ES2279310T3 - Derivados de oximas heterociclicas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes tipo ii. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): (I) donde: * X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH2 ó (donde R''2 forma con R2 un enlace suplementario), * R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ariloxi, arilalquiloxi(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquilamino(C1-C6) lineal o ramificado o dialquilamino(C1-C6) lineal o ramificado, o R1 y R2 forman juntos un grupo oxo, tioxo o imino, pudiendo R2 además formar con R''2 un enlace suplementario, * A representa una cadena alquileno(C1-C6) en la cual un grupo CH2 puede ser sustituido por un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno o azufre o por un grupo NRa (donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno, * R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR'' (donde R y R'', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilalquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, heteroarilalquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado), o R3 y R4 forman, junto con los átomos de carbono que los portan cuando estos dos átomos de carbono son adyacentes, un ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, * R5 y R6, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R, siendo éstos como se han definido anteriormente, * D representa: un núcleo bencénico y en este caso X no puede representar un grupo tal como el definido anteriormente, o D representa un núcleo piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, * B representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos: * con un grupo de fórmula (II): (II) donde - R7 representa un grupo, ó , representando Z un átomo de oxígeno o de azufre y R y R'', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, - y R8 representa un grupo arilo, arilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR'', ó , siendo Z tal como se ha definido anteriormente y R y R'', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, * o con un grupo R9 donde R9 representa un grupo CN, tetrazol, donde Z es tal como se ha definido anteriormente y R y R'', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R10 y R11, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que R10 y R11 no pueden representar a la vez un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R9 como los definidos anteriormente, entendiéndose que: * la oxima R6-C(=N-OR5)- puede ser de configuración Z ó E, * por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados, * por heteroarilo se entiende todo grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en caso de heteroarilos bicíclicos, y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, los grupos arilo y heteroarilo así definidos que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxi, formilo, NRbRc (representando Rb y Rc, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano o átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de oximas heterocíclicas, su
procedimiento de preparación y su utilización en el tratamiento de
la diabetes tipo II.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de oximas heterocíclicas, a su procedimiento de
preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Los compuestos descritos en la presente
invención son nuevos y presentan propiedades farmacológicas
particularmente interesantes: son excelentes agentes hipoglucémicos
e hipolipidémicos.
El tratamiento de la diabetes no insulino
dependiente de tipo II sigue siendo insatisfactorio a pesar de la
existencia en el mercado de numerosos derivados hipoglucémicos
orales destinados a facilitar la secreción de insulina y a
favorecer su acción al nivel de los tejidos blancos periféricos.
En los últimos diez años, los compuestos de
estructura tiazolidindiona (US 5089514, US 5306726) han demostrado
una marcada actividad antidiabética favoreciendo la sensibilidad a
la insulina en los tejidos periféricos blancos
(musculoesqueléticos, hígado, tejidos adiposos) en modelos animales
de diabetes no insulino dependiente de tipo II. Estos compuestos
reducen también el porcentaje de insulina y de lípidos en estos
mismos modelos animales e inducen in vitro la diferenciación
de clases celulares de preadipocitos en adipocitos (A. Hiragun y
col., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130;
R.F. Kleitzen y col., Mol. Pharmacol., 1992, 41,
393-398).
El tratamiento de clases celulares
preadipocitarias con la tiazolidindiona Rosiglitazona produce una
inducción de la expresión de genes específicos del metabolismo
lipídico tales como aP2 y adipsina, así como la expresión de los
transportadores de la glucosa GLUT1 y GLUT4, sugiriendo que el
efecto de las tiazolidindionas observado in vivo puede ser
mediado por el tejido adiposo. Este efecto específico se produce por
el estímulo de los factores nucleares de transcripción:
"peroxisome proliferator-activated receptor
gamma" (PPAR \gamma2). Estos derivados son capaces de
restaurar la sensibilidad a la insulina a nivel de tejidos
periféricos tales como los tejidos adiposo o musculoesquelético
(J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321,
1231-1245).
Sin embargo, los derivados de estructura
tiazolidindiona (troglitazona, rosiglitazona) han mostrado en el
hombre efectos secundarios inquietantes, en particular problemas
hepáticos (Script Nº 2470, 1999, 8 de Sept, 25).
Numerosos agentes hipoglucémicos presentan
efectos secundarios importantes (hepáticos, cardiacos,
hematopoyéticos) que limitan su utilización a largo plazo en el
tratamiento de la diabetes no insulino dependiente de tipo II.
El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos
menos tóxicos y activos a largo plazo es absolutamente necesario en
esta patología.
Por otro lado, a menudo se observa una
hiperlipidemia en pacientes diabéticos (Diabete Care, 1995,
18 (suplemento 1), 86/8/93). La asociación de la
hiperglucemia con la hiperlipidemia aumenta el riesgo de
enfermedades cardiovasculares en los diabéticos. La hiperglucemia,
la hiperlipidemia y la obesidad se han hecho patologías del mundo
moderno, marcado por una ingesta de alimentos en grandes cantidades
y una falta crónica de ejercicio.
El aumento de la frecuencia de estas patologías
conlleva el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos activos en
estas enfermedades: compuestos que presentan una excelente actividad
hipoglucémica e hipolipidémica evitando los efectos secundarios
observados con las tiazolidindionas son, por consiguiente, muy
útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de estas patologías y
están particularmente indicados en el tratamiento de las diabetes
no insulino dependientes de tipo II para reducir la insulino
resistencia periférica y normalizar el control de glucosa (WO
01/57002).
Los compuestos de la presente invención, además
de su novedad, responden a estos criterios farmacológicos y
constituyen excelentes agentes hipoglucémicos y hipolipidémicos.
Más en particular, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
donde:
- \bullet
- X representa un átomo de
oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2} ó
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}H (donde R'^{2} forma con R^{2} un enlace suplementario),
- \bullet
- R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalquiloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo, tioxo o imino,
- pudiendo R^{2} además formar con R'^{2} un enlace suplementario,
- \bullet
- A representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) en la cual un grupo CH_{2} puede ser sustituido por un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno o azufre o por un grupo NR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno,
- \bullet
- R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR' (donde R y R', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
- o R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono que los portan cuando estos dos átomos de carbono son adyacentes, un ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
- \bullet
- R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R, siendo éstos como se han definido anteriormente,
- \bullet
- D representa:
- un núcleo
bencénico y en este caso X no puede representar un grupo
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}H tal como el definido anteriormente,
- o D representa un núcleo piridina, pirazina, pirimidina o piridazina,
- \bullet
- B representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos:
- \blacklozenge
- con un grupo de fórmula (II):
- \quad
-
2
- \quad
- donde
- {}\hskip0,5cm
- - \hskip0,3cm R^{7}
representa un grupo
3 ó4 {}\hskip0,4cm representando Z un átomo de oxígeno o de azufre y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar {}\hskip0,4cm los mismos valores que se han definido anteriormente,
- -
- y R^{8} representa un grupo arilo, arilalquilo
cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser
lineal o ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuya parte
alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o
ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR',
5 6 , siendo Z tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente,
- \blacklozenge
- o con un grupo R^{9} donde R^{9} representa un grupo CN, tetrazol,
- \quad
- donde Z es tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{10} y R^{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que R^{10} y R^{11} no pueden representar a la vez un átomo de hidrógeno,
- o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R^{9} como los definidos anteriormente,
entendiéndose
que:
- *
- la oxima R^{6}-C(=N-OR^{5})- puede ser de configuración Z ó E,
- *
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados,
- *
- por heteroarilo se entiende todo grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en caso de heteroarilos bicíclicos, y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
los grupos arilo y heteroarilo así
definidos que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos
seleccionados de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo, carboxi, formilo, NR_{b}R_{c}
(representando R_{b} y R_{c}, idénticos o diferentes, un átomo
de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
arilo o heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano o átomos de
halógeno,
sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
oxálico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} y
R^{2} forman juntos un grupo oxo.
El grupo preferente para R^{3} y R^{4} es un
átomo de hidrógeno.
Preferentemente, A representa una cadena
alquileno de la cual un grupo CH_{2} puede ser sustituido por un
heteroátomo, más en particular por un átomo de oxígeno.
Más particularmente, la invención se refiere a
aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales A representa un
grupo etilenoxi.
Los grupos D preferentes son el núcleo bencénico
y el núcleo piridínico y más en particular el núcleo bencénico.
X representa preferentemente un átomo de oxígeno
o de azufre, en particular un átomo de azufre.
Los grupos R^{5} preferentes son el átomo de
hidrógeno y un grupo alquilo, por ejemplo el grupo metilo.
R^{6} representa ventajosamente un grupo
fenilo no sustituido o sustituido con grupos tales como alquilo,
alcoxi y átomos de halógeno.
Los grupos B preferentes son grupos alquilo o
alquenilo, más en particular grupos alquilo sustituidos con un
grupo 8 , donde R_{x}, R_{y} y R_{z}, idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo; un grupo polihaloalquilo, por ejemplo los grupos
trifluorometilo o trifluoroetilo; o un grupo fenilo o bencilo.
Más en particular, la invención se refiere a
aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales B representa un
grupo alquilo o alquenilo sustituido con un grupo 9 ,
donde R_{x} y R_{y} son como se han definido anteriormente.
Ventajosamente, B representa también un grupo
10 donde n y R_{x} son como se han definido
anteriormente.
Muy ventajosamente, la invención se refiere a a
quellos compuestos de fórmula (I) para los cuales:
- X
- representa un átomo de azufre,
R^{1} y R^{2} forman juntos un
grupo
oxo,
- A
- representa una cadena -CH_{2}-CH_{2}-O-,
R^{3} y R^{4} representan ambos
un átomo de
hidrógeno,
- R^{5}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- R^{6}
- representa un grupo fenilo o fenilo sustituido, en particular sustituido con un átomo de halógeno,
- D
- representa un núcleo bencénico,
B {}\hskip0,5cm representa un grupo
11 donde R_{x} y R_{y} son como se han
definido anteriormente.
También muy en particular, la invención se
refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) que son:
- \bullet
- 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoa- to de metilo,
- \bullet
- 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo,
- \bullet
- 3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo,
- \bullet
- ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propa- noico,
- \bullet
- ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
- \bullet
- enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
- \bullet
- enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
- \bullet
- ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
- \bullet
- enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
- \bullet
- enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
- \bullet
- ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propa- noico,
- \bullet
- ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
- \bullet
- ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
- \bullet
- 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo,
- \bullet
- 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo,
- \bullet
- 2-metoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico,
- \bullet
- ácido 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiadiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol 3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
- \bullet
- ácido 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico,
- \bullet
- 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 2-[(butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenoxicarbonil)amino]propanoato de metilo,
- \bullet
- 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina,
- \bullet
- N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina,
- \bullet
- 2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
- \bullet
- 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(metilamino)propanoato de metilo.
Los enantiómeros, diastereoisómeros, así como
las sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos preferentes de la invención forman
parte integrante de la misma.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6}
y X son como se han definido en la fórmula
(I),
sobre la cual se condensa, en medio básico, un
compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de
halógeno,
\newpage
para conducir al compuesto de fórmula (V):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{6}, A, B, D y X son los definidos en la fórmula (I),
el cual se somete a la acción de un compuesto de fórmula
R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se ha
definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula
(I):
que puede purificarse según
técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según
técnicas clásicas de
separación.
Una variante ventajosa respecto al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) se
caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto
de fórmula (III):
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6}
y X son como se han definido en la fórmula
(I),
sobre el cual se condensa un compuesto de
fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se
ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de
fórmula (VI):
\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, D y X
son como se han definido en la fórmula (I), sobre el cual se
condensa, en medio básico, un compuesto de fórmula (IV):
donde A, B, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de
halógeno,
para conducir al compuesto de fórmula (I):
que se purifica según técnicas
clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables y
del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas
clásicas de
separación.
Los compuestos de fórmula (III) son comerciales
o fácilmente accesibles para el experto en la materia por
reacciones de química clásicas o descritas en la literatura.
Otro aspecto de la invención se refiere
igualmente a los compuestos de fórmula (V):
donde R^{6}, D, X, A, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y B son como se han definido para los
compuestos de fórmula (I), útiles como intermediarios de síntesis
de los compuestos de fórmula (I) y como agentes hipoglucémicos e
hipolipidémicos.
Los compuestos de la presente invención
presentan propiedades farmacológicas muy interesantes.
En particular, estos compuestos muestran una
excelente actividad en la reducción de los porcentajes de glucosa
en sangre. Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica
en el tratamiento y/o la profilaxis de hiperglucemias, las
dislipidemias y más particularmente en el tratamiento de las
diabetes no insulino dependientes de tipo II, la intolerancia a la
glucosa, alteraciones relacionadas con el síndrome X (incluyendo
hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, aterosclerosis,
hiperlipidemia), enfermedades arteriales coronarias y otras
enfermedades cardiovasculares (que incluyen hipertensión arterial,
insuficiencia cardiaca, insuficiencia venosa), enfermedades renales
(incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome
nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva), retinopatías, alteraciones
relacionadas con la activación de las células endoteliales,
psoriasis, síndrome policístico del ovario, demencia,
complicaciones diabéticas y osteoporosis.
Pueden ser utilizados como inhibidores de la
aldosa-reductasa, para mejorar las funciones
cognitivas en la demencia y las complicaciones de la diabetes, las
enfermedades inflamatorias intestinales, las distrofias miotónicas,
las pancreatitis, la arteriosclerosis, el xantoma.
La actividad de estos compuestos es igualmente
recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras
enfermedades, incluyendo la diabetes de tipo I, las
hipertrigliceridemias, el síndrome X, la resistencia a la insulina,
las dislipidemias diabéticas, las hiperlipidemias, la
hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la insuficiencia
cardiaca, enfermedades cardiovasculares, particularmente la
aterosclerosis.
Además, estos compuestos se indican para ser
utilizados en la regulación del apetito, en particular en la
regulación de la ingesta de alimento en sujetos que padecen
alteraciones tales como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia
nerviosa.
Así, estos compuestos pueden utilizarse en la
prevención o para el tratamiento de la hipercolesterolemia, la
obesidad con efectos ventajosos sobre la hiperlipidemia, la
hiperglucemia, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, la
resistencia a la insulina o las enfermedades en las cuales la
insulino resistencia es un mecanismo fisiopatológico
secundario.
La utilización de estos compuestos permite
reducir el colesterol total, el peso corporal, la resistencia a la
leptina, la glucosa plasmática, los triglicéridos, los LDL, los
VLDL, así como los ácidos grasos libres plasmáticos. Pueden ser
utilizados en asociación con inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido
nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol, GLP1, metformina,
biguanidas o inhibidores de la reabsorción de glucosa, y pueden ser
administrados juntos o en períodos diferentes para actuar en
sinergia en el paciente tratado.
Por otro lado, presentan actividad en patologías
cancerosas y, en particular, en cánceres hormona dependientes
tales como el cáncer de mama y el cáncer de colon, así como un
efecto inhibidor de los procesos de angiogénesis implicados en
estas patologías.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar más particularmente aquellas que son
adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per o
transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, en
particular los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos
sublinguales, bolsitas, blisters, cápsulas, comprimidos desleíbles,
tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas
bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o tratamientos eventualmente asociados, y
oscila entre 0,1 mg y 1 g cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno.
Fase
A
A 150 ml de tetrahidrofurano recién destilado en
un baño de agua helada a 0ºC, bajo argón, se añadió hidruro de
sodio (0,0473 mol) y luego
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
de metilo (0,0394 mol), manteniendo la temperatura a 0ºC. Después
de 1 hora de agitación, se añadió
4-(2-cloroetoxi)benzaldehído (0,0394 mol)
disuelto en un mínimo de tetrahidrofurano recién destilado, bajo
argón, a 0ºC. Se agitó la solución durante 1 hora a 0ºC. Se dejó
volver la solución a la temperatura ambiente, bajo agitación durante
16 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano. Se añadieron 100 ml de
agua, luego se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y luego se
evaporó. El producto aceitoso se purificó en una columna de gel de
sílice con la mezcla eluyente: éter de petróleo/diclorometano (1/1).
El producto del título se obtuvo en forma de un aceite.
Fase
B
En 100 ml de tetrahidrofurano se añadió el
compuesto obtenido en la Fase A (0,0175 mol) y luego el
paladio/carbono (0,2 g). Se agitó a temperatura ambiente bajo
hidrógeno durante 1 día. Se filtró el paladio/carbono y luego se
evaporó el filtrado. El producto aceitoso se purificó en una columna
de gel de sílice con la mezcla eluyente: éter de
petróleo/diclorometano (1/1). El producto del título se obtuvo en
forma de un aceite.
Fase
C
En 20 ml de dimetilformamida se añadió carbonato
de potasio (0,01044 mol), a continuación
6-benzoilbenzotiazolinona (0,00453 mol). Se calentó
a 100ºC durante 1 hora. Se añadió el compuesto obtenido en la Fase
B (0,00348 mol) y se calentó a 150ºC durante 16 horas. Se evaporó
la dimetilformamida. Se recuperó el residuo mediante 50 ml de agua
y luego se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y luego se evaporó. El residuo se
recristalizó en metanol y condujo al producto del título en forma de
un sólido.
Punto de fusión:
118-119ºC.
Fase
D
A 30 ml de metanol se añadió el compuesto
obtenido en la Fase C (0,00198 mol), clorhidrato de
O-metilhidroxilamina (0,00594 mol) y piridina
(0,00594 mol). Se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó a
sequedad. Se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico (1N), luego se
extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, luego se evaporó para conducir al producto
del título.
El compuesto obtenido en la Fase D del Ejemplo 1
se recuperó en dietil éter y el compuesto del título se precipitó
de forma selectiva y se filtró para conducir al isómero (E).
Punto de fusión:
122-123ºC.
El filtrado obtenido en el Ejemplo 1a se evaporó
y el residuo obtenido se recristalizó para conducir al producto del
título.
Fase
A
A 20 ml de dimetilformamida se añadió carbonato
de potasio (0,01044 mol), luego
6-benzoilbenzotiazolinona (0,00453 mol). Se calentó
a 100ºC durante 1 hora. Se añadió el compuesto obtenido en la Fase B
del Ejemplo 1 (0,00348 mol) y se calentó a 150ºC durante 16 horas.
Se evaporó la dimetilformamida. Se recuperó el residuo mediante 50
ml de agua y luego se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano.
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y luego se evaporó. El
residuo se recristalizó en metanol y condujo al producto del título
en forma de un sólido.
Punto de fusión:
118-119ºC.
Fase
B
A 30 ml de metanol se añadió el compuesto
obtenido en la Fase A (0,00198 mol), clorhidrato de hidroxilamina
(0,00594 mol) y piridina (0,00594 mol). Se calentó a reflujo durante
3 horas. Se evaporó a sequedad. Se añadieron 100 ml de ácido
clorhídrico (1N), luego se extrajo dos veces con 50 ml de
diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y luego se
evaporó. El compuesto (E) precipitó con dietil éter. El filtrado se
evaporó seguidamente para conducir al producto (Z) del título, que
se recristalizó en metanol.
Punto de fusión:
114-115ºC.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
por
2-(2,2,2-trifluorometoxi)-2-dietilfosfonoacetato.
Sólido blanco.
Punto de fusión:
50-51ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Aceite.
Fase
C
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase B.
Sólido.
Punto de fusión:
46-47ºC.
Fase
D
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Sólido.
Punto de fusión:
67-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 3.
Sólido.
Punto de fusión:
55-56ºC.
El compuesto del título se obtuvo por
saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 con KOH en una
mezcla metanol/agua.
El compuesto del título se obtuvo por
saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 1a con KOH en
una mezcla metanol/agua.
Sólido.Punto de fusión:
151-152ºC.
Los Ejemplos 5a(1) y 5a(2) se
obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5a por
separación quiral en una CHIRALPAK AD con una mezcla
n-heptano/isopropanol/ácido trifluoracético
(750/250/1) y una detección a 280 nm.
Ejemplo
5a(1)
El compuesto del título se obtuvo con una pureza
óptica superior al 99%.
Ejemplo
5a(2)
El compuesto del título se obtuvo con una pureza
óptica del 98,6%.
El compuesto del título se obtuvo por
saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 1b con KOH en
una mezcla metanol/agua.
Los Ejemplos 5b(1) y 5b(2) se
obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5b por
separación cromatográfica quiral.
Ejemplo
5b(1)
Ejemplo
5b(2)
Se procedió como en el Ejemplo 5 a partir de la
mezcla (Z,E) obtenida en el Ejemplo 2.
Punto de fusión:
84-85ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 5 a partir del
compuesto (E) obtenido en el Ejemplo 2.
Se procedió como en el Ejemplo 5 a partir del
compuesto (Z) obtenido en el Ejemplo 2.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por
6-(3-cloro)benzoilbenzotiazolinona.
Punto de fusión:
100-101ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina. Sólido.
Punto de fusión: 113-114ºC.
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 7. Los dos
compuestos (Z) y (E) no están separados.
Sólido. Punto de fusión:
146-147ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo el
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
por
2-metoxi-2-dietilfosfonoacetato.
Punto de fusión:
142-144ºC.
Fase
A
Se disolvieron 25 g de
2-amino-3-(4-hidroxifenil)propionato
de metilo (128 mmol) en 110 ml de metanol. La temperatura se bajó a
0ºC y luego se adicionaron sucesivamente 53,4 ml de trietilamina y
30,73 g de dicarbonato de
di-terc-butilo. La mezcla se dejó
volver a la temperatura ambiente y el medio de reacción se agitó
durante una
noche.
noche.
El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó en columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 7/3) con el fin de obtener el compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
106-108ºC.
Fase
B
Se pusieron en solución 5 g (16,94 mmol) del
compuesto obtenido en la Fase A en 100 ml de acetona y se añadieron
7,02 g de carbonato de potasio. La mezcla se llevó a reflujo del
disolvente y se agitó durante 1 hora, luego se añadieron 24,29 g de
1-bromo-2-cloroetano
y el medio de reacción se agitó a reflujo durante 12 días.
La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El
residuo obtenido se purificó por columna de cromatografía sobre gel
de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 8/2) para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
52-54ºC.
Fase
C
Se disolvieron 3,6 g de
6-benzoiltiazolinona en 40 ml de dimetilformamida y
luego se añadieron 4,87 g de carbonato de potasio y la temperatura
se llevó a 80ºC durante 1 hora. Se añadieron entonces 6,05 g del
compuesto obtenido en la fase B y el medio de reacción se agitó a
100ºC durante una noche.
La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a
sequedad. El residuo se recuperó con acetato de etilo y se lavó con
una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas
reagrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
El segundo residuo se purificó por columna de cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión:
76-79ºC.
Fase
D
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Aceite.
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 10. Los dos
compuestos (Z) y (E) no están separados. Punto de fusión:
80-82ºC.
Fase
A
Se disolvieron 4 g del compuesto obtenido en la
Fase C del Ejemplo 10 en 200 ml de diclorometano y la temperatura
se bajó a 0ºC. Se añadieron entonces 12,47 ml de ácido
trifluoracético y el medio de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas.
El disolvente se evaporó, la mezcla se recuperó
con agua y el pH se ajustó a 7-8. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano, entonces las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró en dietil éter
y se escurrió para proporcionar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco.
Punto de fusión:
130-132ºC.
Fase
B
Se pusieron en solución 700 mg del compuesto
obtenido en la Fase A en 10 ml de acetato de etilo, luego se
añadieron 0,494 ml de trietilamina y la temperatura se bajo a 0ºC.
Se añadieron 0,229 ml de cloroformiato de butilo y el medio se dejó
volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
\newpage
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7/3). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
74-76ºC.
Fase
C
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase B, sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase
A
Se pusieron en solución 1,5 g del compuesto
obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 20 ml de acetato de etilo,
luego se adicionaron 1,06 ml de trietilamina y la temperatura se
bajó a 0ºC. Se añadieron 0,637 ml de cloroformiato de fenilo y el
medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El
producto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
74-76ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A, sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase
A
Se pusieron en solución 1,5 g del compuesto
obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 20 ml de acetato de etilo,
luego se adicionaron 1,06 ml de trietilamina y la temperatura se
bajó a 0ºC. Se añadieron 0,725 ml de cloroformiato de bencilo y el
medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
Punto de fusión:
64-68ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto
obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo y
luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se
bajó a 0ºC. Se añadieron 0,121 ml de cloruro de acetilo y el medio
se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se recristalizó en una mezcla
tolueno/isopropanol (95/5). El compuesto del título se obtuvo en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
142-144ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase
A
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto
obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo,
luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se
bajó a 0ºC. Se añadieron 0,177 ml de cloruro de butirilo y el medio
se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
67-69ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto
obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo,
luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se
bajó a 0ºC. Se añadieron 0,197 ml de cloruro de benzoílo y el medio
se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7/3). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
124-126ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto
obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo,
luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se
bajó a 0ºC. Se añadieron 0,226 ml de cloruro de fenilacetilo y el
medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 8/2). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
122-124ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo
10 (1 eq) en 250 ml de DCM anhidro y se añadió gota a gota TFA (20
eq). Se dejó bajo agitación durante 5 horas, se evaporó. Se recuperó
con agua y se alcalinizó con K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrajo con
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con agua, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó. Se recuperó en un mínimo de
metanol y se hizo burbujear HCl gaseoso en el medio durante 30
minutos. Se evaporó a sequedad y se recuperó en diisopropil éter. Se
filtró el precipitado y se recristalizó en dietil éter.
Punto de fusión:
112-114ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 19 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 11.
Punto de fusión:
119-122ºC.
Fase
A
Se disolvió el compuesto obtenido en la Fase C
del Ejemplo 10 (1 eq) y CH_{3}I (2 eq) en 55 ml de DMF anhidro y
se colocó en un baño de hielo a 0ºC. Se añadió NaH (1,5 eq) poco a
poco. Se dejó volver a temperatura ambiente. Se hidrolizó, se
aciduló con HCl 1N y se filtró. Se purificó el producto bruto
obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: dietil
éter/tolueno 2/8).
Aceite.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Se procedió como en el Ejemplo 19 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 21.
1er Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 a
partir de 6-benzoilbenzotiazolinona y de
3-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-1-benzofuran-2(3H)-ona.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase
C
Se llevaron a reflujo durante dos horas 1,5 g
del compuesto obtenido en la Fase B en 50 ml de metanol y 0,1 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Seguidamente se evaporó el disolvente,
el residuo se hidrolizó y el precipitado obtenido se cromatografió
sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/tolueno 5/95).
Punto de fusión:
80-82ºC.
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 a
partir de 6-benzoilbenzotiazolinona y de
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(2-hidroxifenil)propanoato
de metilo.
Punto de fusión:
119-121ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión:
80-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se obtuvo después de la
saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 23 con una
mezcla de NaOH/dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
[(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-bencil-3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]propanoato
de metilo.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido de color beige.
Punto de fusión:
65-67ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
[(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-4-fenilbutanoato
de metilo.
Sólido blanco. Punto de fusión:
51-54ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina. Los dos
compuestos (Z) y (E) no están separados.
Sólido blanco. Punto de fusión:
80-83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 26. Los dos
compuestos (Z) y (E) no están separados.
Sólido beige. Punto de fusión:
58-60ºC.
\newpage
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-5-fenilpentanoato
de metilo.
Sólido beige. Punto de fusión:
55-57ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
El compuesto del título se obtuvo por
saponificación en medio básico del compuesto obtenido en el Ejemplo
11.
Punto de fusión: Descomposición después
de 250ºC.
El compuesto del título se obtuvo por
saponificación en medio básico del compuesto obtenido en el Ejemplo
10.
Fase
A
A una solución de
6-benzoilbenzotiazolinona (6,7 mmol) en presencia de
K_{2}CO_{3} en 20 ml de DMF calentada a 80ºC durante 2 horas,
se añadió
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo. El medio de reacción se calentó a 120ºC durante 5 días, se
dejó enfriar, se hidrolizó con 100 ml de agua y se alcalinizó con
NaOH 1N. El precipitado obtenido se filtró y luego se recristalizó
en ciclohexano para conducir al producto del título en forma de un
polvo blanco.
Punto de fusión:
120-121ºC.
Fase
B
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A
(500 mg) y de clorhidrato de O-metilhidroxilamina
(165 mg) en 15 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas.
El medio de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada, se
aciduló con HCl 6N y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad
a presión reducida. El residuo se purificó entonces sobre gel de
sílice, eluyente AcOEt/EP 2/8, para conducir al producto del título
en la forma de un aceite blanco (cera).
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A
del Ejemplo 31 (500 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (137 mg) en
10 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas. El medio de
reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada y se aciduló con
HCl 6N. El precipitado obtenido se filtró entonces, se lavó con agua
y luego con éter de petróleo y se purificó sobre gel de sílice
(eluyente AcOEt/EP 2/8) para conducir al producto del título en
forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:
60-62ºC.
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
B del Ejemplo 31 (0,8 g) en 5 ml de etanol 95º se añadió hidróxido
de potasio (100 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95º. El medio de
reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se aciduló con HCl
1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó
en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al
producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: Descomposición a los
170ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 32 (0,5 g) en 5 ml de etanol 95º se añadió hidróxido de
potasio (107 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95º. El medio de
reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se acidulo con HCl
1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó
en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al
producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: Descomposición a los
170ºC.
Fase
A
A una solución de
6-(3'-clorobenzoil)benzotiazolinona (1,8 g)
en presencia de K_{2}CO_{3} (1,72 g) en 20 ml de DMF calentado
a 80ºC durante 2 horas, se añadió
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo (1,96 g). El medio de reacción se calentó a 120ºC durante
5 días, se dejó enfriar, se hidrolizó con 100 ml de agua y se
alcalinizó con NaOH 1N. El precipitado obtenido se filtró y luego se
recristalizó en ciclohexano para conducir al producto del título en
forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:
125-126ºC.
Fase
B
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A
(1,00 g) y de clorhidrato de O-metilhidroxilamina
(309 mg) en 15 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas.
El medio de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada, se
aciduló con HCl 6N. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con
agua y luego se recristalizó en éter de petróleo, refrigerándolo en
el congelador, para conducir al producto del título en forma de un
polvo blanco.
Punto de fusión:
93-98ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 35 (0,4 g) en 5 ml de etanol 95º se añadió hidróxido de
potasio (40 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95ºC. El medio de
reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se aciduló con HCl
1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó
en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al
producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: degradación a partir de
los 230ºC.
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A
del Ejemplo 35 (1,30 g) y de clorhidrato de hidroxilamina (335 mg)
en 10 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas. El medio
de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada y se aciduló con
HCl 6N. El precipitado obtenido se filtró entonces, se lavó con agua
y luego con éter de petróleo y luego se purificó en fase inversa
RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto del
título en forma de un polvo blanco.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 37 (0,6 g) en 5 ml de etanol 95º, se añadió hidróxido de
potasio (90 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95º. El medio de reacción
se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, la solución se aciduló con HCl 1N. El
precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó en fase
inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto
del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: degradación a partir de
los 170ºC.
Fase
A
A una solución de
6-benzoilbenzotiazolinona (1 g) en presencia de
K_{2}CO_{3} (1,08 g) en 10 ml de DMF calentado a 80ºC durante 2
horas, se añadió
5-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2,2-dimetilpentanoato
de etilo (1,41 g). El medio de reacción se calentó a 120ºC durante
5 días y luego se hidrolizó con 100 ml de agua. La solución se
extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y
luego se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se
purificó sobre gel de sílice, eluyente AcOEt/EP 2/8, para conducir
al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:
82-84ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión:
66-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
[4-(2-cloroetoxi)fenil]acetonitrilo.
Sólido blanco. Punto de fusión:
160-162ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]propanonitrilo.
Sólido blanco. Punto de fusión:
106-108ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
5-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-1H-tetrazol.
Sólido blanco. Punto de fusión:
140-142ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
5-{2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]etil}-1H-tetrazol.
Sólido blanco. Punto de fusión:
120-124ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]etilcarbamato
de terc-butilo.
Sólido blanco. Punto de fusión:
114-116ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por N-{2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]
etil}acetamida.
Sólido blanco. Punto de fusión:
108-110ºC.
Fase
B
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
[(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]propanoato
de etilo.
Sólido blanco. Punto de fusión:
100-101ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo el
[(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]butanoato de
etilo.
Sólido blanco. Punto de fusión:
113-114ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 46.
Sólido blanco. Punto de fusión:
159-160ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C y el Ejemplo 1
sustituyendo el
[(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato
de metilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo y sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona
por la 6-acetilbenzotiazolinona.
Sólido blanco. Punto de fusión:
112-113ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina. Los dos
compuestos (Z) y (E) no están separados.
Aceite incoloro.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 49.
Sólido blanco. Punto de fusión:
145-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 49.
Punto de fusión:
175,5-177,5ºC.
\newpage
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Sólido blanco. Punto de fusión:
145-148ºC.
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A en el Ejemplo 49.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 51.
Sólido blanco. Punto de fusión:
185-187ºC.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por
6-(ciclopropilcarbonil)benzotiazolinona.
Punto de fusión:
97-98ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1
sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por
6-(3-clorobenzoil)benzotiazolinona.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la
hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 53.
Punto de fusión:
96-98ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 54 sustituyendo
en la Fase B la O-metilhidroxilamina por
hidroxilamina.
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 1 y
sustituyendo la hidroxilamina por
O-(terc-butil)hidroxilamina.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 57.
Punto de fusión:
80-81ºC.
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 1 y
sustituyendo la hidroxilamina por
O-bencilhidroxilamina.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 59.
Punto de fusión:
105-106ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 7.
Punto de fusión:
96-98ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 3.
Punto de fusión:
56-57ºC.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 62 se
recuperó en dietil éter. El compuesto del título se precipitó
selectivamente y se filtró.
Los Ejemplos 62a(1) y 62a(2) se
obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 62a por
separación quiral en CHIRALPAK AD con una mezcla metanol/agua/ácido
trifluoracético (1.000/5/1) y detección a 285 nm.
Ejemplo
62a(1)
El compuesto del título se obtuvo con una pureza
óptica superior al 99%.
Ejemplo
62a(2)
El compuesto del título se obtuvo con una pureza
óptica superior o igual al 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el Ejemplo 62 se
recuperó en dietil éter. El filtrado se recuperó y se evaporó para
conducir al compuesto del título.
Los Ejemplos 62b(1) y 62b(2) se
obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 62b por
separación en columna quiral.
Ejemplo
62b(1)
Ejemplo
62b(2)
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 1, Fases A, B y
C, sustituyendo en la Fase A el
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
de metilo por
2-isopropoxi-2-dietilfosfonoacetato
de metilo.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 63.
Punto de fusión:
72-74ºC.
\newpage
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 1, Fases A, B y
C, sustituyendo en la Fase A el
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
de metilo por
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
de etilo y sustituyendo en la Fase C la
6-benzoilbenzotiazolinona por
6-(3-bromobenzoil)benzotiazolinona.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A. Aceite.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 65 se
recuperó en dietil éter y el compuesto del título se precipitó de
forma selectiva y se filtró para conducir al isómero (Z).
Punto de fusión:
86-88ºC.
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 39.
Punto de fusión:
82-84ºC.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 67.
Punto de fusión:
127-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 39.
Punto de fusión:
90-92ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión:
127-129ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 65.
Punto de fusión:
58-60ºC.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 69 se
recuperó en dietil éter y el compuesto del título se precipitó de
forma selectiva y se filtró para conducir al isómero (Z).
Punto de fusión:
74-76ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 39.
Punto de fusión:
148-150ºC.
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 1, Fase A, B y C,
sustituyendo en la Fase A el
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
de metilo por
2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato
de etilo y sustituyendo en la Fase C la
6-benzoilbenzotiazolinona por
6-(2-bromobenzoil)benzotiazolinona.
Aceite.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Aceite.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 72.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 72. Punto de
fusión: 64-66ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[4-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de metilo.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 74.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 74.
Punto de fusión:
121-122ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[3-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de metilo.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 76.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 76. Punto de
fusión: 79-80ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[3-(4-clorobutoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de metilo.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 78.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 78. Punto de
fusión: 70-71ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[4-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo.
Cera.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[3-(4-clorobutoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo. Punto de fusión: 99-101ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[3-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo. Cera.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 16. Punto de
fusión: 146-148ºC.
\newpage
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de metilo. Punto de fusión: 97-98ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 31 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31
sustituyendo el
2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo por
2-[3-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato
de etilo. Punto de fusión: 115-116ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 31 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 85.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 85. Punto de
fusión: 130-131ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 17.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 17. Punto de
fusión: 108-110ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
1er Modo
operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo
operativo
Fase
A
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 14. Punto de
fusión: 74-76ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 15
sustituyendo el cloruro de acetilo por cloruro de trifluoroacetilo.
Punto de fusión: 60-62ºC.
Fase
B
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Se estudió la toxicidad aguda después de la
administración oral a grupos de 8 ratones (26 \pm 2 g). Los
animales se observaron a intervalos regulares en el transcurso de
la primera jornada y diariamente durante dos semanas, según el
tratamiento. Se evaluó la DL_{50}, que produce la muerte del 50%
de los animales, demostrándose la baja toxicidad de los compuestos
de la invención.
Las mutaciones en animales de laboratorio así
como las diferentes sensibilidades a regímenes alimentarios han
permitido desarrollar modelos animales que presentan diabetes no
insulino dependientes e hiperlipidemias asociadas a la obesidad y a
la resistencia a la insulina.
Diferentes laboratorios desarrollaron modelos
genéticos de ratones (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1),
1-6) y ratas Zucker (fa/fa) para comprender la
fisiopatología de estas enfermedades y comprobar la eficacia de
nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32,
830-838).
Para los ensayos in vivo se emplearon
ratones hembra ob/ob (Harlan) de 10 semanas de edad. Estos animales
se mantuvieron bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12
horas a 25ºC. Los ratones presentaban un hiperglucemia basal de 2
g/l. Se eligieron al azar animales según su glucemia para formar
grupos de seis. Los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron en
una mezcla de dimetilsulfóxido (10%) y solutol (15%) para ser
administrados vía intraperitoneal, a una dosis de 10 mg/kg, bajo un
volumen de 2,5 ml/kg, dos veces al día durante cuatro días. Los
compuestos se sometieron a ensayo a 30 mg/kg en administración vía
oral, bajo un volumen de 2,5 ml/kg de HEC 1%, dos veces al día
durante cuatro días. Los grupos control recibieron los disolventes
en las mismas condiciones que los grupos tratados. La actividad de
los productos se evaluó por medida de la glucemia 24 horas después
de la última administración y midiendo diariamente el peso
corporal.
Los compuestos de la invención presentan una muy
buena capacidad para reducir la glucemia, comparable a los efectos
obtenidos con Rosiglitazona, sustancia de referencia, pero con una
variación del peso corporal no significativa, mientras que, en las
mismas condiciones, la Rosiglitazona muestra un aumento
significativo en cuatro días. Por otro lado, no se observó ningún
efecto secundario durante el ensayo in vivo.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3
muestra una disminución del 51% en la glucemia con relación al
grupo control, comparable a lo que se observa con Rosiglitazona, que
muestra, en las mismas condiciones, una disminución del 61% de la
glucemia. Por otro lado, los animales tratados con Rosiglitazona
presentan un aumento de peso del 33% con relación al aumento de
peso del grupo control, mientras que el compuesto del Ejemplo 3, en
las mismas condiciones, muestra una disminución del 80% del peso con
relación al grupo control.
1.000 comprimidos dosificados con 5 mg de
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-
{}\hskip0,45cm
benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato
de metilo (Ejemplo 3)
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato de magnesio
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Claims (25)
1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \bullet
- X representa un átomo de
oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2} ó
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}H (donde R'^{2} forma con R^{2} un enlace suplementario),
- \bullet
- R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalquiloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo, tioxo o imino,
- pudiendo R^{2} además formar con R'^{2} un enlace suplementario,
- \bullet
- A representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) en la cual un grupo CH_{2} puede ser sustituido por un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno o azufre o por un grupo NR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno,
- \bullet
- R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR' (donde R y R', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
- o R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono que los portan cuando estos dos átomos de carbono son adyacentes, un ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
- \bullet
- R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R, siendo éstos como se han definido anteriormente,
- \bullet
- D representa:
- un núcleo
bencénico y en este caso X no puede representar un grupo
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}H tal como el definido anteriormente,
- o D representa un núcleo piridina, pirazina, pirimidina o piridazina,
- \bullet
- B representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos:
- \blacklozenge
- con un grupo de fórmula (II):
- \quad
-
22
- \quad
- donde
- {}\hskip0,5cm
- - \hskip0,3cm R^{7}
representa un grupo
3 ó4 {}\hskip0,4cm representando Z un átomo de oxígeno o de azufre y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar {}\hskip0,4cm los mismos valores que se han definido anteriormente,
- -
- y R^{8} representa un grupo arilo, arilalquilo
cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser
lineal o ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuya parte
alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o
ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR',
5 6 , siendo Z tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente,
- \blacklozenge
- o con un grupo R^{9} donde R^{9} representa un grupo CN, tetrazol,
- \quad
- donde Z es tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{10} y R^{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que R^{10} y R^{11} no pueden representar a la vez un átomo de hidrógeno,
- o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R^{9} como los definidos anteriormente,
- entendiéndose que:
- *
- la oxima R^{6}-C(=N-OR^{5})- puede ser de configuración Z ó E,
- *
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados,
- *
- por heteroarilo se entiende todo grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en caso de heteroarilos bicíclicos, y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
- los grupos arilo y heteroarilo así definidos que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxi, formilo, NR_{b}R_{c} (representando R_{b} y R_{c}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano o átomos de halógeno,
- sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2}
forman juntos un grupo oxo, sus enantiómeros y diastereoisómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} y R^{4}
representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo
etilenoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque D representa un
núcleo bencénico, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo
de azufre, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} representa un
átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} representa un
grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un
grupo fenilo no sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un
grupo fenilo sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un
grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, sus enantiómeros
y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo
alquilo sustituido con un grupo 28 donde R_{x} y
R_{y}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo
alquilo sustituido con un grupo 29 donde R_{x} y
R_{y}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo
alquilo sustituido con un grupo 30 donde R_{x},
R_{y} y R_{z}, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo
31 donde R_{x} y R_{y}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo
32 donde R_{x} y R_{y}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo
33 donde R_{x}, R_{y} y R_{z}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]
fenil}propanoato de metilo,
2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)
metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato
de metilo,
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-
oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)
(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de metilo, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo, 2-metoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiadiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etoxipropanoico.
oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)
(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de metilo, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo, 2-metoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiadiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etoxipropanoico.
19. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-
[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 2-[(butoxicarbonil) amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}
propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(feno-
xicarbonil)amino] propanoato de metilo, 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoato de metilo, 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoato de metilo, N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina.
[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 2-[(butoxicarbonil) amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}
propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(feno-
xicarbonil)amino] propanoato de metilo, 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoato de metilo, 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoato de metilo, N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina.
20. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]
fenil}propanoato de metilo,
2-amino-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato
de metilo,
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(metilamino)propanoato
de metilo.
21. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (III):
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6}
y X son como se han definido en la fórmula
(I),
sobre el cual se condensa, en medio básico, un
compuesto de fórmula (IV):
donde A, B, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de
halógeno,
para conducir al compuesto de fórmula (V):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{6}, A, B, D y X son como se han definido en la
fórmula
(I),
el cual se somete a la acción de un compuesto de
fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se
ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de
fórmula (I):
que puede purificarse según
técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según
técnicas clásicas de
separación.
22. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (III):
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6}
y X son como se han definido en la fórmula
(I),
sobre el cual se condensa un compuesto de
fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se
ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de
fórmula (VI):
donde R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{6}, D y X son como se han definido en la fórmula
(I),
sobre el cual se condensa, en medio básico, un
compuesto de fórmula (IV):
donde A, B, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de
halógeno,
para conducir al compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
que puede purificarse según
técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según
técnicas clásicas de
separación.
23. Compuestos de fórmula (V) según la
reivindicación 21:
donde R^{6}, B, D, A, X, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la
reivindicación 1, útiles como intermediarios de síntesis de los
compuestos de fórmula
(I).
24. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 ó 23 o una de sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
25. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 24 útiles para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de hiperglucemias, dislipidemias y,
más en particular, en el tratamiento de diabetes no insulino
dependientes de tipo II, resistencia a la insulina, intolerancia a
la glucosa, alteraciones relacionadas con el síndrome X,
enfermedades arteriales coronarias y otras enfermedades
cardiovasculares, enfermedades renales, retinopatías, alteraciones
relacionadas con la activación de células endoteliales, psoriasis,
síndrome policístico del ovario, demencia, osteoporosis,
enfermedades inflamatorias intestinales, distrofias miotónicas,
pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma, e igualmente en el
tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo I, obesidad,
regulación del apetito, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, así
como de patologías cancerosas, y en particular cánceres
hormono-dependientes tales como el cáncer de mama y
el cáncer de colon y como inhibidores de la angiogénesis.
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