ES2279423T3

ES2279423T3 - Derivados de bencimidazol sustituidos con haloalquilo y piperidina.

Info

Publication number: ES2279423T3
Application number: ES04764276T
Authority: ES
Inventors: Ralf Anderskewitz; Domnic Martyres; Horst Dollinger; Pascale Pouzet; Franz Birke; Thierry Bouyssou
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2024-08-19
Also published as: AR045491A1; EP1660476A1; JP4783286B2; ATE349441T1; JP2007503411A; DE602004003965D1; CA2536787C; EP1660476B1; CA2536787A1; UY28490A1; PE20050369A1; DE602004003965T2; TW200514778A; WO2005019203A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula general 1 1 en donde R1 es arilo, het o una especie condensada del mismo, en donde het es un anillo heterocíclico y la especie condensada comprende condensaciones arilo-het, het-arilo o het-het, pudiendo estar cada uno de dichos arilo o het sustituidos con uno, dos o tres R2; R2 son, cada uno independientemente, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-6, -aralquilo C1-6, halógeno, -CN, -COOR3, -COR3, -CONR3R4, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3SO2R4, -OR3, -NO2, -SR3, -SOR3, -SO2R3 o -SO2NR3R4; R3 es H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, (-cicloalquil C3-8)-alquilo C1-6 o -haloalquilo C1-6; R4 es H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, (-cicloalquil C3-8)-alquilo C1-6 o -haloalquilo C1-6; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias o un grupo -N-SO2, forman un anillo de 3 a 8 miembros heterocíclico, que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido, R5 es -haloalquilo C1-6, R6 son, cada uno independientemente, -alquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -aciloxi C1-6, -aralquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, halógeno, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -COOR3, -COR3, -CONR3R4, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3SO2R4, -SOR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, arilo o het; A es -alquileno C2-8, opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3, halógeno u -OH; B es arilo o het; Y es un enlace, -CH2; -CF2-, -NR4-, -O-, -S(O)n-; i y j son, cada uno independientemente, 1, 2 ó 3; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Description

Derivados de bencimidazol sustituidos con haloalquilo y piperidina.

Antecedentes de la invención Campo técnico

Esta invención se refiere en general a nuevos derivados de bencimidazol y a su uso como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina, a composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y a métodos para utilizar los mismos como agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias tales como asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis.

Información de antecedentes

Las quimoquinas son citoquinas quimotácticas de un peso molecular de 6-15 kDa, que son liberadas por una amplia diversidad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, a macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)).

Existen dos clases principales de quimoquinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un solo aminoácido (CXC) o están adyacentes (CC). Las quimoquinas CXC tales como interleucina-8 (IL-8), la proteína-2 activante de neutrófilos (NAP2) y la proteína con actividad estimulante del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimotácticas, principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimoquinas CC, tales como RANTES, MIP-1a, MIP-1 (3, las proteínas quimotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1, -2 y -3) son quimotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimoquinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimoquinas C) y fractalquina (una quimoquina CXXXC) que no caen en ninguna de las dos subfamilias principales de quimoquinas.

Las quimoquinas se unen a receptores específicos de la superficie de la célula que pertenecen a la familia de proteínas del dominio siete de transmembrana acopladas a proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) que se denominan "receptores de quimoquinas". Al unir sus ligandos emparentados, los receptores de quimoquinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración intracelular del calcio, cambios en la forma de la célula, expresión incrementada de moléculas de adhesión celular, desgranulación y fomento de la migración de células. Existen al menos diez receptores de quimoquinas humanos que se unen o responden a quimoquinas CC, con los siguientes patrones característicos: CCR1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MECP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MIP-1a, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (o "CKR-5" o "CCCKR-5") [MIP-1a, RANTES, MIP-1p] (Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol. 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); y CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)).

Además de los receptores de quimoquinas de mamíferos, citomegalovirus de mamíferos, virus herpes y virus de la viruela han demostrado expresar, en células infestadas, proteínas con las propiedades de unión de receptores de quimoquinas (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 8, 741-748 (1997)). Quimoquinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden provocar una movilización rápida del calcio a través de estos receptores víricamente codificados. La expresión de los receptores puede ser permisiva para la infección, permitiendo la subversión de la supervivencia del sistema inmune normal y la respuesta a la infección. Adicionalmente, receptores de quimoquinas humanas, tales como CXCR-4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 y CCR-8 pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamífero por parte de microbios, por ejemplo con los virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH).

Receptores de quimoquinas han estado implicados al ser importantes mediadores de los trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, incluidos asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Por ejemplo, el receptor de quimoquinas CCR-3 juega un papel fundamental en la atracción de eosinófilos a sitios de la inflamación alérgica, y en la activación subsiguiente de estas células. Los ligandos de quimoquinas para CCR-3 inducen un rápido incremento en la concentración intracelular de calcio, una expresión incrementada de las moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y el fomento de la migración de eosinófilos. Por consiguiente, agentes que modulen los receptores de quimoquina serían útiles para trastornos y enfermedades de este tipo. Además, también serían útiles agentes que modularan receptores de quimoquinas en enfermedades infecciosas, tal como bloqueando la infección de células que expresen CCR-3 por parte de VIH o previniendo la manipulación de respuestas celulares inmunes por parte de virus tales como citomegalo-
virus.

Técnica de antecedentes

-: El documento WO 01 66525 describe bencimidazoles o benzotriazoles sustituidos para la modulación del receptor de CCR5 para el tratamiento, por ejemplo, de VIH1, de modo inflamatorio o inmunorregulador. También se puede encontrar en la descripción la suposición de que los compuestos descritos tienen un potencial en el tratamiento del asma o COPD.

Breve sumario de la invención

Un compuesto de la fórmula general 1

1

en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, Y, i, j y m son como se definen más abajo.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Estos y otros objetos resultarán evidentes durante la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general 1

2

en donde

R^{1}: es arilo, het o una especie condensada del mismo, en donde het es un anillo heterocíclico y la especie condensada comprende condensaciones arilo-het, het-arilo o het-het, pudiendo estar cada uno de dichos arilo o het sustituidos con uno, dos o tres R^{2};

R^{2}: son, cada uno independientemente, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6}, -aralquilo C_{1-6}, halógeno, -CN-, -COOR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, -NR^{3}SO_{2}R^{4}, -OR^{3}, -NO_{2}, -SR^{3}, -SOR^{3}, -SO_{2}R^{3} o -SO_{2}NR^{3}R^{4};

R^{3}: es H, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, (-cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6} o -haloalquilo C_{1-6};

R^{4}: es H, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, (-cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6} o -haloalquilo C_{1-6}; o

R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias o un grupo -N-SO_{2}, forman un anillo de 3 a 8 miembros heterocíclico, que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido,

R^{5}: es -haloalquilo C_{1-6},

R^{6}: son, cada uno independientemente, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -aciloxi C_{1-6}, -aralquilo C_{1-6},-cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6}, -tioalquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, -NR^{3}SO_{2}R^{4}, -SOR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, arilo o het;

A: es -alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, halógeno u -OH;

B: es arilo o het;

Y: es un enlace, -CH_{2}; -CF_{2}-, -NR^{4}-, -O-, -S(O)_{n}-;

i y j son, cada uno independientemente, 1, 2 ó 3;

n: es 0, 1 ó 2;

m: es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Los compuestos descritos en esta memoria pueden tener centros asimétricos. Compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. En los compuestos descritos en esta memoria también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, y todos los isómeros estables de este tipo están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se pretenden todas las formas racémicas quirales, diastereoisómeras y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isómera específica.

Términos y definiciones utilizados

Los términos que no se definan específicamente en esta memoria se les deberían dar los significados que se les daría por un experto en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. Tal como se utiliza en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se unen a ello los siguientes convenios.

En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo a continuación del grupo, por ejemplo -alquilo C_{1-6} significa un grupo o radical alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprendan dos o más subgrupos, el grupo nombrado en último lugar es el punto de fijación del radical, por ejemplo "tioalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alq-. A menos que se especifique de otro modo a continuación, se presuponen definiciones convencionales del control de los términos y valencias de átomos convencionales estables, y se consiguen en todas las fórmulas y grupos.

En general, se pretenden todas las formas tautómeras y formas isómeras y mezclas, ya sean isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de una estructura o compuesto químico, a menos que la estereoquímica o forma isómera específica esté específicamente indicada en el nombre o estructura del compuesto.

El término "sustituido", tal como se utiliza en esta memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado por una selección procedente del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para aludir a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del enjuiciamiento médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, conmensurada con la relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se utiliza en esta memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto parental es modificado al preparar sales de ácidos o bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos de carácter básico tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos de carácter ácido tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, sales no tóxicas convencionales de este tipo incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y
similares.

Las sales farmacéuticamente de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene un resto de carácter básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo, que liberan un fármaco parental activo de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto, de modo que las modificaciones se escinden, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto parental. Profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, lo escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención.

El término "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sistema monocíclico aromático o sistemas multicíclicos aromáticos que contienen átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un sistema de anillo de fenilo o de naftilo, en donde arilo significa, en general, un sistema aromático, por ejemplo fenilo.

El término "het", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente monovalente derivado al separar un hidrógeno de un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluido aromático) que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, piperazina o

3

A pesar de que generalmente está cubierto bajo el término "het", el término "heteroarilo", tal como se utiliza en esta memoria, define con precisión un heterociclo insaturado para el que los dobles enlaces forman un sistema aromático. Un ejemplo adecuado de un sistema heteroaromático incluye: piridina, pirimidina,

4

La expresión "especie condensada de arilo o het", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea sola o en combinación con otro sustituyente, en donde la especie condensada presenta una condensación arilo-het (a), una condensación het-arilo (b) o una condensación het-het (c) significa un sustituyente monovalente derivado de la separación de un hidrógeno de

a): un sistema monocíclico aromático o sistemas multicíclicos aromáticos que contienen átomos de carbono, que está condensado a un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluido aromático) y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

b): un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluido aromático) que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está condensado a un sistema monocíclico aromático o sistema multicíclico aromático que contiene átomos de carbono, o

c): un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluido aromático) que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está condensado a un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluido aromático) que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Ejemplos adecuados de una especie condensada de arilo o het incluyen: quinolinilo, 1-indoílo, 3-indoílo, 5-indoílo, 6-indoílo, indolizinilo, bencimidazilo o purinilo.

El término "halógeno", tal como se utiliza en esta memoria, significa un sustituyente halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "-alquilo C_{1-6}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo ó 1,1-dimetiletilo.

El término "-cicloalquilo C_{3-8}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "-haloalquilo C_{1-6}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen hasta seis átomos de carbono y que tienen uno o más hidrógenos sustituidos con un halógeno seleccionado de bromo, cloro, fluoro o yodo. Por consiguiente, "-haloalquilo C_{2-6}" tiene el mismo significado, con la excepción de que la cadena que contiene dos a seis átomos de carbono. Preferiblemente, el término -haloalquilo C_{1-6} representa -fluoroalquilo C_{1-6} tal como 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o perfluoroetilo.

El término "-alcoxi C_{1-6}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente -alquil C_{1-6}-O-, en donde alquilo es como se define anteriormente que contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi ó 1,1-dimetiletoxi. Este último sustituyente es comúnmente conocido como t-butoxi.

El término "-aciloxi C_{1-6}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente -alquil C_{1-6}-(CO)O-, en donde alquilo es como se define anteriormente que contiene hasta seis átomos de carbono. Aciloxi incluye MeCOO-, EtCOO-, ^{n}PrCOO-, ^{i}PrCOO-, ^{n}BuCOO-, ^{sec}BuCOO- o ^{terc}BuCOO-.

El término "-aralquilo C_{1-6}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente -aril-alquilo C_{1-6}, en donde alquilo es como se define anteriormente que contiene hasta seis átomos de carbono. Aralquilo incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-fenil-1-metiletilo, fenilbutilo ó 1-fenil-1,1-dimetiletoxi.

El término "-tioalquilo C_{1-6}", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen hasta seis átomos de carbono y un grupo tiol (HS) como sustituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo HS-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.

El término "-alquileno C_{2-8}", tal como se utiliza en esta memoria, significa un sustituyente alquilo divalente, derivado de la separación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de dos a ocho átomos de carbono e incluye, por ejemplo, CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-. Por consiguiente, "-alquileno C_{1-3}" tiene el mismo significado, con la excepción de que la cadena contiene uno a tres átomos de carbono.

Realizaciones preferidas

Los compuestos de la presente solicitud son útiles para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en las que está implicada la actividad de un receptor CCR-3.

Se prefiere la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, incluidos asma y enfermedades alérgicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus), así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis.

Lo más preferido es la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades y estados inflamatorios o alérgicos, incluidas enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad de los pulmones, neumonitis de hipersensibilidad, celulitis eosinófila (por ejemplo síndrome de Well), neumonías eosinófilas (por ejemplo síndrome de Loeffler, neumonía eosinófila crónica), fascitis eosinófila (por ejemplo síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) (por ejemplo fibrosis pulmonar idiopática, o EPI asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo a penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias por picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistémico, miastenia grave, diabetes de brote juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo en trasplantes), incluido el rechazo de aloinjertos o la enfermedad de injerto frente a huésped; enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartopatías; escleroderma; psoriasis (incluida la psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por ejemplo vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); miositis eosinófila, fascitis eosinófila, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos.

Se prefieren compuestos de la fórmula general 1, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, B, I, n y m son como se definen anteriormente e Y es -CH_{2}-; -CF_{2}-; -NR^{4}-, -O-,-S(O)_{n}.

Se prefieren también compuestos de la fórmula general 1a, en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, Y y m son como se definen anteriormente.

5

Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula general 1b, en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, Y y m son como se definen anteriormente.

6

Los más preferidos son compuestos de la fórmula general 1c, en donde R^{5} es como se define anteriormente y R^{2} es -CF_{3} o halógeno; y Hal es halógeno

7

Los más preferidos son compuestos de la fórmula general 1, 1a, 1b ó 1c en donde:

-: R^{1} es arilo o het, ambos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R^{2}; más preferiblemente R^{1} es fenilo

: opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R^{2}, o

-: R^{2} es -CF_{3} o halógeno, en particular fluoro; o

-: R^{3} es H, -alquilo C_{1-6};

-: R^{4} es H, -alquilo C_{1-6};

-: R^{6} es preferiblemente halógeno, en particular fluoro; o

-: A es -alquileno C_{2-8} o, más preferiblemente, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; o

-: B es fenilo; o

-: Y es -CH_{2}-, -CF_{2}-, -S(O)_{n}-;

-: m es 1 ó 2.

Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general 1c, en donde

R^{2}: es fluoro;

R^{5}: es -haloalquilo C_{1-6};

Hal: es flúor o cloro.

Los compuestos de fórmula 1a, 1b ó 1c se pueden preparar utilizando las reacciones y las técnicas descritas a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se efectúen. Se comprenderá por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debería ser consistente con las transformaciones propuestas. A menudo, esto requerirá una verificación para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. Se reconocerá también que otra consideración principal en la planificación de cualquier vía de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informador con autoridad describe las muchas alternativas para el practicante entrenado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

Preparación

Compuestos de la fórmula general 1 se preparan añadiendo un anillo B, sustituido al menos con una función nitro y un grupo lábil adecuado (LG = p.ej. F, Cl) en posición orto.

8

Después de la reacción de acoplamiento, la función nitro se reduce, por ejemplo con hidrógeno, en presencia de un catalizador de platino/carbón vegetal, Fe/HCl, SnCl_{2} o ditionito de sodio (Na_{2}S_{2}O_{4}) para formar un grupo amina libre.

9

En la siguiente etapa de la reacción, la función amina resultante se transfiere a un grupo péptido y, después de ello, en la misma o en una etapa separada, se transforma en una reacción de cierre del anillo para formar un derivado de imidazol.

10

en donde en todo el proceso R^{5}, R^{6}, B, W, i, j, k, l y m son como se definen anteriormente.

Después de esto, el grupo bencilo protector de la piperidina se separa y, preferiblemente, los compuestos de fórmula general 1 se preparan mediante reacción de un compuesto de la fórmula general 2

11

con un compuesto de la fórmula general 3.

12

en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, X, W, i, j, k, l y m son como se definen para la fórmula general 1 anterior, y LG es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un halógeno, triflato, tosilato o brosilato.

Como se apreciará por un experto en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la vista de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, ha de entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones anejas, la invención puede ponerse en práctica de distinta manera a la que se ha descrito aquí específicamente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

1-bencil-4-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-piperidina

13

\vskip1.000000\baselineskip

21,5 g de 2,5-difluoro-nitrobenceno, 52,3 g de 1-bencil-4-amino-piperidina y 100 ml de N-metil-piperidona se agitaron a 100ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se trató distribuida entre agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se extrajeron 5 veces con agua y el disolvente se separó por evaporación. El compuesto diana se cristalizó en metanol para proporcionar 38,7 g de cristales naranjas (p.f. 86-87ºC).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

1-bencil-4-(2-amino-4-fluoro-fenilamino)-piperidina

14

\vskip1.000000\baselineskip

10,1 g de 1-bencil-4-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-piperidina se disolvieron en 75 ml de THF y 75 ml de metanol y se hidrogenaron con 1,5 g de Pt/C (al 10%). El catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó para proporcionar 9,1 g del compuesto diana en forma de un aceite.

Ejemplo 3 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-fluoro-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

6 g de 1-bencil-4-(2-amino-4-fluoro-fenilamino)-piperidina y 5,3 ml de anhídrido perfluoro-propiónico se calentaron a 100-130ºC durante 12 h. Después de enfriar el residuo se disolvió en acetato de etilo, se trató con NH_{3} concentrado y se agitó durante 10 min. La fase orgánica se extrajo 2 veces con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida con diclormetano/metanol 98:2. Rendimiento: 6 g de cristales beige (p.f. 118-119ºC).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

1-(piperidin-4-il)-5-fluoro-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

5,7 g de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-fluoro-2-pentafluoro-etil-1H-bencimidazol se disolvieron en 100 ml de metanol y se hidrogenaron con 2 g de Pd/C (al 10%) a 50ºC y 4,2 kg/cm^{2} durante 2 h. El catalizador se separó y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó con diisopropil-éter y éter de petróleo 1:1 para proporcionar 3,9 g de cristales beige (p.f. 177-178ºC).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

1-(3-bromo-propilsulfanil)-4-fluoro-benceno

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

5,3 ml de 4-fluoro-benzotiazol, 15,3 ml de 1,3-dibromo-propano, 14 g de K_{2}CO_{3} y 100 ml de CH_{3}CN se sometieron a reflujo durante 3 h. Las sales insolubles se separaron, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 70 ml de acetato de etilo. La solución se extrajo con NaOH diluido y agua y se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se destiló. Se recogió la fracción entre 150ºC y 155ºC para proporcionar 8 g de producto.

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 6 2-pentafluoroetil-5-fluoro-1-{1-[3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-bencimidazol

18

3,9 g de 1-(piperidin-4-il)-5-fluoro-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol, 4,4 g de 1-(3-bromo-propilsulfanil)-4-fluoro-benceno y 2 g de K_{2}CO_{3} se agitaron en 50 ml de DMF a 100ºC durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo 3 veces con agua, se secó y evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida con diclorometano, las fracciones purificadas se disolvieron en acetona después de la evaporación del disolvente y la solución se acidificó con HCl etéreo. Después de la evaporación del disolvente, los cristales resultantes se filtraron con diisopropil-éter. Los cristales se disolvieron en acetona de nuevo y se evaporaron hasta un volumen de 2 ml. El producto cristalizó en forma de hidrocloruro para dar 0,5 g de producto (p.f. 208-209ºC).

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta [ppm] = 2,00-2,18 (4H), 3,00-3,10 (4H), 3,21 (2H), 3,33 (2H), 3,61 (2H), 4,98 (1H), 7,21 (2H), 7,40 (1H), 7,49 (2H), 7,76 (1H), 8,51 (1H), 11,30 (1H).

^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta [ppm] = picos principales: 22,99, 26,28, 30,48, 50,40, 52,14, 106,6, 106,9, 114,1, 114,4, 115,2, 115,3, 116,0, 116,2, 130,1, 130,6, 131,6, 131,7, 141,8, 142,0, 157,8, 159,8, 160,2. MS: [M+H]^{+}: 506. [M+Cl]^{-}:
540/2. [M_{2}+H]^{+}: 252.

Ejemplo 7 1-bencil-4-(2-(3,3,3-trifluoropropanoil)-amino-4-fluoro-fenilamino)-piperina

19

A una solución de 9,1 g de 1-bencil-4-(2-amino-4-fluoro-fenilamino)-piperidina, 2,7 ml de ácido 3,3,3-trifluoropropiónico y 18,6 ml de N-metil-morfolina en 350 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 36,4 ml de una solución al 50% de PPA en acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 12 h a t.a., se extrajo 3 veces con 250 ml de agua y las capas acuosas se extrajeron con 150 ml de diclorometano. Después de secar las capas orgánicas reunidas con MgSO_{4}, la solución se evaporó y purificó por cromatografía de resolución rápida con diclorometano/metanol 19:1. El rendimiento fue de 11,9 g del producto deseado.

Ejemplo 8 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol

20

11,8 g de 1-bencil-4-(2-(3,3,3-trifluoropropanoil)-amino-4-fluoro-fenilamino)-piperidina y 100 ml de HCl etanólico al 40% se disolvieron en 100 ml de etanol y se calentaron hasta 80ºC durante 6 h. Después del enfriamiento, el disolvente se evaporó y el residuo se filtró con acetona para proporcionar 11,9 g de producto en forma de hidrocloruro (p.f. 201-203ºC).

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 1-(piperidin-4-il)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol:

21

11,9 g de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol x HCl en 200 ml de metanol se hidrogenaron con 2,5 g de Pd/C (al 10%) como catalizador a 40ºC y 4 bar durante 2,5 h. Después de la reacción, el catalizador se separó y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 200 ml de agua, se trató con NaOH 4 N, se extrajo 2 veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se extrajeron 2 veces con agua y se secaron con MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó 6,1 g en forma de cristales beige (p.f. 135ºC).

Ejemplo 10 2-(2,2,2-trifluroetil)-5-fluoro-1-{1-[3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-benzoimidazol

22

6,1 g de 1-(piperidin-4-il)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzoimidazol, 6,9 g de 1-(3-bromo-propilsulfanil)-4-fluoro-benceno, 4,1 g de K_{2}CO_{3} y 0,2 g de KI se sometieron a reflujo en 100 ml de acetonitrilo durante 3 h. Después de enfriar hasta t.a., los materiales inorgánicos se separaron por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida con diclorometano/metanol 98:2. El aceite resultante se disolvió en acetona y se acidificó con HCl etanólico. El disolvente se evaporó hasta un volumen de 20 ml y la solución se trató con 100 ml de éter. Después de la filtración, se obtuvieron 6,2 g de cristales blancos en forma de hidrocloruro (p.f. 158-160ºC).

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta [ppm] = 2,00-2,11 (4H), 3,00-3,24 (8H), 3,63 (2H), 4,38 (2H), 4,96 (1H), 7,16 (3H), 7,48 (2H), 7,54 (1H), 8,46 (1H), 11,82 (1H). MS: [M+H]^{+}: 470.

De acuerdo con la vía de síntesis anterior se pueden preparar los siguientes ejemplos:

Ejemplo 11 2-(trifluorometil)-5-fluoro-1-{1-[3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-benzoimidazol

23

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,00-2,20 (m, 4H), 2,98-3,40 (m, 8H), 3,63 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,50 (m, 1H), 11,40 (ancho, 1H).

MS: [M+H]^{+}: 456

Ejemplo 12 2-(trifluorometil)-5-fluoro-1-{1-[3-(2-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-benzoimidazol

24

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,05-2,20 (m, 4H), 3,02-3,41 (m, 8H), 3,64 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 11,43 (ancho, 1H).

MS: [M+H]^{+}: 490/2,

o se pueden preparar los siguientes ejemplos:

25

Método de tratamiento

Por consiguiente, la presente invención se dirige a compuestos que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflatamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, incluidas asma y enfermedades alérgicas, infección por microbios patógenos (que, por definición incluyen virus), así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis.

Por ejemplo, un presente compuesto que inhibe una o más funciones de un receptor de quimoquina de mamífero (por ejemplo un receptor de quimoquina humano) puede ser administrado para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación o enfermedad infecciosa. Como resultado, se inhiben uno o más procesos inflamatorios tales como la migración de leucocitos, adhesión, quimotaxis, exocitosis (por ejemplo de enzimas, histamina) o liberación de un mediador inflamatorio. Por ejemplo, de acuerdo con el presente método se puede inhibir la infiltración eosinófila a los sitios inflamatorios (por ejemplo en asma o rinitis alérgica). En particular, el compuesto de los siguientes ejemplos tiene una actividad para bloquear la migración de células que expresan el receptor de CCR-3 utilizando las quimoquinas apropiadas en los ensayos antes mencionados.

De manera similar, un presente compuesto que fomenta una o más funciones del receptor de quimoquina de mamífero (por ejemplo un receptor de quimoquina humano) según se administra para estimular (reducir o reforzar) una respuesta inmune o inflamatoria tal como la migración de leucocitos, adhesión, quimotaxis, exocitosis (por ejemplo de enzimas, histamina) o liberación de un mediador inflamatorio, dando como resultado la estimulación beneficiosa de procesos inflamatorios. Por ejemplo, se pueden reclutar eosinófilos para combatir infecciones por parásitos. Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes antes mencionadas también se puede contemplar para un presente compuesto que fomente una o más funciones del receptor de quimoquina de mamífero si se contempla el suministro de compuesto suficiente para provocar la pérdida de la expresión del receptor en células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimoquina o el suministro de un compuesto de una manera que resulte en la dirección incorrecta de la migración de células.

Además de primates tales como seres humanos, de acuerdo con el método de la presente invención se puede tratar una diversidad de otros mamíferos. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen, pero no se limitan a vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otra especie bovina, ovina, equina, canina, felina, roedora o murina. Sin embargo, el método también se puede poner en práctica en otras especies tales como especies de aves. El sujeto tratado en los métodos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en el que se desea una modulación de la actividad del receptor de quimoquina. "Modulación", tal como se utiliza en esta memoria, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.

Enfermedades o estados de especies humanas u otras que pueden tratarse con inhibidores de la función del receptor de quimoquina incluyen, pero no se limitan a: enfermedades y estados inflamatorios o alérgicos, incluidas enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad de los pulmones, neumonitis de hipersensibilidad, celulitis eosinófila (por ejemplo síndrome de Well), neumonías eosinófilas (por ejemplo síndrome de Loeffler, neumonía eosinófila crónica), fasciitis eosinófila (por ejemplo síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) (por ejemplo fibrosis pulmonar idiopática, o EPI asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo a penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias por picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de brote juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo en trasplantes), incluido el rechazo de aloinjertos o la enfermedad de injerto frente a huésped; enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartopatías; escleroderma; psoriasis (incluida la psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por ejemplo vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); miositis eosinófila, fasciitis eosinófila, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Se pueden tratar otras enfermedades o estados en los que se han de inhibir respuestas inflamatorias indeseables que incluyen, pero no se limitan a lesión por reperfusión, aterosclerosis, determinadas malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citoquinas (choque séptico, choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis. Enfermedades o estados infecciosos de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con inhibidores de la función de quimoquinas que incluyen, pero no se limitan a VIH.

Enfermedades o estados de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con promotores de la función del receptor de quimoquina incluyen, pero no se limitan a: inmunosupresión tal como aquella en individuos con síndromes de inmunodeficiencia tales como SIDA u otras infecciones víricas, individuos que son sometidos a una terapia de radiación, quimioterapia, terapia para la enfermedad autoinmune o terapia de fármacos (por ejemplo, terapia de corticosteroides), que provoca una inmunosupresión; inmunosupresión debida a deficiencia congénita en la función del receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas tales como enfermedades parásitas, que incluyen pero no se limitan a infecciones por helmintos tales como nematodos (gusanos redondos); (tricuriasis, enterobiasis, ascariasis, anquilostomiasis, estronguiloidiasis, triquinosis, filariasis); trematodos (lombrices del ganado lanar) (esquistosomiasis, clonorquiasis), cestodos (tenias) (equinococosis, Taeniasis saginata, cisticercosis); gusanos viscerales, migrañas de larvas viscerales (por ejemplo Toxocara), gastroenteritis eosinófila (por ejemplo Anisaki sp., Phocanema sp.), migrañas de larvas cutáneas (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos o inmunorreguladores. Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes antes mencionadas también se puede contemplar para promotores de la función del receptor de quimoquina, si se contempla el suministro de suficiente compuesto para provocar la pérdida de la expresión del receptor en células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimoquina o el suministro de compuesto de una manera que dé como resultado una dirección incorrecta de la migración de
células.

En otro aspecto, la presente invención se puede utilizar para evaluar los antagonistas específicos putativos o los antagonistas de un receptor acoplado a proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de rastreo de compuestos que modulen la actividad de receptores de quimoquina. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimoquina, por ejemplo por inhibición competitiva o como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían utilizarse para ensayar su eficacia.

Específicamente, compuestos de este tipo se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo para su en la investigación farmacéutica que implique las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la evaluación de moduladores específicos putativos de los receptores de quimoquina. Además, se podrían utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de receptores acoplados a proteína G que no se piensan sean receptores de quimoquina, ya sea sirviendo como ejemplos de compuestos que no se unen o como variantes estructurales de compuestos activos sobre estos receptores que pueden ayudar a definir los sitios de interacción específicos.

El ensayo de unión al receptor de CCR-3 se basa en una línea de células K562 (células mielógenas de leucemia) transfectadas con el receptor de quimoquina humano CCR-3 (hCCR-3-C1). Las membranas de las células se prepararon rompiendo las células K562 transfectadas con hCCR-3 mediante descomposición con nitrógeno y centrifugación a 40.000 g, a 4ºC durante 1 h. Las membranas se re-suspendieron en el tampón de incubación SPA sin albúmina de suero bovino para el almacenamiento en partes alícuotas a -80ºC.

El ensayo de unión al receptor CCR-3 con el radioligando ^{125}yodo-eotaxina-1 se efectuó en un diseño de ensayo de proximidad de centelleo (EPC). Membranas celulares de células hCCR-3-C1 se diluyeron en concentraciones adecuadas (0,5-5 \mug de proteína/pocillo) en placas de microtitulación de 96 pocillos (1450-401, Wallac).

La mezcla de incubación de ensayo comprendía 60 \mul de la suspensión de membrana, 80 \mul de las perlas de PVT revestidas con aglutinina de germen de trigo (dispositivo de centelleo orgánico, Amersham Pharmacia Biotech) en una concentración de 0,4 mg y 40 \mul de ^{125}Irheotaxina radiomarcado (Amersham, IM290) se incubaron con 20 \mul del compuesto de ensayo (disuelto en diluciones de DMSO) durante 2 horas. El tampón de incubación EPC contenía HEPES 25 mM, MgCl_{2} 6xH_{2}O 25 mM, CaCl_{2} 2xH_{2}O 1 mM y albúmina de suero bovino al 0,1%. Estaban incluidos controles para la unión específica (sin desplazador añadido) y la unión no específica añadiendo rh eotaxina no marcada (R&D Systems) o un compuesto de ensayo. La radiactividad ligada se determinó mediante un contador de centelleo (Micro Beta "Trilux", Wallac).

La determinación de la afinidad de los compuestos de ensayo (constante de disociación K_{i}) se calculó mediante el ajuste iterativo de datos experimentales utilizando el programa basado en la ley de acción de masas "easy sys" (Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)).

La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina se puede demostrar por metodología conocida en la técnica, tales como los ensayos para la unión del ligando CCR-2 y CCR-3, según se describe por Ponath et al., J. Exp. Med., 183, 2437-2448 (1996) y Ugoccioni et al., J. Clin. Invest., 100, 11371143 (1997). Líneas de células para expresar el receptor de interés incluyen las que expresan de modo natural el receptor de quimoquina tal como EOL-3 o THP-1, las inducidas para expresar el receptor de quimoquina mediante la adición de los agentes químicos o proteínicos tales como células HL-60 o AML14.3D10 tratadas, por ejemplo, con ácido butírico con interleucina-5 presente, o una célula tratada por ingeniería para expresar un receptor de quimoquina recombinante tal como CHO o HEK-293. Finalmente, en ensayos de este tipo se pueden utilizar células de la sangre o de tejidos, por ejemplo eosinófilos de la sangre periférica humana, aislados al utilizar métodos según se describe por Hansel et al., J. Immunol. Methods, 145, 105-110 (1991). En particular, los compuestos de la presente invención tienen actividad en la unión al receptor de CCR-3 en los ensayos antes mencionados. Según se utiliza en esta memoria, "actividad" pretende dar a entender un compuesto que demuestra una CI50 de una concentración de 10 mM o inferior cuando se miden los ensayos antes mencionados. Un resultado de este tipo es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina.

Constantes de unión K_{i} son (eotaxina en el receptor CCR-3):

26

Formas farmacéuticas

Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere dar a entender una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que, cuando se administra sola o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR-3, o el progreso de esta enfermedad.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación retardada o de liberación regulada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Estos se pueden administrar también en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando todas las formas de dosificación bien conocidas por aquellos con una experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. Dichos compuestos se pueden administrar solos pero, generalmente, se administrarán con un soporte farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración elegida y a la práctica farmacéutica convencional.

El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, naturalmente, en función de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, estado médico y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para evitar, contrarrestar o detener el progreso del trastorno.

A modo de una guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, oscilará entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, de preferencia entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por día y, lo más preferiblemente, entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas oscilarán entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de tasa constante. Compuestos de esta invención se pueden administrar a una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdermales, utilizando parches de la piel transdermales. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdermal, la administración de la dosificación será, naturalmente, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o soportes farmacéuticos adecuados (a los que colectivamente se alude en esta memoria como soportes farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, es decir comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un soporte inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil-celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración por vía oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier soporte inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles tales como soportes de fármacos objetivo. Polímeros de este tipo pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenóxidopolilisina sustituida con residuos palmitoílo.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables, útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de ácidos poli(láctico) y poli(glicólico), poli(epsilon-caprolactona), ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación.

En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso, basado en el peso total de la composición.

Cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y soportes en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Diluyentes similares se pueden utilizar para preparar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como cápsulas se pueden fabricar en forma de productos de liberación retardada para proporcionar una liberación continua de medicación a lo largo de un período de horas. Las tabletas comprimidas pueden estar revestidas con azúcar o revestidas con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y para proteger la tableta de la atmósfera, o pueden estar revestidas de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.

Formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener un colorante y saboreante para aumentar la aceptación por parte del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol son soportes adecuados para las soluciones parenterales. Soluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se utilizan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-paraben y clorobutanol.

Soportes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.

En el caso en que se administren dos o más de los segundos agentes terapéuticos que anteceden con el compuesto de fórmula 1, generalmente la cantidad de cada compuesto en una dosificación diaria típica y una forma de dosificación típica se puede reducir con relación a la dosificación habitual del agente cuando se administra sola, a la vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

Particularmente, cuando se proporciona en forma de una unidad de dosificación única, existe el potencial de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por este motivo, cuando el compuesto de fórmula 1 y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación única, éstos se formulan de modo que a pesar de que los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosificación única, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza (es decir se reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo puede estar revestido de forma entérica. Al revestir de forma entérica uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago, sino más bien se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede revestir con un material que efectúa una liberación controlada a lo largo del tracto gastrointestinal y sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados.

Además, el componente de liberación retardada puede ser revestido adicionalmente de forma entérica, de modo que la liberación de este componente se produzca sólo en el intestino. Todavía otro enfoque que implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente se reviste con un polímero de liberación controlada y/o entérica, y el otro componente se reviste también con un polímero tal como una calidad de baja viscosidad de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados según se conoce en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento con polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.

Éstas, así como otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una forma de dosificación única o se administren en formas separadas, pero al mismo tiempo y de la misma manera, resultará fácilmente evidente para los expertos en la técnica, una vez provistos de la presente descripción.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula general 1

27

en donde

R^{2}: son, cada uno independientemente, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6}, -aralquilo C_{1-6}, halógeno, -CN, -COOR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, -NR^{3}SO_{2}R^{4}, -OR^{3}, -NO_{2}, -SR^{3}, -SOR^{3}, -SO_{2}R^{3} o -SO_{2}NR^{3}R^{4};

R^{4}: es H, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, (-cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6} o -haloalquilo C_{1-6};

R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias o un grupo -N-SO_{2}, forman un anillo de 3 a 8 miembros heterocíclico, que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido,

R^{5}: es -haloalquilo C_{1-6},

R^{6}: son, cada uno independientemente, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -aciloxi C_{1-6}, -aralquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6}, -tioalquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, -NR^{3}SO_{2}R^{4}, -SOR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, arilo o het;

B: es arilo o het;

Y: es un enlace, -CH_{2}; -CF_{2}-, -NR^{4}-, -O-, -S(O)_{n}-;

i y j son, cada uno independientemente, 1, 2 ó 3;

n: es 0, 1 ó 2;

m: es 0, 1, 2, 3 ó 4.

2. Un compuesto de la fórmula general 1a,

28

en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, Y y m se definen como en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de la fórmula general 1b,

29

en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, Y y m se definen como en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde,

Y es -CH_{2}-, -CF_{2}-, -S(O)_{n}-;

A es -alquileno C_{2-8}.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde

R^{1} es arilo o het, ambos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R^{2}.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde

A es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.

7. Un compuesto de la fórmula general 1c

30

en donde R^{5} es como se define en la reivindicación 1 y

R^{2} es -CF_{3} o halógeno;

Hal es halógeno.

8. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de la fórmula 1, 1a, 1b ó 1c, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7.