lipospondina
(N-elaidoil-Lys-Phe-Lys)
y sus análogos de sustitución conservadora, el Péptido CK+
(N-Ac-Arg-Lys-Arg-NH_{2}).
Un tetrapéptido preferido es el
N-palmitoil-Gly-Gln-Pro-Arg
y un pentapéptido preferido es el
N-Pal-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser,
disponible bajo el nombre de MATRIXYL® de SEDERMA, Francia.
Las composiciones según la presente invención
pueden incluir anti-oxidantes y/o atrapadores de
radicales para proteger la piel de los daños causados por una
exposición a los rayos UV. Los
anti-oxidantes/atrapadores de radicales como el
ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales, los ésteres ascórbicos de
los ácidos grasos, los derivados del ácido ascórbico (por ejemplo
ascorbil-fosfato magnésico,
ascorbil-fosfato sódico,
ascorbil-sorbato), el tocoferol (vitaminal E), el
sorbato de tocoferol, el acetato de tocoferol, los otros ésteres del
tocoferol, los ácidos benzoicos hidroxi-dutilados y
sus sales, 6-hidroxi-ácido (disponible bajo el
nombre TROLOX®), el ácido gálico y sus alquil-ésteres, y
particularmente el propil-galato, el ácido úrico y
sus sales y sus alquil-ésteres, el ácido sórbico y sus sales, el
ácido lipoico, las aminas (por ejemplo la
N,N-dietil-hidroxil-amina,
la amino-guanidina), los compuestos sulfhidrilo
(por ejemplo glutatión), el ácido dihidroxi-fumárico
y sus sales, la lisina pidolato, la arginina pidolato, el ácido
nordihidroguayarético, los bioflavonoides, el curcumin, la lisina,
la metionina, la prolina, la superóxido dismutasa, las extremozimas
como la propuesta bajo el nombre VENUCEANE® (comercializada por
SEDERMA, Francia), la silimarina, los extractos de té, los extractos
de piel/pepitas de uva, la melanina, y los extractos de romero
pueden ser utilizados.
Los flavonoides que son adecuados para la
presente invención son las flavanonas seleccionadas entre las
flavanonas no sustituidas, las flavanonas
mono-sustituidas, y sus mezclas; las calconas
seleccionadas entre las calconas no sustituidas, las calconas
mono-sustituidas, las calconas
di-sustituidas, las calconas
tri-sustituidas, y sus mezclas; las flavonas
seleccionadas entre las flavonas no sustituidas, las flavonas
mono-sustituidas, las flavonas
di-sustituidas, y sus mezclas; una o varias
isoflavonas; los cumarinas seleccionadas entre las cumarinas no
sustituidas, las cumarinas mono-sustituidas, las
cumarinas di-sustituidas, y sus mezclas; las
cromonas seleccionadas entre las cromonas no sustituidas, las
cromonas mono-sustituidas, las cromonas
di-sustituidas y sus mezclas; uno o varios
dicumaroles; una o varias cromanonas; uno o varios cromanoles; sus
isómeros (por ejemplo los isómeros cis/trans); y sus mezclas.
Otros ejemplos de flavonoides pueden ser
encontrados en la solicitud PCT No. WO 00/62743 presentada por Larry
R. Robinson y col. El 19 de Abril 2000, publicada el 26 de Octubre
2000. Pueden ser obtenidos como extractos de fuentes naturales
(plantas, algas), como productos de semisíntesis o de síntesis.
Mezclas de los compuestos flavonoides indicados anteriormente
pueden también ser utilizados.
Las composiciones según la presente invención
pueden contener un agente aclarador de la piel. Los agentes
aclaradores de la piel incluyen el ácido cojico, la arbutina, el
ácido ascórbico y sus derivados (particularmente
ascorbil-fosfato magnésico o ascorbil fosfato
sódico), y los extractos (particularmente extracto de citrus
unshiu, los extractos de gayuba y mitracarpus, respectivamente
disponibles como MELASLOW®, LUMISKIN® Y ETIOLINE® de SEDERMA,
Francia).
Los agentes anti-inflamatorios
pueden incorporarse a composiciones según la presente invención,
como extractos naturales de plantas, hongos, algas. Por ejemplo, el
ácido ursólico, el ácido nordihidroguayarético, el extracto de
cava-cava, el extracto de bacopa monnieri
(BACOCALMINE® de SEDERMA, Francia), la cera de candelilla, el
bisabolol, el aloe vera, los esteroles de plantas, la manzanilla, el
extracto de trébol rojo (comercializado bajo el nombre STEROCARE®
de SEDERMA, Francia), y los extractos de plantas marinas, pueden ser
utilizados. Otros agentes anti-inflamatorios útiles
incluyen los compuestos de la familia del regaliz (del
género/especie Glycyrrhiza glabra), incluyendo el ácido
glicirrético, el ácido glicirricico, y sus derivados
(particularmente sus sales y ésteres).
Cuando las composiciones según la invención son
dispersiones, puede tratarse de dispersiones de lecitina en agua en
presencia de un agente tensioactivo o también de dispersiones
acuosas de esférulas lipídicas, constituidas por capas moleculares
organizadas que incluyen una fase acuosa encapsulada. Se pueden
citar, a este respecto, como compuestos lipídicos, los alcoholes y
dioles de cadena larga, los esteroles tales como el colesterol, los
fosfolípidos, los colesteril-sulfato y fosfato, las
aminas de cadena larga y sus derivados de amonio cuaternario, las
dihidroxi-alquil-aminas, las aminas
grasas polioxi-etilenadas, los ésteres de
amino-alcoholes de cadena larga, sus sales y
derivados de amonio cuaternario, los ésteres fosfóricos de alcoholes
grasos tales como el dicetil-fosfato ácido o su sal
sódica, los alquil-sulfatos tales como el
cetil-sulfato sódico, los ácidos grasos en forma de
sales o también los lípidos del tipo de los descritos en las
patentes francesas nº 2.315.991, 1.477.048 y 2.091.516 o en las
solicitudes de patente internacionales WO 83/01 571 y WO 92/08
685.
Se pueden por ejemplo utilizar como otros
lípidos, los lípidos que comprenden una cadena lipófila larga que
contiene de 12 a 30 átomos de carbono, saturada o insaturada,
ramificada o lineal, por ejemplo una cadena oléica, lanólica,
tetradecílica, hexadecílica, isoestearílica, láurica o
alquil-fenílica. El grupo hidrófilo de estos
lípidos puede ser un grupo iónico o no iónico.
A título de grupos no iónicos, se pueden citar
grupos derivados de polietilén-glicol. Se pueden
también utilizar ventajosamente como lípidos que forman la fase
laminar, éteres de poliglicerol tal como los descritos en las
patentes francesa nº 1.477.048, 2.091.516, 2.465 780 y
2.482.128.
A título de grupo iónico, se puede
ventajosamente utilizar un grupo derivado de un compuesto anfótero,
aniónico o catiónico.
Otros lípidos descritos en la solicitud de
patente internacional WO 83/01 571 que pueden ser utilizados para
la formación de vesículas son los glicolípidos como la
lactosil-ceramida, la galactocerebrosida, los
gangliosidos y la trihexosil-ceramida, así como los
fosfolípidos tales como el fosfatidil-glicerol y el
fosfatidil-inositol.
Las sustancias activas pueden ser sustancias que
tienen un interés farmacéutico, alimentario o con una actividad
cosmética. Cuando son hidrosolubles, pueden disolverse de forma
homogénea o las mismas se encuentran en la fase acuosa encapsulada
en el interior de las vesículas. Las sustancias hidrosolubles que
tienen una actividad cosmética y/o farmacéutica pueden ser
productos destinados a los cuidados o a los tratamientos de la piel
y del cabello tales como por ejemplo humectantes como la glicerina,
el sorbitol, el pentaeritritol, el ácido pirrolidona carboxílico y
sus sales; agentes de bronceado artificial tales como la
dihidroxi-acetona, la eritrulosa, el
gliceraldehido, los \gamma-dialdehídos tales como
el aldehído tártrico, estando estos compuestos eventualmente
asociados con colorantes; filtros solares hidrosolubles;
antiperspirantes, desodorantes, astringentes, productos
refrescantes, tónicos, cicatrizantes, queratolíticos, depilatorios,
aguas perfumadas; extractos de tejidos vegetales, tales como los
polisacáridos; colorantes hidrosolubles; agentes antipeliculares;
agentes antiseborréicos, oxidantes tales como agentes de
decoloración como el agua oxigenada; reductores tales como el ácido
tioglicólico y sus sales. Se pueden citar igualmente las vitaminas,
las hormonas, las enzimas, tales como el superóxido dismutasa, las
vacunas, los anti-inflamatorios tales como la
hidrocortisona, los antibióticos, los bactericidas, los agentes
citotóxicos o anti-tumorales.
Cuando las sustancias activas son liposolubles,
las mismas pueden encontrarse incorporadas en los laminados de
vesículas. Las mismas pueden ser elegidas entre el grupo formado por
los filtros solares liposolubles, las sustancias destinadas para
mejorar el estado de las pieles secas o seniles, los tocoferoles,
las vitaminas E, F ó A y sus ésteres, el ácido retinoico, los
antioxidantes, los ácidos grasos esenciales, el ácido
glicirretínico, los queratolíticos y los carotenoides.
Los compuestos de fórmula general I, así como
las composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas que los contienen
solos o en asociación pueden ser utilizados en las composiciones
cosméticas conformes a la invención bien sea en aporte individual,
o como pre-mezcla en un excipiente conveniente, y
utilizados en forma de solución, de dispersión, de emulsión, de
pasta o de polvo. Pueden individualmente o juntos ser transportados
por vectores cosméticos tales como las macro-, micro- o
nanocápsulas, liposomas o quilomicrones, las macro-, micro- o
nanopartículas o microesponjas. Pueden ser igualmente adsorbidos
sobre polímeros orgánicos en polvo, los talcos, bentonitas y otros
soportes minerales.
Los compuestos de fórmula general I, así como
las composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas que los contienen
solos o en asociación pueden ser utilizados bajo una forma
cualquiera, o bajo una forma unida o incorporada o absorbida o
adsorbida de marco-, micro- y nanopartículas, de macro-, micro- y
nanocápsulas, para el tratamiento de los textiles, fibras
sintéticas o naturales, lanas y cualquier material susceptible de
ser utilizado para realizar prendas de vestir y ropa interior de
día o de noche destinadas para ponerse en contacto con la piel tal
como los adhesivos, ropa interior, pañuelos, sarga de franela
interior, para ejercer su efecto cosmético por medio de este
contacto textil/piel y permitir un suministro tópico continuo.
La presente invención se refiere igualmente a la
utilización de uno o varios de estos compuestos de fórmula general
I, y en particular la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I donde R^{1} = R^{4} = COCH_{3}, R^{2} = R^{3}
=CH_{3}, R^{5} = CH_{3}) o la
1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I, R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} =
CH_{3}), y la utilización de las composiciones cosméticas y
dermofarmacéuticas que contienen uno o varios de estos compuestos,
solos o en asociación con un extracto de planta, particularmente el
glaucium flavum, como o para la fabricación de composiciones
cosméticas o dermofarmacéuticas con el objetivo de una disminución
de la pigmentación, en particular para el aclaración del color, la
atenuación de las manchas cutáneas de senescencia, la
homogeneización de la coloración de la piel, la aclaración de toda
pigmentación asociada con la melanina, comprendida la de los
cabellos, o con el objetivo de un tratamiento contra los efectos de
la edad, anti-envejecimiento, antiradicalar,
antioxidante, o también con el objetivo de un adelgazamiento, de
una reducción de la piel naranja y/o de la sobrecarga ponderal de
las caderas y los muslos, del tratamiento de la celulitis, del
reafirmamiento cutáneo, de un adelgazamiento de ciertas partes de
la cara, más generalmente de la inhibición de la lipogénesis.
Estos compuestos de fórmula general I, así como
las composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas que los contienen
solos o en asociación pueden igualmente ser utilizadas para la
preparación de medicamentos destinados para los cuidados de la
piel, particularmente para su blanqueo y para su menor coloración en
la exposición a los rayos UV naturales o artificiales, o con el
objetivo de un tratamiento contra los efectos de la edad,
anti-envejecimiento, antiradicalar, antioxidante, o
también con el objetivo de un tratamiento adelgazante, de una
reducción de la piel color naranja y/o de la sobrecarga ponderal de
las caderas y de los muslos, el tratamiento de la celulitis y el
reafirmamiento cutáneo, más generalmente de la inhibición de la
lipogénesis.
Además, las sustancias y composiciones objeto de
la presente patente pueden ser utilizadas para fabricar tejidos,
textiles, y prendas de vestir con efecto cosmético, particularmente
para aclarar la piel o los cabellos, o actuar contra los efectos
del tiempo, o para adelgazar, reducir la piel de color naranja. A
título de ilustración, siguen ejemplos, no limitativos, de la
realización de la presente invención.
Ejemplo nº
1
A una solución de
2,9-dihidroxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(1,01 g; 3,09 mmoles) en 20 ml de diclorometano (DCM) se
adicionaron sucesivamente, a temperatura ambiente, 3,09 equivalentes
de anhídrido acético (Ac_{2}O) (900 \mul, 9,52 mmoles), luego
1,99 equivalentes de
diisopropil-etil-amina (DIEA) (1,05
ml, 6,13 mmoles). Después de una noche de agitación a temperatura
ambiente protegido de la luz, se añadieron el éter de petróleo (50
ml) y agua (50 ml). Después de la extracción, la fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro (5 g), se filtró sobre
sinterizado y evaporó. Se separaron 1,15 g (2,795 mmoles; 90,5%) de
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
en forma de un sólido amarillo inodoro después de una noche de
secado en el secador.
C_{23}H_{25}NO_{6}
MM = 411,4588 gmol^{-1}
Punto de fusión: 80-81ºC
| CHN : | Calculado: | 67,14% C; 6,12% H; 3,40% N |
| Encontrado: | 67,26% C; 6,07% H; 3,38% N |
Infrarrojos: 2955; 2895; 2835; 2789; 1766; 1695;
1515; 1462; 1421; 1368; 1316; 1199; 1079; 1000; 906 cm^{-1}.
Espectrometría de masa: (m/z) = 412,4
[M+H]^{+}
| g/100 g | |
| Volpo S20 | 2,4 |
| Volpo S2 | 2,6 |
| Prostéaryl 15 | 8,0 |
| Cera de abeja | 0,5 |
| Estearoxi-dimeticona | 3,0 |
| Propilén-glicol | 3,0 |
| Carbomer | 0,25 |
| Trietanol-amina | 0,25 |
| 2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina | 2,5.10^{-3} |
| Agua, conservantes, perfume \hskip2cm csp | 100 g |
Esta emulsión se utilizó para aclarar e hidratar
la piel de la cara.
| g/100 g | |
| Carbopol® 1342 | 0,3 |
| Propilén-glicol | 2,0 |
| Glicerina | 1,0 |
| Vaselina blanca | 1,5 |
| Ciclometicona | 6,0 |
| Alcohol cetílico | 0,5 |
| Lubrajel® MS | 10,0 |
| Trietanol-amina | 0,3 |
| 2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina | 0,01 |
| Agua, conservantes, perfume \hskip2cm csp | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
| g/100 g | |
| Ultrez 10 | 0,20 |
| Butilén-glicol | 5,0 |
| Ácido esteárico | 1,50 |
| Crodamol GTCC | 2,00 |
| Petrolatum oil | 2,00 |
| Crodacol C90 | 0,50 |
| Crodafos CES | 1,50 |
| Extracto de glaucium flavum | 3,00 |
| 1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina | 0,02 |
| agua, conservantes, perfume \hskip2cm csp | 100 g |
La eficacia de los productos sobre la
melanización, se comprobó en cultivo de melanocitos humanos normales
(MHN). Este medio de cultivo se utiliza clásicamente para comprobar
las variaciones de porcentajes de melanina. Las células se
incubaron en presencia del producto a ensayar durante 7 días, las
células testigo se incubaron en medio de cultivo solo.
Después de 7 días, la melanina total
(faeomelanina y eumelanina) presente en las células se obtuvo
después de la lisis de las células y solubilización mediante sosa,
el dosificado es colorimétrico [adaptación del método de MAEDA K.
FUKUDA M., 1991].
Los porcentajes de melanina producidos en
presencia del producto a someter a ensayo a diferentes
concentraciones se compararon con los obtenidos en las células
testigo. Los datos se normalizaron por el contenido en proteína de
la muestra.
La figura única muestra la variación de síntesis
de la melanina bajo el efecto de un contacto de 7 días con el ácido
cojico (testigo positivo) por una parte, y la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(compuesto II) que es objeto de la presente patente por otra parte.
La inhibición de síntesis observada en 7 días de contacto para
estos productos depende de la concentración sometida a ensayo. Esta
inhibición varía de -28 % a -51%. Se muestra así que este compuesto
tiene una actividad de inhibición de la melanogénesis completamente
interesante.
El ensayo está basado en el hecho de que
fibroblastos 3T3L1, en cultivo, tienen la particularidad de
diferenciarse bajo la acción de un cóctel de sustancias (mensajeros
hormonales), en pre-adipocitos luego en adipocitos
cargados de lípidos. El cultivo se desarrolló en tres etapas:
multiplicación celular hasta la confluencia, aporte del cóctel de
diferenciación (etapa en el transcurso de la cual se obtienen los
pre-adipocitos iniciales (72 horas)), luego
diferenciación activa con estímulo de la lipogénesis
(aproximadamente 72 horas) al final de la cual el almacenado
aparente en gotitas lipídicas es entonces claramente visible al
microscopio.
La enzima
G-3-PDH
(Glicerol-3-Fosfato deshidrogenasa),
indispensable en la síntesis de triglicéridos y expresada muy
fuertemente durante esta etapa activa de almacenado lipídico. El
producto a ensayar se añadió en la segunda etapa. Al inicio del
periodo de incubación se comparó la actividad
G-3-PDH entre los
pre-adipocitos testigo y los incubados en presencia
del producto sometido a ensayo.
En estas condiciones, un producto que inhibe la
lipogénesis provoca una baja de la actividad
G-3-PDH.
Después de la diferenciación provocada, se
añadió al cultivo de los preadipocitos la solución a someter a
ensayo, aquí una solución de
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(compuesto II). Dos cultivos testigos, uno en testigo negativo y el
otro en testigo positivo se realizaron en paralelo.
Al final de la incubación, las células se
extractaron y sometieron a lisis y el ensayo se realizó sobre el
contenido intracelular.
La actividad
G-3-PDH se midió por desaparición
del NADH (\gamma = 340 nm).
La tabla siguiente muestra las medias de las
mediciones (inhibición – en % del testigo de la actividad
G-3-PDH en cultivo de
pre-adipocitos tratada por la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina,
compuesto II) realizada en 3 ensayos independientes los unos de los
otros. Los valores de la actividad enzimática se normalizaron
respecto al número de células.
| Actividad G-3-PDH/10^{6} células | ||
| II - 0,03 mmoles/l | - 49% | |
| II - 0,06 mmoles/l | - 67% | |
| II - 0,09 mmoles/l | - 76% |
Estos resultados demuestran claramente el efecto
de la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(compuesto II) sobre la actividad
G-3-PDH, ya que una inhibición de la
G-3-PDH del 76% aproximadamente se
obtuvo en presencia de solamente de 0,09 mmoles/l del compuesto II.
Además, este efecto es incontestablemente de
concentración-dependiente.
La inhibición muy importante de la
G-3-PDH demuestra el poder inhibidor
de la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(compuesto II) sobre la lipogénesis en los preadipocitos.
La morfología de las células al microscopio
mostró una población adipocitaria con pocas inclusiones lipídicas
con relación a las células testigo.
Con el fin de buscar una actividad
anti-oxidante, se evaluó el efecto de la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(compuesto II) sobre la inhibición de la peroxidación inducida
sobre liposomas mediante radiaciones UVA o el conjunto
H_{2}O_{2} / FeCl_{2}.
Los liposomas, una vez fabricados, reciben los
productos a ensayar en solución, luego se ponen bajo la lámpara UVA
y se irradian a 10 J/cm^{2}. Los liposomas se ponen seguidamente a
incubar a 45ºC.
Después de 24 horas, la peroxidación lipídica se
dosificó estimando el porcentaje de marcador de dienos conjugados.
El efecto del producto se comparó con el control negativo.
\newpage
| Inhibición perox. UVA | ||
| II - 0,03 mmoles/l | - 93% \hskip1,2cm | |
| II - 0,06 mmoles/l | - 87% \hskip1,2cm | |
| II - 0,09 mmoles/l | - 89% \hskip1,2cm | |
| II - 0,15 mmoles/l | \approx - 100% \hskip1,2cm | |
| II - 0,30 mmoles/l | \approx - 100% \hskip1,2cm |
A las concentraciones sometidas a ensayo, la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(compuesto II) inhibe casi totalmente la peroxidación lipídica UVA
inducida.
Una fuerte inhibición (-60% a 0,06 mmoles/l) se
obtuvo igualmente en un protocolo similar cuando se añade el
conjunto H_{2}O_{2} / FeCl_{2} (reacción de FENTON) a la
solución de liposomas.
Claims (17)
1. Composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas
que comprenden uno o varios compuestos que responden a la fórmula
I:
en la
cual:
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada
uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo,
acilo-sulfonilo, o azúcar, y su sal con un ácido
cosméticamente aceptable, en forma de su isómero óptimamente puro o
de una mezcla de isómeros,
solos o en asociación, y un excipiente
cosméticamente aceptable.
2. Composiciones según la reivindicación 1,
caracterizadas porque el compuesto es la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I donde R1 = R4 = -COCH3, R2 = R3 = CH3, R5 = CH3) ó la
1,2,9,10-tetrametoxi-6-metil-noraporfina
(fórmula I donde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3).
3. Composiciones según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizadas porque los compuestos se obtienen a partir de
toda fuente de aprovisionamiento, en particular por vía de síntesis
química, o por extracción vegetal.
4. Composiciones según la reivindicación 3,
caracterizadas porque los compuestos se obtienen por
extracción vegetal a partir de glaucium flavum.
5. Composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizadas porque los compuestos se utilizan a
concentraciones que varían entre 0,0001% (p/p) y 50% (p/p),
preferentemente entre 0,001% (p/p) y 20% (p/p).
6. Composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizadas porque los compuestos se utilizan en forma de
solución, de dispersión, de emulsión, de pasta o de polvo,
individualmente o en pre-mezcla o son transportados
individualmente o en pre-mezcla por vectores como
los macro-, micro- o nanocápsulas, liposomas o quilomicrones,
macro-, micro- o nanopartículas, o las microesponjas, o adsorbido
sobre polímeros orgánicos en polvo, los talcos, bentonitas y otros
soportes minerales.
7. Composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizadas porque los compuestos se utilizan
individualmente o en pre-mezcla en cualquier forma
galénica a saber lociones, leches, o cremas emolientes, leches o
cremas para los cuidados de la piel o de los cabellos, cremas,
lociones o leches desmaquillantes, bases de maquillaje de fondo,
lociones, leches o cremas anti-solares, lociones,
leches o cremas de bronceado artificial, cremas o espumas de
afeitado, lociones para después del afeitado, champúes, rojos de
labios, máscaras o esmaltes de uñas.
8. Composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas
según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque
contienen al menos uno, preferentemente otros varios ingredientes
habitualmente utilizados en cosmética en una mezcla cosméticamente
aceptable seleccionados entre las categorías siguientes: disolventes
orgánicos o hidroglicólicos, cuerpos grasos de extracción o de
síntesis, espesantes iónicos o no iónicos, suavizantes,
opacificantes, estabilizantes, emolientes, siliconas,
\alpha-hidroxi-ácidos, agentes
anti-espuma, agentes hidratantes, vitaminas,
perfumes, conservantes, secuestrantes, colorantes, polímeros
gelificantes y viscosos, agentes tensioactivos y emulsionantes,
otros principios activos hidro- o liposolubles, extractos vegetales,
extractos de tejido, extractos marinos, filtros solares,
antioxidantes.
9. Composiciones según la reivindicación 8,
caracterizadas porque contienen un extracto de glaucium
flavum.
10. Composiciones según la reivindicación 9,
caracterizadas porque la cantidad del extracto de glaucium
flavum incorporada en las preparaciones cosméticas o
dermofarmacéuticas está comprendida entre 0,01 y 100% (p/p),
preferentemente entre 0,1 y 10% en peso de la composición total
final.
11. Compuesto caracterizado porque es la
2,9-diacetiloxi-1,10-dimetoxi-6-metil-noraporfina
representada por la fórmula II siguiente:
12. Compuesto según la reivindicación 11,
caracterizado porque se obtiene a partir de cualquier fuente
de aprovisionamiento, en particular por vía de síntesis química, o
por extracción vegetal.
13. Utilización del compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12 o composiciones definidas
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con el objetivo de
una disminución de la pigmentación, en particular para el
aclaramiento del color, la atenuación de las manchas cutáneas de
senescencia, la homogeneización de la coloración de la piel, el
aclaramiento de toda pigmentación asociada con la melanina,
comprendida la de los cabellos.
14. Utilización del compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, o de las composiciones
definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para una
acción cosmética contra los efectos de la edad,
anti-envejecimiento, anti-radicalar
o anti-oxidante.
15. Utilización del compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, o de las composiciones
definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con el
objetivo de un adelgazamiento, de una reducción de la piel de color
naranja y/o de la sobrecarga ponderal de las caderas y de los
muslos, del tratamiento de la celulitis, del reafirmamiento
cutáneo, de un adelgazamiento de ciertas partes de la cara, más
generalmente de la inhibición de la lipogénesis.
16. Utilización del compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12 o de las composiciones
definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, bajo una
forma junta o incorporada o absorbida o adsorbida con macro-,
micro- y nanopartículas, macro-, micro- y nanocápsulas, en los
textiles, fibras sintéticas o naturales, lanas o cualquier material
susceptible de ser utilizado para realizar prendas de vestir y
prendas interiores de día o de noche, directamente en contacto con
la piel o cabellos para permitir con ello un suministro tópico
continuo.
17. Utilización del compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, o composiciones
definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la
preparación de medicamentos destinados a los cuidados de la piel,
particularmente para su blanqueo y para su menor coloración en
exposiciones a los rayos UV naturales o artificiales, o con el
objetivo de un tratamiento contra los efectos de la edad,
anti-envejecimiento, antiradicalar, antioxidante, o
también con el objetivo de un tratamiento adelgazante, de una
reducción de la piel naranja y/o de la sobrecarga ponderal de las
caderas y de los muslos, el tratamiento de la celulitis y el
reafirmamiento cutáneo, más generalmente de la inhibición de la
lipogénesis.
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